Клиническая фармакология и фармакотерапия

По определению Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ)^[1], клиническая фармакология - наука, занимающаяся изучением лекарственных средств (ЛС) в применении к человеку. Ее цель - оптимизация лекарственного лечения, обеспечение его максимальной эффективности и безопасности.

Клиническая фармакология появилась в начале 1930-х годов. В это время практикующие врачи стали испытывать недостаток информации о ЛС, полученных методами классической фармакологии. Появилась необходимость в сведениях о действии препаратов непосредственно в клинической практике, при различных заболеваниях и состояниях, влияющих на эффективность лечения, а также в сочетании с другими ЛС. Предоставить подобные сведения классическая фармакология не могла, так как фармакологи традиционно изучали действие ЛС главным образом на подопытных животных и лабораторных моделях различной патологии.

В 30-40-х годах прошлого века был выявлен целый ряд новых факторов, существенно влияющих на эффективность лечения. Оказалось, что при назначении препарата в одной и той же дозе концентрация активного вещества в крови у разных больных существенно различается. Следовательно, различна и индивидуальная реакция на лечение.

Оказалось, что степень всасывания препарата в желудочнокишечном тракте (ЖКТ) зависит от функционального состояния больного, предшествующего приема пищи, кислотности желудочного сока. У многих пациентов была выявлена разная скорость метаболизма препаратов. Наконец, стало ясно, что сила эффекта препарата зависит от особенностей заболевания и количества функционально активных рецепторов.

Так появились три основных направления клинической фармакологии.

В последние годы этот список дополнили несколькими новыми пунктами.

Совокупность этих направлений и составляет в настоящее время клиническую фармакологию. После того как традиционные фармакодинамика и фармакокинетика были дополнены принципиально новыми направлениями научных исследований, появилась возможность существенно расширить представления фармацевтов о ЛС и решить целый ряд практических задач. Клиническая фармакология выполняет функцию научной базы для проведения клинических исследований новых ЛС и экспертизы уже существующих препаратов. Специалисты в области клинической фармакологии участвуют в разработке новых схем и способов применения препаратов, экспертной оценке качества фармакотерапии, работают в качестве сотрудников и экспертов в государственных структурах, регулирующих обращение ЛС. В настоящее время клиническая фармакология имеет возможность изучать не только клинические, но и экономические, и даже социальные результаты использования лекарственных препаратов. В итоге полученные данные используют при создании рекомендаций и руководств, опираясь на которые практические врачи проводят выбор ЛС.

Необходимость развития клинической фармакологии как науки и использование ее достижений в практической работе врачейклиницистов существуют давно. В России первые курсы по этой специальности были организованы Б.Е. Вотчалом еще в 1959 г., а в 1971 г. издано рекомендательное письмо ВОЗ о повсеместном введении клинической фармакологии как самостоятельной дисциплины.

7 января 1972 г. - впервые в нашей стране в Московском медицинском институте им. И.М. Сеченова был создан отдел клинической фармакологии. Он сыграл значимую роль в подготовке первых в нашей стране специалистов по клинической фармакологии, возглавивших затем кафедры в ряде медицинских вузов страны. На базе отдела проводили первые в нашей стране фармакокинетические исследования. В 1979 г. там был организован экспериментальный курс клинической фармакологии, на котором разработана программа и методология преподавания клинической фармакологии в вузах.

В 1982 г. при поддержке академика К.М. Лакина клиническая фармакология была выделена в качестве самостоятельной и обязательной дисциплины для медицинских вузов страны. Это способствовало преобразованию отдела клинической фармакологии в кафедру клинической фармакологии, которой со дня ее создания руководит академик В.Г. Кукес.

В настоящее время кафедры клинической фармакологии существуют во всех медицинских вузах страны, их возглавляют опытные специалисты и организаторы науки. Отечественная клиническая фармакология осваивает новые направления работы: формулярную систему, фармакогеномику, фармакоэкономику, фармакоэпидемиологию, методы преодоления резистентности к антибактериальным препаратам.

Изучение биотрансформации ЛС, нежелательных лекарственных реакций (НЛР) и их профилактики также происходит на новом уровне.

В медицинской науке под болезнью понимают нарушение нормальной жизнедеятельности организма, обусловленное функциональными и/или морфологическими^[2] изменениями. Большинство заболеваний развиваются в результате совокупного действия многих факторов. К таким факторам следует отнести:

Под воздействием повреждающих факторов в клетках и тканях организма происходит ряд функциональных и морфологических изменений:

В тканях, богатых белками, но содержащих мало жидкости, формируется коагуляционный (сухой) некроз. Коликвационный (влажный) некроз сопровождается образованием кист, наполненных жидкостью (инфаркт головного мозга). Выделяют несколько видов некроза:

При благоприятном исходе некроза вокруг омертвевших тканей развивается ограничивающее их воспаление, затем эти ткани заменяются соединительнотканными рубцами.

Воздействие неблагоприятных внешних факторов и инфекций, кроме того, может привести к образованию опухолей.

Большое значение в патогенезе заболеваний человека имеют нарушения кровообращения:

Универсальная реакция организма на любой повреждающий фактор - воспаление. Эта реакция направлена на устранение агента, вызвавшего повреждение, и на восстановление поврежденной ткани. Независимо от вида воспаление проходит несколько фаз:

Еще один важный патологический процесс в организме человека - появление новообразований (опухолей). Сущность этого процесса заключается в бесконтрольном размножении клеток опухоли, разрушающих соседние ткани, сдавливающие их, мигрирующие по кровеносным и лимфатическим сосудам с образованием метастазов. Метастазирование и экспансивный рост, как правило, свойственны злокачественным опухолям.

Наиболее точное представление о патологическом процессе можно получить при морфологическом исследовании органов и тканей. Однако на практике этот подход не всегда оправдан, так как связан с травматичным и потенциально опасным взятием материала. Тем не менее морфологическую диагностику широко применяют в отношении больных с подозрением на злокачественные опухоли, а также для уточнения причин почечной или печеночной недостаточности, - когда цена врачебной ошибки особенно велика.

В большинстве случаев представление врача о патологическом процессе у больного складывается на основании симптомов заболевания и данных дополнительных исследований.

Симптом (от греч. symptome) - признак какой-либо болезни. Различают симптомы субъективные, основанные на описании больными своих ощущений, и объективные, полученные при проведении исследований. Сравнительно большую ценность имеют специфичные (встречающиеся только при определенных заболеваниях), а также симптомы, поддающиеся количественной оценке. Например, значение артериального давления (АД) дает лучшее представление об артериальной гипертензии (АГ), чем субъективные жалобы больного на слабость и головную боль.

Закономерное сочетание симптомов, обусловленное единым патогенезом, носит название синдрома (от греч. syndrome). Синдром иногда рассматривают как самостоятельное заболевание (например, синдром Рейно, синдром Меньера) или как стадию или форму каких-либо заболеваний (например, нефротический синдром при заболеваниях почек или синдром портальной гипертензии при циррозе печени).

Выделяют следующие этапы установления диагноза:

Краткое врачебное заключение о сущности заболевания и состоянии больного, выраженное в медицинских терминах и полученное в ходе обследования больного, носит название «диагноз» (от греч. diagnosis - распознавание). Диагноз может быть нозологическим (выражает конкретное заболевание) или синдромальным. Выделяют также предварительный диагноз и диагноз ex juvantibus, установленный по результатам пробного лечения.

Фармакотерапия - интегральное понятие, обозначающее совокупность методов лечения, основанных на применении ЛС. Эффективная фармакотерапия опирается, с одной стороны, на точное представление о диагнозе и знание патогенетических основ заболевания, а с другой - на данные клинической фармакологии (фармакокинетики и фармакодинамики ЛС). Выделяют несколько видов фармакотерапии.

Появление в начале прошлого века первых синтетических ЛС способствовало развитию промышленного фармацевтического производства. В настоящее время производство ЛС - одна из ведущих отраслей экономики, приносящая значительную прибыль. На фармацевтическом рынке работают десятки трансконтинентальных компаний, объединивших исследования в области фундаментальной науки, прикладные исследования, разработку и исследования новых ЛС, их производство и продвижение на рынок.

С другой стороны, фармацевтический рынок нуждается в контроле со стороны государственных органов. Во-первых, известны случаи, когда новые препараты, безопасность которых не была достаточно изучена, приносили существенный вред обществу, в том числе приводя к десяткам летальных исходов. Наиболее крупной гуманитарной катастрофой, связанной с ЛС, было рождение в 1960-х годах 10 000 детей с серьезными аномалиями развития конечностей у женщин, которые во время беременности принимали препарат талидомид^Ψ. Во-вторых, прибыли, связанные с продажей ЛС, обычно создавали недобросовестную конкуренцию и появление на рынке малоэффективных или опасных для здоровья препаратов.

Государственное регулирование рынка ЛС предусматривает получение официального одобрения каждого нового препарата - как оригинального, так и воспроизведенного. Решение об одобрении препарата принимают на основании анализа результатов доклинических (на лабораторных животных) и клинических (у пациентов) исследований эффективности и безопасности нового ЛС. Для воспроизведенных препаратов необходимы исследования биологической эквивалентности нового ЛС с оригинальным, прошедшим полный цикл доклинических и клинических исследований. Государственные регуляторные органы также утверждают инструкцию по применению ЛС, тем самым гарантируя достоверность и обоснованность сведений, которые содержатся в инструкции. Клинические фармакологи принимают активное участие в процессе одобрения новых ЛС, выступая в качестве экспертов.

После того как новое ЛС было одобрено, собирают дополнительные сведения о его безопасности, а также проводят дополнительные исследования. Все это позволяет дополнить информацию об эффективности и безопасности нового препарата, точнее определить область его клинического применения, оценить преимущества и недостатки.

С учетом огромного количества ЛС врачи нуждаются в точных и взвешенных рекомендациях по их применению. Эти цели обеспечивает формулярная система (см. раздел 2.2), в создании которой принимают активное участие специалисты по клинической фармакологии. Кроме того, в последние годы все большее доверие медицинской общественности заслуживает концепция доказательной медицины (см. раздел 2.3) - использование ЛС с лучшими результатами, полученными в ходе клинических исследований для выбора лечения конкретного пациента.

Наконец, такие методы клинической фармакологии, как фармакоэкономика и фармакоэпидемиология, помогают определить экономические параметры лечения (см. раздел 2.4) и изучить реальную ситуацию с назначением тех или иных ЛС в клинической практике (см. раздел 2.5).

Несмотря на то что в нашей стране доступно примерно 20 000 ЛС, в повседневной практике врач-терапевт обычно ограничивается назначением 25-50 препаратов (максимально - 400). На выбор ЛС влияет ряд субъективных факторов: опыт и привычки врача, наличие или отсутствие достоверной информации, реклама фармацевтических компаний, мнение старших коллег, доступность и стоимость ЛС, а также предпочтения пациента. В желании быть объективным врач сталкивается с рядом проблем, ведущая из которых - дефицит взвешенной, независимой и доступной информации.

Около 70% ЛС на рынке (в том числе новых и/или широко рекламируемых) не относятся к жизненно важным, имеют более эффективные аналоги или неблагоприятное отношение стоимость/эффективность. Эти особенности не препятствуют государственной регистрации препарата, но делают его назначение нежелательным.

Качество информации о применении ЛС столь же важно, как и качество самого препарата. ВОЗ считает, что государство должно нести полную ответственность за обеспечение всех категорий населения непредвзятой, объективной и доказательной информацией о ЛС. Необходимо рассматривать ЛС не только как фармацевтический продукт, но и как «лекарственный продукт плюс информация».

Формулярная система позволяет облегчить выбор ЛС. В ее основе лежит регулярная публикация доступных формулярных справочников, пользующихся поддержкой государства и/или авторитетных профессиональных сообществ. В Великобритании национальный формуляр издают общенациональная Британская медицинская ассоциация и Королевское фармацевтическое общество.

Идея лекарственного формуляра впервые возникла в английской военной медицине, а прообразом всех существующих изданий такого рода считают Военный национальный формуляр армии Великобритании, изданный в период Второй мировой войны для нужд комплектации ЛС военных госпиталей. С 1948 г. в Великобритании издают аналогичные труды, ориентированные уже на гражданские нужды. К 1989 г. национальные формуляры появились практически во всех развитых странах. В России национальный формуляр носит название «Федеральное руководство для врачей по использованию лекарственных средств (формулярная система)», и его переиздают 1 раз в год.

Однако издание формулярных справочников - только часть разветвленной доктрины здравоохранения, получившей название формулярной системы.

Формулярная система - это комплекс управленческих методик в здравоохранении, обеспечивающих применение рациональных методов снабжения и использования ЛС для обеспечения максимально высокого качества медицинской помощи и оптимального использования имеющихся ресурсов. Цели формулярной системы:

Формулярная система в первую очередь ориентирована на врачей общей практики, которые осуществляют примерно 90% всех назначений ЛС. Использование формуляра позволяет такому специалисту ориентироваться в выборе препаратов для лечения наиболее распространенных заболеваний. Однако ряд вопросов, по которым не существует общепринятой точки зрения (например, лечение ряда опухолей, редких форм эпилепсии или нарушений сердечного ритма), остаются вне формуляра. В этом случае решение должны выносить узкие специалисты. Применение формуляра обеспечивает универсальный и достаточно высокий уровень помощи больным с распространенными заболеваниями независимо от того, где проводится лечение - в столичной клинике или сельской больнице.

Формуляр носит ограничительный характер и поощряет применение только тех ЛС, которые включены в него. Таким образом, из него исключены небезопасные и неэффективные ЛС, значительно сокращена номенклатура используемых препаратов, что обеспечивает повышение терапевтической эффективности, упрощение лекарственного обеспечения, а также защиту прав пациента.

В странах, где принята формулярная система, наряду с национальным формуляром существуют региональные формуляры и формуляры отдельных лечебных учреждений.

Предложенная в начале 1990-х годов концепция доказательной медицины (evidence-based medicine, дословно - медицина, основанная на доказательствах) подразумевает добросовестное, точное и осмысленное использование лучших результатов клинических исследований для выбора метода лечения конкретного больного. Подобный подход позволяет уменьшить частоту врачебных ошибок, облегчить процесс принятия решения для практических врачей, администрации лечебных учреждений и юристов, а также снизить расходы на здравоохранение.

Удобным механизмом, который позволяет специалисту оценить качество любого клинического исследования и достоверность полученных данных, стала предложенная в начале 1990-х годов рейтинговая система оценки клинических исследований. Для непосредственной оценки исследования используют понятие «уровень доказательности». Обычно выделяют от 3 до 7 уровней доказательности, при этом с возрастанием порядкового номера уровня (обозначается римскими цифрами) качество клинического исследования снижается, а результаты представляются менее достоверными или имеют только ориентировочное значение.

К I уровню в доказательной медицине относят хорошо разработанные, крупные, рандомизированные, двойные слепые, плацебоконтролируемые^[12] исследования. К этому же уровню доказательности относят данные, полученные в ходе метаанализа^[13] нескольких рандомизированных контролируемых исследований.

Небольшие рандомизированные и контролируемые исследования (если получить статистически корректные результаты не удалось из-за малого числа больных, включенных в исследование) относят к II уровню доказательности, а исследования «случай - контроль»^[14] или когортные исследования^[15] - к II или III уровню. Данные, содержащиеся в отчетах экспертных групп или консенсусах специалистов, относят к III или IV уровню доказательности.

Концепцию доказательной медицины широко используют при выборе ЛС в конкретных клинических ситуациях. Современные руководства по клинической практике, предлагая те или иные рекомендации, снабжают их рейтингом доказательности. Существует также международная Кохрейновская инициатива (Библиотека Кохрейна), объединяющая и систематизирующая все накопленные в этой области материалы.

При выборе ЛС наряду с рекомендациями лекарственного формуляра используются международные или национальные руководства по клинической практике (guideline) - систематически разработанные документы, предназначенные для помощи практикующему врачу, юристу и пациенту в принятии решений в определенных клинических обстоятельствах. Однако исследования, проведенные в Великобритании, продемонстрировали, что врачи общей практики далеко не всегда склонны следовать национальным рекомендациям. Кроме того, создание четких систем рекомендаций вызывает критику со стороны специалистов, полагающих, что рекомендации ограничивают свободу клинического мышления. Однако использование подобных руководств стимулировало отказ от рутинных и недостаточно эффективных методов диагностики и лечения и в итоге повысило уровень медицинской помощи больным.

Фармакоэкономика - направление экономики здравоохранения, оценивающее результаты использования и стоимости фармацевтической продукции для принятия решения о последующем практическом применении препаратов и определении политики ценообразования.

Фармакоэкономика возникла на базе клинической фармакологии и сформировалась как самостоятельная дисциплина в последнюю четверть XX в. Главной предпосылкой появления фармакоэкономики стало увеличение общих затрат на здравоохранение, которые в развитых странах достигают десятков и сотен миллиардов долларов.

В настоящее время ни одно государство, даже с наиболее развитой экономической системой, не в состоянии полностью обеспечить все потребности национального здравоохранения. Следовательно, проведение фармакоэкономической оценки эффективности отдельных методов диагностики и лечения необходимо для принятия решения о финансировании перспективных программ и всей экономики здравоохранения в целом.

Фармакоэкономический анализ включает в себя несколько этапов. На первом этапе определяют стоимость заболевания и связанные с лечением расходы. В экономике здравоохранения стоимость заболевания складывается из следующих составляющих.

При проведении фармакоэкономического анализа необходимо учитывать все затраты, связанные с проведением лечения. Фармакоэкономический анализ можно проводить с учетом интересов пациента, лечебного учреждения, организации, оплачивающей лечение, а также исходя из социальных интересов (перспектива фармакоэкономического анализа). Например, оказывается, что вакцинация от детских инфекций малоэффективна с точки зрения организаций, оплачивающих лечение, или стационаров, так как основная масса больных лечится дома и не требует стационарной помощи. Вместе с тем с социальной точки зрения применение вакцин у детей обеспечивает значительные преимущества в виде сокращения потери рабочих дней родителями и уменьшения других нематериальных расходов.

Источниками данных о потреблении медицинских ресурсов могут быть амбулаторные карты, истории болезни, индивидуальные регистрационные карты. Для регистрации затрат самого пациента разрабатывают специальные анкеты. Медицинские ресурсы в денежные единицы переводят на основании стоимости медицинского обслуживания. Источниками информации о стоимости могут быть оптовые цены на ЛС, тарифы отдельного лечебного учреждения или административной области.

Фармакоэкономическое исследование обязательно должно носить сравнительный характер, так как без сравнения с показателями стоимости/эффективности других ЛС или терапевтических методов нельзя сделать вывод о фармакоэкономической целесообразности применения исследуемого режима лечения.

Существуют четыре основных вида фармакоэкономического анализа.

В сравнении с другими методами фармакоэкономического анализа, анализ «стоимость - польза» - наиболее сложный и дорогостоящий. Выделяют четыре ситуации, когда необходимо его проведение. Во-первых, когда динамику качества жизни считают важным показателем эффективности лечения [например, при ревматоидном артрите или бронхиальной астме (БА)]. Во-вторых, когда динамику качества жизни рассматривают как важный показатель результата лечения. Например, химиотерапия при онкологическом заболевании может увеличивать продолжительность жизни и одновременно снижать ее качество путем возникновения НЛР. В-третьих, когда программа оказывает влияние на заболеваемость и смертность. В частности, гормональная терапия в постменопаузальный период, с одной стороны, уменьшает симптомы климактерического периода, риск остеопороза и переломов, а с другой стороны, может увеличивать риск рака эндометрия. В-четвертых, когда программа имеет многосторонние результаты, например направлена на расширение блока интенсивной терапии новорожденных или создание отделения для лечения больных с артериальной гипертонией.

Фармакоэкономика каждой страны имеет свои особенности. Специфика заключается не в различной методологии проведения фармакоэкономических исследований, она обусловлена различиями в эпидемиологии заболеваний, стоимости ЛС, медицинских услуг, источников финансирования системы здравоохранения. Вышеуказанные факторы часто ограничивают экстраполяцию зарубежных фармакоэкономических данных и требуют проведения локальных фармакоэкономических исследований.

Фармакоэпидемиология - научная дисциплина, изучающая применение ЛС и их эффекты на уровне популяций или больших групп людей для обеспечения рационального применения наиболее эффективных и безопасных ЛС. Фармакоэпидемиология возникла в 60-х годах XX в. на стыке двух дисциплин: клинической фармакологии и эпидемиологии, позаимствовав у первой цели, а у второй - методы исследования.

Интерес к фармакоэпидемиологическим методам исследования был связан с определенными ограничениями в технологии проведения рандомизированных клинических исследований по оценке эффективности и безопасности ЛС. В рандомизированных клинических исследованиях, как правило, не участвуют дети, беременные, пожилые, часто не учитывают влияние сопутствующих заболеваний, прием других ЛС. Рамки рандомизированных клинических исследований не позволяют выявлять редкие и поздние эффекты ЛС.

Потребность в проведении фармакоэпидемиологических исследований, как правило, возникает после регистрации ЛС и связана с необходимостью определения соотношения польза/риск при применении ЛС в клинической практике. Основными задачами фармакоэпидемиологических исследований считают следующие.

Фармакоэпидемиологические исследования по дизайну, как правило, являются неэкспериментальными. По источнику получаемой информации они могут быть описательными и аналитическими, по отношению времени изучения явления к моменту его развития: проспективными, ретроспективными и одномоментными.

Описание случая - описание отдельного клинического случая. Например, сообщение о появлении у пациента тех или иных симптомов, чаще нежелательных, после приема ЛС. Из всех эпидемиологических методов этот считают наименее достоверным, так как он не позволяет установить причинно-следственную связь симптомов с приемом ЛС. Однако описание случая может быть источником научных гипотез и предпосылкой для проведения дальнейших фармакоэпидемиологических исследований. В частности, способность амантадина оказывать положительный эффект при болезни Паркинсона впервые была отмечена при описании клинического случая его применения для профилактики гриппа.

Исследование серии случаев - сообщение о группе сходных клинических случаев у пациентов, принимавших определенный препарат. Наличие серии одинаковых случаев повышает вероятность взаимосвязи изучаемого явления с приемом ЛС. Например, подозрения о способности талидомида^Ψ обусловливать возникновение пороков развития у плода возникли после получения серии сходных случаев о рождении детей с фокомелией у женщин, принимавших препарат во время беременности. В то же время отсутствие контрольной группы не позволяет подтвердить достоверность этой связи.

Аналитические исследования, в отличие от описательных, предусматривают наличие контрольной группы, что позволяет выявлять и количественно оценивать взаимосвязь между применением ЛС и определенными социально-значимыми параметрами (заболеваемость, смертность, развитие НЛР).

Исследования «случай-контроль» - самые распространенные среди фармакоэпидемиологических исследований. В ходе этих исследований сравнивают группу пациентов с уже развившимся исходом (симптомом, заболеванием, нежелательным явлением) с контрольной группой, не имеющей данного исхода, а затем оценивают частоту приема ЛС в каждой из групп. Относительный риск, связанный с воздействием ЛС, оценивают путем определения отношения шансов. С помощью серии исследований «случай - контроль» был выявлен и количественно оценен риск развития гастропатии при приеме ацетилсалициловой кислоты, подтверждена способность эстрогенсодержащих ЛС предупреждать появление переломов, обусловленных остепорозом, у женщин в постменопаузе.

В когортном исследовании отбирают группу (когорту) пациентов, использующую определенный вид лечения, и прослеживают ее до развития интересующего исхода. В дальнейшем оценивают частоту развития и относительный риск данного исхода в группе, получавшей лечение по сравнению с контрольной группой.

Когортные исследования - золотой стандарт эпидемиологических исследований. В то же время они обходятся дороже других, требуют большого размера выборки и, как правило, длительного периода наблюдения.

Исследования использования ЛС оценивают количественные и качественные аспекты их применения в обществе с точки зрения социальных, медицинских и экономических последствий. К качественным исследованиям использования ЛС относят обзор использования ЛС и программу оценки применения ЛС.

Обзор использования ЛС предназначен для анализа обоснованности и адекватности их назначения. Критериями оценки в обзоре применения ЛС считают: показания к назначению, рациональность выбора препаратов и режима их применения, необходимость клинического и/или лабораторного мониторинга лечения, наличие эквивалентных по эффективности ЛС с лучшим профилем безопасности.

Программа использования ЛС представляет собой долгосрочный проект, состоящий из нескольких этапов: сбора, анализа и интерпретации данных о назначении ЛС, разработка комплексной программы по улучшению качества использования ЛС (обучение врачей, образовательные программы для пациентов), контроль эффективности проведенных мероприятий путем повторного анализа данных о назначении ЛС.

Объектом в качественных исследованиях использования ЛС обычно становятся дорогостоящие или часто назначаемые ЛС, а также препараты с узким терапевтическим диапазоном или группы ЛС с высокой частотой нерациональных назначений.

Исследования/обзоры потребления ЛС позволяют получить количественные данные о применении ЛС на разных уровнях (лечебно-профилактического учреждения, региона, государства). Для стандартизации исследований потребления ЛС разработана концепция DDD (Defined Daily Dose) - средняя поддерживающая доза ЛС при использовании его по основному показанию у взрослых. DDD - расчетная величина, которую определяют на основании информации о реально назначаемых дозах ЛС. Данные о потреблении ЛС обычно представляют как количество DDD/1000 жителей/день или количество DDD/жителей в год (для ЛС, назначаемых короткими курсами). Для стационаров потребление ЛС обычно выражают в виде количества DDD/ 100 койко-дней.

Исследования потребления ЛС используют для выявления чрезмерного или, наоборот, недостаточного их использования; их считают хорошим инструментом для контроля эффективности программ по улучшению качества лекарственного лечения. Данные о потреблении ЛС позволяют получить представление о распространенности ряда хронических заболеваний (СД, БА), определить перспективы производства и приоритетные направления продвижения ЛС на рынок. В сочетании с информацией об исходах лечения их широко используют в аналитических исследованиях.

До появления единых стандартов клинических исследований больные, получавшие новые ЛС, часто подвергались серьезному риску, связанному с приемом недостаточно эффективных и опасных препаратов. Например, в начале ХХ в. в ряде стран героин использовали в качестве средства для лечения кашля; в 1937 г. в США несколько десятков детей погибли после приема сиропа парацетамола, в состав которого входил токсичный этиленгликоль^Ψ; а в 1960-х годах в Германии и Великобритании у женщин, принимавших во время беременности талидомид^Ψ, родилось около 10 000 детей с серьезными аномалиями развития конечностей. Неверное планирование исследований, ошибки в анализе результатов и откровенные фальсификации стали причиной ряда других гуманитарных катастроф, что поставило вопрос о законодательной защите интересов больных, принимающих участие в исследованиях, и потенциальных потребителей ЛС.

Сегодня потенциальный риск назначения новых ЛС существенно ниже, так как государственные органы, дающие свое одобрение на их использование, имеют возможность оценить результаты применения нового препарата у тысяч больных в ходе клинических исследований, выполненных по единому стандарту.

В настоящее время все клинические исследования проводят по единому международному стандарту, получившему название GCP [Good Clinical Practice - Качественная (надлежащая) клиническая практика], который был разработан Администрацией по контролю над лекарственными средствами и пищевыми продукциями правительства США, ВОЗ и Евросоюзом в 1980-1990-х годах. Стандарт GCP регламентирует планирование и проведение клинических исследований, а также предусматривает многоступенчатый контроль безопасности пациентов и точность полученных данных.

В стандарте GCP учтены этические требования к проведению научных исследований с участием человека, сформулированные Хельсинской декларацией Всемирной медицинской ассоциации «Рекомендации для врачей, занимающихся биомедицинскими исследованиями с участием людей». В частности, участие в клинических исследованиях может быть только добровольным, в ходе исследований больные не должны получать денежного вознаграждения. Подписывая свое согласие стать участником исследования, пациент получает точную и подробную информацию о возможном риске для своего здоровья. Кроме того, больной может прекратить свое участие в исследовании в любой момент без объяснения причин.

Клиническая фармакология, изучающая фармакокинетику и фармакодинамику ЛС непосредственно у больного человека, имела большое значение при создании стандартов GCP и всей современной концепции клинических исследований ЛС.

Положения международного стандарта ICH GCP нашли отражение в Федеральном законе «Об обращении лекарственных средств» (№ 61-ФЗ от 12.04.2010 г.) и Государственном стандарте «Надлежащая клиническая практика» (ГОСТ Р 52379-2005), по которому выполняются клинические исследования ЛС в нашей стране. Таким образом, существует юридическое основание для взаимного признания результатов клинических исследований разными странами, а также для проведения крупных интернациональных клинических исследований.

Планирование клинического исследования включает в себя несколько этапов.

Этап планирования завершается написанием протокола - основного документа, предусматривающего порядок проведения исследования и все исследовательские процедуры. Таким образом, протокол исследования «описывает задачи, методологию, статистические аспекты и организацию исследования». Протокол предоставляют для ознакомления в государственные регуляторные органы и независимый этический комитет, без одобрения которых нельзя приступить к выполнению исследования. Внутренний (мониторинг) и внешний (аудит) контроль за проведением исследования оценивает, прежде всего, соответствие действий исследователей процедуре, описанной в протоколе.

Включение пациентов в исследование - сугубо добровольное. Обязательное условие включения - ознакомление пациента с возможным риском и пользой, которую он может извлечь из участия в исследовании, а также подписание им информированного согласия. Правила ICH GCP не допускают использования материальных стимулов для привлечения больных к участию в исследовании (исключение делают для здоровых волонтеров, привлекаемых для исследования фармакокинетики или биоэквивалентности ЛС). Больной должен соответствовать критериям включения/не исключения. Обычно не допускают участие в исследованиях беременных, кормящих матерей, больных, у которых может быть изменена фармакокинетика исследуемого препарата, больных алкоголизмом или наркоманией. Недопустимо включение в исследование недееспособных пациентов без согласия попечителей, военнослужащих, заключенных, лиц с аллергией на исследуемый препарат или больных, которые одновременно участвуют в другом исследовании. Больной вправе прекратить свое участие в исследовании в любой момент без объяснения причин.

Дизайн исследования. Исследования, в ходе которых все пациенты получают одинаковое лечение, в настоящее время практически не проводят из-за низкой доказательности получаемых результатов. Наиболее распространено сравнительное исследование в параллельных группах (группа вмешательства и группа контроля). Для контроля можно использовать плацебо (плацебоконтролируемое исследование) или другой активный препарат.

Исследования со сравнительным дизайном требуют рандомизации - распределения участников на опытную и контрольную группы случайным образом, что позволяет свести к минимуму систематическую ошибку и предвзятость. Исследователь в принципе может получить доступ к информации о том, какое ЛС получает больной (это может потребоваться при возникновении серьезных нежелательных реакций), но в этом случае пациента необходимо исключить из исследования.

Индивидуальная регистрационная карта. Под индивидуальной регистрационной картой понимают «печатный, оптический или электронный документ, созданный для регистрации всей требуемой в протоколе информации о каждом субъекте исследования». На основании индивидуальной регистрационной карты создают базу данных исследования для проведения статистической обработки результатов.

И производитель, и общество заинтересованы в получении как можно более точной и полной информации о клинической фармакологии, терапевтической эффективности и безопасности нового ЛС в ходе исследований, предшествующих регистрации. Подготовка регистрационного досье невозможна без ответа на эти вопросы. Из-за этого регистрации нового ЛС предшествуют несколько десятков различных исследований, причем с каждым годом увеличивается как количество исследований, так и число их участников, а общий цикл исследований нового ЛС обычно превышает 10 лет. Таким образом, разработка новых ЛС возможна только в крупных фармацевтических компаниях, а общая стоимость исследовательского проекта в среднем превышает 900 млн долл.

Первые, доклинические исследования начинаются вскоре после синтеза новой, потенциально эффективной молекулы. Их суть заключается в проверке гипотезы о предполагаемом фармакологическом действии нового соединения. Параллельно изучают токсичность соединения, его онкогенное и тератогенное действие. Все эти исследования выполняют на лабораторных животных, а их общая продолжительность составляет 5-6 лет. В результате такой работы из 5-10 тыс. новых соединений отбирают примерно 250.

Собственно клинические исследования условно разделяют на четыре периода или фазы.

I фазу клинических исследований, как правило, проводят на 28-30 здоровых добровольцах. Цель этого этапа - получение сведений о переносимости, фармакокинетике и фармакодинамике нового ЛС, уточнение режима дозирования и получение данных по безопасности препарата. Изучение терапевтического действия препарата в этой фазе необязательно, так как у здоровых добровольцев ряд клинически важных свойств нового ЛС обычно не наблюдают.

Исследования I фазы начинают с изучения безопасности и фармакокинетики однократной дозы, при выборе которой используют данные, полученные на биологических моделях. В дальнейшем изучают фармакокинетику препарата при многократном назначении, экскрецию и метаболизм нового ЛС (порядок кинетических процессов), его распределение в жидкостях, тканях организма, фармакодинамику. Обычно все эти исследования проводят для различных доз, лекарственных форм и путей введения. В ходе I фазы исследований можно также оценивать влияние на фармакокинетику и фармакодинамику нового препарата других ЛС, функционального состояния организма, приема пищи и т.д.

Важной целью I фазы клинических испытаний считают выявление потенциальной токсичности и НЛР, но эти исследования непродолжительны и их проводят у ограниченного числа участников, следовательно, в ходе этой фазы удается выявить только наиболее частые и выраженные нежелательные явления, связанные с применением нового ЛС.

В ряде случаев (онкологические препараты, препараты для терапии ВИЧ-инфекции) исследования I фазы можно проводить у больных. Это позволяет ускорить создание нового препарата и не подвергать добровольцев необоснованному риску, хотя такой подход можно рассматривать скорее как исключение.

Исследования I фазы позволяют:

Исследования II фазы - первые исследования у больных. Объем этих исследований значительно больше, чем в I фазе: 100-200 пациентов (иногда до 500). Во II фазе уточняют эффективность и безопасность нового препарата, а также диапазон доз для лечения больных. Эти исследования дают информацию в основном о фармакодинамике нового ЛС. Обязательными условиями проведения исследований II фазы считают сравнительный дизайн и включение контрольной группы (что нехарактерно для исследований I фазы).

Исследования III фазы планируют для большого числа пациентов (до 10 000 человек и более), а условия их проведения максимально приближены к обычным условиям лечения определенных заболеваний. Исследования этой фазы (как правило, это несколько параллельно или последовательно проводимых исследований) крупные (полномасштабные), рандомизированные и сравнительные. Предметом изучения становится не только фармакодинамика нового ЛС, но и его клиническая эффективность^[16].

В III фазе исследований препарат сравнивают по эффективности и безопасности с плацебо (плацебоконтролируемое исследование) или/и с другим маркерным препаратом (ЛС, обычно используемое в данной клинической ситуации и обладающее хорошо известными лечебными свойствами).

Подача компанией-разработчиком заявки на регистрацию ЛС не означает завершения исследований. Исследования III фазы, выполненные до подачи заявки, называют исследованиями Ша фазы, а после подачи заявки - Шб фазы. Последние проводят для получения более полной информации о клинической и фармакоэкономической эффективности ЛС. Такие исследования могут расширить показания к назначению нового ЛС. Инициатором дополнительных исследований могут стать государственные органы, отвечающие за процесс регистрации, если результаты предшествовавших исследований не позволяют однозначно высказаться о свойствах и безопасности нового ЛС.

Результаты исследований III фазы становятся определяющими при принятии решения о регистрации нового ЛС. Такое решение может быть принято, если препарат:

Исследования IV фазы. Конкуренция с новыми препаратами заставляет продолжать исследования и после регистрации нового ЛС (постмаркетинговые исследования) для подтверждения эффективности препарата и его места в фармакотерапии. Кроме того, исследования IV фазы позволяют ответить на некоторые вопросы, возникающие в ходе применения ЛС (оптимальная продолжительность лечения, преимущества и недостатки нового препарата в сравнении с другими, в том числе более новыми ЛС, особенности назначения у пожилых, детей, отдаленные эффекты лечения, новые показания и т.д.).

Иногда исследования IV фазы проводят спустя много лет после регистрации ЛС. Примером подобных отсроченных более чем на 60 лет исследований можно считать исследования нитроглицерина и других нитратов^[17].

Клинические исследования всех фаз проводят в официально сертифицированных государственными органами контроля^[18] центрах (медицинские центры, больницы, поликлиники), имеющих соответствующее научно-диагностическое оснащение и возможность оказания квалифицированной медицинской помощи больным с НЛР.

Исследования биоэквивалентности. Большинство ЛС на фармацевтическом рынке - воспроизведенные (генерические) препараты. Фармакологическое действие и клиническая эффективность ЛС, входящих в состав этих препаратов, как правило, достаточно хорошо изучены. Однако эффективность генериков может существенно различаться.

Регистрация генерических препаратов может быть упрощенной (по времени и по объему исследований). Сделать строго обоснованное заключение о качестве этих средств позволяют исследования биоэквивалентности. В этих исследованиях генерический препарат сравнивают с оригинальным по биодоступности (сравнивают доли препарата, достигающие системного кровотока, и скорость, с которой этот процесс происходит). Если два ЛС обладают одинаковой биодоступностью - они биоэквивалентны. При этом предполагают, что биоэквивалентные препараты обладают одинаковой эффективностью и безопасностью^[19].

Биоэквивалентность изучают на небольшом числе здоровых добровольцев (20-30), при этом используют стандартные для исследования фармакокинетики процедуры (построение фармакокинетической кривой, исследования величины AUC, T_max, С_тах).

Важнейший принцип медицинской этики был сформулирован почти 2500 лет назад. В клятве Гиппократа говорится: «Я обязуюсь делать все это в соответствии с моими возможностями и знанием на пользу больному и воздерживаться от всего, что может причинить ему вред». Требования медицинской деонтологии приобретают особое значение при проведении клинических исследований ЛС из-за их проведения на людях и затрагивания прав человека на здоровье и жизнь. Следовательно, медико-юридические и медикодеонтологические проблемы имеют большое значение в клинической фармакологии.

При проведении клинических исследований ЛС (как новых, так и уже изученных, но применяемых по новым показаниям) следует руководствоваться в первую очередь интересами пациента. Разрешение на проведение клинических исследований ЛС принимают компетентные органы (в РФ - Минздравсоцразвития России) после подробного изучения совокупности данных, полученных при доклиническом изучении препарата. Однако независимо от разрешения государственных инстанций исследование также должно получить одобрение в комитете по этике.

Этическую экспертизу клинических исследований проводят в соответствии с принципами Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации «Рекомендации для врачей, занимающихся биомедицинскими исследованиями с участием людей» (впервые принята 18-й Всемирной медицинской ассамблеей в Хельсинки в 1964 г. и затем была неоднократно дополнена и пересмотрена).

В Хельсинкской декларации имеется утверждение, что целью биомедицинских исследований на людях должны быть улучшение диагностических, терапевтических и профилактических процедур, а также выяснение этиологии и патогенеза заболеваний. Всемирная медицинская ассамблея подготовила рекомендации для врача при проведении клинических исследований.

Требования Хельсинкской декларации были учтены в Федеральном законе РФ «Об обращении лекарственных средств». В частности, законодательно подтверждено следующее.

По этическим требованиям недопустимы клинические исследования ЛС в отношении несовершеннолетних (за исключением тех случаев, когда исследуемое ЛС предназначено исключительно для лечения детских болезней) и беременных. Запрещено проведение клинических исследований ЛС у несовершеннолетних, не имеющих родителей, у недееспособных лиц, заключенных, военнослужащих и т.д. Все участники клинических исследований должны быть застрахованы.

Вопросами этической экспертизы клинических исследований в нашей стране занимается совет по этике Минздравсоцразвития России, а также локальные комитеты по этике при лечебных и научных медицинских учреждениях. Совет по этике руководствуется основными международными принципами проведения клинических исследований, а также действующим законодательством и нормативно-правовыми актами Российской Федерации.

Согласно Федеральному закону «Об обращении лекарственных средств» (№ 61-ФЗ от 12.04.2010 г.), «ЛС могут производиться, продаваться и применяться на территории Российской Федерации, если они зарегистрированы федеральным органом контроля качества ЛС». Государственной регистрации подлежат:

Государственной регистрацией ЛС занимается Минздравсоцразвития России, он же утверждает инструкцию по применению ЛС, а зарегистрированное ЛС заносят в государственный реестр.

Измерить концентрацию ЛС непосредственно в ткани органа (например, антиаритмического препарата в сердечной мышце или диуретика в тканях почек) у человека обычно невозможно. Однако, зная концентрацию препарата в крови, можно с высокой точностью предсказать его концентрацию непосредственно в области рецепторов. Именно поэтому клиническая фармакокинетика изучает преимущественно концентрации препаратов в плазме крови, хотя иногда определяют концентрацию ЛС и в других жидкостях организма, например в моче или мокроте. Определить концентрацию ЛС в плазме крови можно при помощи жидкостной или газожидкостной хроматографии, радиоиммунологического, ферментохимического или спектрофотометрического анализа. Проведя серию измерений концентрации ЛС в плазме крови через определенные промежутки времени, можно построить график «концентрация - время», получивший название фармакокинетической кривой.

ЛС, попадающие в организм человека, подвергаются абсорбции (проникают из просвета ЖКТ в кровь), затем распределяются по организму, попадая в различные органы и ткани, разрушаются под воздействием специализированных ферментов (метаболизм) и выводятся в неизмененном виде или в виде метаболитов (экскреция). На этом основании выделяют фазы абсорбции, распределения и экскреции, хотя обычно эти три процесса протекают практически одновременно: едва поступив в организм, часть препарата сразу же подвергается метаболизму и выводится.

В большинстве случаев скорость всех этих процессов пропорциональна концентрации препарата, например чем больше доза принятого ЛС, тем быстрее нарастает его концентрация в плазме крови (рис. 4-1). Скорость метаболизма и экскреции также зависит от концентрации препарата. Процессы абсорбции, распределения и экскреции подчиняются закону действующих масс, согласно которому скорость химической реакции или процесса пропорциональна массе реагирующих веществ.

Рис. 4-1. Формы фармакокинетических кривых при приеме препарата внутрь

Процессы, скорость которых пропорциональна концентрации, получили название процессов первого порядка. При этом скорость элиминации ЛС пропорциональна его концентрации и соответствует кинетике первого порядка. Большинство ЛС подчиняются законам кинетики первого порядка. Скорость процессов (метаболизма или элиминации) при этом непостоянна во времени, но пропорциональна концентрации препарата, а график «концентрация - время» представляет собой кривую: чем выше концентрация ЛС, тем быстрее его метаболизм и выведение из организма (рис. 4-2).

Рис. 4-2. Фармакокинетическая кривая (кинетика первого порядка)

Если ЛС подчиняется законам кинетики первого порядка, при увеличении его дозы (например, в 2 раза) происходит пропорциональное увеличение концентрации препарата в плазме, а период времени, за которое концентрация ЛС снижается наполовину (период полуэлиминации), - постоянная величина.

Если скорость элиминации не зависит от концентрации препарата (например, скорость метаболизма ЛС ограничена количеством участвующего в этом процессе фермента), то элиминация происходит в соответствии с кинетикой нулевого порядка (кинетика насыщения). При этом скорость выведения препарата постоянна, а график «концентрация - время» представляет собой прямую. Кинетика нулевого порядка характерна для алкоголя, фенитоина и нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) в высоких дозах. Так, этанол (алкоголь) в организме человека трансформируется в ацетальдегид при участии дегидрогеназ. Этот процесс происходит в соответствии с кинетикой первого порядка. Однако если концентрация этанола в крови превышает 100 мг/л, наступает насыщение ферментов и скорость его метаболизма больше не изменяется по мере увеличения концентрации в крови. Таким образом, при высоких концентрациях алкоголя его элиминация подвержена кинетике нулевого порядка.

Порядок кинетики представляет собой взаимосвязь между скоростью элиминации и концентрацией ЛС. При кинетике нулевого порядка за равные промежутки времени из организма выводится одинаковое количество препарата (например, по 20 мг в час), а при кинетике первого порядка - одинаковая доля препарата (например, по 20% каждый час).

После однократного внутривенного введения ЛС его концентрация в крови быстро (в течение нескольких секунд) повышается. Затем концентрация быстро снижается путем перераспределения ЛС в тканях и жидкостях организма (фаза распределения), которое сменяется более медленным снижением концентрации в процессе экскреции препарата (фаза элиминации) (рис. 4-3).

Рис. 4-3. Динамика концентрации препарата в крови после внутривенного введения

Для анализа особенностей фармакокинетики используют условную модель, в которой организм представлен в виде камеры. ЛС поступает в эту камеру (равномерно распределяясь по всему ее объему) и затем постепенно выводится согласно законам кинетики первого порядка. Понятие камеры условно, так как за ним не стоит какое-либо анатомически ограниченное пространство. В некоторых случаях для фармакокинетических расчетов применяют многокамерные модели. При этом за центральную (обычно меньшую) камеру принимают плазму крови и органы с хорошим кровоснабжением (сердце, легкие, печень, почки, эндокринные железы), а за периферическую - органы и ткани (мышцы, кожу, жировую ткань) с низкой скоростью кровотока.

В однокамерной модели после введения ЛС начинается его элиминация согласно законам кинетики первого порядка. Снижение концентрации препарата на 50% происходит за равные промежутки времени, получившие название периода полуэлиминации ЛС в плазме (Т_1/2) (рис. 4-4). Период полуэлиминации ЛС - наиболее важный из математических параметров, с помощью которых описывают фармакокинетику и рассчитывают концентрацию препарата.

Рис. 4-4. Период полувыведения

Несколько другая картина отмечена при продолжительной внутривенной инфузии или после повторных назначений ЛС (как внутривенно, так и внутрь). В этом случае концентрация препарата повышается линейно при длительной инфузии (рис. 4-5) или скачкообразно при многократных назначениях (рис. 4-6). Концентрация ЛС увеличивается до тех пор, пока не будет достигнуто равновесие между поступлением препарата и скоростью его элиминации. Такое состояние (поступление препарата в организм равно его элиминации) называют равновесным. При назначении препарата в виде отдельных доз колебания концентрации сохраняются и при равновесном состоянии, но средняя концентрация остается неизменной.

Рис. 4-5. Концентрация препарата в плазме при длительной инфузии

Рис. 4-6. Достижение равновесной концентрации ЛС при многократном приеме

Для достижения равновесной концентрации требуется время, равное примерно пяти периодам полуэлиминации. Время достижения равновесной концентрации зависит только от величины Т_1/2 и не зависит ни от дозы ЛС, ни от частоты его назначения. При применении различных доз одного и того же препарата равновесие наступает в одно и то же время, хотя равновесные концентрации различаются.

Равновесная концентрация ЛС имеет большое практическое значение, она обеспечивает постоянство фармакологического эффекта ЛС. Зная величину Т_1/2 , можно не только рассчитать время наступления равновесного состояния, но и предсказать снижение концентрации препарата в плазме после прекращения его введения. Препараты с малым Т_1/2 (несколько минут) имеют высокую управляемость: уже спустя 10 мин после отмены добутамина или лидокаина их концентрация в плазме становится ничтожной, и действие прекращается. Очевидно, что назначать эти ЛС можно только в виде постоянных внутривенных инфузий. Препараты с длительным периодом полуэлиминации (фенобарбитал - 85 ч, дигитоксин - 150 ч, амиодарон - 700 ч) сохраняют свои эффекты даже через несколько суток после прекращения введения, что следует учитывать при их назначении. В частности, после отмены барбитуратов или бензодиазепинов несколько суток сохраняются снижение внимания и сонливость, соответственно в этот период больные должны отказаться от управления автомобилем и выполнения работы, требующей повышенного внимания.

Если после достижения равновесного состояния потребовалось увеличить или уменьшить дозу ЛС, равновесие нарушается. Концентрация препарата в плазме изменяется (уменьшается или увеличивается) до тех пор, пока равновесие не будет достигнуто вновь, но уже на другом уровне концентрации. Для достижения нового равновесия также требуется время, равное пяти периодам полуэлиминации препарата. Естественно, что быстрая реакция организма больного на увеличение или уменьшение дозы возможна только при коротком периоде полуэлиминации ЛС (хорошо управляемые препараты).

Иногда равновесная концентрация может изменяться, даже если режим дозирования ЛС не был изменен. В частности, при применении аминогликозидных антибактериальных препаратов возможно развитие почечной недостаточности (побочный эффект ЛС этой группы), при этом скорость элиминации ЛС уменьшается, а их концентрация в плазме возрастает (как и токсическое действие). Известны ЛС, которые вызывают индукцию (усиление активности) или ингибирование (подавление активности) ферментов микросомального окисления в печени. Например, на фоне применения циметидина или эритромицина (ингибиторы цитохрома Р-450) концентрация теофиллина в плазме может существенно увеличиваться.

Показатель Т_1/2 - один из важнейших фармакокинетических параметров. Основываясь на величине Т_1/2, можно рассчитать время наступления равновесного состояния, время полной элиминации препарата или предсказать концентрацию ЛС в любой момент (если препарат обладает кинетикой первого порядка).

Однако существуют и другие фармакокинетические параметры, речь о которых пойдет ниже.

При внутривенном введении весь препарат достигает системного кровотока, о биодоступности говорят лишь тогда, когда препарат назначают каким-либо другим путем (внутрь, внутримышечно, ректально). Эта величина определяется как отношение AUC после внесосудистого введения к AUC после внутривенного введения:

F = (AUC внутрь/AUC внутривенно) x 100%,

где F - биодоступность; AUC - площадь под фармакокинетической кривой.

Клиренс можно выразить так:

С1 = D/AUC,

где D - доза; AUC - площадь под фармакокинетической кривой. ЛС выводятся в основном почками и печенью, и общий клиренс представляет собой главным образом сумму почечного и печеночного клиренса (под печеночным клиренсом подразумевается метаболический клиренс в печени и выведение препарата с желчью). Так, почечный клиренс циметидина составляет примерно 600 мл/мин, метаболический - 200 мл/мин, желчный - 10 мл/мин, следовательно, общий клиренс равен 810 мл/мин. Другие пути выведения или внепеченочный метаболизм не имеют существенного практического значения и при расчете общего клиренса их во внимание обычно не принимают.

Величину клиренса в основном определяют функциональное состояние важных систем организма, а также объем и скорость кровотока в органе. Например, клиренс лидокаина, который подвергается интенсивному действию ферментов печени, зависит прежде всего от скорости его доставки к печени (от объема притекающей к печени крови). При снижении печеночного кровотока на фоне сердечной недостаточности клиренс лидокаина снижается. В то же время клиренс других препаратов может зависеть в основном от функционального состояния метаболизирующих ферментов. При поражении печени клиренс многих ЛС резко снижается, а концентрация в крови возрастает.

Таким образом:

Vd = D/ C₀ ,

где D - доза; С₀ - начальная концентрация.

Высокие значения объема распределения свидетельствуют о том, что препарат максимально проникает в биологические жидкости и ткани. Если ЛС активно связывается (например, жировой тканью), его концентрация в крови может быть очень низкой, а объем распределения будет достигать нескольких сотен литров, намного превышая реальный объем организма человека. Из-за этого Vd также называют кажущимся объемом распределения. На основании объема распределения можно рассчитать нагрузочную дозу, необходимую для создания эффективной концентрации ЛС в крови (чем больше Vd, тем большей должна быть нагрузочная доза: D = Vd-C).

Объем распределения зависит от многих факторов (молекулярная масса ЛС, его ионизация и полярность, растворимость в воде и липофильность). Возраст, пол, беременность пациентов, общее количество жира в организме также влияют на величину объема распределения. Объем распределения изменяется при некоторых патологических состояниях, особенно при заболеваниях печени, почек и сердечнососудистой системы.

Существует взаимосвязь между периодом полуэлиминации, объемом распределения и общим клиренсом, которая выражается формулой:

Т_1/2 = 0,693-Vd/ Cl.

Уровень равновесной концентрации (Css) также можно рассчитать математически. Эта величина прямо пропорциональна дозе ЛС [вернее, произведению дозы на биодоступность (F) - реальному количеству препарата, поступившему в организм], величине Т_1/2 и обратно пропорциональна объему распределения:

Сss = 1,44-F-D-T_1/2/Vd-t,

где t - интервал времени.

Представление о фармакокинетических параметрах ЛС позволяет предсказать концентрацию ЛС в плазме в любой момент времени, но в ряде случаев полученные расчеты могут оказаться неточными. Например, больной неаккуратно принимал назначенное ЛС (пропуски приема, ошибки в дозах) или существуют факторы, влияющие на концентрацию ЛС, значение которых не поддается математическому моделированию (одновременный прием нескольких препаратов, различные заболевания, способные изменять показатели фармакокинетики). Из-за этого часто приходится прибегать к экспериментальному исследованию концентрации ЛС в крови.

Необходимость экспериментальных исследований также возникает при внедрении в клиническую практику новых ЛС или их форм, а также при исследовании биоэквивалентности препаратов различных производителей.

В клинической практике к измерению концентрации ЛС прибегают только в некоторых случаях.

Необходимость в исследовании концентрации ЛС отсутствует в следующих ситуациях:

В настоящее время существует возможность оценить эффективность лечения исходя из концентрации ЛС в моче (антибактериальные препараты при мочевой инфекции), мокроте, а также определить концентрацию ЛС непосредственно в тканях и органах человека радионуклидными методами. Однако эти способы исследования фармакокинетики используют только в научных исследованиях и пока не вводят в клиническую практику.

Общая скорость всасывания зависит от морфологической структуры органа, в который вводят ЛС, и прежде всего от величины абсорбирующей поверхности. Наибольшую абсорбирующую поверхность имеет ЖКТ благодаря ворсинкам (около 120 м²), несколько меньшую - легкие (70-100 м²). Кожа имеет малую абсорбирующую поверхность (в среднем 1,73 м²), кроме того, всасывание ЛС через кожу затруднено из-за особенностей ее анатомического строения.

Для большинства препаратов проникновение в область рецепторов связано с прохождением нескольких барьеров:

Некоторые препараты взаимодействуют со своими рецепторами на поверхности клеток, другие должны преодолеть клеточную мембрану (глюкокортикоиды), мембрану ядра (фторхинолоны) или мембраны клеточных органелл (макролиды).

Состояние сердечно-сосудистой системы - определяющий фактор в распределении ЛС. Так, при шоке или сердечной недостаточности кровоснабжение большинства органов уменьшается, что ведет к снижению почечного и печеночного клиренса ЛС. В результате концентрация ЛС в плазме крови, особенно после внутривенного введения, будет возрастать.

ЛС способны преодолевать клеточные оболочки, не нарушая их целостности, с помощью ряда механизмов.

Для абсорбции и транспорта ЛС в организме имеют значение растворимость, химическая структура и молекулярная масса ЛС. Переход препарата через клеточную оболочку определяется в первую очередь его растворимостью в липидах. Растворимость в липидах - свойство всей молекулы в целом, хотя ионизация молекулы ЛС способна уменьшать ее липофильность. Растворимость в воде увеличивается при наличии в ЛС спиртовой группы (-ОН), амидной группы (-CO-NH₂), карбоксильной группы (-СООН), конъюгатов с глюкуроновым радикалом и конъюгатов с сульфатным радикалом. Растворимость в липидах увеличивается при наличии в молекуле ЛС бензольного кольца, стероидного ядра, галогеновых групп (-Вг, -С1, -F). Способность молекулы к ионизации характеризуется константой ионизации (Ка), которую выражают в виде отрицательного логарифма (рКа). При рН раствора, равном рКа, 50% вещества находится в ионизированном состоянии.

Особенности выведения ЛС также могут быть связаны со степенью ионизации: рН мочи может варьировать в значительных пределах (от 4,6 до 8,2), обратное всасывание ЛС из первичной мочи^[23] в значительной степени зависит от ее рН. В частности, ацетилсалициловая кислота становится более ионизированной при щелочном рН мочи и в этом случае почти не подвергается реабсорбции. Это обстоятельство используют при лечении передозировки салицилатами: в этом случае назначают ЛС, увеличивающие рН мочи, что способствует более быстрому выделению салицилатов.

Некоторые ЛС (например, дигоксин и хлорамфеникол) вообще не имеют ионизируемых групп, и их транспорт не зависит от рН среды, другие (гепарин натрия) обладают химической структурой с настолько выраженной ионизацией, что остаются ионизированными практически при любых значениях рН. Некоторые патологические состояния способны изменять внутреннюю среду организма, например среда в полостях абсцессов кислая, что может повлиять на эффективность антибактериальных препаратов с высокой гидрофильностью.

Стремление влиять на параметры кинетики препаратов отразилось в многообразии путей введения ЛС. Применяя различные пути введения, можно:

Энтеральное введение ЛС. К энтеральному пути введения ЛС относится прием препаратов внутрь, буккальный и ректальный путь введения. При этом объем и скорость всасывания ЛС из ЖКТ зависит, с одной стороны, от физико-химических свойств препаратов (водо- и жирорастворимости, константы диссоциации, молекулярной массы), особенностей лекарственной формы (препараты с медленным высвобождением), а с другой - от функционального состояния ЖКТ (рН и присутствия пищеварительных ферментов в просвете кишечника, скорости перемещения пищи, кровотока в стенке кишечника). Кроме того, некоторым ЛС свойствен метаболизм в стенке кишечника или под действием кишечной микрофлоры. Некоторые ЛС при одновременном назначении могут взаимодействовать в ЖКТ между собой (инактивация одного ЛС другим или конкуренция за всасывание).

Прием препаратов внутрь. Преимущества этого пути введения заключаются в простоте и удобстве для пациента. Обычно антибактериальные препараты рекомендуют принимать до еды (абсорбция многих из них зависит от пищи), гипогликемические средства назначают до еды или во время еды, препараты, раздражающие слизистую оболочку желудка (НПВС), - после еды.

Недостатки приема ЛС внутрь:

На абсорбцию (всасывание) ЛС при приеме внутрь влияют следующие факторы.

Моторика ЖКТ, от которой зависит продолжительность пребывания ЛС в его различных отделах. Так, у пациентов с мигренью моторика желудка замедлена, его опорожнение наступает позже, чем в норме. В результате этого при приеме НПВС у этих больных снижается абсорбция, а эффекты НПВС становятся отсроченными.

Эту проблему можно преодолеть, если одновременно с НПВС назначить средство, повышающее моторику желудка, - метоклопрамид.

Кислотность в желудке способна изменяться в довольно широких пределах, влияя на абсорбцию ЛС. Например, слабые органические основания (эритромицин, хинидин, теофиллин) в кислой среде подвергаются ионизации, препятствующей их всасыванию. Такие ЛС лучше принимать натощак и/или запивать слабощелочными растворами.

У больных с высокой кислотностью желудочного сока замедляется опорожнение желудка, что также влияет на всасывание препаратов. В этом случае перед приемом ЛС можно назначать вещества, нейтрализующие избыточную кислотность (молоко, минеральные воды). При антацидном (сниженная кислотность) состоянии опорожнение желудка наступает быстро и ЛС быстрее поступают в тонкую кишку.

Ферменты в просвете кишечника. В кишечнике находится большое количество ферментов с высокой липолитической и протеолитической активностью. Ряд ЛС белковой и полипептидной природы, гормональные препараты (десмопрессин, кортикотропин, инсулины, прогестерон, тестостерон) в этих условиях почти полностью дезактивируются. Компоненты желчи способствуют растворению липофильных препаратов, а также растворяют оболочки таблеток и капсул с кишечно-растворимым покрытием.

Пища. При одновременном приеме пищи и ЛС абсорбция препаратов может замедляться или ускоряться. Например, яйца уменьшают всасывание железа; молоко, богатое ионами кальция, инактивирует тетрациклин и фторхинолоны, образуя с их молекулами хелатные комплексы. Абсорбция изониазида, леводопы и эритромицина уменьшается независимо от характера пищи. При приеме синтетических пенициллинов после еды их всасывание замедляется, а всасывание пропранолола, метопролола и гидралазина, напротив, ускоряется (но степень абсорбции и биодоступность остаются прежними). Всасывание гризеофульвина увеличивается в несколько раз при приеме жирной пищи.

Некоторые ЛС, особенно при длительном применении, могут нарушать всасывание ряда ингредиентов пищи и в итоге вызывать различные патологические состояния. Так, гормональные оральные контрацептивы нарушают всасывание фолиевой и аскорбиновой кислот, рибофлавина, антикоагулянты непрямого действия подавляют всасывание витамина К, слабительные средства - всасывание жирорастворимых витаминов и т.д.

Лекарственная форма. Скорость и полнота всасывания ЛС в ЖКТ зависят также от лекарственной формы. Лучше всего всасываются растворы, затем следуют суспензии, капсулы, простые таблетки, таблетки в оболочке и, наконец, лекарственные формы с замедленным высвобождением. ЛС любой формы лучше всасывается, если его принимают через 2-3 ч после еды и запивают 200-250 мл воды.

Иногда внутрь назначают ЛС, которые почти не всасываются в ЖКТ (аминогликозидные антибиотики, противогельминтные ЛС). Это позволяет лечить некоторые заболевания кишечника, избегая нежелательных системных эффектов препаратов.

Буккальное применение ЛС. Слизистая оболочка рта активно кровоснабжается, и при применении препаратов буккально (или сублингвально) действие ЛС начинается быстро. При таком пути введения препарат не вступает во взаимодействие с желудочным соком, скорость всасывания не зависит от приема пищи или одновременного назначения других ЛС, кроме того, препараты, всасывающиеся в полости рта, не подвержены пресистемному метаболизму^[24].

Спектр ЛС, применяемых буккально, невелик и включает в себя нитроглицерин и изосорбида динитрат (при стенокардии), нифедипин, каптоприл и клофелин (при гипертоническом кризе) и эрготамин (при мигрени). Действие препарата можно прервать в любой момент.

Ректальное назначение ЛС. Кровь от нижних отделов прямой кишки также поступает в системный кровоток, минуя печень. Этот путь введения используют для препаратов с высоким пресистемным метаболизмом. Кроме того, ректально назначают некоторые ЛС, раздражающие слизистую оболочку желудка (НПВС). К ректальному введению препаратов прибегают при рвоте, морской болезни, у детей грудного возраста. Дозы ЛС при ректальном применении, как правило, равны (или незначительно превосходят) дозы для приема внутрь. Ректально также назначают ЛС для местного лечения (при заболеваниях прямой кишки).

Недостатки этого пути введения заключаются в неприятных для пациента психологических моментах, кроме того, всасывание может замедляться, если прямая кишка содержит каловые массы.

Парентеральное введение ЛС. К парентеральному пути введения ЛС относят внутрисосудистое, внутримышечное, подкожное введение препаратов, кроме того, ингаляционное, эндотрахеальное введение, местное применение ЛС и трансдермальные системы.

Внутрисосудистое (обычно внутривенное) введение ЛС обеспечивает быстрое поступление ЛС в кровь, быстрое создание высокой системной концентрации и возможность управлять ей. Таким путем можно назначать ЛС, разрушающиеся в ЖКТ (пенициллины, инсулины), раздражающие ЖКТ или не всасывающиеся в нем (аминогликозидные антибиотики). Внутрисосудисто вводят большинство препаратов для лечения неотложных состояний. К недостаткам этого пути введения относят технические сложности сосудистого доступа, риск развития инфекции в месте инъекций, быстрое нарастание концентрации препарата, тромбозы вен в месте введения ЛС (эритромицин) и болевые ощущения (калия хлорид).

Препараты с длительным периодом элиминации вводят струйно (болюсно), с коротким периодом полуэлиминации (лидокаин, окситоцин) - в виде длительных инфузий. Некоторые ЛС способны адсорбироваться на стенках систем для переливания (инсулин).

Внутримышечное введение. При внутримышечном введении всасывание препарата в кровь занимает около 10-30 мин. Принципиальных преимуществ этот путь введения ЛС не имеет. Следует помнить о риске развития местных осложнений (абсцессы), особенно при использовании концентрированных растворов препаратов.

Подкожно вводят препараты инсулина и гепарин натрия. После соответствующего обучения больной может делать инъекции самостоятельно. Повторные инъекции инсулинов вызывают атрофию жировой ткани в месте введения, что сказывается на скорости всасывания ЛС.

Ингаляционно назначают препараты для лечения заболеваний легких и бронхов. Ингаляционный путь обеспечивает быстрое начало действия этих ЛС и их высокую концентрацию в области рецепторов. Биодоступность большинства ЛС при этом способе введения не превышает 15-40% (из-за всасывания ЛС в полости рта и со слизистой оболочки крупных бронхов). Это обстоятельство позволяет ослабить нежелательные системные эффекты бронхолитиков и глюкокортикоидов.

Эндотрахеально ЛС назначают в реанимационной практике. Ряд ЛС (эпинефрин, атропин, налоксон) можно вводить больному в критическом состоянии через интубационную трубку, не дожидаясь создания внутрисосудистого доступа. Эти ЛС хорошо и очень быстро всасываются в трахее, а эндотрахеальное введение не уступает по скорости развития эффекта внутривенному.

Кроме вышеперечисленных способов введения, иногда ЛС назначают местно (при лечении кожных, глазных, гинекологических заболеваний). Некоторые ЛС (нитраты, препараты для лечения морской болезни, половые гормоны) выпускают в виде пластырей с медленным трансдермальным высвобождением действующего вещества.

ЛС циркулируют в плазме крови частично в свободном виде, а частично в связанном с транспортными белками^[25]. При этом фармакологически активна только фракция, не связанная с белками. Свободная и связанная фракции находятся в состоянии равновесия: молекулы ЛС быстро (Т_1/2 связи ЛС с молекулой альбумина составляет около 20 мс) переходят из одной фракции в другую.

Основной белок плазмы крови, связывающий ЛС (главным образом со свойствами кислот), - альбумин. Он обладает отрицательным зарядом. Альбумина в плазме настолько много, что полное насыщение каким-либо ЛС всех молекул альбумина происходит очень редко. Например, для насыщения всех белковых связей феноксиметилпенициллином этот препарат нужно вводить в чрезвычайно высоких дозах - 50-100 млн ЕД/сут^[26]. Насыщение связи с альбумином может быть актуальным при применении клофибрата^Θ и дизопирамида^Θ.

Помимо альбумина, за связь с ЛС отвечают липопротеины и α₁-кислый гликопротеин (с этими переносчиками связываются ЛС, имеющие свойства оснований). Концентрация гликопротеина увеличивается при стрессе, ИМ и некоторых других заболеваниях. Некоторые ЛС связываются с поверхностью эритроцитов и других форменных элементов крови (хинидин, аминазин).

Функцию связывающих веществ могут выполнять практически все белки, а также форменные элементы крови. Набор связывающих компонентов в тканях еще больше. ЛС могут связываться с одним или несколькими белками. Например, тетрациклин на 14% связывается с альбуминами, на 38% - с различными липопротеинами и на 8% - с другими белками сыворотки крови. Обычно, когда идет речь о связывании ЛС с белками плазмы, имеется в виду суммарная связь данного вещества с белками и другими фракциями сыворотки.

Ряд тканевых структур также активно связывает определенные химические вещества. Например, ткань щитовидной железы накапливает соединения йода и меди, костная ткань - тетрациклины и т.д.

Чаще всего белок выполняет функцию депо и участвует в регуляции баланса между связанным препаратом и его активной формой. Каждая удаленная из циркуляции (связь с рецептором, выведение из организма) молекула активного препарата возмещается путем диссоциации очередного белкового комплекса. Однако если сродство препарата к белкам и жирам тканей выше, чем к белкам плазмы, то его концентрация в плазме низкая, а в тканях высокая. В частности, некоторые антибактериальные препараты накапливаются в тканях в большей (5-10 раз и более) концентрации, чем в плазме (макролиды, фторхинолоны). Многие НПВС (диклофенак, фенилбутазон) имеют высокое сродство к белкам синовиальной жидкости, и уже через 12 ч после введения они практически отсутствуют в плазме крови, а их концентрация в ткани сустава остается на высоком уровне.

Связывание ЛС с белками крови может изменяться при нарушении функций почек, печеночной недостаточности, некоторых формах анемии и при снижении концентрации альбумина в плазме.

ЛС, как и другие чужеродные вещества, независимо от своей структуры могут подвергаться биотрансформации. Биологическая цель этого процесса заключается в создании субстрата, удобного для последующей утилизации (в качестве энергетического или пластического материала), или в ускорении выведения этих веществ из организма.

Биотрансформация происходит под воздействием нескольких ферментных систем, локализованных как в межклеточном пространстве, так и внутри клеток. Наиболее активно эти процессы проходят в печени, стенке кишечника, плазме крови и в области рецепторов (например, удаление избытка медиатора из синаптической щели).

Все процессы метаболизма в организме человека подразделяются на две фазы. Реакции I фазы биотрансформации ЛС обычно несинтетические, II фазы - синтетические.

Метаболизм I фазы включает в себя изменение структуры ЛС путем его окисления, восстановления или гидролиза. Метаболизму I фазы подвергается этанол (окисляется до ацетальдегида), лидокаин (гидролизируется до моноэтилглицилксилидида и глицилксилидида) и большинство других ЛС. Реакции окисления при метаболизме I фазы подразделяют на реакции, катализируемые ферментами эндоплазматической сети (микросомальные ферменты), и реакции, катализируемые ферментами, локализованными в других местах (немикросомальные).

Метаболизм II фазы включает в себя связывание молекул ЛС - сульфатирование, глюкуронидацию, метилирование или ацетилирование. Часть ЛС подвергается метаболизму II фазы сразу, другие препараты предварительно проходят через реакции I фазы. Конечные продукты реакций II фазы лучше растворимы в воде и благодаря этому легче выводятся из организма.

Продукты реакций I фазы имеют различную активность: чаще всего метаболиты ЛС не обладают фармакологической активностью или их активность снижена по сравнению с исходным веществом. Однако в некоторых случаях метаболиты могут сохранять активность или даже превосходить по активности исходное ЛС: так, кодеин в организме человека трансформируется до морфина. Процессы биотрансформации могут приводить к образованию токсичных веществ (метаболиты изониазида, лидокаина, метронидазола и нитрофуранов) или метаболитов с противоположными фармакологическими эффектами, например метаболиты неселективных β₂-адреномиметиков обладают свойствами блокаторов этих же рецепторов. В противоположность этому метаболит фенацетина^Θ парацетамол не оказывает присущего фенацетину^Θ токсического действия на почки и постепенно заменил его в клинической практике.

Если ЛС имеет более активные метаболиты, они постепенно вытесняют предыдущие препараты из употребления. Примеры ЛС, первоначально известных в качестве метаболитов других препаратов, - оксазепам, парацетамол, амброксол. Существуют и пролекарства, которые исходно не дают полезных фармакологических эффектов, но в процессе биотрансформации превращаются в активные метаболиты. Например, леводопа, проникая через гематоэнцефалический барьер, превращается в мозгу человека в активный метаболит допамин. Благодаря этому удается избежать нежелательных эффектов допамина, которые наблюдаются при его системном применении. Некоторые пролекарства лучше всасываются в ЖКТ (талампициллин^Ψ).

На биотрансформацию ЛС в организме влияют возраст, пол, характер питания, сопутствующие заболевания, факторы внешней среды. Поскольку метаболизм ЛС происходит преимущественно в печени, любое нарушение ее функционального состояния отражается на фармакокинетике препаратов. При заболеваниях печени клиренс ЛС обычно уменьшается, а период полувыведения возрастает.

Пресистемный метаболизм (или метаболизм первого прохождения). Под этим термином понимают процессы биотрансформации до поступления ЛС в системный кровоток. Реакции пресистемного метаболизма проходят в просвете кишечника. Некоторые ЛС подвергаются действию неспецифических ферментов кишечного сока (феноксиметилпенициллин, аминазин). Биотрансформация метотрексата, леводопы, допамина в кишечнике обусловлена ферментами, выделяемыми кишечной флорой. В стенке кишечника моноамины (тираминΘ) частично метаболизируются моноаминоксидазой, а хлорпромазин сульфатируется в кишечной стенке. Эти реакции проходят также и в легких (при ингаляционном введении), и в печени (при приеме внутрь).

Печень имеет низкую способность к экстракции (метаболизм + выведение с желчью) диазепама, дигитоксина, изониазида, парацетамола, фенобарбитала, фенитоина, прокаинамида, теофиллина, толбутамида, варфарина, промежуточную - ацетилсалициловой кислоты, кодеина, хинидина, высокую - пропранолола, морфина, лидокаина, лабеталолаΘ, нитроглицерина, эрготамина. Если в результате активного пресистемного метаболизма образуются вещества с меньшей фармакологической активностью, чем исходное ЛС, предпочтительнее парентеральное введение такого препарата. Пример ЛС с высоким пресистемным метаболизмом - нитроглицерин, который высокоактивен при сублингвальном приеме или внутривенном введении, однако при приеме внутрь полностью утрачивает свое действие. Пропранолол оказывает одинаковое фармакологическое действие при внутривенном введении в дозе 5 мг или при приеме внутрь в дозе около 100 мг. Высокий пресистемный метаболизм полностью исключает прием внутрь гепарина натрия или препаратов инсулина.

Микросомальное окисление. Большое значение в реакциях биотрансформации I фазы имеют два микросомальных фермента: НАДФН-цитохром С-редуктаза и цитохром Р-450. Существует более 50 изоферментов цитохрома Р-450, сходных по физико-химическим и каталитическим свойствам. Большая часть цитохрома Р-450 в организме человека содержится в клетках печени. Различные ЛС подвергаются биотрансформации с участием различных изоферментов цитохрома Р-450 (подробнее см. в табл. 4-1 на компакт-диске).

Активность ферментов микросомального окисления может изменяться под воздействием некоторых ЛС - индукторов и ингибиторов микросомального окисления (подробнее см. на компакт-диске). Это обстоятельство следует учитывать при одновременном назначении нескольких ЛС. Иногда происходит полное насыщение определенного изофермента цитохрома Р-450, что влияет на фармакокинетику препарата.

Цитохром Р-450 способен биотрансформировать практически все известные человеку химические соединения и связывать молекулярный кислород. В результате реакций биотрансформации, как правило, образуются неактивные или малоактивные метаболиты, быстро выводящиеся из организма.

Курение способствует индукции ферментов системы цитохрома Р-450, в результате чего ускоряется метаболизм ЛС, подвергающихся окислению с участием изофермента CYP1A2 (подробнее см. на компакт-диске). Влияние табачного дыма на активность гепатоцитов сохраняется до 12 мес после прекращения курения. У вегетарианцев биотрансформация ЛС замедлена. У лиц пожилого возраста и детей до 6 мес активность микросомальных ферментов также может быть снижена.

При высоком содержании в пище белков и интенсивной физической нагрузке метаболизм ускоряется.

ЛС выводятся из организма как в неизмененном виде, так и в виде метаболитов. Большинство ЛС выводятся из организма почками, в меньшей степени - легкими, а также с грудным молоком, через потовые железы, печень (с желчью выводятся хлорамфеникол, морфин, рифампицин, тетрациклин) и слюнные железы.

Выведение ЛС почками происходит посредством следующих механизмов.

Клиническая фармакодинамика - раздел клинической фармакологии, который изучает изменения определенных функций организма в ответ на действие ЛС. Фармакодинамика исследует локализацию, механизм действия и фармакологические эффекты ЛС, силу и длительность их действия. Связываясь с клетками органов-мишеней, ЛС модифицирует функции рецепторов, эффекторов, ферментов, вторичных переносчиков, что в итоге и приводит к усилению, ослаблению или стабилизации реакций организма.

Влияние ЛС на функции органа или ткани обусловлено прямым или косвенным воздействием на биохимические субстраты, от которых зависит та или иная функция. Прямое взаимодействие с субстратом обычно осуществляется путем соединения ЛС со специфическими рецепторами, которыми могут быть любые функционально значимые макромолекулы или их фрагменты.

Большинство рецепторов представляют собой клеточные протеины, локализованные на клеточной мембране (холинорецепторы, инсулиновые рецепторы) или в цитоплазме (рецепторы большинства стероидных гормонов). Известны специфические рецепторы и иной химической природы, например ядерные нуклеиновые кислоты, с которыми взаимодействуют алкилирующие противоопухолевые препараты. Специфические рецепторы также могут быть представлены липидами, нуклеотидами, гликозидами. Молекулу, ион или группу молекул, которые связываются с другими химическими соединениями для образования функционально значимых комплексов, принято называть лигандом.

Существует множество специфических рецепторов гормонов, нейромедиаторов и нейромодуляторов. Так, гормоны и нейромедиаторы взаимодействуют с четырьмя основными типами рецепторов, три из которых входят в состав цитоплазматической мембраны, а четвертый представляет собой растворимые внутриклеточные рецепторы (например, для стероидных и тиреоидных гормонов).

Соединение ЛС со специфическими рецепторами обеспечивают различные химические связи, имеющие неодинаковую прочность. Эти связи могут диссоциировать, что объясняет обратимость действия ЛС. Наиболее прочные из них - ковалентные связи, обеспечивающие длительное и часто необратимое действие препаратов (например, алкилирующих противоопухолевых средств). Однако большинство ЛС соединяется с рецепторами обратимо. При этом, как правило, характер соединения весьма сложен: в нем могут участвовать связи сразу нескольких типов, что определяется комплементарностью препарата и рецептора и соответственно степенью их сближения между собой.

Прочность связывания вещества с рецепторами обозначают термином «аффинитет». Вещества, действующие на одни и те же рецепторы, могут обладать разным аффинитетом к ним. Препараты с более высоким аффинитетом могут вытеснять вещества с меньшим аффинитетом из соединения с рецепторами. Для определения равновесного состояния между «оккупированными» рецепторами (DR), свободными рецепторами (R) и свободным веществом (D) используют константу диссоциации (K_D):

K_D = DR/DR.

Отрицательный логарифм K_D (pK_D) - показатель аффинитета.

Способность веществ после их взаимодействия с рецепторами вызывать биохимические или физиологические реакции, соответствующие функциональной значимости этих рецепторов, называют внутренней активностью. Внутренняя активность какого-либо препарата определяется отношением величины его максимального эффекта к величине максимального эффекта другого (стандартного) вещества. Так, если внутреннюю активность вещества А принять за единицу, а максимальный эффект вещества Б составляет 50% максимального эффекта вещества А, то внутренняя активность вещества Б составит 0,5.

ЛС, обладающие как аффинитетом, так и внутренней активностью, называют агонистами. Препараты с выраженной внутренней активностью называют полными агонистами, а ЛС с менее выраженной активностью - частичными (парциальными) агонистами. Активность агониста в большинстве случаев пропорциональна скорости образования и диссоциации комплекса с рецептором. Вещества, обладающие аффинитетом и не имеющие внутренней активности, но способные препятствовать действию агонистов, называют антагонистами. Антагонистами полных агонистов могут быть и частичные агонисты (агонисты-антагонисты), например, частичный агонист опиатных рецепторов налорфин действует аналогично полному агонисту этих рецепторов морфину, хотя и слабее последнего. При их совместном применении налорфин ослабляет или устраняет эффекты морфина, в частности устраняется угнетающее действие морфина на дыхательный центр.

Если антагонист связывается с рецептором обратимо (благодаря слабым вандервальсовым или водородным связям), то он, согласно закону действующих масс, может быть вытеснен при высокой концентрации агониста. Например, у больных, принимающих β-адреноблокаторы (БАБ), на фоне физической нагрузки увеличивается частота сердечных сокращений (ЧСС), что свидетельствует о способности медиатора симпатической нервной системы норадреналина частично устранять действие БАБ. Таким образом, агонист и антагонист конкурируют за связь с рецептором по закону действующих масс, вступая в конкурентный антагонизм между собой. Реже в клинической практике применяют антагонисты, которые необратимо (ковалентно) связываются с рецептором. В этом случае даже при увеличении концентрации агониста не удается восстановить реакцию на стимуляцию рецептора. Подобный антагонизм получил название неконкурентного.

В организме агонисты и антагонисты вызывают изменения тех или иных физиологических функций. Действие антагонистов обусловлено тем, что они препятствуют влиянию на специфические рецепторы соответствующих естественных лигандов (например, антагонист м-холинорецепторов атропин препятствует действию на них агониста ацетилхолина). Изменения, непосредственно связанные с взаимодействием веществ со специфическими рецепторами, обозначают термином первичная фармакологическая реакция. Она может быть началом целой серии реакций, приводящих к стимуляции или угнетению определенных физиологических функций. Изменения функций органов или систем (в частности, изменения силы и частоты сердечных сокращений, тонуса гладкой мускулатуры внутренних органов, секреции желез, АД), вызываемые ЛС, обозначают как фармакологические эффекты данного ЛС. В частности, для сердечных гликозидов первичной фармакологической реакцией считают угнетение активности транспортной Na+-, К+-АТФазы волокон миокарда (специфический рецептор для сердечных гликозидов). При этом нарушается поступление калия в клетки и выход из них натрия, увеличивается содержание кальция в цитоплазме, что способствует взаимодействию актина и миозина. В результате увеличивается сила сердечных сокращений, что считают одним из фармакологических эффектов сердечных гликозидов.

Продолжительное воздействие агонистов на специфические рецепторы обычно сопровождается их десенситизацией (снижением чувствительности). Десенситизация может быть связана с изменениями структуры рецептора, уменьшением их количества (плотности) (в результате ускоренного разрушения или уменьшения синтеза) или с нарушением процессов, которые следуют за возбуждением рецепторов. При этом фармакологические эффекты агонистов становятся менее выраженными.

Чаще всего фармакологические эффекты ЛС связаны с их воздействием на соответствующие специфические рецепторы. Однако действие некоторых препаратов не связано с рецепторами. Так, для осмотических диуретиков маннитола и мочевины не существует специфических рецепторов. Эти ЛС повышают осмотическое давление в почечных канальцах, нарушая реабсорбцию воды и увеличивая диурез. Со специфическими рецепторами не связано действие адсорбирующих средств, комплексонов.

Способы, которыми ЛС вызывают те или иные фармакологические эффекты, обозначают термином «механизмы действия». Это понятие используют для объяснения действия ЛС на молекулярном, органном и системном уровнях. Механизмы действия отдельных ЛС изучены в разной степени, исследования в этой области ведут постоянно, причем представления о механизме действия того или иного ЛС по мере получения новых данных не только уточняют, но и существенно изменяют.

Предметом фармакодинамики считают также виды действия ЛС. Различают местное и резорбтивное (системное) действие, главное и нежелательное, прямое и косвенное, обратимое и необратимое, избирательное и неизбирательное, терапевтическое и токсическое действия.

Пример местного действия - эффекты местных анестетиков при поверхностной анестезии. Препараты, тем или иным образом попадающие в системный кровоток, оказывают системное действие.

Главным (основным) называют действие вещества, которое используют в лечебных целях в каждом конкретном случае (в других случаях оно может быть нежелательным). Действие, не имеющее лечебного значения в каком-либо конкретном случае, называют нежелательным. Нежелательное действие, как правило, неблагоприятно для больного.

Примером прямого действия может быть эффект сердечных гликозидов на сердце. Косвенное действие этих веществ проявляется, в частности, увеличением диуреза, связанным с улучшением кровоснабжения почек.

Большинство ЛС действуют обратимо, но возможно и необратимое действие, например необратимое ингибирование ацетилсалициловой кислотой циклооксигеназы-1 (ЦОГ-1).

ЛС изменяют различные функции организма с различной избирательностью. Обычно ЛС предназначено для лечения одного заболевания, симптома или очень ограниченного их числа. Однако практически нет ЛС, оказывающих абсолютно избирательное действие на тот или иной рецептор, орган или патологический процесс. Каждый препарат имеет более или менее широкий диапазон эффектов и может вызвать ряд желательных или нежелательных реакций. Например, морфин обладает выраженной аналгетической активностью и относится к группе наркотических анальгетиков. Вместе с тем он угнетает дыхание, подавляет кашлевой рефлекс, оказывает седативное действие, вызывает запоры, бронхоспазм, высвобождение гистамина, оказывает антидиуретическое действие и т.д. Очевидно, чем выше избирательность действия ЛС, тем оно лучше. ЛС с низкой избирательностью действия влияют на многие ткани, органы и системы, вызывая множество нежелательных реакций. Так, противоопухолевые препараты, действуя на быстро делящиеся клетки, повреждают не только ткань опухоли, но и костный мозг, эпителий кишечника. Однако существуют препараты с относительно высокой избирательностью действия (блокаторы Н₂-рецепторов, β₁- и β₂-адреноблокаторы и адреномиметики, м- и н-холиноблокаторы и холиномиметики). Избирательность действия ЛС зависит от его дозы. Чем выше доза препарата, тем менее избирательным он становится. Это относится как к синтетическим ЛС, так и к продуктам животного и растительного происхождения. Благодаря хаотическому движению молекулы ЛС оказывается вблизи определенного участка рецептора и при высоком аффинитете оказывает эффект даже при низкой концентрации. При увеличении концентрации молекулы вступают в реакцию с активными центрами других рецепторов, к которым ЛС имеет меньший аффинитет, - возрастает количество фармакологических эффектов, исчезает избирательность (селективность) действия. Например, β₁-адреноблокаторы в небольших дозах блокируют только β₁-адренорецепторы, а при увеличении дозы они начинают действовать на все β-адренорецепторы. Из-за этого при увеличении дозы, помимо некоторого усиления клинического эффекта ЛС, всегда значительно возрастают частота и количество побочных (нежелательных) реакций. Другим примером можно считать действие синтетического препарата антидиуретического гормона гипофиза десмопрессина, который в обычных концентрациях регулирует содержание жидкости в организме, влияя на реабсорбцию воды в почках. Однако в больших дозах десмопрессин может вызвать спазм кровеносных сосудов, в том числе коронарных, и даже смерть. Фармакодинамика ЛС зависит от многих факторов, в частности от свойств самих веществ, их дозы, времени их назначения, сочетания с другими ЛС, а также от особенностей организма, на который данные вещества воздействуют.

Действие ЛС в первую очередь зависит от их химического строения. Вещества со сходной химической структурой обычно имеют сходные особенности фармакодинамики. Однако в ряде случаев фармакодинамика препаратов с очень близким химическим строением существенно различается. В качестве примера можно привести значительные различия в величине фармакологических эффектов стереоизомеров ряда ЛС (эпинефрин, пропранолол).

Фармакодинамика ЛС может меняться при их повторных введениях. Возможно привыкание к ЛС. Для достижения прежнего эффекта приходится увеличивать дозу ЛС. При повторном введении ЛС обычно еще не все рецепторы освободились от предыдущей дозы или истощено количество медиатора, в результате эффект повторного введения может быть слабее первого (развивается толерантность). Быстрое развитие привыкания обозначают термином «тахифилаксия». Кроме того, при повторных введениях ЛС может развиваться лекарственная зависимость.

При одновременном назначении двух ЛС они могут усиливать (синергизм) или ослаблять (антагонизм) действие друг друга. Различают следующие виды синергизма: потенцирование, аддитивное действие, прямой синергизм, косвенный синергизм. Антагонизм также может быть прямым и косвенным. Антагонизм, связанный с химическим или физикохимическим взаимодействием ЛС, называют антидотизмом.

ЛС, стимулирующие какие-либо функции [стимуляторы центральной нервной системы (ЦНС), гормональные препараты], как правило, более эффективны при угнетении соответствующих функций. Некоторые вещества оказывают терапевтическое действие лишь в условиях патологии, например жаропонижающие препараты.

Генетическими особенностями объясняют идиосинкразию - необычные реакции на отдельные ЛС. Примерами идиосинкразии можно считать значительное удлинение действия суксаметония йодида (недостаточность псевдохолинэстеразы), гемолиз при введении примахина (недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы) и т.д.

Таким образом, при введении ЛС возможны:

Выделяют латентный период, период максимального действия, удержания эффекта и последействия. В одних случаях латентный период равен секундам (сублингвальная форма нитроглицерина), в других - дням и неделям (спиронолактон, ауротиопрол). Длительность латентного периода действия ЛС определяет его выбор, особенно в ургентных ситуациях. Длительность латентного периода в одних случаях обусловлена постепенным накоплением препарата (в частности, резохинаΨ, хлорохина) в месте его воздействия, а в других зависит от опосредованного (косвенного, непрямого) действия (например, гипотензивный эффект БАБ). Период удержания эффекта - объективный фактор, определяющий кратность и длительность приема ЛС.

Быстрота наступления эффекта, его сила и продолжительность зависят от нескольких факторов.

Имеет значение скорость введения и количество ЛС, вступившего во взаимодействие с рецептором, например внутривенное струйное введение фуросемида в дозе 40 мг дает более быстрый и выраженный диуретический эффект, чем введение 20 мг внутривенно или прием 40 мг этого препарата внутрь.

Большое значение имеет состояние функциональных систем, скорость и последовательность реакций, определяющих желаемый эффект. При сохранной функциональной системе время развития фармакологического ответа на адекватное воздействие будет количественно и качественно постоянным. При чрезмерном или недостаточном воздействии возможно развитие нежелательных ответов, подобная же реакция может возникать при органических изменениях системы. Так, при сильном болевом синдроме со снижением АД нарушаются как всасывание ЛС, принимаемых внутрь, так и реакции функциональных систем.

Функциональное состояние основных систем зависит и от возраста пациента. Особенно непредсказуемым действие препаратов может быть у новорожденных и пожилых пациентов.

Фармакологический эффект ЛС зависит в первую очередь от его дозы: чем она выше, тем больше выражен эффект (до определенного предела). Однако зависимость может не быть прямо пропорциональной, и не всегда повышение дозы приводит к однозначным эффектам, поскольку непосредственное воздействие на чувствительные к препарату рецепторы оказывает только часть ЛС, достигшая молекулмишеней. Это объясняет тесную взаимосвязь фармакодинамики и фармакокинетики ЛС. Понять механизм возникновения различий в степени и характере терапевтического эффекта и тем более его отсутствия, активно влиять на него, стремясь к индивидуализации и оптимизации фармакотерапии, невозможно без знания взаимосвязи фармакокинетики и фармакодинамики.

Рассмотрим простейшие транспортные пути ЛС в организме. При внутривенном введении препарата фаза всасывания отсутствует, и выраженность первичного эффекта определяется концентрацией ЛС в области рецепторов. Если орган, содержащий чувствительные рецепторы, имеет хорошее кровоснабжение, ЛС достаточно быстро поступает к месту своего действия, и его концентрация в этой области будет пропорциональна концентрации в крови. Однако многие ЛС достигают места действия медленнее, и их концентрация в области рецептора не связана прямой зависимостью с концентрацией ЛС в крови в начале и середине фазы распределения. Постепенно это соотношение меняется, и к концу фазы распределения достигается равновесие концентрации ЛС в плазме крови и месте его действия. Считают, что при достижении такого равновесия создаются оптимальные условия для развития фармакологического эффекта.

Связь между дозой и эффектом ЛС определена единством фармакокинетических и фармакодинамических процессов. Концентрация ЛС в плазме крови зависит от введенной дозы и определяется фармакокинетикой (всасыванием, биотрансформацией, экскрецией), а последовательность биологических реакций характеризует фармакодинамику ЛС.

При прогрессирующем увеличении концентрации ЛС в крови выраженность его эффекта постепенно приближается к максимальной. Следует отметить, что в диапазоне от 20 до 80% максимального эффекта существует прямая зависимость между концентрацией и выраженностью эффекта.

В клинической фармакологии существует несколько терминов, отражающих взаимосвязь эффекта и концентрации ЛС в крови.

Минимальная терапевтическая концентрация ЛС - концентрация препарата в крови, вызывающая эффект, равный 50% максимального (ЕС₅₀).

Терапевтический диапазон (коридор безопасности, терапевтическое окно) - интервал концентраций от минимальной терапевтической до вызывающей появление первых признаков побочных действий.

Терапевтическая широта ЛС - отношение верхней границы терапевтического диапазона к нижней.

Средняя терапевтическая концентрация - промежуточное (среднее) значение терапевтического диапазона.

Чем выше эти показатели, тем безопаснее препарат и тем реже развиваются нежелательные явления при его приеме. Такие препараты дают врачу и фармацевту большую свободу в подборе эффективных доз. Широкий терапевтический диапазон имеют антибактериальные препараты пенициллинового ряда, фуросемид. В частности, при лечении менингококкового менингита бензилпенициллином для создания терапевтических концентраций препарата в спинномозговой жидкости из-за плохого проникновения препарата через гематоэнцефалический барьер врач может значительно (в несколько раз) увеличивать дозы этого ЛС по сравнению с дозами феноксиметилпенициллина, назначаемыми при лечении других инфекций (например, пневмококковой пневмонии) и при этом не опасаться развития нежелательных токсических явлений. Напротив, от врача и фармацевта требуется особая осторожность в подборе эффективных доз препаратов с узким терапевтическим диапазоном (теофиллин, сердечные гликозиды, гентамицин).

Другим показателем безопасности ЛС считают терапевтический индекс (определяемый при исследовании препарата на животных), который представляет собой отношение средней летальной дозы к средней терапевтической дозе (LD₅₀/ ED₅₀). Чем выше терапевтический индекс, тем безопаснее ЛС.

После однократного приема внутрь концентрация ЛС в крови нарастает, достигает максимума, а затем снижается. Терапевтический эффект развивается после достижения терапевтического диапазона концентрации ЛС в крови и сохраняется, пока концентрация препарата не станет ниже минимальной терапевтической. Таким образом, чем дольше концентрация ЛС поддерживается в терапевтическом диапазоне, тем продолжительнее фармакологический эффект. Простейший способ продления действия ЛС - увеличение дозы, но возможности этого действия ограничены: если концентрация ЛС превысит верхнюю границу терапевтического диапазона, могут развиться побочные действия. Выраженность первичного эффекта определяется также состоянием рецепторов, чувствительных к ЛС. При хорошем кровоснабжении органа-мишени и достаточно быстром поступлении ЛС из плазмы его концентрация в области рецепторов (следовательно, и выраженность эффекта) пропорциональна его концентрации в крови. В свою очередь, концентрация ЛС в крови, как правило, пропорциональна введенной дозе.

В некоторых случаях индивидуальные различия чувствительности к ЛС, например к БАБ, настолько велики, что средние значения границ терапевтического диапазона не имеют большого значения для индивидуального подбора дозы препарата. Для некоторых ЛС индивидуальные границы сравнительно мало отличаются от усредненных, что позволяет назначать препарат в средних терапевтических дозах.

Важной характеристикой ЛС считают период полувыведения. В большинстве случаев для поддержания терапевтической концентрации ЛС в крови режим дозирования ориентируют на период полувыведения ЛС из плазмы. Однако кратность введения некоторых ЛС не зависит от периода полувыведения препарата из плазмы. Это может быть обусловлено различными причинами.

Быстро покидая плазму, препарат может значительно дольше задерживаться в тканях. Например, в зависимости от периода полувыведения все НПВС разделяют на быстровыводимые, имеющие T₁ /₂ не более 4 ч, и медленновыводимые, у которых этот показатель составляет 12 ч и более. Однако фармакокинетические параметры НПВС в синовиальной жидкости и тканях могут существенно отличаться от сывороточных, и различия НПВС по T₁ /₂ в полости сустава становятся менее существенными, чем в кровеносном русле. Синовиальная концентрация медленновыводимых препаратов коррелирует с концентрацией в сыворотке, а у быстровыводимых она сначала низкая, а затем существенно нарастает и может превышать сывороточную. Это позволяет объяснить длительно сохраняющуюся противовоспалительную и анальгетическую активность быстровыводимых НПВС. В частности, при ревматоидном артрите назначение ибупрофена 2 раза в сутки так же эффективно, как и прием препарата 4 раза в сутки, несмотря на очень короткий T_1/2 ибупрофена из плазмы (2,1 ч).

Другой причиной можно считать то, что некоторые ЛС, быстро покидая плазму, могут вступать с рецепторами в сильную и прочную связь, продолжительность которой превышает период их циркуляции в крови.

Третьим фактором, нередко осложняющим подбор доз для установления терапевтического диапазона, считают образование активных метаболитов. В таких случаях необходимо дополнительно определять в плазме крови их концентрации. Если активность метаболита равна таковой исходного ЛС, достаточно просто суммировать их концентрации. Однако эффекты метаболитов обычно отличаются от эффектов исходного препарата, что осложняет определение терапевтического диапазона.

Знание границ терапевтического диапазона и фармакокинетических параметров ЛС дает возможность рассчитать режим дозирования, обеспечивающий поддержание средней концентрации ЛС в терапевтическом диапазоне. Индивидуализация лечения сводится при этом к расчету режима дозирования в соответствии со значениями фармакокинетических параметров ЛС у конкретного пациента. Например, если у больного общий клиренс препарата по каким-то причинам значительно ниже, чем средние значения в общей популяции, ему следует назначить более низкую поддерживающую дозу для предотвращения кумуляции и развития побочных эффектов.

Если Т_1/2 у пациента существенно меньше, чем в популяции, для эффективности лечения следует назначать препарат через меньший интервал времени, так как иначе эффективная концентрация ЛС не будет достигнута. Например, у курильщиков ускоряется метаболизм теофиллина и соответственно уменьшается его T_1/2. Для курильщиков приходится увеличивать или разовые дозы препарата, или кратность его введения для удержания концентрации теофиллина в терапевтическом диапазоне.

Если у больного нарушены функции почек и необходим лекарственный препарат, выводимый с мочой в неизмененном виде, назначение его в терапевтической дозе может привести к развитию токсического действия. Дозу следует уменьшить до установления равновесной концентрации ЛС в крови, равной таковой у больного с нормальными функциями почек.

При заболеваниях печени корректируют дозу ЛС, подвергающегося биотрансформации в печени. Необходимо учитывать, что общий клиренс ЛС при циррозе печени или гепатите может уменьшаться или увеличиваться. Однако величину таких изменений невозможно рассчитать или предсказать по результатам обычных функциональных проб. Установлено, что при значительном снижении печеночного кровотока клиренс ЛС уменьшается, и косвенное определение печеночного кровотока позволяет предположить возможный характер изменения печеночного клиренса ЛС. Однако наиболее достоверными считают оценку клинического эффекта ЛС и определение его концентрации в плазме крови.

При остром и хроническом нарушении кровообращения снижается перфузия тканей, кровоток в печени и почках, что приводит к уменьшению общего клиренса ЛС и его накоплению в организме. Концентрация ЛС в крови в первые дни приема остается небольшой, но постепенно увеличивается и может достичь токсических значений. Функциональное состояние многих рецепторов изменено из-за гипоксии, и развитие фармакологических эффектов может быть непредсказуемым.

Особое внимание необходимо уделить фармакотерапии при болевых реакциях. Поскольку всасывание ЛС при боли уменьшено, а объем венозной крови во внутренних органах увеличен, поступление препаратов в системное кровообращение при приеме внутрь снижено и, следовательно, эффект назначенной дозы может быть незначительным.

При заболеваниях, сопровождающихся гипоальбуминемией, связывание ЛС, особенно имеющих кислые и нейтральные значения рН, снижено, а концентрация свободной фракции препарата повышена, из-за этого возрастает риск токсического действия. Таким образом, дозу ЛС, связывающихся с белком в плазме крови на 85% и более, при гипоальбуминемии следует уменьшить.

На практике для оценки терапевтического диапазона используют значения равновесной концентрации. При регулярном приеме ЛС она устанавливается через промежуток времени, равный 5-7 Т_1/2. Ее определяют утром натощак после последнего приема ЛС (через 8, 12 или 24 ч в зависимости от кратности приема). Полученные результаты сопоставляют с данными для здоровых лиц. Регулярный контроль равновесной концентрации называют лекарственным мониторингом. При значительном отклонении равновесной концентрации от ожидаемого терапевтического диапазона необходима коррекция дозы препарата.

Дозу ЛС, позволяющую установить постоянную адекватную величину равновесной концентрации, называют поддерживающей дозой.

Лекарственный мониторинг особенно необходим при назначении ЛС с узким терапевтическим диапазоном из-за того, что небольшие нарушения дозы, изменения фармакокинетики могут вызвать как повышение, так и снижение концентрации ЛС в организме. При длительном приеме ЛС этой группы необходимо регулярно следить за равновесной концентрацией, особенно при отсутствии или чрезмерной выраженности эффекта. Например, у больного бронхиальной астмой при приеме пролонгированной формы теофиллина в дозе 0,6 г/сут участились приступы бронхоспазма. В этом случае необходимо увеличить дозу препарата или заменить его другим, более эффективным ЛС. Концентрация теофиллина в плазме крови оказалась равной 17 мкг/мл (на верхней границе терапевтического диапазона), и в данном случае теофиллин нужно отменить, заменив другим ЛС.

Узкий терапевтический диапазон имеют противосудорожные средства, аминогликозиды, дигоксин и дигитоксин, теофиллин, циклоспорин, метотрексат, а также многие противоаритмические препараты.

Таким образом, задача фармакокинетики и фармакодинамики - дать обоснованные рекомендации по режиму назначения препаратов (поддерживающим дозам и кратности приема), способному обеспечить быстрое достижение и длительное поддержание концентрации ЛС в терапевтическом диапазоне.

По механизму различают фармакокинетическое и фармакодинамическое взаимодействие ЛС. Под фармакокинетическим взаимодействием понимают влияние одного ЛС на фармакокинетические процессы (всасывание, распределение, метаболизм, выведение) другого. Результатом фармакокинетического взаимодействия становится изменение концентрации ЛС в плазме, а следовательно, и на специфических молекулах-мишенях ЛС (рецепторах, ферментах, ионных каналах). Под фармакодинамическим взаимодействием понимают влияние одного ЛС на фармакологическую активность другого, при этом концентрация ЛС в плазме не изменяется. Как правило, при фармакодинамическом взаимодействии одно ЛС изменяет действие другого.

Также различают и фармацевтическое взаимодействие, когда ЛС взаимодействуют между собой по физико-химическим механизмам еще до поступления в организм человека и становятся предметом изучения фармацевтической химии и здесь не упомянуты.

Фармакокинетическое взаимодействие ЛС может происходить на уровне всасывания, распределения, метаболизма и выведения.

Взаимодействие ЛС при всасывании. Изменение всасывания через ЖКТ одних ЛС под действием других может происходить различными путями: образованием хелатных соединений, изменением рН, влиянием на нормальную микрофлору кишечника, повреждением слизистой оболочки кишечника, изменение моторики ЖКТ и влияние на гликопротеин-Р. Эти изменения могут приводить к ослаблению или усилению всасывания через ЖКТ. Как правило, взаимодействие ЛС на уровне всасывания развивается при их одновременном приеме или если интервал между приемами препаратов составляет менее 2 ч. Взаимодействие при всасывании особенно значимо для ЛС с коротким периодом полувыведения, а также препаратов, для развития фармакологических эффектов которых необходимо быстрое достижение максимальной терапевтической концентрации (даже при незначительном уменьшении всасывания подобных ЛС достигаются лишь субтерапевтические концентрации, а следовательно, снижается эффективность фармакотерапии). В то же время изменение всасывания практически не влияет на биодоступность ЛС, с длинным периодом полувыведения. Ниже приведены наиболее значимые механизмы взаимодействия ЛС при всасывании.

Образование комплексов и хелатных соединений. В ЖКТ могут образовываться невсасывающиеся комплексы и хелатные соединения. Так, активированный уголь и антациды значительно угнетают всасывание практически всех ЛС. Известно, что совместное применение фторхинолонов (ципрофлоксацина, левофлоксацина) с антацидами приводит к неэффективности антибактериальной терапии. Это объясняется образованием в ЖКТ невсасывающихся хелатных соединений фторхинолонов с магнием, алюминием и кальцием. Тетрациклин образует в ЖКТ хелатные соединения с алюминием, кальцием, цинком и т.д. Антациды могут снижать всасывание самых разнообразных ЛС: антикоагулянтов, дигоксина, тиазидных диуретиков, гормонов щитовидной железы и жирорастворимых витаминов. Взаимодействий ЛС подобного рода можно избежать, если между приемом препаратов сделать промежуток не менее 4 ч.

Изменение рН желудочного содержимого. Известно, что неионизированные ЛС более липофильны и лучше всасываются в ЖКТ, чем ионизированные. Большинство ЛС представляют собой слабые кислоты или слабые основания. Увеличение рН желудочного содержимого будет приводить к повышению ионизации слабых кислот и снижению ионизации слабых оснований, следовательно, всасывание первых будет угнетаться, а вторых усиливаться. Таким образом, ЛС (антациды, блокаторы Н₂-рецепторов, ингибиторы протонной помпы), влияющие на рН желудочного содержимого, могут изменять всасывание ЛС, назначаемых вместе с ними. Так, кетоконазол и другие противогрибковые ЛС - производные азола (слабые кислоты), практически не всасываются, если их принимают вместе с блокаторами Н₂-рецепторов или ингибиторами протонного насоса. Совместное назначение антацидов с барбитуратами (слабые кислоты) приводит к полному устранению снотворного эффекта последних. Увеличение рН желудочного содержимого при приеме антацидов повышает всасывание метформинаΘ (слабое основание) примерно на 25%, что увеличивает вероятность развития гипогликемии. При увеличении рН желудочного содержимого препараты в форме кишечно-растворимых таблеток могут всасываться быстрее (оболочка таблетки растворяется быстрее), до того как препарат достигает тонкой кишки. Подобного рода взаимодействий при всасывании можно избежать, если назначать ЛС с интервалом не менее 2 ч.

Изменение состояния нормальной микрофлоры ЖКТ. Нормальная микрофлора ЖКТ принимает активное участие во всасывании некоторых ЛС (дигоксина, эстрогенов). Таким образом, антибактериальные ЛС, особенно широкого спектра, влияя на нормальную микрофлору ЖКТ, могут изменять всасывание этих препаратов. Известно, что примерно 40% принятого внутрь дигоксина биотрансформируется до неактивных метаболитов представителем нормальной микрофлоры кишечника Eubacterium lentum. Совместное назначение дигоксина с эритромицином приводит к повышению концентрации дигоксина в крови, что сопровождается возникновением НЛР вплоть до гликозидной интоксикации.

Повреждение слизистой оболочки кишечника. Цитостатики, назначаемые при лечении злокачественных опухолей, могут повреждать слизистую оболочку кишечника, что приводит к замедлению всасывания некоторых ЛС. Так, циклофосфамид, винкристин, прокарбазин могут угнетать всасывание дигоксина (при этом его эффективность снижается).

Изменение моторики ЖКТ может приводить либо к ускорению, либо к замедлению всасывания ЛС. Увеличение скорости опорожнения желудка в большинстве случаев увеличивает скорость всасывания ЛС, поскольку препарат быстрее достигает большой поверхности всасывания в тонкой кишке. Концентрация циклоспорина в плазме возрастает примерно на 30%, когда его принимают вместе с прокинетиком метоклопрамидом, поскольку он ускоряет опорожнение желудка. По этому же механизму метоклопрамид увеличивает всасывание парацетамола, диазепама, пропранолола и солей лития. Обратное действие наблюдают при одновременном назначении труднорастворимых ЛС и прокинетиков. Например, биодоступность дигоксина при этом снижается на 20%. Если моторика ЖКТ увеличивается, то ЛС проходят по нему так быстро, что не успевают всасываться. Моторику ЖКТ могут усиливать прокинетики (метоклопрамид, домперидон), эритромицин, слабительные препараты. Противоположное действие - увеличение времени прохождения ЛС по ЖКТ под действием антихолинергических ЛС, наркотических анальгетиков, блокаторов Н₁-рецепторов. При этом всасывание и биодоступность ЛС увеличивается, а следовательно, повышается риск возникновения НЛР.

Влияние ЛС на активность гликопротеина-Р. Гликопротеин-Р - АТФ-зависимый белок-переносчик, локализованный на мембране клеток слизистой оболочки кишечника (энтероцитах) и выполняющий функцию своеобразного насоса, выкачивающего некоторые ЛС из клетки в просвет кишечника. Гликопротеин-Р - адаптационный механизм, возникший в процессе эволюции для защиты организма человека от ксенобиотиков. Среди ЛС существует несколько ингибиторов гликопротеина-Р, угнетающих его активность (табл. 7-1, см. на компакт-диске). Совместное применение ингибиторов гликопротеина-Р с его субстратами может приводить к увеличению концентрации последних в плазме, в результате чего повышается риск развития НЛР.

Взаимодействие ЛС при распределении. Среди всех взаимодействий ЛС при распределении наибольшее значение имеет взаимодействие на уровне связи с белками плазмы. Целый ряд ЛС имеют высокое сродство к белкам плазмы. При этом слабые кислоты связываются с альбумином, а слабые основания - с α₁ кислым гликопротеином. Если в крови оказывается ЛС с более высоким сродством к белкам, оно вытеснит из связи своего конкурента, обладающего меньшим сродством к белкам. Этот часто встречающийся механизм приводит к увеличению свободной, или активной, фракции ЛС, которая хуже связывается с белками, тем самым усиливая его фармакологическое действие, в том числе и НЛР. Так, салицилаты, фенилбутазон, клофибрат^Θ увеличивают частоту внутренних кровотечений, вытесняя из связи с белком непрямые антикоагулянты (варфарин, аценокумарол, фениндион).

Взаимодействие ЛС при метаболизме (биотрансформации). В настоящее время известно более 300 ЛС, влияющих на метаболизм других ЛС. При этом ЛС способны как повышать активность ферментов метаболизма ЛС (индукция), так и подавлять ее (ингибирование) (табл. 7-2, см. на компакт-диске).

Индукция ферментов метаболизма ЛС. Под индукцией ферментов метаболизма понимают абсолютное увеличение их количества и активности при воздействия на них определенного химического соединения, в частности ЛС. Индукции могут подвергаться как ферменты I фазы метаболизма (изоферменты цитохрома Р-450), так и ферменты II фазы (УДФ-глюкуронилтрансфераза). ЛС, индуцирующие ферменты, не отличаются очевидным структурным сходством, но обладают некоторыми общими признаками: склонны растворяться в жирах (липофильны); часто выполняют функцию субстратов ферментов, которые они индуцируют; и обычно имеют длительный период полувыведения. Различные препараты способны индуцировать изоферменты цитохрома Р-450 с неодинаковыми молекулярной массой, субстратной специфичностью, иммунохимическими и спектральными характеристиками. Кроме того, существуют значимые индивидуальные различия в интенсивности индукции ферментов метаболизма. Один и тот же индуктор может повышать активность фермента у различных индивидуумов в 15-100 раз.

Индукция ведет к ускорению метаболизма ЛС и, как правило, к снижению их фармакологической активности. Среди индукторов наиболее широко в клинической практике назначают рифампицин (индуктор изоферментов цитохрома Р-450 1А2, 2С9, 2С19, 3A4, 3А5-7) и барбитураты (индукторы изоферментов цитохрома Р-450 1A2, 2В6, 2C8, 2С9, 2С19, 3A4, 3А5-7). В отличие от барбитуратов, для развития индуцирующего эффекта которых необходимо несколько недель, рифампицин как индуктор действует быстро, его действие может быть обнаружено уже через 2-4 сут. Индукция ферментов, вызванная рифампицином и барбитуратами, может приводить к снижению фармакологической эффективности непрямых антикоагулянтов (варфарина, аценокумарола, фениндиона), циклоспорина, глюкокортикоидов, кетоконазола, теофиллина, хинидина, дигитоксина и верапамила, что требует коррекции режима дозирования этих препаратов. При отмене индуктора ферментов метаболизма ЛС дозу сочетаемого препарата следует снижать, предотвращая увеличение его концентрации в крови.

Ингибирование ферментов метаболизма ЛС - угнетение активности ферментов метаболизма под действием ксенобиотиков может быть опосредовано несколькими механизмами.

Снижение активности ферментов метаболизма ЛС ведет к повышению концентрации в крови их субстратов и может становиться причиной развития НЛР. Например, совместное применение эритромицина с блокаторами Н₁-рецепторов в 10% случаев кардиотоксично. Этот эффект проявляется удлинением интервала Q-T на электрокардиограмме (ЭКГ), что повышает риск возникновения опасной для жизни желудочковой тахикардии (ЖТ) типа «пируэт» (двунаправленной веретенообразной ЖТ). Ингибиторами ферментов метаболизма могут быть не только ЛС, но и химические соединения, содержащиеся в продуктах питания. Так, флавоноиды сока грейпфрута ингибируют изофермент цитохром Р-450 3А4. Стакан сока грейпфрута замедляет клиренс нифедипина (субстрата изофермента цитохрома Р-450 3А4), принятого внутрь, в 2 раза, при этом возникают выраженная артериальная гипотензия и тахикардия.

Взаимодействие ЛС при выведении. Взаимодействие ЛС при выведении может осуществляться по различным механизмам: изменение клубочковой фильтрации, канальцевой секреции или канальцевой реабсорбции.

Изменение клубочковой фильтрации. ЛС, снижающие СКФ, обычно снижают фильтрационное давление путем уменьшения объема циркулирующей крови (ОЦК), снижения АД или сосудистого тонуса почечных артерий. Совместное применение ЛС, снижающих СКФ с препаратами, выделяющимися преимущественно путем пассивной фильтрации, приводит к увеличению концентрации последних в крови и развитию НЛР. Например, снижение СКФ при введении фуросемида вызывает угнетение фильтрации аминогликозидных препаратов, что приводит к повышению их концентрации в крови и увеличению риска нефротоксичности. В то же время нефротоксичные ЛС, такие, как аминогликозиды, могут уменьшать количество функционирующих нефронов и снижать СКФ, что приводит к накоплению в организме некоторых ЛС, например дигоксина.

Изменение канальцевой секреции. Целый ряд ЛС, особенно органические кислоты, активно секретируются в проксимальной части канальца нефрона. Активный энергозависимый транспорт органических анионов и катионов - это уникальная система. Ингибирование этой системы может привести к увеличению концентрации в крови ЛС, преимущественно выводящихся путем канальцевой секреции (табл. 7-3, см. на компакт-диске). Так, хинидин, ингибируя канальцевую секрецию дигоксина, почти в 2 раза увеличивает его концентрацию в крови, циклоспорин увеличивает концентрацию цитостатика этопозида, при этом повышается риск возникновения его токсических эффектов. Способность пробеницидаΨ угнетать канальцевую секрецию пенициллинов ранее широко использовали для повышения эффектитвности этих антибактериальных препаратов.

Изменение канальцевой реабсорбции. Реабсорбция отфильтрованных и секретированных ЛС происходит в дистальной части канальца нефрона и в собирательных трубочках, причем реабсорбции подвергаются только неионизированные молекулы ЛС. Поскольку на степень ионизации ЛС большое влияние оказывает рН мочи, его изменение может существенно влиять на реабсорбцию ЛС. Так, при закислении мочи (например, аскорбиновой кислотой) угнетается реабсорбция слабых оснований, а при ощелачивании - слабых кислот (табл. 7-4, см. на компакт-диске). Важный и клинически значимый пример таких взаимодействий - использование натрия гидрокарбоната для ощелачивания мочи и ускорения выведения ацетилсалициловой кислоты или салицилатов (слабые кислоты) при отравлении этими ЛС. Кроме того, при лечении сульфаниламидами (слабые кислоты) для предупреждения развития НЛР (кристаллурии) назначают щелочное питье (щелочные минеральные воды).

Фармакодинамическим называют взаимодействие, при котором одно ЛС изменяет фармакологический ответ организма на другое ЛС. Фармакодинамическое взаимодействие связано с изменением фармакологической активности препарата без изменения его концентрации в крови и на молекулах-мишенях (рецепторах, ферментах, ионных каналах). Клинически значимыми результатами фармакодинамического взаимодействия ЛС может быть антагонизм или синергизм. Под антагонизмом понимают взаимодействие ЛС, приводящее к устранению части или всех фармакологических эффектов одного или нескольких препаратов. Синергизм характеризуется однонаправленным действием ЛС, обеспечивающим более сильный фармакологический эффект, чем действие каждого препарата в отдельности. Различают следующие виды синергизма.

Синергичное фармакодинамическое взаимодействие. В основе синергичного взаимодействия лежит однонаправленное действие совместно применяемых ЛС. Несколько примеров синергичного фармакодинамического взаимодействия: БАБ пропранолол и блокатор медленных кальциевых каналов верапамил обладают способностью снижать сократимость миокарда (отрицательный инотропный эффект), уменьшать ЧСС (отрицательный хронотропный эффект), угнетать атриовентрикулярную проводимость и т.д. Совместное применение этих препаратов усиливает данные фармакологические эффекты, сочетание пропранолола и верапамила считают потенциально опасным. Гипогликемическое действие препаратов инсулина может значительно усиливаться гипогликемизирующими ЛС группы сульфонилмочевины. И хотя иногда такого рода взаимодействия используют в терапевтических целях, они могут вызывать серьезные НЛР (гипогликемию) и требуют более жесткого контроля безопасности проводимого лечения. Сочетание теофиллина с β₂-адреномиметиками, например сальбутамолом, обеспечивает гораздо более сильное бронхолитическое действие, чем эти ЛС по отдельности, но в то же самое время существенно увеличивается риск развития нарушений ритма сердца. Большинство антибактериальных препаратов подавляют активность нормальной микрофлоры кишечника, синтезирующей витамин К, и при их совместном применении с непрямыми антикоагулянтами (антагонистами витамина К) значительно повышается риск развития геморрагических осложнений.

Антагонистичное фармакодинамическое взаимодействие. Примером взаимодействия подобного рода можно считать влияние НПВС на эффективность антигипертензивных ЛС. НПВС угнетают гипотензивный эффект ингибиторов АПФ (ИАПФ), диуретиков, БАБ. Кроме того, назначение НПВС больным ХСН увеличивает частоту декомпенсаций, что, по-видимому, обусловлено снижением эффективности диуретиков и ИАПФ. Механизм этих феноменов связывают с угнетением синтеза вазодилатирующих простагландинов в почках.

Взаимодействие на уровне транспортных медиаторных систем. Совместное применение антидепрессантов - ингибиторов МАО с симпатомиметиками (амфетамин, эфедрин) - приводит к ГК, который может сопровождаться делирием и нарушениями ритма сердца. Симпатомиметики способствуют избыточному выбросу из симпатических окончаний норадреналина, накапливающегося в них в результате угнетения МАО.

Взаимодействие ЛС с пищей. ЛС вступают как в фармакокинетическое, так и в фармакодинамическое взаимодействие с пищей, что может существенно влиять на эффективность и безопасность фармакотерапии.

Фармакокинетическое взаимодействие ЛС, принимаемых внутрь, с пищей происходит в основном на уровне всасывания. При этом механизмы взаимодействия ЛС с пищей аналогичны механизмам межлекарственного фармакокинетического взаимодействия при всасывании. Совместный прием с пищей может как замедлять и/или снижать всасывание одних ЛС, так и ускорять всасывание других. Снижению всасывания некоторых ЛС способствует определенный качественный состав пищи. Это может быть связано с влиянием некоторых продуктов на рН желудочного сока. Так, употребление продуктов, повышающих секрецию соляной кислоты в желудке (томаты, фруктовые соки, кофеинсодержащие напитки), приводит к уменьшению всасывания эритромицина и полусинтетических препаратов пенициллинового ряда (ампициллина, оксациллина, амоксициллина). Продукты, способствующие защелачиванию желудочного сока (молоко и молочные продукты), вызывают ионизацию противогрибковых ЛС - производных имидазола (клотримазола, кетоконазола), снижая всасывание этих препаратов. Кроме того, в состав пищи могут входить компоненты, образующие с ЛС невсасывающиеся хелатные соединения и комплексы. Например, продукты, богатые кальцием (молоко, сыры, мороженое, йогурты и другие молочные продукты), угнетают всасывание тетрациклина и ципрофлоксацина. Преобладание в пище животных жиров может увеличивать всасывание липофильных ЛС. Пища с повышенным содержанием животных жиров способствует более полному всасыванию теофиллина, в то время как богатые углеводами продукты снижают его, что необходимо учитывать при назначении пролонгированных форм теофиллина внутрь.

Компоненты некоторых продуктов влияют на метаболизм ЛС. Например, флавоноиды сока грейпфрута ингибируют изофермент цитохрома Р-450 3А4 (CYP3A4). Следовательно, пациентов следует предупредить о недопустимости совместного применения таких препаратов с грейпфрутовым соком. Одновременный прием ЛС-субстратов CYP3A4 [блокаторов медленных кальциевых каналов (БМКК), циклоспорина, ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, силденафила, мидазолама] с соком грейпфрута увеличивает их биодоступность. Это сопровождается повышением риска развития НЛР. Ингибирование CYP3A4 сохраняется в течение 24 ч после приема 200 мл сока грейпфрута. Причем ингибирующая способность сока грейпфрута зависит от сорта: сок белых грейпфрутов - более сильный ингибитор CYP3A4 и гликопротеина-Р, чем красных. Предполагают, что активным компонентом сока грейпфрута, ингибирующим CYP3A4 и гликопротеин-Р, является фумарокумарин 6,7-гидроксибергамоттин и в меньшей степени беграмоттин, ниренгинин, фуранокумарин димер. Ингибировать CYP3A4 могут и другие цитрусовые (плоды лаймов и помеллы). Индукторами изофермента цитохрома Р-450 1А2 считают такие продукты питания, как брокколи, брюссельская капуста, хорошо прожаренное мясо (гриль). Эффективность теофиллина (подвергается биотрансформации изоферментом цитохрома Р-450 1А2) у пациентов, регулярно употребляющих эти продукты, будет снижена из-за его интенсивного метаболизма.

Прямое фармакодинамическое взаимодействие на уровне специфических молекул-мишеней происходит при совместном применении непрямых антикоагулянтов (варфарина, аценокумарола) и овощей, богатых витамином К (шпинат, салат, цветная капуста, редька, репа, брюссельская капуста, броколли, спаржа, калина, зеленые томаты, рябина). Как известно, механизм действия непрямых антикоагулянтов связан с блокадой фермента витамин-К-эпоксид редуктазы, при этом угнетается образование восстановленного витамина К, необходимого для синтеза факторов свертывания крови (II, V, IX, X). Перечисленные продукты, пополняя запасы витамина К, угнетают антикоагулянтное действие этих ЛС и, таким образом, снижают их эффективность. Именно поэтому при назначении непрямых антикоагулянтов необходимо проинформировать пациентов об ограничении потребления перечисленных выше продуктов.

Прямое фармакодинамическое взаимодействие на уровне транспортных медиаторных систем имеет место при назначении антидепрессантов из группы ингибиторов МАО совместно с продуктами, богатыми симпатомиметиком тирамином. Механизм этого взаимодействия связан с тем, что тирамин способствует выбросу из симпатических окончаний избыточных количеств норадреналина, который накапливается в них в результате угнетения МАО. При этом развивается выраженный ГК, который может сопровождаться делирием и нарушениями ритма сердца. Тирамин в больших количествах содержится в некоторых сортах сыра («Камамбер», «Чеддер», «Моцарелла», «Пармезан»), соевом соусе, колбасе «Салями», куриной печени, квашеной капусте, бананах, авокадо, изюме, пиве, винах «Херес» и «Рислинг». Пациентов, принимающих ингибиторы МАО, следует предупредить о строгом соблюдении соответствующих диетических рекомендаций.

Некоторые продукты питания могут вступать с ЛС в непрямое фармакодинамическое взаимодействие. Например, потребление продуктов с большим содержанием хлорида натрия (колбас, ветчины, мясных и рыбных консервов, сало-шпика, соленой и копченой рыбы) может снизить гипотензивный эффект антигипертензивных ЛС (диуретиков, БАБ, БМКК, ИАПФ). Продукты, богатые калием (сухофрукты, абрикосы, картофель в мундире, бананы, фиги, ананасы, баклажаны, зеленый горох, капуста, кизил, пастернак, персики, зеленая петрушка, ревень, редька, свекла, сельдерей, черная смородина, укроп, фасоль, шпинат, щавель), могут спровоцировать гиперкалиемию при приеме спиронолактона, ИАПФ, антагонистов ангиотензиновых рецепторов.

Взаимодействие ЛС с алкоголем. Известно, что взаимодействие ЛС с алкоголем может привести к серьезным НЛР, которые в некоторых случаях приводят к летальному исходу. Алкоголь может вступать как в фармакокинетическое, так и в фармакодинамическое взаимодействие с ЛС. Фармакокинетическое взаимодействие ЛС с алкоголем в основном происходит на уровне метаболизма. При этом как ЛС могут вмешиваться в метаболизм алкоголя, так и сам алкоголь может влиять на метаболизм ЛС.

Влияние ЛС на метаболизм алкоголя. Метаболизм алкоголя происходит преимущественно в печени по трем направлениям. Основным путем метаболизма алкоголя считают окисление в цитоплазме гепатоцитов с помощью алкогольдегидрогеназы до ацетальдегида, который затем под влиянием ацетальдегидрогеназы превращается в ацетат, быстро «сгорающий» в цикле Кребса. Этим путем подвергается биотрансформации 70-80% алкоголя. Только 5-10% алкоголя окисляется в эндоплазматическом ретикулуме гепатоцитов с участием изофермента цитохрома Р-450 2Е1. Некоторые ЛС, ингибируя ацетальдегидрогеназу, вызывают «синдром ацетальдегида», проявляющийся бурными вегетативными реакциями (покраснением, чувством жара, озноба, ощущением стеснения в груди, затруднением дыхания, шумом в голове, сердцебиением и т.д.) с возникновением страха смерти. К таким ЛС относят: метронидазол, хлорамфеникол, фуразолидон, антибактериальные препараты цефалоспоринового ряда (цефамандол, цефоперазон, моксалактам^Ψ), противогрибковые ЛС - производные имидазола (клотримазол, кетоконазол). При проведении лечения этими ЛС следует предупредить больного о недопустимости приема алкоголя, а также лекарственных форм, содержащих алкоголь (настойки, капли), на протяжении всего периода лечения и 3 сут после его окончания. «Синдром ацетальдегида» развивается и при применении дисульфирама на фоне приема алкоголя, причем этот эффект данного ЛС лежит в основе одного из методов лечения алкоголизма (метод сенсибилизирующей терапии).

Влияние алкоголя на метаболизм ЛС неоднозначно. При однократном приеме алкоголя в больших дозах отмечается неспецифическое ингибирование изоферментов цитохрома Р-450. Например, однократное употребление алкоголя в больших дозах на фоне приема непрямого антикоагулянта варфарина приводит к угнетению метаболизма последнего путем ингибирования изофермента цитохрома Р-450 2С9. Это приводит к увеличению концентрации варфарина в плазме крови и усилению антикоагулянтного эффекта, что повышает риск геморрагических осложнений. С другой стороны, длительное употребление алкоголя вызывает индукцию изоферментов цитохрома Р-450. При этом индукции могут подвергаться все изоферменты цитохрома Р-450, но наиболее сильно индуцируется изофермент цитохрома Р-450 2Е1. Таким образом, путем индукции изофермента цитохрома Р-450 2С9 на фоне длительного употребления алкоголя равновесная концентрация варфарина снижается, что приводит к недостаточному антикоагулянтному эффекту и требует коррекции дозы препарата. Аналогичные изменения на фоне длительного употребления алкоголя претерпевает и фармакокинетика других ЛС (андрогенные препараты, анаболические стероиды, фенитоин). Гепатотоксическое действие парацетамола усиливается на фоне хронического употребления алкоголя. Это объясняется тем, что этанол, вызывая индукцию изофермента цитохрома Р-450 2Е1, увеличивает метаболизм парацетамола по окислительному пути до гепатотоксичного метаболита N-ацетилбензохинонимина. Следует отметить, что дозы алкоголя, необходимые для ингибирования метаболизма ЛС, как и режим его длительного потребления, вызывающего индукцию метаболизма ЛС, сугубо индивидуальны и варьируют в широких пределах.

Наибольшее клиническое значение имеет непрямое фармакодинамическое взаимодействие ЛС с алкоголем на различных уровнях: ЦНС, функциональной системы, регулирующей уровень АД, системы гемостаза. Результатом взаимодействия алкоголя с ЛС на уровне ЦНС (наркотические анальгетики, трициклические антидепрессанты, барбитураты, бензодиазепины, блокаторы Н₁-рецепторов с седативным эффектом, гризеофульвин, кетотифен, метоклопрамид, нейролептики, противосудорожные препараты) становится потенцирование угнетающего эффекта, вплоть до подавления дыхания. При этом пациентам, принимающим перечисленные ЛС, следует полностью исключить потребление алкоголя на весь период лечения. Взаимодействие алкоголя с ЛС на уровне функциональной системы, регулирующей АД (клофелин, нифедипин, БАБ, нитраты), приводит к потенцированию гипотензивного эффекта, вплоть до коллапса. Особенно опасным в отношении развития коллапса считают взаимодействие алкоголя с клофелином, которое может привести к летальному исходу. Таким образом, следует предупредить пациента о недопустимости совместного приема клофелина с алкоголем. Взаимодействие алкоголя с ЛС на уровне системы гемостаза (ацетилсалициловая кислота, тиклопидин, клопидогрел) может приводить к потенцированию антиагрегантного эффекта и развитию геморрагических осложнений. Следует упомянуть также о возможности развития гипогликемии при взаимодействии алкоголя с гипогликемическими препаратами для приема внутрь.

Взаимодействие ЛС с фитопрепаратами. Взаимодействие ЛС с лекарственными растениями, входящими в состав фитопрепаратов, в настоящее время активно изучают. Имеется ряд сообщений о клинически значимых взаимодействиях подобного рода, а также клинические исследования, посвященные изучению влияния лекарственных растений на фармакокинетику и фармакодинамику некоторых ЛС. Следовательно, для предупреждения развития НЛР и снижения эффективности, которые могут стать следствием подобных взаимодействий, врач должен учитывать эту информацию при проведении фармакотерапии и активно интересоваться у больного о применении препаратов и биологически активных добавок (БАД), содержащих лекарственные растения.

Фармакокинетическое взаимодействие ЛС с фитопрепаратами при всасывании. Многие препараты и БАД, применяемые для снижения массы тела, содержат слабительные лекарственные растения (сенну, сабур, крушину, жостер, алоэ). Совместное применение таких препаратов с ЛС приводит к увеличению скорости пассажа кишечного содержимого, что способствует угнетению всасывания многих ЛС и приводит к снижению эффективности фармакотерапии.

Фармакокинетическое взаимодействие ЛС с фитопрепаратами при метаболизме может происходить как по механизму индукции, так и по механизму ингибирования изоферментов цитохрома Р-450. Индукторами CYP3A4 считают зверобой продырявленный, эхинацею пурпурную, зеленый чай, розмарин лекарственный и другие лекарственные растения. Известно, что препараты зверобоя продырявленного способны снижать эффективность большого количества ЛС. К ингибиторам изоферментов цитохрома Р-450 относят чеснок (CYP2E1), расторопшу пятнистую (CYP3A4, CYP2C9), лимонник (CYP3A4, CYP2D6), элеутерококк (CYP3A4).

Примером синергичного фармакодинамического взаимодействия ЛС с фитопрепаратами можно считать совместное применение ацетилсалициловой кислоты и гинкго билоба^♠. При этом наблюдается взаимное усиление антиагрегантного эффекта, по-видимому, путем ингибирования фактора агрегации тромбоцитов, что ведет к повышению риска геморрагических осложнений. По тому же механизму взаимодействуют непрямые антикоагулянты (варфарин) с гинкго билоба^*, при этом описаны случаи развития серьезных кровотечений на фоне приема подобных сочетаний препаратов. Подобные взаимодействия могут возникать при приеме непрямых антикоагулянтов и с другими лекарственными растениями, в частности с чесноком и дягилем. При этом следует соблюдать особую осторожность, тщательно контролируя показатели свертывания крови.

Риск возникновения опасных взаимодействий ЛС зависит от многих факторов, основными из которых считают: возраст больного, сопутствующие заболевания, наличие полипрагмазии, терапевтическую широту назначаемых ЛС.

Возраст больного. Взаимодействия ЛС чаще возникают в так называемых крайних возрастных группах - у пожилых и новорожденных. Это можно объяснить особенностями фармакокинетики ЛС. Так, процессы всасывания, метаболизма, распределения и выведения ЛС у новорожденных еще несовершенны, а у пожилых замедлены из-за возрастных изменений функций ЖКТ, печени, почек. ЦНС пожилых пациентов более чувствительна к наркотическим анальгетикам и бензодиазепинам, а кишечник и мочевой пузырь - к холиноблокаторам. Кроме того, у этой группы пациентов, как правило, много сопутствующих заболеваний, следовательно, им назначают больше препаратов (полипрагмазия). Таким образом, пожилые и новорожденные требуют более тщательного подбора ЛС для предотвращения развития опасных взаимодействий.

Сопутствующие заболевания. Существует несколько причин, увеличивающих риск опасных взаимодействий ЛС при сопутствующих заболеваниях:

Полипрагмазия. Риск развития опасных взаимодействий особенно высок при назначении сразу нескольких ЛС, а также БАД (особенно растительного происхождения). Если больному назначено два ЛС, то вероятность развития взаимодействия составляет 3-5%, а если 10 - не менее 20%. Например, если больному, принимающему непрямой антикоагулянт варфарин (окисляется изоферментами цитохрома Р-450 1А2 и 2С9), назначили ципрофлоксацин (ингибитор изофермента цитохрома Р-450 1А2) или циметидин (ингибитор изофермента цитохрома Р-450 2С9), это не приведет к появлению клинически значимого взаимодействия, хотя увеличится вероятность повышения концентрации варфарина. Если же назначены все три вышеперечисленных препарата, то концентрация варфарина в плазме резко возрастет, следовательно, значительно увеличится риск серьезных геморрагических осложнений.

Терапевтическая широта ЛС. Риск развития опасного фармакокинетического взаимодействия ЛС больше, если препарат имеет небольшую терапевтическую широту (узкий терапевтический диапазон). Для таких ЛС даже небольшое повышение концентрации в крови может привести к серьезным НЛР вплоть до интоксикации.

Таким образом, знание основных механизмов взаимодействия ЛС, учет факторов риска опасных взаимодействий, а также четко отлаженная система информирования о клинически значимых взаимодействиях ЛС позволяют повысить эффективность и безопасность проводимой фармакотерапии.

Широкое использование ЛС для лечения беременных стало объективной реальностью, определяемой как ухудшением здоровья женщин детородного возраста, так и увеличением возраста «первородящих». Многие ЛС неблагоприятно воздействуют на развивающийся плод. ЛС могут влиять как на процессы формирования и функционирования половых клеток, так и на сам многоступенчатый процесс формирования плода. Хотя все ЛС проходят экспериментальную оценку тератогенности^[31] перед внедрением в клиническую практику, они вызывают не менее 5% всех врожденных аномалий. Это связано с тем, что тератогенные эффекты ЛС у человека трудно предсказать на основании экспериментальных данных, полученных на животных. Например, талидомидΨ, снотворное средство, которое очень широко назначали беременным во всем мире, оказалось истинным тератогеном. В исследованиях на животных не было выявлено тератогенных свойств препарата. В настоящее время около 60-80% беременных принимают ЛС по поводу различных нарушений соматического или психического состояния (анальгетики, снотворные, седативные средства, диуретики, антибактериальные препараты, антациды, антигистаминные, отхаркивающие, противорвотные ЛС). В ряде случаев из-за полипрагмазии (см. гл. 7) - в среднем беременная принимает около четырех ЛС, не считая поливитаминов и препаратов железа. Таким образом, не представляется возможным определить причину пороков развития. Кроме того, выявление этих осложнений фармакотерапии затрудняется естественным фоном развития аномалий плода, связанных с другими причинами (вирусными инфекциями, экологией и др.). ЛС могут влиять на плод на всех сроках гестации^[32], но больше всего в период органогенеза (18-55 сут), а также роста и развития плода (с 56 сут). Очень многие ЛС потенциально опасны с точки зрения тератогенеза, и их действие может проявляться при наличии определенных факторов. Следовательно, необходимо серьезно отнестись к соотношению пользы и риска при назначении каждого препарата в период беременности. Не менее важно исключить беременность при назначении препаратов с тератогенными свойствами. На основании данных, полученных на людях и в большей степени на животных, ЛС классифицируют по степени риска для плода на категории от А (безопасные) до D (противопоказанные в период беременности) (табл. 8-1).

Таблица 8-1. Классификация ЛС по степени риска для плода при использовании в период беременности

Выделяют категорию X, куда входят ЛС, абсолютно противопоказанные беременным. Доказано, что ЛС категории X не дают достаточного терапевтического эффекта, а риск их применения превышает пользу. ЛС, относящиеся к категории D, оказывают терапевтическое действие, но предпочтение следует отдать другим препаратам со сходными фармакологическими свойствами и только в редких, чрезвычайных случаях препараты этой категории можно назначать беременным.

Критические периоды поражения разных органов различаются из-за временных различий в их дифференцировке.

Всасывание ЛС. Во время беременности сократительная активность ЖКТ и желудочная секреция снижаются. Всасывание малорастворимых ЛС замедляется. Всасывание других ЛС может усиливаться из-за увеличения времени их пребывания в кишечнике. Индивидуальные различия адсорбции ЛС у беременных зависят от срока беременности, состояния системы кровообращения, ЖКТ и физико-химических свойств ЛС.

Распределение ЛС. Во время беременности увеличивается ОЦК, почечная фильтрация, активность печеночных ферментов. Все это в определенной мере влияет на объем распределения ЛС, интенсивность процессов метаболизма и элиминации. Увеличение объема внеклеточной жидкости, ОЦК, почечного кровотока и гломерулярной фильтрации у беременной, а также поступление ЛС в плод и амниотическую жидкость приводят к тому, что плазменная концентрация некоторых препаратов снижается. Во время беременности и в ранний послеродовой период (с 15 нед беременности до 2 нед после родов) снижается связывание ЛС с белками плазмы, прежде всего с альбумином, в результате концентрация свободной фракции ЛС значительно увеличивается. Например, концентрация свободной фракции диазепама у беременных увеличивается более чем в 3 раза.

Метаболизм ЛС. Во время беременности изменяется активность многих печеночных ферментов, ответственных за метаболизм ЛС. Эстрогены снижают, а прогестины увеличивают концентрацию изофермента цитохрома Р-450 3А4. Доказано снижение активности N-деметилазы и глюкуронилтрансферазы при беременности, следствием чего становится прогрессивное увеличение концентрации кофеина. Так, если в I триместре его Т_1/2 составляет 5,3 ч, то во II - 12 ч и в III - 18 ч. На интенсивность печеночного метаболизма влияет и увеличение соотношения сердечного выброса и печеночного кровотока.

Выведение ЛС. У беременных увеличена скорость клубочковой фильтрации и усилена реабсорбция в канальцах. На поздних сроках беременности на скорость почечной элиминации существенно влияет положение тела. Осложненная беременность вносит дополнительные изменения в кинетику ЛС.

Большинство ЛС, которые женщина принимает во время лактации, выделяются с молоком. Во многих случаях, особенно при длительном приеме ЛС кормящей матерью, у детей возможны различные НЛР (табл. 8-4, см. на компакт-диске). В то же время некоторые ЛС могут уменьшать или даже прекратить лактацию. Лактация меняется под воздействием ЛС, влияющих на освобождение пролактина, кровоснабжение молочной железы, ЖКТ и печени, что делает секрецию молока зависимой от различных сосудосуживающих влияний, стресса и голодания. Переход ЛС в молоко сопровождается его связыванием с белками молока или с поверхностью жировых капель, иногда препарат проникает и внутрь жировых капель (жирорастворимые ЛС). Основные механизмы перехода ЛС из плазмы матери в молоко - диффузия, пиноцитоз и апикальная секреция. Неионизированные молекулы, особенно с небольшой молекулярной массой, легко переходят в молоко. Легко ионизирующиеся, сильно связанные с белками плазмы ЛС практически не переходят в молоко. Слабые щелочи лучше, чем слабые кислоты, накапливаются в молоке, имеющем более низкий рН, чем плазма крови (обратная диффузия препаратов из молока в кровь). Это обусловливает вторичное снижение концентрации некоторых препаратов в молоке при большом интервале времени между его приемом и кормлением грудью. Легко проникают в молоко ЛС с высокой липофильностью. В организм новорожденного вместе с молоком обычно поступает 1-2% дозы ЛС, принятого матерью. Таким образом, большинство препаратов относительно безопасны, хотя нельзя исключить возможность аллергизирующего действия ЛС. Однако некоторые ЛС противопоказаны кормящим матерям или кормление грудью при их приеме следует прекратить (табл. 8-5, см. на компакт-диске). К таким препаратам относятся соли лития (концентрация в крови ребенка может составлять 30-50% концентрации у матери), противоопухолевые средства, изониазид (нарушение репликации ДНК, гепатотоксичность), хлорамфеникол (угнетение костно-мозгового кроветворения), радиоизотопные препараты, а также вещества с высокой липофильностью (гексахлоран^*). Следует учитывать индивидуальную чувствительность детей к тому или иному ЛС. Например, некоторые сульфаниламиды выделяются с молоком в очень незначительных количествах, но могут вызывать гемолитическую анемию у новорожденных с дефицитом глюкозо6-фосфатдегидрогеназы.

Всасывание ЛС. У новорожденных, особенно недоношенных, значительно снижена секреция соляной кислоты в желудке, опорожнение желудка обычно замедлено и нормализуется только к 6-8 мес. Интенсивность перистальтики и, следовательно, скорость прохождения пищи по кишечнику в большинстве случаев непредсказуема и только у незначительной части новорожденных зависит от характера вскармливания. Таким образом, имеются существенные различия в степени и скорости всасывания ЛС у детей разного возраста. Например, у новорожденных до 15 сут наблюдается задержка всасывания фенитоина, рифампицина, ампициллина, цефалексина. Однако всасывание дигоксина и диазепама существенно не зависит от возраста. Биодоступность препаратов с высоким печеночным клиренсом (например, пропранолола) у новорожденных может быть меньшей, чем у детей старшего возраста с большими индивидуальными различиями. Помимо физиологических факторов, на всасывание ЛС могут влиять и различные патологические состояния. Так, при диарее нарушается всасывание ампициллина, при стеаторее - жирорастворимых витаминов А и D и других препаратов. Всасывание ЛС после их внутримышечного введения в основном зависит от скорости кровотока, неодинаковой в разных группах мышц. У новорожденных полнота и скорость всасывания ЛС после внутримышечного введения значительно варьирует. При трансдермальном введении ЛС новорожденным следует учитывать более интенсивное их всасывание, из-за чего многие ЛС приходится назначать с осторожностью. Например, для местного применения глюкокортикоидов выбирают наименее токсичный препарат. Борная кислота, входящая в состав многих присыпок, может всасываться через кожу и вызывать диарею, усугублять потницу и некоторые другие кожные заболевания. Даже через неповрежденную кожу новорожденных могут всасываться анилины (входящие в состав текстильных красителей белья), вызывающие метгемоглобинемию.

Распределение ЛС. Различия в распределении ЛС у детей разного возраста зависят от относительного объема воды (плод содержит до 95% воды, организм недоношенного новорожденного - 86%, доношенного новорожденного - 75%, к концу 1 года жизни вода составляет около 65% массы тела), способности ЛС связываться с белками и тканевыми рецепторами, состояния кровообращения, проницаемости гистогематических барьеров. Например, проницаемость гематоэнцефалического барьера для большинства липофильных препаратов - наркотических анальгетиков, анестетиков, седативных и снотворных препаратов значительно повышена. Так, в головном мозге новорожденных концентрация морфина выше, чем у детей старшего возраста. Ацидоз, гипоксия и гипотермия также способствуют более быстрому прохождению этих ЛС в ЦНС, из-за чего их почти не используют в анестезиологической практике у новорожденных, а у детей в возрасте от 6 мес до 1 года их вводят в меньших дозах. При ацидозе (весьма характерном для больных детей) распределение ЛС существенно изменяется: усвоение тканями кислых препаратов увеличивается, а щелочных снижается (влияние рН на ионизацию слабых электролитов). Токсические эффекты ацетилсалициловой кислоты у детей отмечаются чаще, чем у взрослых (при снижении рН крови уменьшается ионизация салицилатов, что увеличивает их проникновение через тканевые барьеры).

У новорожденных объем внеклеточной жидкости составляет примерно 45% (у недоношенных даже 50%) массы тела, в 4-6 мес - 30% и в 1 год - 25%. Также происходит ее интенсивный суточный обмен (у грудного ребенка в сутки обменивается 56% внеклеточной жидкости, у взрослого - только 14%). Это способствует быстрому проникновению гидрофильных ЛС во внеклеточную жидкость и столь же быстрому их выведению. У новорожденных снижено количество жира, он составляет примерно 3% массы тела у недоношенных, 12% у доношенных. Поскольку распределение ЛС между внеклеточной жидкостью и жировым депо происходит в соответствии с липофильностью и гидрофильностью, эти свойства препаратов определяют их распределение. Препараты с высокой гидрофильностью и незначительным связыванием с белками будут интенсивно распределяться во внеклеточной жидкости и их концентрация в крови будет снижена. Из-за этого иногда целесообразнее дозировать ЛС (сульфаниламиды, бензилпенициллин, амоксициллин) из расчета на внеклеточную жидкость, а не на общую массу тела. При дегидратации или шоке объем внеклеточной жидкости снижается, а концентрация водорастворимого препарата в плазме крови повышается, следовательно, возрастет вероятность развития НЛР.

Связь ЛС с белками. У новорожденных связывание ЛС с белками плазмы меньше, чем у взрослых (концентрация свободной фракции ЛС выше), что обусловлено следующими факторами. У новорожденных количество белков плазмы (в частности, альбуминов) меньше, а также существуют качественные различия в их связывающей способности. В крови у детей отмечают высокую концентрацию свободных жирных кислот, билирубина и гормонов (попавших в организм еще в период внутриутробного развития), конкурирующих с ЛС за связь с белками плазмы.

Концентрация альбуминов, их связывающая способность, а также общее количество белков стабилизируются к концу 1-го года жизни. Нарушение связывания ЛС с белками часто развивается у новорожденных и детей с ацидозом, уремией, нефротическим синдромом, при недостаточном поступлении белка с пищей, а также отравлении некоторыми ЛС. Сами ЛС также могут нарушать связывание эндогенных веществ у новорожденных. Например, салицилаты и большинство сульфаниламидов, активно связывающихся с альбуминами плазмы, вытесняют билирубин. При повышении концентрации несвязанного билирубина в плазме крови возникает желтуха. Билирубин легко проникает через гематоэнцефалический барьер (особенно на фоне ацидоза, гипотермии, гипогликемии). Аналогично влияют на связь билирубина с плазменными белками водорастворимые синтетические производные витамина К, которые иногда используют для профилактики гипопротромбинемии.

Метаболизм ЛС. У новорожденных реакции конъюгации (включая сульфатирование) и окислительные реакции (включая деметилирование) достаточно интенсивны в отличие от некоторых других метаболических путей. Нарушение процессов глюкуронизации возникает у детей с низкой концентрацией ферментов глюкуронилтрансферазы и УДФ-дегидрогеназы, глюкуроновой кислоты. Так, хлорамфеникол, назначаемый в обычных дозах из расчета на массу тела, может оказывать серьезные токсические эффекты из-за дефицита конъюгации, недостаточного выведения почками и последующего повышения концентрации в плазме. Нарушение конъюгации описано также для налидиксовой кислоты, салицилатов, индометацина. В то же время скорость выведения парацетамола у новорожденных и взрослых почти не различается, поскольку он подвергается главным образом сульфатированию. Окислительное гидроксилирование у новорожденных (особенно у недоношенных) замедлено, и скорость выведения фенобарбитала, лидокаина, дифенина и диазепама резко снижена. Например, Т_1/2 диазепама уменьшается с возрастом (38-120 ч у недоношенных, 22-46 ч у доношенных новорожденных и 15-21 ч у детей 1-2 лет). Эти особенности фармакокинетики диазепама у новорожденных, матери которых принимали его незадолго перед родами, обусловливают значительное накопление препарата и его метаболитов. Интенсивность метаболических процессов, связанных с эфирным гидролизом, у новорожденных также снижена, поскольку активность эстераз зависит от возраста. Этим объясняются угнетение дыхания и брадикардия новорожденных, у матерей которых для обезболивания родов использовали местную анестезию.

Помимо физиологических особенностей метаболизма, обусловленных возрастом, на скорость биотрансформации ЛС у новорожденных влияют и другие факторы. Длительное воздействие некоторых ЛС может увеличивать (индуцировать) активность ферментов печени. Например, фенобарбитал используют для повышения активности фермента глюкуронилтрансферазы у детей с неонатальной гипербилирубинемией. Существуют сведения, что назначение фенобарбитала роженицам, а также новорожденным сразу после родов снижает частоту развития гипербилирубинемии в позднем неонатальном периоде, ускоряет выведение диазепама, его метаболитов и салицилатов.

Некоторые заболевания и патологические состояния дополнительно воздействуют на метаболизм ЛС и соответственно меняют выраженность фармакодинамических эффектов или даже видоизменяют их, что затрудняет рациональную фармакотерапию новорожденных. Т_1/2 большинства ЛС в раннем детском возрасте увеличен, что требует снижения дозы препарата или увеличения интервала между введениями. Максимальное увеличение Т_1/2 отмечено у недоношенных, по мере роста он постепенно уменьшается, составляя через 1-2 мес 50% этого показателя у взрослых.

Выведение ЛС. Выделительная функция почек у новорожденных недостаточно развита (величина гломерулярной фильтрации на единицу поверхности тела составляет 30-40% того же показателя у взрослых, а канальцевая секреция - 17%). Уровень гломерулярной фильтрации, характерный для взрослых, достигается через несколько месяцев после рождения, а секреторной функции канальцев - несколько позже.

Функциональная незрелость проксимальных канальцев и петли Генле частично компенсируется высокой абсорбцией натрия в дистальных отделах нефрона. Существует связь между экскрецией электролитов и постнатальным развитием гормональной регуляции этого процесса. Низкая концентрация мочи у новорожденных обусловлена не дефицитом антидиуретического гормона, а низкой чувствительностью его рецепторов. Высокая концентрация альдостерона и ренина в сыворотке крови новорожденных компенсирует снижение чувствительности рецепторов к этим гормонам. Особенности выведения воды и электролитов в неонатальный период нужно учитывать при проведении инфузионной терапии и введении диуретиков. Назначение электролитов, особенно натрия гидрокарбоната, необходимо ограничить из-за снижения экскреции натрия у новорожденных. Рекомендовано избегать введения препаратов натрия в первые 3 сут жизни, а введение калия допустимо только при удовлетворительном диурезе. Из-за тенденции к задержке воды и электролитов рекомендовано введение диуретиков новорожденным, особенно при инфузионной терапии. Однако незрелость транспортных систем почек и недостаточное накопление веществ в тканях почек заставляют повышать дозу тиазидных диуретиков по сравнению с дозами у взрослых. Это не касается фуросемида или других препаратов, действующих на петлю Генле, поскольку их эффект не связан с накоплением препарата в клетках канальцев. При этом необходимо учитывать, что у новорожденных из-за сниженной фильтрации и канальцевой секреции период полувыведения фуросемида длиннее, чем у взрослых в 8 раз, и составляет 4-9 ч (у взрослых 30-70 мин). Разная степень зрелости функций почек становится причиной различий в кинетике многих антибактериальных препаратов у доношенных и недоношенных новорожденных.

Во всех высокоразвитых странах мира происходит стремительное старение населения. Так, по прогнозам ООН, к 2025 г. число людей старше 60 лет на Земле достигнет 1,2 млрд. В России в 1998 г. насчитывалось около 30 млн людей пенсионного возраста, что составляет примерно 20% всего населения. С годами число таких людей будет увеличиваться, и это требует дальнейшего развития гериатрической фармакологии - раздела клинической фармакологии, изучающего принципы дозирования и особенности взаимодействия ЛС у людей пожилого возраста, а также пути повышения устойчивости организма пожилых к нежелательным эффектам ЛС. У одного пациента старше 60 лет обнаруживают в среднем 4-5 различных заболеваний, что закономерно сопровождается ростом потребления разнообразных ЛС. Кроме того, риск возникновения НЛР у пациентов старше 60 лет в 1,5 раза выше, чем у молодых. Следует особо подчеркнуть, что наибольшее число смертельных исходов, связанных с нерациональной фармакотерапией, приходится на возраст 80-90 лет, что связано с изменением фармакокинетики и фармакодинамики ЛС в организме пожилых людей. В некоторых случаях возникновение НЛР может быть обусловлено неправильным приемом препаратов (пожилой человек может перепутать препараты, принять лишнюю дозу).

Всасывание ЛС. С возрастом прогрессирует гипокинезия желудка и кишечника. Снижение эвакуаторной функции желудка приводит к более медленному его опорожнению и к более медленному всасыванию в тонкой кишке. Особое значение это имеет при использовании ЛС с коротким Т_1/2 и кислотолабильных ЛС. Снижение скорости абсорбции может быть обусловлено также атрофическими изменениями слизистой оболочки желудка и кишечника, снижением кровотока в ЖКТ, ахлоргидрией. Хотя снижение кислотности желудочного сока не оказывает прямого влияния на абсорбцию ЛС, поскольку всасывание происходит преимущественно в тонкой кишке, оно может уменьшать растворимость некоторых ЛС, например тетрациклинов, снижая их биодоступность.

Распределение ЛС. При старении распределение большинства ЛС замедляется из-за снижения скорости кровотока, уменьшения кровоснабжения различных органов и тканей (склерозирование сосудов) и сердечного выброса. Уменьшается концентрация, и изменяются качественные характеристики альбуминов, что, в свою очередь, снижает связывание ЛС с белками. На распределение ЛС могут влиять накопление жира, снижение мышечной массы, уменьшение содержания воды в тканях по сравнению с лицами среднего возраста.

Метаболизм ЛС. Снижение кровоснабжения печени, ее белковообразовательной и дезинтоксикационной функций обусловливает меньшую активность ферментов метаболизма ЛС у людей пожилого возраста.

Выведение ЛС. Выделительная функция почек снижается. Почечный кровоток у пациентов старше 70 лет в 2 раза ниже, чем у лиц среднего возраста. У людей пожилого возраста даже нормальная концентрация креатинина в крови не всегда свидетельствует о нормальной выделительной функции почек. Неполноценность печеночного метаболизма и снижение выделительной функции почек заставляют снижать начальные дозы ЛС на 30-50%.

Особенности фармакодинамики ЛС у людей пожилого возраста. У людей пожилого возраста наряду с уменьшением количества рецепторов нервной ткани одновременно отмечаются функциональное истощение и снижение ее реактивности. Это может вызывать труднопрогнозируемые, нетипичные, неадекватные дозе вводимого ЛС и даже парадоксальные реакции при назначении, например, сердечных гликозидов, глюкокортикоидов, нитратов, адреномиметиков и адреноблокаторов. Развитию нетипичных реакций на вводимые ЛС способствуют также сниженная физическая активность, склонность к запорам, витаминная недостаточность, ухудшение кровоснабжения тканей и относительное преобладание процессов возбуждения в нервной системе. В результате барбитураты, например, зачастую вызывают нарушение сознания или парадоксальное возбуждение, задержку мочеиспускания, а также снижение чувствительности к БАБ и α-адреномиметикам. Также отмечено повышение чувствительности к нейролептикам, вызывающим спутанность сознания, артериальную гипотензию и задержку мочеиспускания. Прием нитратов и прокаинамида сопровождается более значительным, чем у пациентов среднего возраста, снижением АД и возможным ухудшением мозгового кровообращения. Выявлено и возрастание чувствительности к непрямым антикоагулянтам. С возрастом меняется чувствительность к наркотическим анальгетикам - у людей пожилого возраста значительно быстрее, чем у молодых, наступают угнетение дыхательного и возбуждение рвотного центров.

Принципы фармакотерапии у людей пожилого возраста. То или иное ЛС назначают только после всестороннего анализа его воздействия на организм пожилого пациента, руководствуясь следующими принципами.

Все этапы фармакокинетики ЛС, такие как, всасывание, распределение, биотрансформация (метаболизм) и выведение, находятся под контролем соответствующих генов, кодирующих:

Генетический полиморфизм характерен как для генов, кодирующих ферменты I фазы биотрансформации (изоферменты цитохрома Р-450, дигидропиримидин дигидрогеназа, бутирилхолинэстераза, параоксоназа)^[39], так и II фазы метаболизма (N-ацетилтрансфераза, тиопурин S-метилтрансфераза, эпоксид гидролаза)^[40]. Генетический полиморфизм может приводить к синтезу ферментов с измененной активностью, что может становиться причиной изменения скорости биотрансформации (замедление или ускорение) ЛС. Генетически детерминированные межиндивидуальные различия в скорости биотрансформации ЛС, которую можно оценить по отношению концентрации ЛС-субстрата к концентрации его метаболита в плазме крови или в моче (метаболическое отношение), позволяют выделить группы индивидуумов, различающихся по активности того или иного фермента биотрансформации (табл. 9-1, см. на компакт-диске).

Наибольшее клиническое значение имеет генетический полиморфизм CYP2D6 (ассоциирован с НЛР при приеме нейролептиков, антидепрессантов, БАБ), CYP2C9 (ассоциирован с НЛР при приеме антикоагулянтов непрямого действия), CYP2C19 (ассоциирован с НЛР при приеме антидепрессантов), гликопротеина-Р (ассоциирован с неэффективностью антидепрессантов, противосудорожных ЛС, иммуносупрессоров). Примеры наиболее распространенных клинически значимых «медленных» аллельных вариантов генов CYP2D6 и CYP2C9 представлены в табл. 9-2 (см. на компакт-диске).

Причиной изменения фармакодинамики ЛС могут быть мутации в генах белков, выполняющих функцию фармакологических мишеней для ЛС (рецепторы, ферменты, ионные каналы). Хорошо изучена мутация гена β2-адренорецептора, результатом которой становится замена аргинина на глицин в 16-м положении. У гомозигот по этой мутации в 5 раз чаще, а у гетерозигот - в 2 раза чаще отсутствует бронхолитический эффект при приеме короткодействующих β2-адреномиметиков (сальбутамол), что обусловлено снижением плотности β2-адренорецепторов в бронхах на фоне назначения этих препаратов («down»-регуляции). Полиморфизм гена АПФ связан с наличием (вставка, insertion, I) или отсутствием (выпадение, deletion, D) 287-й пары нуклеотидных оснований и получил название I/D полиморфизма. Данные о влиянии I/D полиморфизма на антигипертензивное действие ИАПФ и блокаторов ангиотензивных рецепторов противоречивы. Также противоречивы и данные о влиянии I/D полиморфизма на эффективность ИАПФ у больных с ХСН. Однако существуют данные о том, что ИАПФ не оказывают положительного влияния на функцию почек (нефропротективный эффект) при недиабетических заболеваниях почек у больных с DD-генотипом, но эффективны у больных с II генотипом и ID-генотипом. Также существуют данные о влиянии I/D полиморфизма на эффективность ЛС других групп.

Выявление у больных с помощью ПЦР (необходимый биологический материал - кровь, соскоб со слизистой оболочки щеки, волосы) клинически значимых полиморфизмов генов лежит в основе фармакогенетического тестирования, при этом фармакогенетический тест можно считать пригодным для клинической практики при следующих условиях.

В настоящее время ограниченное количество фармакогенетических тестов соответствует этим требованиям, именно эти тесты разрешены для использования в клинической практике и предоставляют реальную возможность сделать назначение ЛС более эффективным и безопасным (см. подробнее в табл. 9-3 на компакт-диске). С каждым годом режим дозирования все большего количества ЛС можно персонализировать с помощью фармакогенетического тестирования.

Артериальная гипертензия (АГ) - синдром, который заключается в повышении уровня АД (систолическое АД ≥140 мм рт. ст. и/или диастолическое АД ≥90 мм рт. ст.).

Синдром АГ может сопровождать целый ряд заболеваний, но чаще единую этиологическую причину повышения АД выявить не удается - это так называемая эссенциальная (первичная или идиопатическая) АГ. Распространены также и другие названия этого заболевания - гипертоническая болезнь, артериальная гипертония. Причины, вызывающие эссенциальную гипертензию, до сих пор недостаточно изучены, хотя среди всех больных с повышенным АД эссенциальная гипертензия встречается в 90-94% случаев.

Если причины повышения АД известны, принято говорить о вторичной или симптоматической АГ.

Эпидемиология. АГ - важнейший фактор риска основных сердечно-сосудистых заболеваний, относится к наиболее частым патологическим состояниям сердечно-сосудистой системы. Повышение АД отмечают примерно у 25% всего взрослого населения в индустриально развитых странах. Повышенное АД диагностировано у 40% взрослого населения РФ. Только в США АГ становится причиной 100 млн обращений за медицинской помощью ежегодно, а на лечение больных АГ расходуют в среднем 31,7 млрд долларов в год. Осведомленность больных АГ о наличии заболевания в РФ составляет 77,9%. Антигипертензивные препараты принимают 59,4% больных АГ, лечение эффективно у 21,5%.

Этиология и патогенез вторичной АГ. Причиной вторичной АГ может быть только какое-либо заболевание (табл. 10-1). Наиболее часто АД повышается при заболеваниях почек, протекающих с задержкой жидкости и ионов натрия в организме. Некоторые опухоли могут продуцировать в большом количестве гормоны (альдостерон, тироксин, адренокортикотропный гормон) или биологически активные вещества (ренин), обладающие выраженным прессорным (повышающим АД) эффектом. К этой группе заболеваний относят феохромоцитому^[41] - опухоль надпочечников, продуцирующую катехоламины. АД при этом заболевании эпизодически повышается до очень высоких цифр. У беременных причиной повышения давления считают увеличение объема циркулирующей жидкости и нарушение функций почек (нефропатия беременных, эклампсия). Вторичная АГ часто обусловлена приемом ЛС - в первую очередь глюкокортикоидов и пероральных контрацептивов.

Таблица 10-1. Типы и причины АГ

Этиология и патогенез эссенциальной АГ. Причины этой формы АГ в настоящее время остаются малоизученными. Предполагают, что развитию заболевания способствует ряд факторов, среди которых наибольшее значение имеет избыточное потребление поваренной соли, стресс^[42], уменьшение количества функционально активных нефронов^[43], генетические дефекты и ожирение. Таким образом, эссенциальную АГ можно отнести к полиэтиологичным заболеваниям.

Уровень АД у человека зависит от сердечного выброса и сопротивления периферических сосудов. У больных с АГ увеличение сердечного выброса может быть обусловлено двумя главными причинами:

С другой стороны, катехоламины, ангиотензин II и ионы натрия вызывают сужение периферических сосудов и необратимую гипертрофию мышечного слоя стенки сосудов, что приводит к повышению периферического сосудистого сопротивления и эндотелиальной дисфункции.

В патогенезе АГ в основном участвуют прессорные системы организма - симпатоадреналовая и ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС) - рис. 10-1. Вместе с тем длительному повышению уровня АД противодействуют центральные (ЦНС) и периферические (калликреин-кининовая система)³ депрессорные системы. Однако длительная существующая высокая активность прессорных факторов приводит к необратимым изменениям структуры почек и сосудистой стенки и к «закреплению» повышенного уровня АД.

РААС имеет особое значение в регуляции АД, она определяет ОЦК, АД и функции сердечно-сосудистой системы. РААС активируется в ответ на уменьшение ОЦК, снижение АД и при повышении активности симпатической нервной системы.

Каллекреин-кининовая система синтезирует кинины (брадикинин) - активные соединения, обладающие гипотензивным действием. Синтез этих соединений происходит в почках.

Рис. 10-1. Ренин-ангиотензин-альдостероновая система

РААС участвует в регуляции АД и объема жидкости, так как ренин катализирует превращение ангиотензиногена в ангиотензин I, который с помощью АПФ трансформируется в ангиотензин II. Ангиотензин II, действующий через рецепторы четырех типов - AT₁, AT₂, AT₃, AT₄, выполняет функцию центрального действующего звена РААС. Наиболее хорошо изучены первые два - рецепторы к ангиотензину II 1-го (АТ₁) и 2-го (АТ₂) типа. В организме человека рецепторов типа АТ₁ значительно больше, чем АТ₂, таким образом, эффекты от стимуляции ангиотензином II в основном обусловлены стимуляцией АТ₁-рецепторов: артериальная вазоконстрикция и особенно повышение гидравлического давления в почечных клубочках (вазоконстрикция приносящих и в еще большей степени выносящих артериол), сокращение мезангиальных клеток и снижение почечного кровотока, усиление реабсорбции натрия в проксимальных почечных канальцах, секреция альдостерона корой надпочечников, секреция вазопрессина, эндотелина-1, высвобождение ренина, усиление высвобождения норадреналина из симпатических нервных окончаний, активация симпатоадреналовой системы (центральная на пресинаптическом уровне и периферическая в надпочечниках), стимуляция процессов ремоделирования сосудов и миокарда (пролиферация и миграция гладкомышечных клеток сосудов, гиперплазия интимы, гипертрофия кардиомиоцитов и фиброз миокарда).

Кардиоваскулярные эффекты ангиотензина II, опосредованные АТ₂-рецепторами, противоположны эффектам, обусловленным возбуждением АТ₁-рецепторов, и менее выражены. Рецепторы типа AT₂ в изобилии представлены в тканях плода, в тканях взрослого человека они обнаружены в миокарде, мозговом веществе надпочечников, в почках, репродуктивных органах, мозге, через них регулируется клеточный апоптоз. Стимуляция рецепторов АТ₂ сопровождается вазодилатацией, ингибированием клеточного роста, подавлением пролиферации клеток (эндотелиальных и гладкомышечных клеток сосудистой стенки, фибробластов), торможением гипертрофии кардиомиоцитов. Кроме того, увеличивается продукция оксида азота (NO). Также существует проренин - предшественник ренина, который ранее рассматривали как неактивную молекулу. Однако данные последних исследований свидетельствуют о том, что проренин может обладать ангиотензин I-образующей активностью. Ренин и проренин также обладают прямыми эффектами посредством взаимодействия с недавно открытыми рецепторами к (про)ренину.

Повышенный уровень АД у больных АГ опасен из-за целого ряда осложнений. У таких пациентов увеличен риск атеросклероза и развития ИБС (см. гл. 11) или цереброваскулярных заболеваний [острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК)]. Повышенное АД вызывает повреждение, гибель нефронов и развитие почечной недостаточности; повреждение сосудов сетчатки и заболевания артерий нижних конечностей. Увеличение постнагрузки вызывает гипертрофию миокарда, прогрессирование которой приводит к развитию сердечной недостаточности (см. гл. 14). Органы, в которых чаще всего развиваются патологические изменения, получили название органов-мишеней (табл. 10-2).

Факторы риска. Уровень АД считают важнейшим, но далеко не единственным фактором, определяющим тяжесть АГ, ее прогноз и тактику лечения. Большое значение имеет оценка общего сердечно-сосудистого риска, степень которого зависит от величины АД, а также от наличия или отсутствия сопутствующих факторов риска, поражения органов-мишеней и сопутствующих клинических состояний.

Таблица 10-2. Факторы, наличие которых отрицательно влияет на прогноз у больных АГ

* Наличие белка в моче.

** Ретинопатия - поражение сосудов сетчатки глаза у больных АГ.

Классификация. Тяжесть течения заболевания оценивают по величине АД. От этого показателя в первую очередь зависит риск осложнений и продолжительность жизни больных (табл. 10-3). Кроме того, наличие поражения органов-мишеней и ряда сопутствующих состояний, а также курение и пожилой возраст отрицательно влияют на прогноз АГ (см. табл. 10-2).

Симптомокомплекс. Обычно заболевание протекает бессимптомно, что затрудняет его своевременную диагностику. Больные АГ чаще всего жалуются на головную боль, головокружение, нарушение зрения, общее плохое самочувствие, также возможны сенсорные и двигательные нарушения, сердцебиение, одышка, сухость во рту, ощущение «приливов», жара, похолодание конечностей. Вместе с тем часто выявляют симптомы других заболеваний (ИБС, ОНМК, почечную недостаточность), осложняющих течение АГ.

Заболевание может протекать с внезапными повышениями АД (ГК) различной продолжительности (от нескольких часов до нескольких суток). Гипертонический криз (ГК; см. раздел 10.12), как правило, развивается у больных, не получающих адекватного лечения, или при резком прекращении приема гипотензивных препаратов, а также при стрессе, резких метеорологических изменениях или вследствие избыточного потребления соли и жидкости.

Таблица 10-3. Классификация степени повышения АД у больных с АГ, предложенная ВОЗ и Международным обществом по артериальной гипертензии в 1999 г.

Примечание. Если диастолическое и систолическое АД больного попадают в разные категории, следует учитывать более высокую категорию.

Течение и тяжесть заболевания. Вторичная АГ развивается обычно в молодом возрасте и характеризуется быстрым прогрессированием и частыми кризами. Эссенциальной АГ, напротив, свойственно медленное прогрессирование, заболевание многие годы может протекать бессимптомно (повышение АД у таких больных впервые отмечают после 30-40 лет). Постепенно с прогрессированием заболевания появляются поражения органов-мишеней и развиваются другие заболевания сердечно-сосудистой системы. Появление осложнений свидетельствует о тяжелом течении заболевания и увеличении риска развития ИМ и ОНМК.

Наиболее прогностически неблагоприятная форма течения АГ, дающая большое количество осложнений, инвалидизации, утраты работоспособности и летальных исходов - кризовое течение.

Диагноз и методы обследования. Диагноз АГ ставят на основании наличия у больного повышенного АД (повышение АД должно быть зарегистрировано не менее двух раз на двух последовательных визитах в положении больного сидя). Исключается употребление кофе и крепкого чая за 1 ч перед исследованием; рекомендуют не курить в течение 30 мин до измерения АД; отменяют прием симпатомиметиков, включая назальные и глазные капли; АД измеряют в покое после отдыха в течение 5 мин; если процедуре измерения АД предшествует значительная физическая или эмоциональная нагрузка, период отдыха следует продлить до 15-30 мин.

Обследование больных преследует две основные цели.

Важную информацию о состоянии сердечно-сосудистой системы дает суточное мониторирование АД. Посредством этого метода можно определить суточную вариабельность АД, ночную артериальную гипотензию и гипертензию, проследить связь с эмоциональным фоном обследуемого. Все эти факторы имеют значение при выборе антигипертензивных препаратов и при оценке их эффективности. Необходимо также отметить наличие у некоторых пациентов гипертонии «белого халата» с низким риском сердечно-сосудистых заболеваний, которую также можно выявить с помощью данного метода.

Клинико-фармакологические подходы к лечению. Лечение вторичной АГ заключается прежде всего в коррекции основного заболевания, ЛС с гипотензивным действием выполняют функцию симптоматической терапии.

Согласно современным национальным рекомендациям, рекомендациям Европейского общества по артериальной гипертензии и Европейского общества кардиологов, тактика лечения эссенциальной АГ зависит от уровня АД и степени риска кардиоваскулярных осложнений. Основной целью лечения считают максимальное снижение риска развития сердечно-сосудистых осложнений и смерти от них. Основные задачи лечения - нормализация АД, предупреждение осложнений при отсутствии или минимальном уровне НЛР, коррекция всех модифицируемых факторов риска (курение, дислипидемия, гипергликемия, ожирение), предупреждение и замедление темпа прогрессирования и/или уменьшение поражения органов-мишеней, а также лечение ассоциированных и сопутствующих заболеваний (ИБС, СД).

При лечении пациентов с АГ необходимо поддерживать АД ниже 140/90 мм рт. ст., что называют целевым уровнем. При хорошей переносимости назначенного лечения целесообразно снижение АД до более низких значений. У пациентов с высоким и очень высоким риском сердечно-сосудистых осложнений необходимо снизить АД до 140/90 мм рт. ст. и менее за 4 нед. Затем при условии хорошей переносимости рекомендуют снижение АД до 130/80 мм рт. ст. и менее. У пациентов с ИБС уровень АД необходимо снижать до целевого значения 130/85 мм рт. ст. У больных СД и/или заболеваниями почек целевой уровень АД должен составлять менее 130 / 85 мм рт. ст.

При низком риске развития осложнений лечение начинают с мероприятий, направленных на изменение образа жизни больного. Изменение образа жизни и питания следует рекомендовать всем пациентам, независимо от тяжести АГ. Следует попытаться устранить все относительно обратимые факторы, а также повышенные концентрации холестерина (ХС) и/или глюкозы в крови. Среди рекомендаций по изменению образа жизни особенно актуальны следующие:

Перечисленные меры позволяют, с одной стороны, снизить скорость прогрессирования заболевания, а с другой - уменьшить дозы гипотензивных препаратов.

Необходимо разъяснить больному цели лечения и обучить технике измерения АД (самостоятельно или при помощи близких), научить принимать правильные решения в конкретных клинических ситуациях (например, первая помощь при гипертоническом кризе). Больному следует разъяснить важность немедикаментозных лечебных мероприятий (ограничение поваренной соли, снижение массы тела и т.д.).

Если у больного с низким риском осложнений эти мероприятия не позволяют нормализовать уровень АД на протяжении 6-12 мес, следует переходить к назначению гипотензивных прпаратов. У больных с АГ II-III степени, высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений, поражением органов-мишеней и наличием сопутствующих заболеваний медикаментозное лечение начинают незамедлительно и параллельно проводят немедикаментозное лечение.

Классификация лекарственных средств, применяемых для лечения. В настоящее время для лечения АГ рекомендованы пять основных классов антигипертензивных препаратов:

В качестве дополнительных классов антигипертензивных препаратов для комбинированного лечения можно использовать α-адреноблокаторы (празозин, доксазозин), агонисты имидазолиновых рецепторов (моксонидин), прямой ингибитор ренина (алискирен).

При выборе антигипертензивного препарата в первую очередь надо оценить эффективность, вероятность развития побочных эффектов и преимущества ЛС в определенной клинической ситуации (табл. 10-4, 10-5).

На выбор препарата оказывают влияние многие факторы, наиболее важными из которых считают:

Начинать лечение необходимо с назначения одного ЛС в минимальной суточной дозе (эта рекомендация не касается больных с тяжелой АГ или лиц, у которых предшествующее лечение было неэффективно). Прием новых препаратов следует начинать с низких доз, целью каждого очередного этапа лечения должно быть снижение уровня АД на 10-15 мм рт. ст. У пациентов с II и III степенью АГ рекомендовано начинать лечение с комбинированного назначения двух (а иногда и трех) рационально подобранных ЛС. Если АД не снижается до желаемого уровня, дальнейшее лечение проводят путем постепенного увеличения доз или присоединения новых ЛС. Неэффективные ЛС (не вызывающие снижение АД на 10-15 мм рт. ст.) и препараты, вызывающие НЛР, следует заменить.

Таблица 10-4. Преимущественные показания к назначению различных групп антигипертензивных препаратов

* МАУ - микроальбуминурия.

** ИСАГ - изолированная систолическая артериальная гипертензия.

Таблица 10-5. Абсолютные и относительные противопоказания к назначению различных групп антигипертензивных препаратов

* НТГ - нарушение толерантности к глюкозе.

Единых рекомендаций относительно того, с каких именно ЛС следует начинать лечение больного, не существует. Выбор препарата зависит от возраста, пола и наличия сопутствующих заболеваний. У пациентов с АГ тяжелого течения и при неэффективности лечения одним препаратом назначают сочетания ЛС.

Комбинированная антигипертензивная терапия имеет много преимуществ.

Назначение препаратов в виде комбинированного лечения должно отвечать следующим условиям:

Сочетание двух антигипертензивных препаратов делят на рациональные (эффективные), возможные и нерациональные. Все преимущества комбинированного лечения присущи только рациональным комбинациям антигипертензивных препаратов.

К ним относятся:

Для комбинированного лечения АГ можно использовать как нефиксированные, так и фиксированные комбинации препаратов (два препарата в одной таблетке).

К преимуществам фиксированных (официнальных) сочетаний можно отнести:

В настоящее время существует достаточно много официнальных комбинированных препаратов: Капозид^♠ (каптоприл + гидрохлортиазид), Ко-ренитек^♠ (эналаприл + гидрохлортиазид), Нолипрел^♠ (периндоприл + индапамид), Аккузид^♠ (хинаприл + гидрохлортиазид), Ко-диован^♠ (валсартан + гидрохлортиазид), Гизаар^♠ (лозартан + гидрохлортиазид), Эксфорж^♠ (валсартан + амлодипин), Экватор^♠ (лизиноприл + амлодипин), Логимакс^♠ (метопролол + фелодипин), Тарка^♠ (верапамил + трандолаприл) и др.

Контроль эффективности лечения. При оценке эффективности лечения АГ выделяют следующие моменты.

Эффективность лечения контролируют на основании регулярного измерения АД и регулярных медицинских обследований больного (см. раздел «Диагноз и методы обследования»).

Контроль безопасности лечения. При назначении празозина, клонидина, гуанетидина существует опасность развития ортостатического коллапса, и АД измеряют в положении пациента лежа и стоя. Разница в 20 мм рт. ст. свидетельствует о высокой вероятности развития у больного ортостатической гипотензии.

Большинство препаратов, снижающих сосудистый тонус (нитраты, БМКК, неселективные α-адреноблокаторы), вызывают рефлекторную тахикардию, в то же время некоторые препараты способны вызвать брадикардию, снижение силы сердечных сокращений и внутрисердечной проводимости (агонисты центральных α-адренорецепторов, симпатолитики, пирроксан).

При назначении ИАПФ, БРА, индапамида следует контролировать концентрацию калия в плазме крови.

При приеме метилдопы, теразозина, ИАПФ возможно развитие анемии, лейкопении, а при назначении нифедипина - еще и тромбоцитопении.

Кроме того, при назначении БАБ, центральных α-адреномиметиков, симпатолитиков, ИАПФ следует помнить о возможности усиления тонуса бронхов и появления бронхоспазма, а при лечении симпатолитиками - о появлении боли в эпигастральной области.

Поиск ЛС, регулирующих активность РААС, начался в 60-е годы XX в., сразу же после того как было выяснено ее значение в патогенезе АГ. Первым эффективным регулятором активности РААС стал ИАПФ каптоприл, который используют в клинической практике с 1979 г.

Существуют пять групп ЛС, регулирующих активность РААС.

В основу классификации ИАПФ положен фармакокинетический принцип: различают группу активных препаратов (каптоприл и лизиноприл) и пролекарств (остальные ИАПФ), из которых в печени образуются активные метаболиты, оказывающие лечебные эффекты (табл. 10-6).

Таблица 10-6. Классификация ИАПФ по Opie, 1999

Фармакокинетические особенности наиболее часто назначаемых ИАПФ представлены в табл. 10-7.

Фармакодинамика ИАПФ связана с подавлением основного пути синтеза АТ II, что обусловливает их антигипертензивный эффект, положительное действие на функции сердца при ХСН и ИБС (табл. 10-8).

Прием ИАПФ приводит к снижению сосудистого тонуса, а у больных с АГ - системного АД. Следует отметить, что снижение АД под влиянием ИАПФ не сопровождается развитием тахикардии. Различают «острый» и «хронический» антигипертензивный эффект препаратов.

Таблица 10-7. Фармакокинетические особенности ИАПФ

Таблица 10-8. Основные фармакологические свойства ИАПФ

«Острый» эффект обусловлен снижением концентрации АТ II в циркуляторном русле и накоплением брадикинина в эндотелии при снижении скорости его деградации. Брадикинин непосредственно вызывает снижение тонуса гладких мышц сосудистой стенки, а также способствует высвобождению эндотелийрелаксирующих факторов - окиси азота и простагландина E₂. Это может привести к падению перфузионного давления в почках и увеличению образования ренина, что вызывает феномен «ускользания» - уменьшение гипотензивного действия препаратов в течение 7-10 сут. При дальнейшем приеме ИАПФ снижается образование альдостерона, усиливается выведение натрия и воды, что стабилизирует антигипертензивное действие.

«Хронический» антигипертензивный эффект препаратов возникает при длительном (несколько месяцев или лет) приеме и обусловлен их способностью снижать выраженность гипертрофии (в основном посредством соединительнотканных компонентов) мышечного слоя сосудистой стенки и миокарда. Торможение роста, пролиферации гладкомышечных клеток и фибробластов в медии артерий приводят к увеличению их просвета, а также восстанавливает или улучшает эластичность артериальной стенки. Восстановление структуры миокарда, с одной стороны, способствует нормализации центральной гемодинамики, с другой - понижает уровень периферического сосудистого сопротивления путем рефлекторных механизмов.

На фоне длительного приема ИАПФ существенно снижаются (примерно на 8% в год) риск развития ИМ и смертность больных.

Поскольку ИАПФ увеличивают экскрецию мочевой кислоты, они должны быть препаратами первого выбора у пациентов с подагрой. Однако следует помнить, что сильный урикозурический эффект может способствовать образованию мочекислых камней.

К основным показаниям к назначению ИАПФ относят следующие:

Эффективность лечения ИАПФ при АГ определяется динамикой АД.

Для контроля за безопасностью лечения необходимо также измерять АД для исключения возможной гипотонии. Гипотония развивается чаще у больных с ХСН, почечной недостаточностью, стенозом почечных артерий, из-за чего прием первой дозы препарата необходимо проводить сидя или лежа. Развитие гипотонии требует снижения дозы препарата с последующей титрацией под контролем уровня АД.

Для исключения роста уратных камней у больных с мочекаменной болезнью необходимо определять концентрацию уратов в моче, а для исключения гипогликемии у больных с СД - контролировать концентрацию глюкозы в крови.

ИАПФ - одни из наиболее безопасных гипотензивных препаратов. Мужчины лучше переносят длительное лечение этими ЛС, чем женщины.

Наиболее частой НЛР (от 1 до 48% при лечении разными ИАПФ) считают сухой кашель, что в ряде случаев требует отмены препарата. Механизм его возникновения чаще всего связывают с повышением концентрации брадикинина в бронхиальной ткани. Как правило, кашель не зависит от дозы препарата.

Вторая по частоте (от менее 1 до 10-15% при сердечной недостаточности) НЛР ИАПФ - развитие ортостатической гипотензии, так называемого «эффекта первой дозы», который встречается у пациентов с высокой активностью РААС. Также способствует развитию гипотензивной реакции одновременный прием мочегонных и других гипотензивных средств.

У больных с сердечной недостаточностью (реже - с АГ) ИАПФ могут ухудшать клубочковую фильтрацию и другие функции почек, причем частота этих НЛР увеличивается при продолжительном приеме. Чаще всего это происходит на фоне скрытой патологии почек и (или) у больных, получающих мочегонные и НПВС.

Клинически значимая гиперкалиемия (более 5,5 ммоль/л) наблюдается в основном у больных с патологией почек. Так, при почечной недостаточности ее частота колеблется от 5 до 50%.

В 0,1-0,5% случаев на фоне лечения ИАПФ развивается ангионевротический отек (отек Квинке), причем у женщин в 2 раза чаще, чем у мужчин.

В ряде случаев ИАПФ могут вызвать цитопению (чаще лейкопению, реже тромбо- и панцитопению). Механизм данной НЛР связан с тем, что одним из субстратов для АПФ служит циркулирующий в крови пептид N-ацетил-серил-аспартил-лизил-пролин, выполняющий функцию отрицательного регулятора гемопоэза. При блокаде фермента количество этого пептида в крови может увеличиваться. При приеме ИАПФ могут развиваться и такие неспецифичные побочные эффекты, как головокружение, головная боль, утомляемость, слабость, диспепсические явления (тошнота, диарея), нарушения вкусовых ощущений и кожные высыпания.

Прием ИАПФ в II и III триместрах беременности приводит к развитию артериальной гипотензии, гипоплазии черепа, анурии, обратимой и необратимой почечной недостаточности и смерти плода. Кроме того, возможны уменьшение количества околоплодной жидкости, развитие контрактур суставов, черепно-лицевых деформаций и гипоплазии легких.

Абсолютные: непереносимость препаратов; аллергические реакции; беременность и лактация; двусторонний стеноз почечных артерий (повышается возможность резкой гипотензии), тяжелая ХПН (концентрация креатинина в сыворотке крови более 300 ммоль/л), выраженная гиперкалиемия (более 5,5 ммоль/л); гипертрофическая кардиомиопатия с обструкцией выносящего тракта ЛЖ, гемодинамически значимый стеноз аортального или митрального клапанов, констриктивный перикардит, трансплантация внутренних органов.

Относительные: гипотония; умеренная ХПН, умеренная гиперкалиемия (5,0-5,5 ммоль/л), подагрическая почка (обладая урикозурическим действием, ИАПФ могут ускорить рост уратных камней); цирроз печени, хронический активный гепатит; облитерирующий атеросклероз артерий нижних конечностей; тяжелые обструктивные заболевания легких.

Наиболее значимое фармакокинетическое взаимодействие у ИАПФ отмечается с антацидами, содержащими гидроокись алюминия или (и) магния. Эти антациды нарушают всасывание из пищеварительного тракта каптоприла и фозиноприла.

Более важным для клинической практики считают фармакодинамическое взаимодействие ИАПФ с другими, отличными от них по механизму действия, группами препаратов (табл. 10-9).

Каптоприл (капотен♠). Сила, с которой каптоприл связывается с ангиотензинпревращающим ферментом, невысока, что обусловливает назначение больших доз. У каптоприла в группе ИАПФ наименьшая продолжительность действия (6-8 ч по сравнению с 24 ч у других препаратов), но наиболее раннее наступление эффекта, что позволяет использовать его сублингвально для экстренной помощи при гипертензивных состояниях. При приеме каптоприла под язык антигипертензивный эффект наступает через 5-15 мин. Важным отличием каптоприла от других ИАПФ считают наличие SH-группы, которая определяет его основные побочные эффекты - нефротоксичность и связанную с ней протеинурию (при дозе более 150 мг/сут), холестаз, нейтропению (как правило, у больных с диффузными заболеваниями соединительной ткани и нарушением функций почек при длительном приеме). Вместе с тем наличие у каптоприла SH-группы способствует проявлению антиоксидантного действия, усиливает коронарный кровоток и повышает чувствительность тканей к инсулину.

Таблица 10-9. Фармакодинамическое взаимодействие ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента с ЛС других групп

Окончание табл. 10-9

Использование каптоприла у больных острым ИМ приводит к достоверному снижению смертности. Длительный прием препарата - более 3 лет - снижает риск развития повторного ИМ на 25%, а риск смерти от него - на 32%.

Пробу с каптоприлом используют в радиоизотопной диагностике реноваскулярной гипертензии и биохимической диагностике первичного гиперальдостеронизма (болезни Кона).

Эналаприл (ренитек♠) в печени трансформируется в эналаприлат (40-60% от принятой внутрь дозы), обладающий высокой степенью связывания с ангиотензинпревращающим ферментом.

При назначении эналаприла для лечения АГ за 2-3 сут следует временно отменить диуретики, при невозможности этого начальную дозу препарата (5 мг) уменьшают в 2 раза. Также первые дозы эналаприла должны быть минимальны у больных с исходно высокой активностью РААС. Оценку эффективности назначенной дозы проводят каждые две недели. Препарат назначают 1-2 раза в сутки.

Лизиноприл (диротон^♠) - активный метаболит эналаприла. Снижение АД отмечают через 1 ч после приема препарата. При назначении лизиноприла 1 раз в сутки его стабильная концентрация в крови достигается через 3 сут. Препарат выделяется почками в неизмененном виде, при почечной недостаточности обладает выраженной кумуляцией (Т_1/2 возрастает до 50 ч). У пожилых пациентов его концентрация в крови в 2 раза выше, чем у молодых. При внутривенном введении лизиноприла его антигипертензивное действие начинается через 15-30 мин, что позволяет использовать его для купирования гипертонических кризов.

Периндоприл (престариум^♠) - пролекарство, в печени трансформируется в активный метаболит периндоприлат (20% от введенного периндоприла), обладающий высокой степенью связывания с ангиотензинпревращающим ферментом. Препарат снижает гипертрофию сосудистой стенки и миокарда. В сердце на фоне его приема уменьшается количество субэндокардиального коллагена.

Рамиприл (тритаце^♠) в печени трансформируется в рамиприлат, обладающий высокой степенью связывания с ангиотензинпревращающим ферментом. Важное клиническое значение имеют две фармакокинетические особенности рамиприла - медленное выведение из организма и двойной путь элиминации (до 40% препарата выводится с желчью). Однако при выраженной почечной недостаточности (скорость клубочковой фильтрации 5-55 мл/мин) его дозу рекомендовано снизить вдвое.

Трандолаприл (гоптен^♠) по влиянию на тканевой АПФ в 6-10 раз превосходит эналаприл. Хотя трандолаприл считается пролекарством, он сам по себе обладает фармакологической активностью, но трандолаприлат в 7 раз более активен, чем трандолаприл. Гипотензивное действие препарата при однократном приеме продолжается до 48 ч.

Моэксиприл (моэкс^♠) становится активным после биотрансформации в печени в моэксиприлат. В отличие от большинства ИАПФ имеет двойной путь выведения: до 50% моэксиприла выводится с желчью, что делает его более безопасным у больных почечной недостаточностью.

Моэксиприл преимущественно назначают для лечения АГ, его антигипертензивный эффект продолжается до 24 ч.

Фозиноприл (моноприл^♠) относится к пролекарствам, превращаясь в печени в активное вещество фозиноприлат.

Препарат имеет двойной путь выведения: его элиминация идет в равной степени и через почки, и через печень. При почечной недостаточности выделение фозиноприла из организма через печень усиливается, а при печеночной - через почки, что позволяет не корректировать дозу препарата при наличии данных заболеваний у пациентов.

Препарат применяют 1 раз в сутки.

Фозиноприл редко вызывает развитие сухого кашля; при появлении данного осложнения на фоне приема каких-либо ИАПФ рекомендовано переходить на фозиноприл.

Прием ИАПФ не обеспечивает полного прекращения образования АТ II в органах и тканях больных людей из-за существования независимого от АПФ пути образования АТ II из АТ I. Он может происходить при помощи катепсина G, тонина, тканевого активатора плазминогена, эндотелиальной пептидилдипептидазы, почечной карбоксипептидазы, химостатинчувствительного АТ II-образующего фермента (CAGE) и химазы. Последний фермент представляет собой сериновую протеинкиназу сердца и способствует образованию до 80% миокардиального АТ II. Из-за этого у некоторых больных терапевтический эффект ИАПФ недостаточен, и в данном случае большое значение приобретают БРА, ограничивающие его биологическое действие в тканях.

В настоящее время в мировой лечебной практике используют несколько синтетических непептидных селективных АТ₁-блокаторов - валсартан, ирбесартан, кандесартан, лозартан, телмисартан и эпросартан.

Существует несколько классификаций антагонистов рецепторов ангиотензина II: по химической структуре, фармакокинетическим особенностям, механизму связывания с рецепторами и т.д.

По механизму связывания с рецепторами БРА (а также их активные метаболиты) разделяют на конкурентные и неконкурентные антагонисты ангиотензина II. Так, лозартан и эпросартан обратимо связываются с АТ₁-рецепторами и являются конкурентными антагонистами (т.е. при определенных условиях, например при повышении уровня ангиотензина II в ответ на уменьшение ОЦК, могут вытесняться из мест связывания), тогда как валсартан, ирбесартан, кандесартан, телмисартан, а также активный метаболит лозартана EXP-3174 действуют как неконкурентные антагонисты и связываются с рецепторами необратимо.

Все БРА действуют постепенно, антигипертензивный эффект развивается плавно, в течение нескольких часов после приема однократной дозы, и продолжается до 24 ч. При регулярном приеме выраженный терапевтический эффект обычно достигается через 2-4 нед (до 6 нед) лечения.

Особенности фармакокинетики ЛС этой группы делают удобным их прием пациентами. Эти препараты можно принимать вне зависимости от приема пищи. Однократного приема достаточно, чтобы обеспечить хороший гипотензивный эффект в течение суток. Они одинаково эффективны у больных разного пола и возраста, включая пациентов старше 65 лет.

Основной механизм действия ЛС этой группы связан с блокадой АТ₁-рецепторов. БРА обладают высокой аффинностью и селективностью к подтипу АТ₁-рецепторов, через которые и реализуются основные эффекты ангиотензина II. По данным различных авторов, их аффинность к АТ₁-рецепторам превышает таковую к АТ₂-рецепторам в тысячи раз: для лозартана и эпросартана более чем в 1000 раз, телмисартана - более 3000, ирбесартана - 8500, активного метаболита лозартана EXP-3174 и кандесартана - 10 000, валсартана - в 20 000 раз.

Они блокируют основные отрицательные эффекты ангиотензина II, лежащие в основе патогенеза сердечно-сосудистых заболеваний: повышение АД, высвобождение альдостерона, ренина, вазопрессина и норадреналина, развитие гипертрофии миокарда ЛЖ и гладких мышц сосудов.

В основе антигипертензивного действия и других фармакологических эффектов БРА лежат несколько механизмов - один прямой и по меньшей мере два косвенных (опосредованных).

Прямой механизм антигипертензивного действия БРА связан с ослаблением эффектов ангиотензина II, которые опосредуются AT₁-рецепторами. Блокируя AT₁-рецепторы, БРА уменьшают вызываемую ангиотензином II артериальную вазоконстрикцию, снижают повышенное гидравлическое давление в почечных клубочках, а также уменьшают секрецию таких вазоконстрикторных и антинатрийуретических веществ, как альдостерон, аргинин-вазопрессин, эндотелин-1 и норадреналин. При длительном приеме БРА ослабляют пролиферативные эффекты ангиотензина II, а также альдостерона, аргинин-вазопрессина, эндотелина-1 и норадреналина в отношении кардиомиоцитов и гладкомышечных клеток сосудистой стенки, а также фибробластов и мезангиальных клеток.

Косвенные механизмы фармакологических эффектов БРА связаны с реактивной гиперактивацией РААС в условиях блокады АТ₁-рецепторов, которая ведет, в частности, к повышенному образованию ангиотензина II и ангиотензиногена. Эти эффекторные пептиды РААС в условиях блокады АТ₁-рецепторов вызывают дополнительную стимуляцию АТ₂- и АТ_х-рецепторов, вызывая артериальную вазодилатацию, оказывая антипролиферативное действие и увеличивая экскрецию натрия почками.

Недавние исследования дисфункции эндотелия при АГ позволяют предположить, что кардиоваскулярные эффекты БРА могут быть также связаны с модуляцией эндотелия и влиянием на продукцию оксида азота (NO). Полученные экспериментальные данные и результаты отдельных клинических исследований достаточно противоречивы. На фоне блокады АТ₁-рецепторов увеличивается эндотелийзависимый синтез и высвобождение оксида азота, что способствует вазодилатации, уменьшению агрегации тромбоцитов и снижению пролиферации клеток.

Таким образом, специфическая блокада АТ₁-рецепторов позволяет обеспечить выраженный антигипертензивный и органопротективный эффект. На фоне блокады АТ₁-рецепторов тормозится неблагоприятное воздействие ангиотензина II (и ангиотензина III, обладающего сродством к рецепторам ангиотензина II) на сердечно-сосудистую систему и предположительно проявляется его защитное действие (путем стимуляции АТ₂-рецепторов), а также развивается действие ангиотензина (I-VII) путем стимуляции АТ_х-рецепторов. Все эти эффекты способствуют вазодилатации и ослаблению пролиферативного действия ангиотензина II в отношении клеток сосудов и сердца.

БРА могут проникать через гематоэнцефалический барьер и тормозить активность медиаторных процессов в симпатической нервной системе. Блокируя пресинаптические АТ₁-рецепторы симпатических нейронов в ЦНС, они угнетают высвобождение норадреналина и уменьшают стимуляцию адренорецепторов гладкой мускулатуры сосудов, что приводит к вазодилатации. По данным экспериментальных исследований, этот дополнительный механизм вазодилатирующего действия более характерен для эпросартана. Данные о действии лозартана, ирбесартана, валсартана и других препаратов этой группы на симпатическую нервную систему (которое проявлялось при дозах, превышающих терапевтические) весьма противоречивы.

Показаниями для назначения БРА считают АГ и ХСН.

Результаты мультицентровых плацебоконтролируемых исследований свидетельствуют о высокой эффективности и хорошей переносимости антагонистов АТ₁-рецепторов ангиотензина II. БРА - одни из наиболее безопасных антигипертензивных средств. Основные их побочные эффекты (головная боль, головокружение, астения, сухой кашель) сравнимы с таковыми у плацебо. Синдром отмены не наблюдается.

Противопоказания для БРА - непереносимость препаратов, беременность, лактация.

Валсартан (диован^♠). Наиболее изученный препарат группы. Общее число пациентов, включенных в клинические исследования, достигает 100 тыс., из них более 40 тыс. включены в исследования с изучением заболеваемости и смертности (жестких конечных точек).

Биодоступность препарата составляет 23%. Хотя прием пищи замедляет его всасывание, это не приводит к снижению клинической эффективности. Связь с белками плазмы - 94-97%. Выводится валсартан печенью (70%) и почками (30%) в неизмененном виде. Больным с нарушением функций печени и почек коррекции дозы препарата не требуется.

Для лечения АГ валсартан назначают 1 раз в сутки. У большинства пациентов начало его антигипертензивного действия отмечается в пределах 2 ч, максимум - 4-6 ч, продолжительность - более 24 ч.

Проведено более 150 клинических исследований с изучением более 45 точек оценки эффективности. Препарат эффективен как у пациентов с впервые диагностированной АГ, так и при неэффективности предшествующего лечения. Валсартан обладает по меньшей мере сопоставимой эффективностью с антигипертензивными препаратами других групп. В ряде исследований валсартан продемонстрировал преимущества перед другими БРА - лозартаном, телмисартаном, ирбесартаном и кандесартаном. Число пациентов, ответивших на назначение валсартана в дозе 80-160 мг/сут, достигает 75%. Помимо антигипертензивной эффективности, валсартан достоверно уменьшает концентрацию высокочувствительного С-реактивного белка, маркёра воспаления и эндотелиальной дисфункции; подтверждены нефропротективные свойства валсартана у пациентов с тяжелой ХПН, а также у больных, находящихся на гемодиализе. На фоне приема валсартана отмечены уменьшение риска возникновения СД на 23% по сравнению с амлодипином и уменьшение риска развития сердечной недостаточности. В исследованиях показано кардиопротективное действие валсартана, выражавшееся в уменьшении коэффициента гипертрофии ЛЖ и улучшении диастолической функции ЛЖ. Включение валсартана в стандартную схему лечения АГ уменьшает риск развития сердечно-сосудистых осложнений и смертности на 39% по сравнению со схемой лечения, не включавшей БРА. По данным различных исследований, при применении валсартана риск первичного и повторного инсульта уменьшался на 40%.

Лозартан (козаар^♠). Препарат хорошо абсорбируется после приема внутрь, в кишечнике подвергается карбоксилированию с образованием активного метаболита Е-3174. Биодоступность препарата 33%, максимальная концентрация в крови достигается в течение 1 ч, с альбуминами связывается 92% лозартана. Выделяется лозартан на 90% печенью.

В сравнительных исследованиях у пожилых пациентов лозартан вызывал относительное снижение риска смерти на 46% больше, чем каптоприл [ELITE, 1997].

У больных с почечной недостаточностью препарат снижает выраженность протеинурии, поддерживает приемлемую скорость клубочковой фильтрации и почечный кровоток.

Лозартан увеличивает экскрецию мочевой кислоты почками (путем угнетения канальцевой реабсорбции), снижая ее концентрацию в крови и тканях.

Ирбесартан (апровель^♠). Биодоступность препарата составляет 60-80%. Максимальная концентрация в крови достигается в течение 1,5-2 ч. Т_1/2 - 11-15 ч. Связывание с белками плазмы - 96%. Выводится ирбесартан печенью и почками как в неизмененном виде, так и в виде метаболитов (6%). Больным с нарушением функций печени и почек коррекция дозы не требуется.

Максимальное действие препарата после однократного приема развивается через 3-6 ч. Устойчивый клинический эффект достигается через 1-2 нед приема.

Кандесартан (атаканд^♠). Абсолютная биодоступность таблетированной формы препарата составляет 14%. Прием пищи не оказывает влияния на биодоступность. Максимальная концентрация в крови достигается через 3-4 ч. Т_1/2 - 9 ч, кумуляция не отмечается. Связывание с белками плазмы - более 99%. Выводится кандесартан с желчью и мочой в основном в неизмененном виде и в незначительной степени в виде метаболитов. Больным с тяжелыми нарушениями функций почек и больным на гемодиализе требуется снижение дозы в 2 раза.

Эпросартан (теветен^♠) - селективный непептидный блокатор рецепторов ангиотензина II, дающий дополнительный фармакодинамический эффект, опосредуемый пресинаптическими ангиотензиновыми рецепторами: дополнительная вазодилатация без рефлекторной тахикардии в результате блокады не только РААС, но и симпатоадреналовой системы. Эпросартан не взаимодействует с изоферментами цитохрома Р-450 и, следовательно, имеет низкий потенциал взаимодействия с другими ЛС. Препарат оказывает выраженное действие на систолическое АД.

После приема внутрь разовой дозы 300 мг биодоступность препарата составляет примерно 13%, прием с пищей снижает абсорбцию. Связывание с белками плазмы высокое (98%) и сохраняется постоянным после достижения терапевтической концентрации. C_max достигается через 1-2 ч. Практически не кумулируется. T_1/2 - 5-9 ч. Выводится в основном в неизмененном виде через кишечник и почками.

Телмисартан (микардис^♠). Биодоступность препарата составляет около 50%, прием пищи несколько снижает скорость всасывания. Т_1/2 - 20 ч. Связывание с белками плазмы - 99%. Выводится телмисартан печенью. Больным с нарушением функций печени требуется коррекция дозы.

Основное показание - лечение АГ. Действие после однократного приема препарата длится 24-48 ч. Максимальный клинический эффект развивается через 4-8 нед после начала лечения.

БАБ - препараты, блокирующие β-адренорецепторы.

Первые адреноблокаторы появились в начале 60-х годов XX в., их преимущественно назначали для лечения острых нарушений ритма сердца, а затем - для лечения АГ, стенокардии, острого ИМ, ХСН.

В клинической практике используют более 30 БАБ, которые подразделяют на следующие группы.

Существует и другая классификация, которая характеризует БАБ по поколениям (табл. 10-10).

Таблица 10-10. Классификация БАБ по M.R. Bristow, 1998

Фармакокинетика БАБ зависит во многом от растворимости в жирах и воде (табл. 10-11). По этому признаку все БАБ разделяют на три группы: жирорастворимые (липофильные); водорастворимые (гидрофильные); жиро- и водорастворимые.

Таблица 10-11. Фармакокинетические характеристики жирорастворимых и водорастворимых БАБ

Липофильные БАБ (бетаксолол, карведилол, метопролол, окспренолол^Θ, пропранолол, тимолол, небиволол) быстро и хорошо (более 90%) всасываются в ЖКТ, связь с белками плазмы составляет 80-95%. На 80-100% подвергаются метаболической трансформации в печени. Из-за этого у пациентов со сниженным печеночным кровотоком (пожилой и старческий возраст, выраженная сердечная недостаточность) и заболеваниями печени (гепатит, цирроз) дозы липофильных БАБ должны быть снижены. Препараты этой группы сами могут уменьшать печеночный кровоток (например, пропранолол - на 30%), что приводит к замедлению собственного метаболизма в печени, удлинению периода полувыведения, особенно при длительном приеме. Липофильные БАБ обычно имеют короткий Т_1/2 (от 1 до 5 ч) и из-за этого их необходимо назначать не реже 2-3 раз в сутки (иногда до 4-6). Липофильные БАБ сильнее связываются с β-адренорецепторами. Недостатком этих препаратов считают способность вызывать легкие депрессивные расстройства, обусловленные их проникновением через гематоэнцефалический барьер.

Гидрофильные БАБ (атенолол, надолол, соталол) всасываются в ЖКТ не полностью (30-70%), экскретируются, как правило, в неизмененном виде (40-70%) или в виде метаболитов почками и только в незначительной степени (до 20%) подвергаются биотрансформации в печени. Гидрофильные препараты имеют более продолжительный Т_1/2 (от 6 до 24 ч). Их обычно назначают 1-3 раза в сутки. Следует отметить, что нет существенных отличий в периоде полувыведения и продолжительности действия гидрофильных и пролонгированных форм липофильных БАБ. Однако сохраняются значительные отличия в путях элиминации, что следует учитывать при выборе препаратов для длительного лечения. Например, Т_1/2 гидрофильных БАБ увеличивается при почечной недостаточности, у лиц пожилого и старческого возраста, когда снижается скорость клубочковой фильтрации. У некоторых липофильных БАБ (пропранолол) существуют активные метаболиты, которые, как и гидрофильные препараты, выводятся через почки и могут накапливаться при почечной недостаточности. У таких липофильных БАБ, как метопролол или тимолол, активных метаболитов нет. Таким образом, при ХПН они более предпочтительны для длительного лечения. При наклонности к депрессивным состояниям, особенно в пожилом и старческом возрасте, целесообразнее назначать водорастворимые препараты.

Липо- и водорастворимые БАБ хорошо растворяются как в жирах, так и в воде (бисопролол, пиндолол, целипрололΘ). Эти препараты имеют два примерно равноценных пути элиминации - печеночный и почечный. До 40-60% всосавшегося препарата подвергается биотрансформации в печени, остальная часть выводится через почки в неизмененном виде. Обычно препараты имеют небольшой Т_1/2 - от 3 до 12 ч. Однако эффекты, обусловленные блокадой β-адренорецепторов, могут быть более продолжительными, причем степень и длительность адреноблокирующего действия увеличиваются по мере повышения дозы препарата.

Основные показатели фармакокинетики некоторых БАБ представлены в табл. 10-12.

Перспективными считают БАБ, обладающие большим периодом полувыведения. Это особенно важно при лечении АГ, ХСН, когда необходимы средства, обеспечивающие контроль уровня АД при приеме 1-2 раза в сутки.

Блокада β-адренорецепторов уменьшает активность аденилатциклазы, благодаря чему снижается внутриклеточная концентрация кальция, клетка расслабляется, становится менее возбудимой.

Таблица 10-12. Фармакокинетические свойства некоторых БАБ

* Кардиоселективные препараты.

** Собственная симпатомиметическая активность.

Миокард. БАБ - конкурентные антагонисты катехоламинов, снижают симпатические влияния на сердечно-сосудистую систему, уменьшают АД. Уменьшается ЧСС, сократимость миокарда, а значит, и потребность миокарда в кислороде. Это обусловливает антиангинальную активность препаратов, хотя при их применении увеличиваются время изгнания и объем ЛЖ, а коронарный кровоток не изменяется или даже снижается. В ответ на физическую или психоэмоциональную нагрузку БАБ способствуют стабилизации лизосомальных мембран, повышению устойчивости клеток к ишемии. Благодаря блокаде β-адренорецепторов уменьшается ток ионов натрия в фазы 0 и 4, снижается активность синусового узла и эктопических очагов.

Мембраностабилизирующее действие связано со способностью некоторых БАБ влиять на мембранные калиевые каналы и стабилизировать содержание внутриклеточного калия. Однако оно не имеет большого значения и при приеме терапевтических доз препаратов не выражено.

Почки. При блокаде БАБ юкстагломерулярного аппарата на 60% уменьшается продукция ренина.

Сосуды. Блокада β₂-адренорецепторов сначала приводит к преобладанию вазоконстрикторных влияний α-адренорецепторов и повышению тонуса периферических сосудов. Затем тонус сосудов возвращается к норме или снижается посредством обратных ауторегуляторных реакций, что также объясняет механизм более долгосрочного гипотензивного действия БАБ.

Кровь. БАБ угнетают агрегацию тромбоцитов и способствуют тому, что эритроциты лучше «отдают» кислород ишемизированным клеткам.

ЦНС. Некоторые БАБ устраняют симптомы тревожности. Возможно развитие депрессивных расстройств, нарушение концентрации внимания, снижение скорости реакции, сонливость. БАБ также уменьшают тремор.

Матка. Препараты усиливают ритмическую и сократительную активность миометрия.

Бронхи. Увеличивают тонус бронхов. Кроме того, БАБ повышают тонус нижнего сфинктера пищевода. Эффект более выражен у неселективных БАБ, его используют для лечения и профилактики рефлюксэзофагита. БАБ способны также усиливать моторику ЖКТ, расслаблять мышцу, выталкивающую мочу (нарушение опорожнения мочевого пузыря). Некоторые БАБ (пропранолол) тормозят образование активных форм тиреоидных гормонов на уровне периферических тканей.

В целом, все БАБ обладают сходными фармакологическими свойствами и их различия не всегда значимы. Кардиоселективные препараты оказывают преимущественное действие на β₁-адренорецепторы. Однако селективность большинства БАБ относительна, она нивелируется при увеличении доз препарата. Наиболее выражена кардиоселективность у небиволола. Коэффициент кардиоселективности у небиволола равен 288, у бисопролола - 75, в то время как у атенолола только 19. Из-за этого небиволол и бисопролол, в отличие от атенолола, не снижают толерантность к нагрузкам, не вызывают утомляемости и не влияют на максимальную работоспособность, кроме того, препараты мало влияют на бронхиальную проходимость и уровень метаболизма (можно назначать пациентам с МС и СД).

Наличию внутренней симпатомиметической активности долгое время придавали очень большое значение. (Такие препараты, наряду с блокадой рецепторов, способны их несколько возбуждать.) Препараты с внутренней симпатомиметической активностью (пиндолол, ацебутолол^Θ) мало влияют на ЧСС в покое, но снижают степень тахикардии при нагрузке. Существовало предположение, что эти препараты меньше снижают сердечный выброс, расширяют периферические артерии, реже вызывают нарушения периферического кровообращения, чем другие БАБ. Однако опыт применения этих препаратов свидетельствует о том, что внутренняя симпатомиметическая активность БАБ не имеет ключевого значения для их эффективности.

Артериальная гипертензия - важнейшее показание к назначению БАБ. Препараты уменьшают риск сердечно-сосудистых осложнений, гипертрофию миокарда, снижают смертность, увеличивают продолжительность жизни больных с АГ. Их можно назначать в качестве монотерапии или в сочетании с другими гипотензивными средствами: диуретиками, блокаторами медленных кальциевых каналов (дигидропиридиновыми), α1-адреноблокаторами. Сочетание с ИАПФ в некоторых руководствах расценивают как менее эффективное сочетание, но доказательных клинических исследований по этой теме нет.

При лечении АГ предпочтение необходимо отдавать БАБ с вазодилатирующими свойствами (карведилол, небиволол) и кардиоселективным препаратам (бисопролол, метопролол, бетаксолол, атенолол). Первые рекомендуют назначать из-за повышенного периферического сопротивления сосудов у большинства больных. Вторые обладают меньшим негативным влиянием на тонус сосудов. При АГ целесообразно применение длительно действующих препаратов (небиволол, бисопролол, метопролол, бетаксолол, талинолол). Во-первых, из-за удобства приема 1 раз в сутки (в редких случаях 2), во-вторых, назначение длительно действующих БАБ дает возможность поддерживать постоянную концентрацию препарата в крови, а следовательно, избегать колебания активности симпатоадреналовой системы.

Стабильное гипотензивное действие БАБ развивается через 3-4 нед после начала приема препарата. Оно устойчиво и не зависит от физической активности и психоэмоционального состояния пациента.

При назначении БАБ в качестве монотерапии они существенно снижают АД у 50-70% больных. Гипотензивное действие БАБ усиливается в сочетании с мочегонными препаратами, блокаторами медленных кальциевых каналов, α-адреноблокаторами, ИАПФ.

Принципы выбора БАБ у больных с АГ в зависимости от сопутствующих заболеваний, синдромов или состояний приведены в табл. 10-13.

Поскольку исходный уровень симпатической активности у разных пациентов неизвестен, в начале лечения препараты назначают в минимальных терапевтических дозах, постепенно повышая их до получения клинического эффекта (титрование дозы). Критерием правильно подобранной дозы считают уровень АД. Удлинение интервала P-Q на ЭКГ указывает на нарушение атриовентрикулярной проводимости и требует отмены или коррекции дозы препарата. Необходимо контролировать сократительную функцию сердца с помощью дополнительных методов исследования (ЭхоКГ). У больных пожилого и старческого возраста в начале лечения дозу БАБ уменьшают в 2-4 раза от среднетерапевтической. Подобранную дозу можно назначать длительно в качестве поддерживающей терапии благодаря тому, что толерантности к БАБ не наступает.

Таблица 10-13. Выбор БАБ у больных артериальной гипертензией с наличием различных синдромов

Побочные эффекты отражают неспецифическую блокаду β₁ или β₂-адренорецепторов. Для их устранения необходима полная отмена препарата или ограничение дозы. Основные НЛР, свойственные БАБ, перечислены ниже.

Меньшее значение имеют следующие фармакологические эффекты БАБ.

Беременность с появлением высокоселективных БАБ перестала быть противопоказанием для назначения этой группы препаратов.

Следует учитывать возможность резкого ухудшения течения ИБС и АГ при внезапном прекращении приема БАБ (синдром отмены). При этом наблюдаются учащение приступов стенокардии, повышение АД, увеличение агрегации тромбоцитов. БАБ необходимо отменять постепенно, с уменьшением дозы на 50% в неделю.

Усиливается антиангинальный эффект при сочетании БАБ с нитратами, уменьшаются побочные эффекты нифедипина, связанные с активацией симпатоадреналовой системы. Сочетание с верапамилом считают эффективным, но в результате аддитивного действия возможны нежелательные эффекты (брадикардия, АВ-блокада, артериальная гипотензия, сердечная недостаточность). Усиливается брадикардия, вызываемая дигоксином. Усиливается действие барбитуратов. Потенцируется отрицательное инотропное действие хинидина, прокаинамида. При назначении БАБ с клонидином отмечаются снижение АД и брадикардия, особенно при вертикальном положении больного. Сочетание с амиодароном усиливает антиаритмическое и антиангинальное действие. Рекомендуется избегать ингаляционного наркоза с эфиром диэтиловым, циклопропаном, хлороформом из-за усиления β-блокирующего эффекта (безопасен галотан).

В дополнение к этому необходимо отметить, что препараты, которые уменьшают активность микросомальных ферментов печени (циметидин, хлорпромазин), замедляют элиминацию липофильных БАБ. Средства, повышающие активность микросомальных ферментов печени (барбитураты, фенитоин, рифампицин), а также курение, наоборот, ускоряют элиминацию липофильных БАБ и практически не влияют на метаболизм гидрофильных БАБ.

Пропранолол (обзидан^♠) - своеобразный эталон средств с β-адреноблокирующей активностью. Биодоступность при приеме внутрь составляет 36x10%. Примерно 93% препарата в крови находится в связанном с белками состоянии. Т_1/2 составляет 2-3 ч (у больных с печеночной недостаточностью Т_1/2 увеличивается). Объем распределения - 3,9 л/кг. Препарат подвергается биотрансформации в печени с образованием активных метаболитов. Только 0,5% от дозы выводится почками. Препарат принимают с интервалом 4-6 ч.

Надолол (коргард^♠). Отличается от других препаратов этой группы длительным действием и способностью улучшать функции почек. Антиангинальная активность выше, чем у пропранолола. Кардиодепрессивное действие выражено в меньшей степени. Биодоступность надолола при приеме внутрь составляет 30х10%. Только 30% препарата в крови находится в связанном с белками состоянии. Т_1/2 составляет 20-24 ч (у больных с почечной недостаточностью Т_1/2 увеличивается). Эффективная концентрация достигается через 6-9 сут приема. Объем распределения - 2,1 л/кг. В ходе метаболизма неактивные метаболиты не образуются. До 76% от дозы выводится почками.

Пиндолол (вискен^♠). Вызывает менее выраженный отрицательный инотропный эффект, чем пропранолол. В меньшей степени, чем другие неселективные БАБ, влияет на β₂-адренорецепторы. Более безопасен при бронхоспазме и СД. При АГ эффект пиндолола ниже, чем у пропранолола.

Пиндолол практически полностью всасывается в ЖКТ, его биодоступность при приеме внутрь составляет 95%, только 40% препарата в крови находится в связанном с белками состоянии. Т_1/2 составляет 3-4 ч. Объем распределения - 2,0 л/кг. В ходе метаболизма неактивные метаболиты не образуются. Около 35-40% от дозы выводится почками. Препарат принимают внутрь 3-4 раза в сутки.

Атенолол (теноретик^♠) - селективный β₁-адреноблокатор без собственной симпатомиметической и мембраностабилизирующей активности. Препарат можно принимать 2 раза в сутки, он обладает слабой кардиоселективностью, практически лишен центрального побочного действия. К достоинствам препарата относится низкая стоимость.

Биодоступность атенолола при приеме внутрь составляет 40±10%. Только 5% препарата в крови находится в связанном состоянии. Т_1/2 составляет 6-7 ч, Т_1/2 значительно увеличивается у больных с ХПН. Объем распределения - 0,7 л/кг. Около 85% препарата выводится почками, и при ХПН необходима коррекция дозы.

Метопролол (беталок^♠, беталок-ЗОК^♠). Кардиоселективный β₁-адреноблокатор с собственной симпатомиметической активностью. Биодоступность при приеме внутрь составляет 50%, подвергается интенсивному пресистемному метаболизму в печени, активных метаболитов не имеет. Хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер, обнаруживается в высоких концентрациях в грудном молоке. Т_1/2 колеблется от 3до7 ч, увеличение Т_1/2 отмечают у лиц, относящихся к категории «медленных» метаболизаторов (см. гл. 9). Объем распределения - 5,6 л/кг. Только 5% дозы выводится почками, и при почечной недостаточности значимой кумуляции в организме не наблюдается, у больных с циррозом печени биотрансформация замедляется. Гипотензивный эффект наступает быстро: систолическое АД начинает снижаться уже через 15 мин. Назначают при АГ и стенокардии 2 раза в сутки.

Бисопролол (конкор^♠) - один из наиболее селективных β₁-адреноблокаторов. Оказывает гипотензивное, антиаритмическое, антиангинальное действие. В терапевтических дозах не обладает внутренней симпатомиметической активностью и клинически значимыми мембраностабилизирующими свойствами. Абсорбция - 80-90%, прием пищи не влияет на абсорбцию, время достижения С_тах - 2-4 ч, связь с белками - 26-33%, биотрансформация в печени, Т_1/2 - 9-12 ч, экскреция - почками (50% в неизмененном виде), менее 2% - с фекалиями. Проникновение через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) и плацентарный барьер - низкое, секреция с грудным молоком - низкая.

Бисопролол обеспечивает контролируемое снижение АД, зависящее от дозы препарата, плавно снижает АД на протяжении суток, в том числе в ранние утренние часы, его можно принимать длительное время без развития толерантности. Высокая β-селективность позволяет применять бисопролол у особых групп пациентов: больных СД, нарушением липидного обмена; два пути выведения позволяют назначать бисопролол больным с нарушением функций печени и почек, а также для лечения ХСН (вызывает регрессию гипертрофии миокарда).

Бетаксолол (локрен^♠). Не обладает внутренней симпатомиметической активностью. При назначении в высоких дозах обладает мембраностабилизирующим действием. Около 89-95% всасывается из ЖКТ, примерно половина препарата в крови находится в связанном с белками состоянии. Т_1/2 составляет 14-22 ч. Объем распределения - 6,1 л/кг. Подвергается биотрансформации в печени, метаболиты фармакологической активностью не обладают и выводятся почками. Около 15% дозы выводится почками в неизмененном виде. Бетаксолол назначают 1 раз в сутки.

Биодоступность при приеме внутрь составляет 25%, через 2 ч достигая максимальной концентрации в крови. На 50% связывается с белками плазмы. Т_1/2 лабетолола^Θ составляет 6-8 ч. Объем распределения - 9,4 л/кг. Подвергается биотрансформации в печени. В ходе метаболизма неактивные продукты не образуются. Только 5% от дозы выводится почками. При почечной недостаточности выведение препарата значимо не меняется.

Карведилол (дилатренд^♠) - блокатор α₁- и β₁₂-адренорецепторов. Блокада β₁-адренорецепторов приводит к снижению частоты и силы сердечных сокращений без резкой брадикардии, снижению проводимости. В результате блокады α1-адренорецепторов расширяются периферические сосуды. Блокада β₂-адренорецепторов вызывает некоторое повышение тонуса бронхов, сосудов микроциркуляторного русла, усиление тонуса и перистальтики кишечника.

Быстро всасывается при приеме внутрь, прием пищи может уменьшить степень адсорбции, но не уменьшает ее интенсивность. При одновременном приеме с пищей уменьшается риск развития ортостатической гипотензии. Биодоступность карведилола - 25-35%. Имеет место эффект первого прохождения через печень, на интенсивность метаболизма могут оказать влияния ингибиторы CYP2D6. Т_1/2 составляет 7-10 ч.

Наиболее серьезной НЛР при приеме карведилола считают ортостатическую гипотензию (около 2% случаев), из-за этого после первого назначения препарата больной должен несколько часов находиться в положении сидя или лежа. Иногда после приема карведилола возникают боль в грудной клетке, нарушение толерантности к глюкозе; сонливость, проходящая через 7-10 сут регулярного приема препарата. Карведилол принимают внутрь 1-2 раза в сутки.

Небиволол (небилет♠) - это БАБ нового поколения, обладающий высокой селективностью в отношении β₁-адренорецепторов, отличающийся от прочих препаратов этого класса непосредственным сосудорасширяющим действием путем стимуляции выработки эндотелием оксида азота. Его назначают для лечения АГ, ИБС, ХСН. Побочные эффекты, свойственные другим БАБ, наблюдаются значительно реже. Не требуется титрования дозы для получения необходимого эффекта.

БМКК - ЛС, которые, блокируя мембранные каналы клеток, препятствуют току ионов кальция.

Существует несколько вариантов классификации БМКК.

А. По химической природе.

Особенности строения препаратов из разных химических групп определяют различия в тканевой избирательности (табл. 10-14). Так, фенилалкиламины (верапамил) действуют преимущественно на сердце (особенно на проводящую систему) и в меньшей степени на артериальные сосуды. Дилтиазем примерно в равной степени действует на проводящую систему сердца и сосуды. Дигидропиридины (нифедипин), напротив, преимущественно влияют на артериальные сосуды и в незначительной степени на сердце. Дифенилпиперазины (циннаризин, флунаризин^Θ) избирательно влияют на артериальные сосуды головного мозга.

Таблица 10-14. Селективность (сосуды/миокард) и фармакологическое действие различных БМКК

Обозначения: 4 - снижение (отрицательное действие); Τ - повышение (положительное действие).

Б. Существует деление БМКК по длительности действия.

Недостатком БМКК короткого действия считают частое суточное колебание концентрации препарата в крови, следовательно, неустойчивый эффект. Длительно действующие препараты представлены двумя подгруппами.

Существует также деление БМКК по поколениям. В частности, к первому поколению относят короткодействующие препараты, а ко второму - длительно действующие ЛС.

Фармакокинетические параметры основных БМКК представлены в табл. 10-15 и 10-16.

Таблица 10-15. Фармакокинетические параметры некоторых БМКК (часть 1)

Таблица 10-16. Фармакодинамические параметры некоторых БМКК (часть 2)

Ионы кальция выполняют особую функцию в поддержании функциональной активности клеток. Они регулируют сокращение мышечных волокон, выделение медиаторов нервными клетками, секрецию ферментов и гормонов. Значение внеклеточного и внутриклеточного кальция в сокращении различных типов мышц неодинаково. Например, для сокращения скелетной мышцы расходуется только кальций, находящийся в саркоплазматическом ретикулуме. Сокращение сердечной мышцы на 95% обеспечивается кальцием из саркоплазматического ретикулума, на 5% - внеклеточным «затравочным» кальцием. В клетках гладких мышц сосудов саркоплазматический ретикулум не развит, и сокращение почти полностью зависит от внеклеточного кальция. Для поступления кальция в клетку используются ионные каналы: потенциалзависимые и рецепторзависимые. Потенциалзависимые каналы открываются при изменении мембранного потенциала. Различают несколько типов потенциалзависимых кальциевых каналов: L, Т, N, P, R.

БМКК блокируют L- и T-кальцийпроводящие каналы гладкомышечных клеток и снижают поступление в них кальция. Этот механизм приводит к снижению сердечного выброса (фенилалкиламины и бензотиазепины), уменьшению периферического сопротивления артериол (дигидропиридины) и снижению АД. Затем активируется симпатоадреналовая система и РААС. При этом фенилалкиламины и бензотиазепины нейтрализуют стимулирующее влияние катехоламинов на миокард путем прямого кардиодепрессивного действия, а применение дигидропиридинов (особенно короткого действия) может привести к тахикардии и увеличению потребности миокарда в кислороде.

Препараты этой группы снижают тонус коронарных сосудов и увеличивают коронарный кровоток. Расслабление артериол под влиянием БМКК существенно снижает постнагрузку на сердце. Перечисленные эффекты создают щадящие условия для сердечной деятельности и увеличивают доставку кислорода к миокарду. Эти ЛС обладают кардиопротективными свойствами: уменьшают повреждение митохондрий в кардиомиоцитах, увеличивают концентрацию АТФ, стимулируют коллатеральный кровоток в ишемизированном миокарде. При АГ они вызывают обратное развитие гипертрофии ЛЖ.

Верапамил и дилтиазем снижают автоматизм синусового АВ-узла и эктопических очагов, уменьшают проводимость в АВ-узле и увеличивают эффективный рефрактерный период предсердий.

БМКК оказывают благоприятное влияние на почки. Они снижают тонус почечных артерий, улучшают клубочковую фильтрацию и увеличивают выделение почками натрия, что способствует гипотензивному действию.

Препараты этой группы угнетают агрегацию тромбоцитов, обладают антиатерогенными свойствами. БМКК назначают при АГ, ИБС, аритмиях, гипертрофической кардиомиопатии, нарушениях мозгового кровообращения.

При назначении БМКК необходимо контролировать АД, ЧСС, проводимость (дигидропиридины учащают ритм, фенилалкиламины и бензотиазепины - урежают ритм, снижают проводимость и удлиняют интервал P-Q), а также сократимость миокарда (ЭхоКГ).

Кроме того, необходимо учесть, что при применении короткодействующих дигидропиридинов (нифедипина) для лечения АГ повышается риск смерти или развития сердечно-сосудистых осложнений. Следует избегать назначения короткодействующих препаратов больным, перенесшим ИМ. Не рекомендовано при гипертонических кризах принимать короткодействующие формы нифедипина, поскольку они вызывают резкое снижение АД и тем самым могут провоцировать развитие ишемии миокарда, головного мозга и почек. Длительно действующие формы верапамила, дилтиазема, нифедипина переносятся лучше. Длительный прием БМКК нежелателен при систолической дисфункции ЛЖ, синдроме слабости синусового узла, АВ-блокаде II-III степени, в начале беременности и в период лактации.

Существенные НЛР при назначении БМКК в терапевтических дозах отмечают редко. Основные НЛР разделяют на три группы.

Препараты не назначают при кардиогенном шоке, выраженной брадикардии, артериальной гипотонии, сердечной недостаточности.

Лекарственные взаимодействия представлены в табл. 10-17.

Верапамил (изоптин^♠) - производное фенилалкиламинов. Первый БМКК. Оказывает антиаритмическое, антиангинальное и гипотензивное действие, снижает потребность миокарда в кислороде путем уменьшения сократимости миокарда и ЧСС. Вызывает расширение коронарных артерий и увеличение коронарного кровотока. Как антиаритмик эффективен при наджелудочковых аритмиях (подробнее см. гл. 13).

Дилтиазем - производное бензотиазепинов. По фармакодинамическим свойствам дилтиазем занимает промежуточное положение между верапамилом и нифедипином. Он снижает активность синусового узла и угнетает атриовентрикулярную проводимость в меньшей степени, чем верапамил, а на общее периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС) влияет меньше, чем нифедипин.

Дилтиазем подвергается биотрансформации в печени с образованием активного метаболита - дезацетилдилтиазема, выводится почками, преимущественно в виде метаболитов и только 2-4% препарата экскретируется в неизмененном виде.

Препарат назначают при АГ, для профилактики приступов стенокардии, в том числе и вазоспастической (стенокардии Принцметала), наджелудочковых аритмий (пароксизмальная наджелудочковая тахикардия, мерцание предсердий, трепетание предсердий, экстрасистолия).

Препарат противопоказан при синдроме слабости синусового узла, нарушении атриовентрикулярной проводимости.

Нифедипин (адалат^♠, коринфар^♠) - производное дигидропиридина. Снижает тонус коронарных и периферических сосудов и АД, увеличивает коронарный кровоток при атеросклеротической обструкции. Препарат обладает отрицательным инотропным действием, не влияет на проводимость в миокарде, не имеет противоаритмических свойств. При длительном приеме снижает частоту образования новых атеросклеротических повреждений коронарных сосудов, блокирует агрегацию тромбоцитов.

Таблица 10-17. Взаимодействие БМКК с ЛС других групп

Продолжение табл. 10-17

Окончание табл. 10-17

У пожилых пациентов препарата в 2 раза больше, чем у молодых. При сублингвальном применении действие начинается через 5-10 мин, достигая максимума через 15-30 мин. Препарат менее липофилен по сравнению с верапамилом и меньше проникает в ткани. Нифедипин подвергается биотрансформации в печени; неактивные метаболиты выводятся почками.

Назначение короткодействующих форм нифедипина приводит к тахикардии и увеличению потребности миокарда в кислороде, что существенно ограничивает его применение при гипертонической болезни и ИБС. Недостаток нифедипина заключается в малой длительности действия, а также в необходимости его многократного приема, что не только создает неудобства для больных, но и становится причиной значительного суточного колебания АД. Для длительного лечения АГ рекомендовано назначение ретард-форм нифедипина или дигидропиридиновых БМКК второго поколения.

Адалат SL^♠ - лекарственная форма с двухфазным высвобождением нифедипина, содержащая микрогранулы быстровысвобождающегося препарата (5 мг) и нифедипина замедленного высвобождения (15 мг). Результат такого сочетания - быстрое начало действия и увеличенная длительность терапевтического эффекта (до 8-10 ч).

Адалат GITS^Ψ (GITS - gastrointestinal therapeutic system) - длительнодействующие терапевтические системы. Подобные терапевтические системы основаны на выходе препарата из лекарственной формы под влиянием осмоса. GITS-система состоит из двух слоев: первый содержит препарат, а второй - полимерное осмотическиактивное вещество. Такая двухслойная таблетка покрыта водопроницаемой нерастворимой мембраной, в которой со стороны препарата лазером пробито отверстие. При попадании системы в желудок вода, проникая через мембрану, превращает действующее вещество в суспензию, одновременно связываясь с осмотическиактивным наполнителем. Наполнитель выталкивает суспензию нифедипина через лазерное отверстие с постоянной скоростью.

Длительность действия такого препарата - 24 ч. В данном случае из-за медленного развития вазодилатирующего эффекта симпатоадреналовая система активируется незначительно. При использовании пролонгированных препаратов концентрация норадреналина в крови практически не изменяется. Это позволяет существенно уменьшить выраженность рефлекторной тахикардии и ускорить обратное развитие гипертрофии ЛЖ. В целом назначение пролонгированных препаратов позволяет уменьшить частоту возникновения НЛР в 3-4 раза.

При приеме нифедипина могут развиваться аллергические реакции (высыпания на коже и лихорадка), нарушения сна, зрения. Очень редко отмечают гематологические нарушения (тромбоцитопению, лейкопению, анемию), аллергический гепатит, гингивит, депрессию и параноидальный синдром, обморок, временное нарушение функций печени. Для короткодействующего нифедипина характерны тахикардия, повышение потребности миокарда в кислороде, колебания АД.

При назначении нифедипина в сочетании с сердечными гликозидами дозу последних нужно уменьшить на 40-50%. Сочетание нифедипина с БАБ может провоцировать развитие гипотонии. Циметидин и дилтиазем повышают концентрацию нифедипина в крови.

Амлодипин (норваск^♠) - длительнодействующий БМКК. Препарат хорошо всасывается в ЖКТ. Прием пищи не влияет на всасывание амлодипина. Биодоступность - 60-80%. Максимальная концентрация в крови наблюдается через 6-12 ч, стабильная концентрация в плазме достигается через 7-8 сут постоянного приема препарата. Амлодипин подвергается биотрансформации в печени с образованием неактивных метаболитов, T_1/2 - до 50 ч. При ИБС амлодипин можно назначать в качестве монотерапии и в сочетании с другими антиангинальными средствами. Возможно применение амлодипина при диастолической дисфункции миокарда.

Нитрендипин (октидипин^♠) - длительно действующее производное дигидропиридина. Обладает гипотензивной и антиангинальной активностью. Биодоступность - 60-70%. T_1/2 - 8-12 ч.

Фелодипин (плендил^♠) - препарат с высокой вазоселективностью, в 7 раз превышающей таковую нифедипина. Оказывает умеренное диуретическое (натрийуретическое) действие. У препарата низкая биодоступность - 15%. Латентный период при внутривенном введении составляет 10-15 мин, при энтеральном - 45 мин.

Блокаторы α-адренергических рецепторов применяют для лечения АГ более 40 лет, в настоящее время их рассматривают как дополнительные препараты в сочетании с препаратами основных классов.

Классификация препаратов основана на их избирательности по отношению к различным рецепторам.

В настоящее время при АГ назначают селективные α1-адреноблокаторы, которые при длительном применении по гипотензивному действию сопоставимы с тиазидными диуретиками, БАБ, БМКК и ИАПФ. Препараты, блокируя α1-адренорецепторы, снижают системное сосудистое сопротивление, вызывают обратное развитие гипертрофии ЛЖ, улучшают липидный состав крови. Они существенно снижают концентрацию в крови общего ХС за счет ЛПНП и одновременно повышают концентрацию ЛПВП. Препараты повышают чувствительность тканей к инсулину и вызывают небольшое снижение концентрации глюкозы. Наличие большого количества α1-адренорецепторов в гладкой мускулатуре предстательной железы и шейке мочевого пузыря позволяет назначать препараты больным с аденомой предстательной железы для улучшения мочеиспускания.

Празозин - селективный α1-адреноблокатор короткого действия, при приеме внутрь он быстро всасывается в ЖКТ. Биодоступность - 60%. Более 90% празозина связывается с белками плазмы. Максимальная концентрация в крови определяется через 2-3 ч. T_1/2 - 3-4 ч. Действие препарата начинается через 30-60 мин, длительность - 4-6 ч. Празозин подвергается биотрансформации в печени. 90% препарата и его метаболитов выводится через кишечник, остальная часть - через почки. Кратность приема - 2-3 раза в сутки. Для празозина характерен эффект «первой дозы» - резкое снижение АД после приема первой дозы препарата, из-за этого его принимают лежа, особенно первый раз, а лечение начинают с малых доз (0,5-1 мг). Препарат вызывает постуральную гипотензию, слабость, сонливость, головокружение, головную боль. Из-за малой продолжительности действия и НЛР празозин не получил широкого распространения для лечения гипертонической болезни.

Доксазозин (кардура^♠) - длительно действующий α₁ -адреноблокатор, не вызывает эффекта «первой дозы». Доксазозин почти полностью всасывается в ЖКТ. Пища замедляет всасывание препарата примерно на 1 ч. Биодоступность - 65-70%. Максимальная концентрация в крови определяется через 2-3,5 ч после приема. T_1/2 - 16-22 ч. Продолжительность действия - 18-36 ч. Доксазозин назначают 1 раз в сутки. При приеме препарата на ночь максимальный эффект наступает в период утреннего подъема АД, который связывают с циркадной активацией симпатоадреналовой системы. По данным многолетних клинических наблюдений, монотерапия доксазозином эффективна у 66% больных. Доксазозин вызывает обратное развитие гипертрофии ЛЖ, снижает повышенный риск развития сердечно-сосудистых осложнений у больных с АГ. Препарат облегчает отхождение мочи у больных с аденомой предстательной железы. Для доксазозина характерны следующие НЛР: головокружение, слабость, сонливость, артериальная гипотония. При недостаточной эффективности доксазозин комбинируют с БМКК, БАБ, ИАПФ, мочегонными средствами.

Фентоламин - неселективный α-адреноблокатор. В основном показан при лечении гипертонических кризов, связанных с гиперпродукцией катехоламинов, например, у больных с феохромоцитомой. Кроме того, фентоламин назначают с диагностической целью при подозрении на феохромоцитому. Фентоламин и другие неселективные α-адреноблокаторы в настоящее время не применяют для лечения АГ из-за частого развития ортостатической гипотензии, тахикардии, головокружения, слабости.

Мочегонные средства назначают при АГ давно, сначала их использовали как вспомогательные. В настоящее время тиазидные и тиазидоподобные диуретики считают препаратами выбора для длительного комбинированного лечения и монотерапии АГ.

Роль увеличения концентрации ионов натрия в плазме и сосудистой стенке в патогенезе гипертонии общеизвестна, и основное значение при лечении АГ имеют салуретики - препараты, механизм которых связан с угнетением реабсорбции натрия и хлора. К ним относят производные бензотиадиазина и тиазидоподобные диуретики. В качестве монотерапии тиазидные и тиазидоподобные диуретики в низких дозах эффективны у 25-65% больных с мягкой и умеренной АГ. В экстренных ситуациях, например при гипертоническом кризе, применяют «петлевые» диуретики: фуросемид и этакриновую кислоту. Иногда в качестве монотерапии назначают калийсберегающие диуретики. Эта группа чаще выполняет вспомогательную функцию, их обычно назначают с тиазидными и петлевыми диуретиками для уменьшения потери калия.

Первоначальное снижение АД при назначении салуретиков связано с увеличением экскреции натрия, уменьшением объема плазмы и снижением сердечного выброса. Через 2 мес лечения диуретическое действие снижается, нормализуется сердечный выброс. Это связано с компенсаторным повышением концентрации ренина и альдостерона, которые препятствуют потере жидкости. Гипотензивное действие диуретиков на этом этапе объясняется снижением периферического сосудистого сопротивления, скорее всего из-за уменьшения концентрации ионов натрия в клетках гладких мышц сосудов. Диуретические средства снижают как систолическое, так и диастолическое АД, незначительно влияют на сердечный выброс.

При применении диуретиков в качестве средств, снижающих АД, следует учитывать продолжительность их действия (табл. 10-18) для обеспечения постоянства гипотензивного действия этих ЛС в течение всего дня.

Таблица 10-18. Продолжительность гипотензивного эффекта некоторых диуретиков

Применение мочегонных средств при АГ снижает вероятность развития ОНМК. Возможность развития инсульта и декомпенсации ХСН более выраженно снижается при длительном приеме сравнимых доз тиазидных и тиазидоподобных диуретиков (не менее 25 мг гидрохлортиазида в сутки). При назначении тиазидных и тиазидоподобных диуретиков может снижаться скорость клубочковой фильтрации, и эти препараты (за исключением индапамида) не рекомендовано применять в качестве монотерапии у больных с нарушениями функций почек. Тиазидные диуретики нежелательно назначать для длительной монотерапии АГ у больных инсулинозависимым СД. По данным различных исследований, применение тиазидных диуретиков у таких больных существенно повышает их смертность. При лечении АГ у больных с инсулинонезависимым СД назначение тиазидных диуретиков допустимо в небольших дозах (не более 25 мг гидрохлортиазида или клопамида в сутки). Диуретики вызывают обратное развитие гипертрофии ЛЖ. В качестве монотерапии тиазидные и тиазидоподобные диуретики назначают в низких дозах. Увеличение дозы диуретика приводит к усилению гипотензивного эффекта, но и увеличивает риск НЛР. Мочегонные средства усиливают гипотензивное действие БАБ, ИАПФ, блокаторов АТ₁ -рецепторов.

ЛС центрального действия снижают активность сосудодвигательного центра продолговатого мозга, в настоящее время их назначают как дополнительные средства для лечения АГ.

Клонидин (гемитон^♠Θ, клофелин^♠) - производное имидазолина, стимулятор центральных α2-адрено- и I₁-рецепторов. Не рекомендован для постоянного применения, за исключением случаев рефрактерной к лечению или злокачественной АГ.

Фармакокинетика. Препарат хорошо всасывается из ЖКТ. При приеме внутрь действие препарата наступает через 30-60 мин, внутривенном введении - 3-6 мин. При энтеральном применении максимальная концентрация в крови регистрируется через 3-5 ч, T_1/2 - 12-16 ч, при нарушении функций почек увеличивается до 41 ч. Клонидин выводится из организма почками в основном в виде метаболитов.

Фармакодинамика. Препарат стимулирует рецепторы ядер солитарного тракта продолговатого мозга, что приводит к угнетению нейронов сосудодвигательного центра и снижению симпатической иннервации. Гипотензивное действие препарата обусловлено снижением сердечного выброса и ОПСС. При внутривенном введении препарата гипотензивному действию может предшествовать кратковременное повышение АД из-за стимуляции α2-адренорецепторов сосудов.

НЛР. При прекращении приема препарата возникает синдром «отмены» - резкое повышение АД. Клонидин оказывает седативное и гипногенное действие, потенцирует центральные эффекты алкоголя, седативных средств, депрессантов. При сочетании клонидина с трициклическими антидепрессантами происходит повышение АД. Препарат снижает аппетит, секрецию слюнных желез, задерживает натрий и воду.

Противопоказания. Клонидин противопоказан при атеросклерозе сосудов головного мозга, депрессии, декомпенсации ХСН, а также пациентам, чья профессия требует повышенного внимания.

Метилдопа (допегит^♠) превращается в а-метилнорадреналин, который стимулирует центральные α2-адренорецепторы в солитарном тракте.

Фармакокинетика. При приеме внутрь всасывается 20-50% препарата. Максимальное гипотензивное действие развивается через 4-6 ч, длительность действия - до 24 ч, связывание с белками плазмы - 20%. Подвергается биотрансформации в печени, выводится почками.

Фармакодинамика. Опосредованное снижение активности сосудодвигательного центра приводит к уменьшению ОПСС и снижению АД. На сердечную деятельность препарат оказывает незначительное влияние. Увеличивает скорость клубочковой фильтрации и почечный кровоток. Оказывает небольшое седативное действие. В экспериментальных исследованиях не выявлено неблагоприятного влияния препарата на плод, благодаря чему метилдопу можно рассматривать как препарат выбора при лечении АГ у беременных.

НЛР. Метилдопа может вызывать сонливость, сухость во рту, задержку ионов натрия и воды, редко - агранулоцитоз, миокардит, гемолитическую анемию. Метилдопу не комбинируют с трициклическими антидепрессантами и симпатомиметическими аминами из-за возможности повышения АД.

Моксонидин (физиотенз^♠) - агонист I₁-рецепторов.

Фармакокинетика. Препарат хорошо всасывается из ЖКТ и обладает высокой биодоступностью (88%). Максимальную концентрацию в крови регистрируют через 0,5-3 ч. 90% препарата выводится почками, в основном (70%) в неизмененном виде. Несмотря на короткий T_1/2 (около 3 ч), он контролирует АД в течение суток.

Фармакодинамика. Активация имидазолиновых рецепторов в ЦНС приводит к снижению активности сосудодвигательного центра и уменьшению периферического сопротивления сосудов. Моксонидин эффективен в качестве монотерапии АГ. Он более безопасен, чем клонидин, пропранолол, каптоприл, нифедипин. Седативный эффект выражен значительно меньше, чем у других препаратов центрального действия.

НЛР. Моксонидин может вызывать утомляемость, головные боли, головокружение, нарушения сна.

Противопоказания к применению препарата - синдром слабости синусового узла, АВ-блокада II и III степени, выраженная брадикардия, тяжелые аритмии, нестабильная стенокардия.

Взаимодействие с другими ЛС. Сочетание моксонидина с другими гипотензивными средствами усиливает их антигипертензивный эффект. Препарат потенцирует эффекты ЛС, угнетающих ЦНС, - этанола, транквилизаторов, барбитуратов.

Вазодилататоры для лечения АГ представлены препаратами двух групп: с преимущественным действием на артерии (гидралазин, миноксидил) и смешанным действием (нитропруссид натрия) - табл. 10-19. Артериолярные вазодилататоры расширяют резистивные сосуды (артериолы и мелкие артерии) и снижают ОПСС.

Таблица 10-19. Эффекты вазодилататоров

При этом происходит рефлекторное увеличение ЧСС и сердечного выброса. Увеличивается активность симпатоадреналовой системы и секреция ренина. Препараты вызывают задержку натрия и воды. Вазодилататоры смешанного действия вызывают еще и расширение емкостных сосудов (венул, мелких вен) с уменьшением венозного возврата крови к сердцу.

Гидралазин из-за большого количества НЛР (тахикардия, боли в области сердца, покраснение лица, головная боль, волчаночноподобный синдром) назначают редко и только в виде готовых сочетаний препаратов (адельфан-эзидрекс^♠). Он противопоказан при язве желудка, аутоиммунных процессах.

Диазоксид - артериолярный вазодилататор, активатор калиевых каналов. Влияние на калиевые каналы приводит к гиперполяризации мембраны мышечных клеток, что снижает поступление внутрь ионов кальция, необходимых для поддержания сосудистого тонуса. Препарат назначают внутривенно при гипертоническом кризе. Длительность действия - примерно 3 ч. Нежелательными реакциями при применении считают гипергликемию, ишемию мозга или миокарда. Препарат противопоказан при нарушениях мозгового кровообращения, в остром периоде ИМ.

Миноксидил (регейн^♠) - артериолярный вазодилататор, активатор калиевых каналов. Препарат хорошо всасывается в ЖКТ. T_1/2 - 4 ч. Миноксидил принимают внутрь 2 раза в сутки, постепенно увеличивая дозу. При местном применении вызывает активный рост волос, что можно использовать для лечения облысения.

Нитропруссид натрия - смешанный артериовенозный вазодилататор. Гипотензивное действие связано с освобождением из молекулы препарата окиси азота, которая действует аналогично эндогенному эндотелий-расслабляющему фактору. Таким образом, его механизм действия схож с нитроглицерином. Нитропруссид натрия вызывает увеличение ЧСС, не увеличивая сердечного выброса. Однако при снижении сократительной функции ЛЖ препарат увеличивает сердечный выброс и его можно назначать при сердечной недостаточности и отеке легких. Нитропруссид натрия назначают внутривенно из-за того, что при приеме внутрь он не оказывает гипотензивного действия. При внутривенном введении латентный период препарата - 1-5 мин, после окончания введения действует еще 10-15 мин. Натрия нитропруссид применяют при гипертонических кризах, острой левожелудочковой недостаточности. Из НЛР отмечают головную боль, беспокойство, тахикардию.

В настоящее время прошел клинические исследования и зарегистрирован во многих странах мира, в том числе и в РФ, первый селективный ингибитор ренина непептидной структуры, обладающий выраженной активностью, - алискирен.

Алискирен (расилез^♠) действует, связываясь с активным сайтом молекулы ренина, тем самым предотвращая связывание ренина с ангиотензиногеном и блокируя образование ангиотензина I, предшественника ангиотензина II. Оптимальная начальная доза алискирена - 150 мг 1 раз в сутки; при необходимости дозу увеличивают до 300 мг. При мягкой и умеренной АГ алискирен можно назначать в качестве монотерапии 1 раз в сутки, обеспечивая достоверное дозозависимое снижение АД. Антигипертензивный эффект алискирена сохраняется в течение более чем 24 ч после приема.

Алискирен обладает по меньшей мере сопоставимой эффективностью с антигипертензивными препаратами других групп. Его антигипертензивный эффект усиливается при совместном назначении с ИАПФ, БРА, БМКК или диуретиками. Кроме того, в трех исследованиях были продемонстрированы дополнительные кардиопротективные и нефропротективные свойства препарата. Добавление алискирена к стандартному лечению пациентов с АГ и ХСН приводит к достоверно большему снижению концентрации мозгового натрийуретического пептида в плазме крови (маркёр тяжести сердечной недостаточности). Алискирен уменьшает гипертрофию миокарда ЛЖ у пациентов с АГ сопоставимо с лозартаном, а при добавлении к лозартану обеспечивает дополнительное уменьшение соотношения альбумин/креатинин в моче по сравнению с плацебо у пациентов с АГ, СД и нефропатией, что свидетельствует о выраженных нефропротективных свойствах препарата. Выраженность антигипертензивного эффекта алискирена не зависит от возраста, пола, расовой принадлежности и индекса массы тела.

В современной кардиологической практике данные ЛС используют редко. К симпатолитикам относят резерпин, гуанетидин. Эти препараты нарушают передачу возбуждения, действуя пресинаптически. Воздействуя на окончания адренергических нервных волокон, эти вещества уменьшают количество норадреналина, выделяющегося в ответ на нервные импульсы. На адренорецепторы они не влияют.

Резерпин - алкалоид раувольфии. Препарат нарушает депонирование норадреналина в везикулах, что приводит к разрушению его цитоплазматической моноаминоксидазой. Резерпин уменьшает содержание норадреналина в сердце, сосудах, ЦНС и других органах. Гипотензивный эффект резерпина при приеме внутрь развивается постепенно в течение 7-10 сут, после внутривенного введения препарата - в течение 2-4 ч. Резерпин оказывает гипотензивное действие только у 25% больных, даже в условиях «мягкой» гипертензии.

НЛР: сонливость, депрессия, боли в желудке, диарея, брадикардия, бронхоспазм. Препарат вызывает задержку натрия и воды в организме. При длительном приеме возможно развитие лекарственного паркинсонизма.

Для лечения АГ до сих пор применяют официнальные комбинации ЛС, содержащих симпатолитики: резерпин, гидралазин и гидрохлортиазид; резерпин, дигидралазин^Θ, гидрохлортиазид, калия хлорид; резерпин, α-адреноблокаторы - дигидроэргокристин и клопамид.

Гуанетидин нарушает процесс высвобождения норадреналина и препятствует обратному захвату медиатора симпатическими окончаниями. Снижение АД обусловлено уменьшением сердечного выброса и снижением ОПСС. Биодоступность препарата - 50%. T_1/2 - около 5 сут.

НЛР: препарат вызывает постуральную гипотензию, резкую брадикардию, задержку в организме натрия и воды, головокружение, слабость, отек слизистой оболочки носа, диарею.

Противопоказания: выраженный атеросклероз, ОНМК, ИМ, почечная недостаточность, феохромоцитома.

ГК - это остро возникшее выраженное повышение АД, сопровождающееся клиническими симптомами, требующее немедленного контролируемого снижения АД для предупреждения или ограничения поражения органов-мишеней.

Гипертонические кризы подразделяют на две большие группы - осложненные (жизнеугрожающие) и неосложненные (нежизнеугрожающие).

ГК считают осложненным в следующих случаях:

АД >180 мм рт. ст. и/или диастолическом АД >120 мм рт. ст., но возможно развитие этого неотложного состояния и при менее выраженном повышении АД. Всем больным с ГК требуется быстрое снижение АД.

ГК, как правило, сопровождается выраженной головной болью, головокружением, тошнотой, рвотой, ощущением жара, потливостью, сердцебиением, чувством нехватки воздуха. Особенно выраженное повышение АД может привести к развитию гипертонической энцефалопатии (сонливости, оглушенности, нарушению мозгового кровообращения) или развитию острой левожелудочковой недостаточности (отеку легких).

ГК требует неотложного лечения, так как резкое повышение АД создает угрозу нарушения мозгового кровообращения и развития острой сердечной недостаточности.

При неосложненном ГК возможно внутривенное или сублингвальное введение и прием антигипертензивных ЛС внутрь (в зависимости от выраженности повышения АД и симптомов). Лечение необходимо начинать немедленно, скорость снижения АД не должна превышать 25% за первые 2 ч, с последующим достижением целевого АД в течение нескольких часов (не более 24-48 ч) от начала лечения. Вводят препараты с относительно быстрым и коротким действием внутрь или сублингвально: каптоприл (25-50 мг), клонидин (0,1-0,2 мг), ранее применяли нифедипин (10-20 мг) и нитроглицерин (0,5 мг). Прием этих ЛС больной может осуществлять самостоятельно, используя инструкции лечащего врача. Однако следует помнить, что при сублингвальном приеме клонидина, нифедипина, каптоприла возможны резкое снижение АД и ухудшение мозгового кровообращения особенно у пожилых больных.

Лечение пациентов с осложненным ГК проводят в отделении неотложной кардиологии или палате интенсивной терапии кардиологического, неврологического или терапевтического отделения.

Применяют следующие препараты для лечения ГК (табл. 10-20):

Таблица 10-20. Основные препараты, применяемые для купирования гипертонических кризов, в зависимости от поражения органов-мишеней

При лечении пациентов с ГК следует помнить, что быстрое снижение АД может провоцировать развитие недостаточности мозгового кровообращения или другие опасные осложнения.

При впервые выявленном неосложненном ГК у больных с неясным генезом АГ, при некупирующемся ГК, частых повторных кризах показана госпитализация в кардиологическое или терапевтическое отделение стационара.

Согласно современным национальным рекомендациям, рефрактерной или резистентной к лечению считают АГ, при которой назначенное лечение (изменение образа жизни и рациональное комбинированное антигипертензивное лечение с назначением адекватных доз не менее трех препаратов, включая диуретики) не приводит к достаточному снижению АД и достижению его целевого уровня. В таких случаях показано детальное обследование органов-мишеней - при рефрактерной АГ в них часто наблюдаются выраженные изменения. Необходимо исключить вторичные формы АГ, которые становятся причиной рефрактерности к лечению. Неадекватные дозы ЛС и их нерациональные сочетания также могут привести к недостаточному снижению АД. Рефрактерность АГ может быть связана с псевдогипертензией, например «гипертонией белого халата» или использованием несоответствующей по размеру манжеты.

Основные причины рефрактерной АГ

Тщательный анализ всех возможных причин рефрактерной АГ способствует рациональному выбору антигипертензивного лечения. Для контроля АД при рефрактерной АГ может потребоваться назначение более трех антигипертензивных препаратов.

Проблема сочетания трех препаратов и более еще недостаточно изучена, поскольку нет результатов рандомизированных, контролируемых, клинических исследований, изучавших тройную комбинацию антигипертензивных ЛС. Однако у многих пациентов, в том числе у больных с рефрактерной АГ, только с помощью трех препаратов и более можно достичь целевого уровня АД.

Согласно современным национальным рекомендациям, к рациональным комбинациям трех антигипертензивных ЛС относят:

Злокачественная АГ встречается редко. При злокачественной АГ наблюдается крайне высокое АД (>180/120 мм рт. ст.) с развитием тяжелых изменений сосудистой стенки (фибриноидный некроз), что приводит к кровоизлияниям и/или отеку соска зрительного нерва, ишемии тканей и нарушению функций различных органов. Переход АГ в злокачественную форму возможен при всех ее формах, но чаще это происходит у пациентов с вторичной или тяжелой АГ. В развитии злокачественной АГ принимают участие различные нейро-гормональные системы. Активация их деятельности увеличивает экскрецию натрия, гиповолемию, а также повреждает эндотелий и вызывает пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов. Все эти изменения сопровождаются продолжающимся выбросом в кровяное русло вазоконстрикторов и еще большим повышением АД. Синдром злокачественной АГ обычно сопровождается симптомами со стороны ЦНС, прогрессированием ХПН, ухудшением зрения, снижением массы тела, изменениями реологических свойств крови, вплоть до развития диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС) или гемолитической анемии. Эффективное и своевременное лечение улучшает прогноз, тогда как при его отсутствии 50% пациентов умирают в течение года.

Наличие злокачественной АГ оценивается как тяжелое состояние и требует снижения диастолического АД до 100-110 мм рт. ст. в течение 24 ч. Пациентам со злокачественной АГ показано лечение тремя антигипертензивными препаратами и более. Следует помнить о возможности избыточного выведения из организма натрия, особенно при назначении диуретиков, что сопровождается дальнейшей активацией РААС и повышением АД. Пациента со злокачественной АГ необходимо тщательно обследовать на предмет наличия вторичной АГ.

Согласно современным международным и национальным рекомендациям по лечению АГ, принципы лечения пожилых больных такие же, как в общей популяции. Лечение следует начинать с изменения образа жизни. Ограничение потребления поваренной соли и снижение массы тела у этой категории больных оказывают существенный антигипертензивный эффект. Для медикаментозного лечения можно применять ЛС разных классов: тиазидные диуретики, БМКК, БАБ, ИАПФ и БРА. У большинства пожилых пациентов имеются другие факторы риска, сопутствующие заболевания, что необходимо учитывать при выборе ЛС первого ряда.

В целом, как свидетельствуют результаты завершенных крупномасштабных исследований, при лечении АГ в пожилом возрасте наиболее эффективны тиазидные диуретики, БМКК и БРА. Начальная доза антигипертензивных препаратов у некоторых пожилых пациентов может быть снижена; вместе с тем большинству больных этой категории требуется назначение стандартных доз для достижения целевого АД. Пожилым пациентам необходима особая осторожность при назначении и титровании дозы антигипертензивных ЛС из-за большего риска развития побочных эффектов. При этом особое внимание следует обратить на возможность развития ортостатической гипотонии и измерять АД также и в положении стоя.

Целевой уровень систолического АД должен быть менее 140 мм рт. ст., и для его достижения часто требуется сочетание двух антигипертензивных препаратов и более. Оптимальная величина диастолического АД у пожилых больных точно не определена, но, по результатам анализа ряда исследований, его снижение менее 70 мм рт. ст. и особенно менее 60 мм рт. ст. ухудшает прогноз заболевания.

АГ и связанные с ней осложнения до настоящего времени остаются одной из основных причин заболеваемости и смертности матери, плода и новорожденных. Цель лечения беременных с АГ - предупредить развитие осложнений, обусловленных высоким АД, обеспечить сохранение беременности, нормальное развитие плода и успешные роды.

Целевой уровень АД для беременных составляет менее 140/90 мм рт. ст., но следует избегать эпизодов гипотонии, предотвращая нарушения плацентарного кровотока. Немедикаментозное лечение целесообразно при АД - 140-149/90-94 мм рт. ст. и активном наблюдении. Следует ограничить физическую активность; данных о целесообразности ограничения потребления соли у беременных недостаточно. Снижение массы тела во время беременности не рекомендуют даже пациенткам с ожирением. У женщин с длительно существующей АГ, сопровождающейся поражением органов-мишеней, а также требовавшей до наступления беременности приема больших доз антигипертензивных препаратов, во время беременности антигипертензивное лечение необходимо продолжить. Женщины, у которых АД хорошо контролировалось до беременности, могут принимать те же препараты, за исключением ИАПФ и БРА. Практически все антигипертензивные препараты проникают через плаценту и потенциально способны оказывать нежелательное влияние на плод, новорожденного и/или дальнейшее развитие ребенка. Таким образом, спектр ЛС, используемых при беременности, ограничен. Препаратами первой линии считают метилдопу, дигидропиридиновые БМКК (нифедипин) и кардиоселективные БАБ. В качестве дополнительных препаратов для комбинированного лечения возможно назначение диуретиков (гипотиазид). Противопоказано назначение ИАПФ, БРА и препаратов раувольфии из-за возможного проявления пороков развития и гибели плода. Следует воздержаться от назначения малоизученных при беременности ЛС, таких, как индапамид и агонисты имидазолиновых рецепторов.

Согласно современным международным и национальным рекомендациям по лечению АГ, систолическое АД ≥170 и диастолическое АД ≥110 мм рт. ст. у беременной расценивают как неотложное состояние, требующее госпитализации. Главное правило при лечении ГК - осторожное и контролируемое снижение АД не более 20% от исходного. Внутрь назначают метилдопу или нифедипин; при неэффективности возможно кратковременное назначение нитропруссида натрия или гидралазина. Для лечения преэклампсии с отеком легких препаратом выбора считают нитроглицерин. Его введение возможно на протяжении не более 4 ч, из-за отрицательного воздействия на плод и риска развития отека мозга у матери. Применение диуретиков не оправдано - при преэклампсии уменьшается ОЦК.

Сочетание СД и АГ заслуживает особого внимания, поскольку оба заболевания существенно увеличивают риск развития микрои макрососудистых поражений, включая диабетическую нефропатию, ОНМК, ИБС, ИМ, ХСН, заболевания периферических сосудов, и способствуют увеличению сердечно-сосудистой смертности.

Мероприятия по изменению образа жизни, особенно соблюдение низкокалорийной диеты, увеличение физической активности и ограничение потребления поваренной соли, должны быть максимально использованы из-за того, что ожирение имеет большое значение в прогрессировании СД II типа. Уменьшение массы тела пациентов с АГ и СД помогает дополнительно снизить АД и увеличить чувствительность тканей к инсулину. Антигипертензивное лечение у больных АГ и СД необходимо начинать при высоком нормальном АД.

Согласно современным международным и национальным рекомендациям по лечению АГ, для больных СД установлен целевой уровень АД менее 130/80 мм рт. ст. При высоком нормальном АД возможно достижение его целевого уровня на фоне монотерапии. Остальным пациентам, как правило, необходимо комбинированное назначение двух ЛС и более. Препаратами первого ряда считают БРА или ИАПФ, что обусловлено их наилучшим нефропротективным эффектом. В качестве комбинированного лечения к ним целесообразно добавить БМКК, агонисты имидазолиновых рецепторов, тиазидные диуретики в низких дозах, небиволол или карведилол. Доказана также эффективность лечения фиксированным сочетанием периндоприла с индапамидом у больных СД II типа для снижения риска сердечно-сосудистых осложнений и смерти от них. Учитывая больший риск возникновения ортостатической гипотонии, необходимо дополнительно измерять АД в положении стоя. При лечении больных АГ и СД необходимо контролировать все имеющиеся у пациента факторы риска.

Наличие диабетической нефропатии, в частности микроальбуминурии, у больных АГ связано с очень высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений. Для коррекции нефропатии необходим строгий контроль АД на уровне <130/80 мм рт. ст. и уменьшение протеинурии до минимально возможных значений. Наиболее эффективными классами ЛС для профилактики или лечения диабетической нефропатии в настоящее время считают БРА и ИАПФ.

Метаболический синдром (МС) подробно рассматривается в гл. 16.

Согласно современным международным и национальным рекомендациям, основа лечения пациента с МС - немедикаментозные мероприятия, направленные на снижение массы тела, изменение стереотипов питания и повышение физической активности - формирование здорового образа жизни. При недостаточной эффективности немедикаментозных методов лечения или наличии показаний возможна медикаментозная или хирургическая коррекция массы тела. Обязательной считают коррекцию имеющихся нарушений углеводного, липидного и пуринового обмена.

Выбор тактики ведения больных с МС индивидуален и зависит от степени ожирения, наличия или отсутствия АГ и других проявлений МС. У пациентов с высоким и очень высоким риском сердечно-сосудистых осложнений необходимо немедленно назначить антигипертензивные препараты и проводить лечение, направленное на устранение абдоминального ожирения, инсулинорезистентности, гипергликемии, дислипидемии.

При выборе препарата необходимо учитывать его влияние на углеводный и липидный обмены. Преимуществом должны пользоваться метаболически нейтральные ЛС. Препаратами первого ряда для лечения АГ у больных с МС считают БРА или ИАПФ, для которых доказаны метаболическая нейтральность и органопротективное действие. При недостаточной эффективности монотерапии для достижения целевого уровня АД к ним целесообразно присоединять БМКК или агонисты имидазолиновых рецепторов. Доказано, что эти сочетания хорошо снижают АД, благоприятно воздействуют на органымишени и снижают риск развития СД.

Без отчетливых показаний больным АГ и МС не следует назначать БАБ, поскольку многие из них негативно влияют на чувствительность к инсулину, углеводный и липидный обмены. Исключением можно считать небиволол и карведилол, обладающие дополнительными вазодилатирующими свойствами, а также высокоселективный бисопролол. Эти препараты можно рекомендовать пациентам с АГ и МС в составе комбинированного лечения.

Тиазидные или петлевые диуретики также можно назначать пациентам с АГ и МС в составе комбинированного лечения с БРА или ИАПФ. Наиболее безопасным мочегонным препаратом считают тиазидоподобный диуретик индапамид. Пациентам с АГ при наличии метаболических нарушений следует избегать сочетания БАБ и диуретиков из-за того, что оба препарата неблагоприятно влияют на липидный, углеводный и пуриновый обмен.

Таким образом, при коррекции АГ у больных с МС необходимо добиваться полной нормализации АД. Наиболее важное требование при выборе гипотензивной терапии - отсутствие отрицательного метаболического действия препарата.

ИБС возникает в результате недостаточности кровообращения миокарда, приводящего к абсолютному или относительному дефициту кислорода. Первое описание одной из форм ИБС - стенокардии (от лат. angina pectoris - грудная жаба) составил Геберден в 1768 г.

Эпидемиология. Сердечно-сосудистые заболевания - ведущая причина смертности в развитых странах; более половины случаев смерти приходится на ИБС. Смертность от ИБС у лиц 25-34 лет составляет 10:100 000, а 55-64 лет - 1000:100 000.

Этиология и патогенез. Кровообращение в сердце осуществляется благодаря разветвленной системе коронарных сосудов (рис. 11-1). Основной патофизиологический механизм ИБС - несоответствие между потребностью миокарда в кислороде и возможностями коронарного кровотока их удовлетворить. Развитию этого несоответствия способствуют следующие патогенетические механизмы:

Рис. 11-1. Атеросклеротическая бляшка (стабильное состояние)

Атеросклероз - основная причина ИБС. В коронарных сосудах происходит формирование атеросклеротических бляшек, сужающих просвет сосуда. Атеросклеротическая бляшка состоит из ХС, липидов и клеток, поглощающих или абсорбирующих липиды (липофаги). Бляшки обусловливают утолщение стенок артерий и потерю их эластичности. По мере увеличения бляшки возможно развитие тромбоза. Под действием ряда провоцирующих факторов (резкого подъема АД, увеличения ЧСС, увеличения силы сокращения миокарда, коронарного кровотока) атеросклеротическая бляшка может надрываться с образованием тромба в месте надрыва, в результате чего липидное ядро, богатое тканевыми факторами, оказывается в контакте с кровью, что активирует каскад свертывания (рис. 11-2). Увеличение тромба, которое также ускоряет рост бляшки, приводит к прогрессированию стеноза, что может вызвать полную окклюзию сосуда. Существуют данные, что надрыв бляшки становится причиной 70% фатальных инфарктов миокарда и/или внезапной смерти. Быстрое прогрессирование атеросклеротических бляшек провоцирует целый ряд состояний (нестабильную стенокардию, ИМ), объединяемых термином «острые коронарные синдромы». Медленное прогрессирование бляшек лежит в основе хронической стабильной стенокардии.

«Уязвимая бляшка» - атеросклеротическая бляшка, склонная к тромбозу или с высокой вероятностью быстрого прогрессирования может стать потенциальной причиной окклюзии коронарной артерии и летального исхода.

Рис. 11-2. Разрыв атеросклеротической бляшки

Критерии «уязвимой бляшки» были предложены АНА (Американская ассоциация сердца, American Heart Association):

Факторы риска. Из числа факторов риска ИБС (факторы, повышающие риск развития ИБС) наибольшее практическое значение имеют:

Наиболее важными факторами риска в развитии ИБС считают увеличение концентрации липидов в крови, при которой риск возникновения ИБС увеличивается в 2,2-5,5 раза, АГ и СД. Сочетание нескольких факторов риска значительно повышает риск развития ИБС.

Клинические формы. Клинические проявления ИБС могут значительно отличаться у разных больных. Выделяют несколько форм ИБС: стенокардию, нестабильную стенокардию, ИМ и внезапную коронарную смерть.

Несколько отличается от типичной стенокардии так называемый синдром Х (микроваскулярная стенокардия). Этот синдром характеризуется приступами стенокардии или подобными стенокардии болями в груди при отсутствии изменений в коронарных сосудах. Предполагают, что в его основе лежит атеросклероз мелких коронарных сосудов.

Методы обследования. ЭКГ - метод определения функционального состояния сердца, заключающийся в регистрации электрических явлений, возникающих в сердце, специальным прибором - электрокардиографом. На электрокардиограмме отдельные моменты проведения электрического импульса в проводящей системе сердца (рис. 11-3) и процессы возбуждения миокарда отображаются в виде подъемов и углублений электрической кривой (зубцы) - рис. 11-4. ЭКГ позволяет определить ЧСС, выявить возможные нарушения ритма, косвенно диагностировать наличие гипертрофии различных отделов сердца. Ишемия миокарда сопровождается нарушением нормальной электрофизиологической деятельности клеток, что проявляется характерными для ИБС изменениями формы электрокардиографической кривой (рис. 11-5).

Дополнительную информацию о заболевании предоставляет суточное мониторирование ЭКГ по Холтеру, которое выполняют при помощи портативного электрокардиографа, предназначенного для длительной регистрации и записи электрокардиограммы на электронный носитель. Это исследование позволяет выявить периодически возникающие (пароксизмальные) нарушения ритма и ишемию.

Из-за того что в покое у пациентов с ИБС изменения на электрокардиограмме могут отсутствовать, проводят пробы с дозированной физической нагрузкой на тредмиле (бегущая дорожка) или велоэргометре.

Такие исследования позволяют объективно оценить состояние больного и эффективность проводимого лечения. Они основаны на определении величины физической нагрузки, при которой у больного появляются ЭКГ-изменения, связанные с ишемией, или симптомы стенокардии. Увеличение толерантности к физической нагрузке при повторных исследованиях свидетельствует об эффективности лечения. Пробы с физической нагрузкой можно проводить только у больных со стабильным и нетяжелым течением ИБС.

Рис. 11-3. Проводящая система сердца

Рис. 11-4. Нормальная ЭКГ. Пояснения в тексте

Чреспищеводная электрическая стимуляция предсердий. При этом методе исследования больному вводят электроды в пищевод до уровня предсердий и с помощью электростимулятора навязывают более частый ритм сокращения сердца - искусственно повышается потребность миокарда в кислороде. При стенокардии во время или сразу же после электростимуляции на ЭКГ появляются признаки ишемии миокарда. Пробу проводят больным, у которых необходимо создать селективную нагрузку на миокард без существенного вовлечения других систем и органов.

Рис. 11-5. Изменения ЭКГ у больных ИБС

Радиоизотопные методы. Можно изучить кровообращение миокарда (перфузию) с помощью сцинтиграфии с таллия хлоридом 201T1^♠. Этот радионуклид поглощается миокардом желудочков пропорционально кровотоку. Препарат поглощается здоровыми клетками и на сцинтиграммах отчетливо видно изображение миокарда, нормально снабжаемого кровью, а в зонах сниженной перфузии имеются дефекты захвата изотопа. При стенокардии выявляют одиночные или множественные очаги нарушения перфузии.

Коронарография. Это исследование считают стандартом диагностики ИБС, оно заключается в рентгеноскопии коронарных артерий после их селективного контрастирования рентгеноконтрастным препаратом (рис. 11-6). Этот метод позволяет получить информацию о состоянии коронарного русла, типе коронарного кровообращения и выявить окклюзию тех или иных ветвей коронарных артерий, а также оценить состояние коллатерального^[47] кровообращения в миокарде. Стенозы^[48] коронарных артерий могут быть локальными (единичными и множественными) и распространенными.

Рис. 11-6. Ангиограмма (рентгенологическое исследование с контрастированием) коронарных сосудов здорового человека (а) и пациента с ИБС (б)

ЭхоКГ - метод визуализации сердца, основанный на электронном анализе поглощения и отражения ультразвуковых импульсов структурами сердца. Он позволяет определить размеры камер сердца, гипертрофию миокарда, пороки строения клапанов, признаки атеросклероза клапанов сердца и аорты. ЭхоКГ позволяет оценить сократимость миокарда, величину фракции выброса крови из ЛЖ, а также наличие тромбов в полостях сердца. У больных, перенесших ИМ, формируются зоны с отсутствием или пониженной сократимостью сердечной мышцы (зоны акинеза или гипокинеза), которые также можно выявить при проведении ЭхоКГ.

Стресс-ЭхоКГ в настоящее время является одним из наиболее востребованных и высокоинформативных методов неинвазивной диагностики скрытой коронарной недостаточности. Нагрузки, используемые при выполнении методики стресс-ЭхоКГ, основаны на различных механизмах индуцирования ишемии:

Лабораторное обследование больных с ИБС включает уровни липидов натощак, включая общий холестерин, ЛПНП, ЛПВП, триглицериды, определение уровня глюкозы и показателей функции щитовидной железы.

Биохимические маркёры некроза миокарда (табл. 11-1) используют для диагностики ИМ и нестабильной стенокардии. Большинство таких маркёров представляют собой ферменты или структурные вещества клеток миокарда, которые попадают в системный кровоток при их гибели. Современные экспресс-методы позволяют провести исследование этих маркёров за несколько минут.

Таблица 11-1. Биохимические маркёры некроза миокарда

Рентгенография сердца и органов грудной клетки ранее широко применялась для оценки размеров камер сердца. В настоящее время рентгенологическое исследование реже используют, но оно сохраняет определенное значение для диагностики отека легких и тромбоэмболии легочной артерии.

Стенокардия - наиболее частое клиническое проявление ИБС. Причина стенокардии - периодически возникающее несоответствие между потребностью миокарда в кислороде и возможностями коронарного кровотока (в ряде случаев как эквивалент стенокардии могут возникать одышка и/или нарушения сердечного ритма). Боль при стенокардии обычно возникает в ситуациях, связанных с повышением потребности миокарда в кислороде, например при физической или эмоциональной нагрузке (стенокардия напряжения).

Основные факторы, провоцирующие боль в груди:

При тяжелой степени нарушения коронарного кровотока боль может возникать в покое (стенокардия покоя).

Симптомокомплекс. Для стенокардии напряжения наиболее характерна приступообразно возникающая боль чаще за грудиной давящего, сжимающего характера. Боль может иррадиировать в левую руку, шею, нижнюю челюсть, межлопаточную и эпигастральную область. Отличить боли при стенокардии от болей в грудной клетке другого происхождения можно по следующим признакам:

Часто во время приступа больной ощущает страх смерти, замирает, старается не двигаться. Обычно приступы стенокардии сопровождаются одышкой, тахикардией^[49], нарушениями ритма.

Стенокардию напряжения в зависимости от тяжести принято делить на функциональные классы (ФК) (табл. 11-2).

Таблица 11-2. Функциональные классы тяжести стабильной стенокардии напряжения согласно классификации Канадской ассоциации кардиологов [Campeau L., 1976]

Диагностика и методы обследования. Помимо изучения жалоб больного при стенокардии проводят целый ряд дополнительных исследований, перечисленных в табл. 11-3.

Таблица 11-3. Обследование больных с подозрением на стенокардию

Окончание табл. 11-3

Клинико-фармакологические подходы к лечению. Лечение стенокардии преследует две основные цели.

Первая - улучшить прогноз и предупредить развитие ИМ и внезапной смерти, соответственно увеличить продолжительность жизни. Достижение этой цели предполагает снижение частоты острого тромбоза и коррекцию дисфункции желудочков.

Вторая - уменьшить частоту и снизить интенсивность приступов стенокардии и, таким образом, улучшить качество жизни пациента.

Основные аспекты немедикаментозного лечения стенокардии.

Принципиальным считают адекватное лечение сопутствующих заболеваний: АГ, СД, гипо- и гипертиреоза. У больных ИБС уровень АД необходимо снижать до целевого значения 130/85 мм рт. ст. У пациентов с СД и/или заболеваниями почек целевой уровень АД должен составлять менее 130/85 мм рт. ст. Особого внимания требуют такие состояния, как анемия и гипертиреоз.

Классификация лекарственных средств, применяемых для лечения. Согласно современным Европейским и национальным рекомендациям, ЛС можно классифицировать по достижению целей лечения (в скобках указан уровень доказательности предлагаемой группы препаратов).

Лекарственные препараты, улучшающие прогноз у больных стенокардией.

Класс I

Класс IIа

Класс IIb

Медикаментозное лечение, направленное на купирование симптомов.

Класс I

Класс IIа

Класс IIb

При ИБС не следует назначать БМКК (производные дигидропиридина) короткого действия.

Для быстрого купирования приступа стенокардии назначают некоторые лекарственные формы нитратов (нитроглицерин: сублингвальные, буккальные формы, аэрозоли; изосорбида динитрат - аэрозоли, таблетки для разжевывания). Больной должен помнить о необходимости всегда иметь при себе один из этих препаратов.

При неэффективности или недостаточной эффективности лечения двумя препаратами, а также при высоком риске осложнений показано проведение коронароангиографии с последующей реваскуляризацией миокарда (чрескожная коронарная ангиопластика^[50] или аортокоронарное шунтирование^[51]), которые проводят в крупных специализированных медицинских центрах.

ИБС, как и любое хроническое заболевание, характеризуется периодами стабильного течения и обострений. Период обострения ИБС обозначают как ОКС. Это состояние отличается от стабильной стенокардии не только утяжелением симптомов и появлением новых электрокардиографических изменений. У пациентов с ОКС существенно повышен риск сердечной смерти по сравнению с пациентами со стабильным течением ИБС.

Термин ОКС объединяет такие формы ИБС, как ИМ и нестабильная стенокардия (НС). Эти состояния рассматривают как проявления сходных патологических процессов - частичного разрушения атеросклеротической коронарной бляшки и формирования тромба, который полностью или частично блокирует кровоток в коронарной артерии.

При первом контакте медицинского работника и пациента, основываясь на анализе клинической картины и ЭКГ, ОКС необходимо отнести к одной из двух категорий - с подъемом сегмента ST и без подъема сегмента ST (рис. 11-7).

Диагноз: ОКС с подъемом сегмента ST можно поставить при наличии ишемического болевого синдрома в грудной клетке, сочетающегося со стойким подъемом сегмента ST на ЭКГ. Эти изменения, как правило, отражают глубокое ишемическое поражение миокарда, обусловленное полной тромботической окклюзией коронарной артерии. Основным методом лечения в данной ситуации считают максимально быстрое восстановление кровотока в окклюзированной коронарной артерии, которое достигают с помощью тромболитиков или катетерной реканализации.

Диагноз: ОКС без подъема сегмента ST можно поставить при наличии ишемического болевого синдрома в грудной клетке, не сопровождающегося подъемом сегмента ST на ЭКГ. У этих пациентов можно выявить депрессию ST или инверсию зубца Т. Тромболизис у пациентов с ОКС без подъема сегмента ST не эффективен. Основной метод лечения - введение дезагрегантов и антикоагулянтов, а также антиишемические мероприятия. Ангиопластика и стентирование коронарных артерий показаны пациентам, имеющим высокий риск развития ИМ.

Точная диагностика ОКС и его типа позволяет максимально быстро назначить адекватное лечение. На основании последующей ЭКГ-динамики, уровня биомаркёров некроза миокарда и данных

Рис. 11-7. Острый коронарный синдром

ЭхоКГ ОКС подразделяют на нестабильную стенокардию, острый ИМ без зубца Q и острый ИМ с зубцом Q.

Нестабильная стенокардия и инфаркт миокарда без подъема сегмента ST характеризуются сходными механизмами развития, клиническими проявлениями и ЭКГ-изменениями. При ИМ без подъема ST, в отличие от НС, развивается более тяжелая ишемия, приводящая к повреждению миокарда.

Нестабильная стенокардия - острый процесс ишемии миокарда, тяжесть и продолжительность которого недостаточны для развития некроза миокарда. На ЭКГ обычно отсутствуют подъемы сегмента ST, концентрация биомаркёров некроза миокарда в крови не превышает уровня, достаточного для постановки диагноза ИМ.

ИМ без подъема сегмента ST - острый процесс ишемии миокарда достаточной тяжести и продолжительности для развития некроза миокарда. На ЭКГ обычно не отмечается подъем ST, не формируется зубец Q. ИМ без подъема сегмента ST отличается от НС увеличением концентрации биомаркёров некроза миокарда.

В качестве основных причин, приводящих к развитию НС и ИМ без подъема ST, рассматривают:

Диагностика НС и ИМ без подъема ST основана на тщательной оценке жалоб пациента, его общего состояния, изменений на ЭКГ и определении биохимических маркёров некроза миокарда.

Биохимические маркёры некроза миокарда представляют собой ферменты или структурные компоненты кардиомиоцитов. Они появляются в системном кровотоке в результате гибели кардиомиоцитов.

Для оценки пациентов с НС и ИМ без подъема ST обычно используют определение концентрации сердечных тропонинов, а при недоступности этого теста - креатинфосфокиназы (КФК) МВ. Определение концентрации маркёров некроза - единственный метод, позволяющий дифференцировать НС от ИМ без подъема сегмента ST. Эти заболевания могут иметь сходные клинические и электрокардиографические проявления, но при повышении концентрации сердечных биомаркёров выше определенного порогового уровня принято диагностировать ИМ без подъема сегмента ST. Пороговый уровень биомаркёров определен локальными лабораторными нормами и способом их определения.

НС и ИМ без подъема ST - острые состояния, требующие неотложного лечения. Выбор методов лечения основан на оценке прогноза, который отражает вероятность неблагоприятного исхода этих состояний - крупноочагового ИМ или сердечной смерти.

Основная цель лечения НС и ИМ без подъема ST - снижение риска развития сердечной смерти и крупноочагового ИМ. Основные задачи лечения:

Лечение НС и ИМ без подъема ST может быть фармакологическим или комбинированным, с включением методов хирургической (операции АКШ) или рентгенохирургической (коронарная баллонная ангиопластика/стентирование) реваскуляризации миокарда.

Лечение пациентов с НС и ИМ без подъема ST состоит из нескольких этапов:

Раннее применение коронарной баллонной ангиопластики/стентирования или аортокоронарного шунтирования (АКШ) называют инвазивной стратегией лечения НС и ИМ без подъема ST. Назначение ЛС для стабилизации пациентов с НС и ИМ без подъема ST называют консервативной стратегией лечения. Эта тактика также предусматривает проведение ангиопластики/стентирования или АКШ, но только при неэффективности медикаментозного лечения или по результатам нагрузочных тестов.

Для лечения НС и ИМ без подъема ST используют следующие группы препаратов:

Таблица 11-4. Рекомендации для назначения антитромботической терапии пациентам с НС и ИМ без подъема ST

Основные исходы НС и ИМ без подъема ST:

После стабилизации состояния пациента на раннем этапе необходимо определение дальнейшей тактики лечения. На основании симптомов заболевания и результатов нагрузочных тестов принимают решение о длительном назначении ЛС или о проведении АКШ или коронарной баллонной ангиопластики/стентирования, если они не были выполнены на раннем этапе.

Постгоспитальное лечение пациентов, перенесших НС и ИМ без подъема ST, предусматривает коррекцию всех модифицируемых факторов риска ИБС (отказ от курения, контроль АГ и СД, массы тела) и длительное медикаментозное лечение, направленное на снижение риска повторных эпизодов НС, развития ИМ и сердечной смерти (табл. 11-6).

Таблица 11-5. Рекомендации по назначению антиишемического лечения у пациентов с НС и ИМ без подъема ST

Острый инфаркт миокарда c подъемом сегмента ST рассматривают как заболевание, имеющее определенные патологические, клинические, электрокардиографические и биохимические характеристики. С патофизиологической точки зрения ИМ характеризуется гибелью кардиомиоцитов в результате продолжительной ишемии, в основном обусловленной тромботической окклюзией коронарной артерии. Для ИМ характерны типичные ЭКГ-изменения и ЭКГдинамика. В острой стадии заболевания отмечается подъем сегмента ST, как правило, с последующим формированием патологического зубца Q, отражающего наличие некроза миокарда. Для ИМ характерно повышение концентрации маркёров некроза миокарда - тропонинов T и I, а также КФК МВ.

Таблица 11-6. Рекомендации по длительному лечению пациентов, перенесших НС и ИМ без подъема сегмента ST

Механизм развития ИМ сходен с механизмом развития НС/ИМ без подъема ST. Провоцирующим моментом считают разрушение атеросклеротической бляшки в коронарном сосуде с последующим тромбообразованием. Существенными особенностями ИМ считают:

Гибель кардиомиоцитов и утрата части сократительного миокарда могут приводить к снижению его функций и развитию острой и хронической сердечной недостаточности. Наличие в миокарде зон некроза, ишемии и здоровых кардиомиоцитов приводит в развитию электрической неоднородности и формированию анатомических структур, обусловливающих развитие желудочковых аритмий.

Диагностика ИМ основана на анализе жалоб пациента, симптомах заболевания, ЭКГ-изменениях и ЭКГ-динамике, а также определении концентрации маркёров некроза миокарда. Наиболее типичными для ИМ клиническими проявлениями считают длительный (не менее 30 мин) ангинозный приступ или развитие симптомов острой левожелудочковой недостаточности - одышки, удушья, хрипов в легких. Типичные ЭКГ-изменения - подъем сегмента ST не менее чем в двух отведениях стандартной ЭКГ или острое развитие полной блокады левой ножки пучка Гиса. Затем появляется характерная динамика ЭКГ с образованием патологических зубцов Q и формированием отрицательных зубцов Т в тех отведениях, где ранее отмечалась элевация ST. Для диагностики ИМ необходимо наличие повышенной концентрации маркёров некроза миокарда.

ИМ характеризуется развитием различных состояний, утяжеляющих его течение и ухудшающих прогноз. ИМ может осложняться развитием:

Максимально быстрое восстановление коронарного кровотока позволяет улучшить результаты лечения ИМ и снизить смертность. Для восстановления коронарного кровотока можно использовать как фармакологические, так и нефармакологические методы. Медикаментозное лечение предусматривает введение препаратов, растворяющих коронарный тромб, - тромболитиков. Нефармакологические методы позволяют выполнить разрушение тромба с помощью специального проводника с последующим выполнением баллонной ангиопластики/ стентирования.

Выбор метода восстановления коронарного кровотока определяется состоянием пациента и возможностями лечебного учреждения. Назначение тромболитиков предпочтительно в следующих случаях:

Рентгенохирургические методы (ангиопластику/стентирование) следует предпочесть в следующих случаях:

При проведении тромболизиса вводят препараты, которые можно разделить на три класса, - стрептокиназу, урокиназу и препараты тканевого активатора плазминогена. Рекомендации по применению тромболитиков представлены в табл. 11-7.

Проведение тромболизиса у пациентов с ИМ с подъемом ST имеет определенные противопоказания. Абсолютными противопоказаниями считают: геморрагический инсульт любой давности, ишемический инсульт в течение ближайших 6 мес, опухоли мозга, тяжелые травмы и хирургические вмешательства в ближайшие 3 нед, желудочно-кишечное кровотечение в ближайший месяц. Относительные противопоказания: транзиторная ишемическая атака в ближайшие 6 мес, прием антикоагулянтов, беременность, пункция сосудов, недоступных компрессии, травматичная реанимация, рефрактерная АГ (систолическое АД >180 мм рт. ст.), тяжелые заболевания печени, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения.

Таблица 11-7. Рекомендации по назначению тромболитиков

Для профилактики повторного образования тромба в коронарной артерии (ретромбоза) и поддержания нормального кровотока назначают антитромботические препараты. К ним относятся гепарины и дезагреганты. Рекомендации по антитромботическому лечению представлены в табл. 11-8.

Осложнения ИМ существенно ухудшают прогноз и часто становятся причиной смерти пациентов. В остром периоде ИМ наиболее значимыми осложнениями считают острую сердечную недостаточность и аритмии.

Острая сердечная недостаточность может проявляться кардиогенным шоком и отеком легких. Кардиогенный шок - состояние, характеризующееся снижением сердечного выброса в результате нарушения сократительной функции сердца, которое обусловлено ИМ. Клинические признаки кардиогенного шока - выраженное снижение АД, нарушения периферического кровотока (холодная кожа, снижение мочеотделения, нарушения сознания, гипоксия). Отек легких характеризуется выходом плазмы крови в просвет альвеол в результате повышения давления в малом круге кровообращения, которое обусловлено нарушением сократительной функции миокарда. Клинические симптомы отека легких - выраженная одышка, влажные хрипы, пенистая мокрота, признаки гипоксии. Рекомендации по лечению кардиогенного шока представлены в табл. 11-9.

Рекомендации по лечению отека легких у пациентов с ИМ с подъемом ST представлены в табл. 11-10.

Таблица 11-8. Рекомендации по назначению антитромботических препаратов

Таблица 11-9. Рекомендации по лечению кардиогенного шока

Окончание табл. 11-9

К наиболее опасным аритмиям, развивающимся в остром периоде ИМ, относят фибрилляцию желудочков (ФЖ) и ЖТ. Рекомендации по лечению аритмий у пациентов с ИМ представлены в табл. 11-11.

При отсутствии осложнений течение ИМ называют «неосложненным». Тем не менее пациенты с неосложненным ИМ нуждаются в активном медикаментозном лечении, как правило, начинающемся с первых часов после госпитализации пациента. Эти мероприятия направлены на профилактику осложнений - аритмий, тромбоэмболий, сердечной недостаточности, а также для контроля ряда процессов в миокарде, которые могут приводить к расширению ЛЖ и снижению его сократимости (ремоделирования миокарда).

Таблица 11-11. Рекомендации по лечению аритмий у пациентов с инфарктом миокарда

Рекомендации по лечению ИМ в остром периоде представлены в табл. 11-12.

После стабилизации состояния пациента, перенесшего острый период ИМ, начинается этап стационарной реабилитации. В это время продолжают мероприятия по ремоделированию миокарда, а также профилактику аритмий, внезапной сердечной смерти, повторного ИМ и сердечной недостаточности. На этом этапе также проводят тщательное обследование пациентов для выбора дальнейшей тактики лечения, которое может быть консервативным, предусматривающим назначение лекарственных препаратов, или оперативным, предусматривающим АКШ или ангиопластику/стентирование.

После выписки из стационара пациенты должны получать препараты, подобранные на стационарном этапе реабилитации. Цель этого лечения - уменьшить риск развития внезапной сердечной смерти, повторного ИМ и сердечной недостаточности. Рекомендации по ведению пациентов, перенесших ИМ, представлены в табл. 11-11-11-13.

Таблица 11-12. Рекомендации по лечению ИМ в остром периоде

Окончание табл. 11-13

Контроль эффективности лечения. В клинической практике оценка эффективности лечения чаще всего основана на данных о частоте и продолжительности болевых приступов, а также изменении суточной потребности в нитратах короткого действия. Другим важным показателем считают переносимость физической нагрузки. Более точное представление об эффективности лечения можно получить, сравнивая результаты пробы на тредмиле до начала лечения и после назначения антиангинальных ЛС.

Контроль безопасности лечения. При приеме нитратов больных часто беспокоит головная боль - наиболее частая НЛР препаратов этой группы. Снижение дозы, изменение пути введения препарата или назначение анальгетиков уменьшают головную боль, при регулярном приеме нитратов - боли исчезают. Препараты этой группы часто вызывают артериальную гипотензию, особенно при первом приеме, из-за этого первый прием нитратов необходимо проводить в положении больного лежа под контролем АД.

При лечении верапамилом необходимо следить за изменением интервала P-Q на ЭКГ, поскольку этот препарат замедляет атриовентрикулярную проводимость. При назначении нифедипина следует обращать внимание на возможное увеличение ЧСС, контролировать АД и состояние периферического кровообращения. При комбинированном назначении БАБ с БМКК следует проводить контроль ЭКГ, так как это сочетание с большей вероятностью, чем при монотерапии, вызывает брадикардию и нарушение атриовентрикулярной проводимости.

При лечении БАБ необходимо регулярно контролировать ЧСС, АД и ЭКГ. ЧСС (измеряют через 2 ч после приема очередной дозы) не должна быть меньше 50-55 в минуту. Удлинение интервала P-Q на ЭКГ указывает на возникшие нарушения атриовентрикулярной проводимости. После назначения БАБ также следует оценить сократительную функцию сердца при помощи ЭхоКГ. При снижении фракции выброса, а также появлении одышки и влажных хрипов в легких препарат отменяют или уменьшают дозу.

Назначение антикоагулянтов и фибринолитиков требует дополнительных мер оценки безопасности.

К нитратам относят органические соединения, содержащие группы -0-NO₂ .

Впервые нитроглицерин был применен для купирования приступов стенокардии в 1879 г. английским врачом Уильямсом. С тех пор нитраты остаются одними из основных антиангинальных препаратов.

С учетом особенностей химического строения нитраты делят на следующие группы:

В зависимости от длительности действия нитраты делят на следующие группы (табл. 11-14):

Важнейшим свойством нитратов считают способность вызывать периферическую вазодилатацию и уменьшать венозный тонус. Этот эффект связан с прямым расслабляющим эффектом на гладкую мускулатуру сосудов и с центральным действием на симпатические отделы ЦНС. Прямое действие нитратов на стенку сосудов объясняется их взаимодействием с сульфгидрильными группами эндогенных «нитратных рецепторов», в результате чего уменьшается содержание сульфгидрильных групп на клеточной мембране гладких мышц сосудов. Кроме того, молекула нитрата отщепляет группу NO₂, превращающуюся в КО, - оксид азота, который активирует цитозольную гуанилатциклазу. Под влиянием этого фермента увеличивается концентрация цГМФ и снижается концентрация свободного кальция в цитоплазме мышечных клеток сосудов. Промежуточный метаболит нитратов S-нитрозотиол также способен активировать гуанилатциклазу и вызывать вазодилатацию.

Таблица 11-14. Фармакодинамика нитратов

Окончание табл. 11-14

Примечание. Кратность введения нитратов определяется, помимо длительности действия, суточными ритмами стенокардии, с соблюдением при возможности «безнитратного» периода (12 ч) на протяжении суток. Накожные формы обычно используют 1 раз в сутки.

Нитраты снижают преднагрузку^[52], расширяют коронарные артерии (преимущественно мелкого калибра, особенно в местах их спазма), улучшают коллатеральный кровоток, очень умеренно снижают постнагрузку^[53].

Препараты этой группы обладают антитромбоцитарной и антитромботической активностью. Такой эффект может быть объяснен опосредованным действием нитратов через цГМФ на связывание фибриногена с поверхностью тромбоцитов. Они обладают также небольшим фибринолитическим действием путем высвобождения тканевого активатора плазминогена из сосудистой стенки.

Нитроглицерин обладает низкой биодоступностью при приеме внутрь из-за эффекта первого прохождения через печень, и его лучше назначать сублингвально (при купировании приступа стенокардии) или местно (пластыри, мази). Изосорбида динитрат при приеме внутрь всасывается из ЖКТ и в печени превращается в активный метаболит - изосорбида мононитрат. Изосорбида мононитрат - изначально активное соединение.

Лечение считают эффективным, если происходит уменьшение интенсивности и частоты приступов стенокардии в сутки, одышки при наличии левожелудочковой сердечной недостаточности, увеличивается толерантность к физическим нагрузкам, исчезают эпизоды ишемии миокарда при динамическом ЭКГмониторировании.

Чаще всего проявляются головной болью, которая носит давящий, распирающий характер, сопровождается головокружением, шумом в ушах, ощущением прилива крови к лицу и наблюдается обычно в начале лечения. Это связано с расширением сосудов кожи лица и головы, уменьшением кровоснабжения мозга, повышением внутричерепного давления при расширении вен. Повышение внутричерепного давления может ухудшить течение глаукомы. Препараты, содержащие ментол (в частности, валидол^♠), сужают сосуды и уменьшают головную боль. Существуют также специальные прописи, облегчающие переносимость нитроглицерина. Б.Е. Вотчалом предложено сочетание 1% раствора нитроглицерина с 3% спиртовым раствором ментола из расчета 1:9 или 2:8 (с увеличением до 3:7). Прием БАБ за 30 мин до нитроглицерина также уменьшает головные боли.

Длительный прием нитратов может привести к метгемоглобинемии. Однако перечисленные НЛР исчезают при уменьшении дозы или отмене препарата.

При назначении нитратов возможно резкое снижение АД, тахикардия.

К абсолютным противопоказаниям относят: повышенную чувствительность и аллергические реакции, артериальную гипотензию, гиповолемию, низкое конечное диастолическое давление в левом желудочке у больных с острым ИМ и левожелудочковой недостаточностью, ИМ правого желудочка, констриктивный перикардит, тампонаду сердца, выраженную цереброваскулярную недостаточность, геморрагический инсульт.

Относительные противопоказания: повышенное внутричерепное давление, закрытоугольная глаукома, ортостатическая артериальная гипотензия, гипертрофическая кардиомиопатия с обструкцией выносящего тракта, выраженный стеноз аорты или левого АВ-отверстия.

Толерантность. К эффекту нитратов может развиться привыкание. Существует несколько гипотез развития толерантности.

Наиболее часто толерантность к нитратам развивается при приеме пролонгированных лекарственных форм, особенно в виде пластырей и мазей. Реже - при приеме изосорбида мононитрата.

Профилактику толерантности к нитратам проводят в двух основных направлениях.

Синдром отмены. При резком отказе от нитратов может развиться синдром отмены, проявляющийся:

Для профилактики синдрома отмены нитратов рекомендуют постепенное прекращение их приема, назначение других антиангинальных средств, например, из группы сиднониминов.

Молсидомин - антиангинальный препарат группы сиднониминов. Молсидомин в результате серии превращений выделяет оксид азота (NO), стимулирующий гуанилатциклазу; накапливающаяся в результате этого цГМФ способствует релаксации гладких мышц сосудистой стенки. Основной механизм антиангинального действия молсидомина заключается в уменьшении преднагрузки на сердце. Молсидомин снижает венозное давление, конечное диастолическое давление в желудочках и давление в легочной артерии. Уменьшает потребность миокарда в кислороде. Расширяет крупные коронарные артерии, улучшает коллатеральное кровообращение при атеросклерозе коронарных сосудов. При хронической сердечной недостаточности под влиянием молсидомина уменьшается дилатация желудочков. Кроме того, молсидомин ингибирует раннюю фазу агрегации тромбоцитов, уменьшает выделение (или синтез) серотонина, тромбоксана и других факторов агрегации.

Показания. ИБС: профилактика и купирование приступов стенокардии (при непереносимости или недостаточной эффективности нитратов), острый инфаркт миокарда (после стабилизации показателей гемодинамики); легочная гипертензия, хроническое легочное сердце, хроническая застойная сердечная недостаточность (комбинированная терапия).

Противопоказания: шок, коллапс или выраженная артериальная гипотензия (систолическое АД менее 100 мм рт.ст.), снижение центрального венозного давления, повышенная чувствительность к молсидомину.

НИР: артериальная гипотензия вплоть до коллапса, иногда - головная боль (в начале лечения), в редких случаях - головокружение, тошнота, аллергические реакции (кожная сыпь, бронхоспазм).

Взаимодействия с другими ЛС: при одновременном назначении молсидомина с периферическими вазодилататорами, антагонистами ионов кальция, гипотензивными средствами потенцируется гипотензивный эффект. При одновременном применении молсидомина с ацетилсалициловой кислотой потенцируется антиагрегатный эффект.

БАБ, верапамил, амиодарон усиливают антиангинальное действие нитратов, эти сочетания считают рациональными. При сочетании с прокаинамидом, хинидином или алкоголем возможно развитие артериальной гипотензии и коллапса. При приеме ацетилсалициловой кислоты концентрация нитроглицерина в плазме крови повышается. Нитраты уменьшают прессорное действие адреномиметических средств.

Ивабрадин (кораксан) - ингибитор If-каналов клеток синусового узла, селективно урежающий синусовый ритм. Снижение ЧСС приводит к нормализации потребления кислорода тканями сердца, таким образом, снижая количество приступов стенокардии и повышение толерантности к физической нагрузке. Этот препарат рекомендован больным с ИБС, имеющим противопоказания к назначению БАБ или при невозможности принимать БАБ из-за побочных эффектов.

НЛР: нарушения зрения, брадикардия, головная боль, головокружение, сердцебиение, тошнота, запор, мышечные спазмы.

Противопоказания: брадикардия (ЧСС меньше 60 в минуту), нарушения сердечного ритма, артериальная гипотензия, кардиогенный шок, нестабильная стенокардия, декомпенсация сердечной недостаточности, наличие электрокардиостимулятора, тяжелые заболевания печени.

Взаимодействие с другими ЛС: необходимо с осторожностью применять с верапамилом, дилтиаземом из-за опасности брадикардии, хинидином, соталолом^Θ, амиодароном из-за удлинения интервала Q-T, а флуконазол, рифампицин и барбитураты усиливают гепатотоксичность препаратов этой группы.

(Подробно клиническая фармакология БАБ рассматривается в главе 10).

БАБ - препараты первого ряда (А) у больных с приступами стенокардии, перенесших ИМ или при диагностике эпизодов ишемии миокарда с помощью инструментальных методов.

Благодаря снижению адренергической активации сердца БАБ повышают толерантность к физической нагрузке и уменьшают частоту и интенсивность приступов стенокардии, обеспечивая симптоматическое улучшение. Эти ЛС снижают потребность миокарда в кислороде путем снижения ЧСС и сердечного выброса. Выбор препарата при стенокардии зависит от клинической ситуации и индивидуальной реакции больного. Убедительные доказательства преимуществ одних БАБ перед другими отсутствуют. В соответствии с результатами последних исследований некоторые БАБ уменьшают частоту повторных инфарктов миокарда, атенолол и метопролол способны снизить раннюю смертность после ИМ, а ацебутолол^Θ и метопролол эффективны при назначении на стадии выздоровления. Внезапное прекращение приема препаратов этой группы может сопровождаться обострением стенокардии, из-за этого рекомендуют постепенное уменьшение дозы БАБ.

(Подробно клиническая фармакология БМКК рассматривается в главе 10).

Способность БМКК расслаблять гладкую мускулатуру стенок артерий мышечного типа, артериол и, таким образом, уменьшать ОПСС стала основанием для широкого применения этих препаратов при ИБС. Механизм антиангинального действия обусловлен способностью вызывать расширение периферических (уменьшение постнагрузки) и коронарных артерий (увеличение доставки кислорода к миокарду), а для производных фенилкалкиламина еще и способностью снижать потребность миокарда в кислороде путем отрицательных хроно- и инотропных эффектов. БМКК обычно назначают в качестве антиангинальных ЛС больным, которым противопоказаны БАБ. Дигидропиридиновые БМКК можно также применять в сочетании с БАБ или нитратами для усиления эффективности лечения. Короткодействующий нифедипин противопоказан больным ИБС - он ухудшает прогноз.

При вазоспастической стенокардии (вариантная стенокардия, стенокардия Принцметала) для профилактики приступов стенокардии назначают БМКК - производные дигидропиридина I, II, III поколений, которые рассматривают как препараты выбора. Дигидропиридины в большей степени, чем другие БМКК, устраняют спазм коронарных артерий, благодаря чему их считают препаратами выбора при вазоспастической стенокардии. Данных о неблагоприятном действии нифедипина на прогноз больных с вазоспастической стенокардией нет. Однако в этой ситуации следует отдавать предпочтение дигидропиридинам II и III поколения (амлодипину, фелодипину, лацидипину).

(Подробно клиническая фармакология антитромботических средств рассматривается в главе 26).

Необходимо обратить внимание на некоторые особенности приема ацетилсалициловой кислоты внутрь в следующих случаях:

При непереносимости ацетилсалициловой кислоты у больных с ИБС назначают тиклопидин или клопидогрел.

Гепарин натрия широко применяют для лечения больных с нестабильной стенокардией, ИМ. Гепарины низкой молекулярной массы (3000-9000 дальтон), в отличие от нефракционированного гепарина натрия, не удлиняют время свертывания. Назначение низкомолекулярных гепаринов благодаря этому уменьшает риск кровотечений.

Триметазидин - единственный препарат «метаболического» действия с доказанной эффективностью у больных со стенокардией. Его применяют «сверху», в сочетании с другими ЛС (БАБ, БМКК, нитратами) при их недостаточной эффективности.

Фармакодинамика. Улучшает энергетический метаболизм клеток, подвергшихся ишемии. Предотвращает снижение концентрации внутриклеточного АТФ, обеспечивая нормальное функционирование трансмембранных ионных каналов и сохранение клеточного гомеостаза. У больных стенокардией уменьшает частоту приступов, повышает толерантность к физической нагрузке, снижает колебания АД при физической нагрузке. При его назначении возможно снижение дозы нитратов.

НЛР. Возможны аллергические реакции в виде кожной сыпи, зуда; редко - тошнота, рвота.

Противопоказания. Беременность, лактация, повышенная чувствительность к препарату.

ИАПФ (каптоприл, эналаприл, периндоприл, лизиноприл - см. главу 10) обладают следующими свойствами при стенокардии:

Внезапная сердечная смерть - это смерть, наступившая мгновенно или в пределах 6 ч от начала сердечного приступа. Случаи внезапной сердечной смерти составляют от 60 до 80% всех смертельных исходов ИБС, в основном они случаются до госпитализации больного в стационар. Причиной этого состояния чаще всего становится ФЖ. Риск внезапной сердечной смерти выше у больных, ранее имевших симптомы ИБС (больные, перенесшие ИМ, стенокардию, аритмии). Чем больше прошло времени после ИМ, тем меньше риск внезапной коронарной смерти.

Схема развития атеросклеротического процесса включает в себя следующие стадии:

ДЛП могут развиваться в результате аномалий генов, которые регулируют функции рецепторов, ферментов или транспортных белков, участвующих в липидном обмене. В этих случаях они проявляются как семейные (наследственные) нарушения липидного метаболизма и относятся к первичным или моногенным ДЛП. Однако в большинстве случаев они обусловлены сочетанием генетических влияний с факторами внешней среды: курением, нарушением диеты, малоподвижным образом жизни.

Липиды в крови человека представлены триглицеридами (ТГ), фосфолипидами, холестерином (ХС) и находятся в связанной с белками форме - в составе липопротеидов (ЛП). Также существуют не связанные с белками жирные кислоты.

Все ЛП подразделяют на четыре класса: хиломикроны, ЛП очень низкой плотности (ЛПОНП), ЛП низкой плотности (ЛПНП), ЛП высокой плотности (ЛПВП). Атерогенность свойственна ЛПОНП и ЛПНП, антиатерогенность - ЛПВП. Концентрация общего ХС прямо связана с общей и сердечно-сосудистой смертностью у мужчин и женщин моложе 50 лет, что подтверждено крупными эпидемиологическими исследованиями.

Факторы риска. Курение, АГ и гиперхолестеринемия составляют 50% риска ИБС. Существует предположение, что остальные 50% могут быть обусловлены наличием нескольких менее значимых факторов риска развития атеросклероза. Факторы риска можно разделить на липидные (табл. 12-1) и нелипидные.

Таблица 12-1. Липидные факторы риска развития атеросклероза

Нелипидные факторы риска представлены в табл. 12-2.

Таблица 12-2. Нелипидные факторы риска развития атеросклероза

Классификация. Развитие атеросклероза может быть обусловлено различными формами дислипопротеинемий. Клиническая классификация ГЛП включает в себя первичные - семейные (наследственные) заболевания и вторичные, с развитием состояний, способствующих нарушениям липидного обмена.

В настоящее время в качестве стандартной номенклатуры ГЛП используют классификацию Фредриксона [Fredrickson D.S., 1965], утвержденную ВОЗ в качестве международной в 1970 г. Она выделяет шесть типов ГЛП (табл. 12-3). В повседневной практике чаще встречается ГЛП Па, IIb и IV типа. ГЛП I, III и V типов отмечают редко.

Таблица 12-3. Классификация гиперлипопротеидемий ВОЗ

Примечание. t Повышение концентрации. ♠ IV фенотип становится атерогенным, если ему сопутствует низкая концентрация ХС ЛПВП, а также другие метаболические нарушения (гипергликемия, инсулинорезистентность, нарушенная толерантность к глюкозе).

Недостатком классификации ВОЗ считают то, что в ней не учтено значение концентрации ХС ЛПВП.

Для определения типа ГЛП необходимы данные концентрации ХС, ТГ, ХС ЛПВП и ХС ЛПНП. Для идентификации ГЛП I, III и V типа следует провести электрофорез ЛП или ультрацентрифугирование. Классификация показателей ЛП по концентрации ХС представлена в табл. 12-4.

Наиболее частые причины вторичных ДЛП:

Таблица 12-4. Классификация концентрации ХС

Примечание. ♠ Концентрацию ХС ЛПНП рассчитывают по формуле Фридвальда (1972) при условии, что концентрация ТГ в крови не превышает 4,5 ммоль/л (400 мг/дл). ХС ЛПНП (ммоль/л) = ХС - ХС ЛПВП - (ТГ: 2,2). ХС ЛПНП (мг/дл) = ХС - ХС ЛПВП - (ТГ: 5,0).

Диагностика и методы обследования. Большую часть ДЛП все еще диагностируют случайно или при появлении сосудистых осложнений. ДЛП могут протекать совершенно бессимптомно; характерными, но не во всех случаях, считают следующие анамнестические и клинические данные (табл. 12-5).

Таблица 12-5. Алгоритм диагностики дислипопротеидемий

Количественная характеристика различных типов ГЛП представлена в табл. 12-6.

Таблица 12-6. Количественная характеристика ГЛП

Необходима также оценка липопротеидного спектра крови, основанная на расчете отношения атерогенных классов ЛП (ЛПНП и ЛПОНП) к неатерогенным ЛПВП.

Наиболее простым считают определение концентрации общего ХС и ХС ЛПВП, что делает возможным расчет индекса атерогенности (ИА): ИА = (ХС - ХС ЛПВП)/ХС ЛПВП.

Величина этого отношения отражает благоприятное и неблагоприятное сочетание указанных классов ЛП для прогноза риска развития атеросклероза и ИБС.

Клинико-фармакологические подходы к лечению. На первых этапах лечения атерогенных ДЛП наибольшее внимание необходимо уделить правильному питанию, но его положительный эффект возможен не ранее чем через 2-3 мес. При неэффективности такого метода к лечению добавляют гиполипидемические препараты.

Основная цель лечения атерогенных ДЛП - достижение оптимальных или «целевых» значений липидных параметров, которые были приняты секцией атеросклероза Всероссийского научного общества кардиологов (2008) в соответствии с Европейскими рекомендациями по профилактике сердечно-сосудистых заболеваний.

Классификация гиполипидемических препаратов.

Контроль эффективности назначения гиполипидемических препаратов. Объединенный комитет Европейского кардиологического общества, Европейского общества по атеросклерозу и Европейского общества по АГ, согласно III пересмотру Всероссийского научного общества кардиологов, предложили следующие целевые значения концентрации липидов, которых следует достигнуть при проведении первичной и вторичной профилактики атеросклероза: при первичной профилактике целевая концентрация ХС составляет <5 ммоль/л (195 мг/дл), ХС ЛПНП - <3 ммоль/л (100 мг/дл), при вторичной профилактике целевая концентрация ХС составляет <4,5 ммоль/л (175 мг/дл), ХС ЛПНП <2,5 ммоль/л (100 мг/дл).

Наиболее высокой гипохолестеринемической активностью обладают статины. Первые из них были получены из плесневых культур (ловастатин), полусинтетическим (симвастатин, правастатин) и синтетическим путем (флувастатин, аторвастатин, розувастатин).

Фармакокинетика. Ловастатин и симвастатин - пролекарства; в печени из них образуются активными метаболитами соответствующие β-гидроксикислоты. Для правастатина и флувастатина дополнительной активации не требуется. Период полувыведения статинов из организма не превышает 2 ч, за исключением аторвастатина и розувастатина, период полувыведения которых составляет более 12 ч, что объясняет как их более высокую активность по снижению концентрации ХС и ХС ЛПНП при одинаковых дозах, так и необходимость регулярного контроля их безопасности. С учетом этих различий можно выбирать препарат и подбирать его дозу в зависимости от исходной концентрации липидов, а также сопутствующей патологии. Фармакокинетические свойства статинов приведены в табл. 12-7.

Таблица 12-7. Фармакокинетические свойства статинов

Фармакодинамика. Гипохолестеринемический эффект при приеме статинов проявляется сравнительно быстро. Они снижают синтез ХС и ЛПОНП в печени благодаря угнетению активности фермента З-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим-А редуктазы - ключевого фермента синтеза ХС на ранней стадии процесса. В результате концентрация ХС в клетках печени снижается и на некоторое время (несколько часов) в них увеличивается синтез ХС, что сопровождается более длительным (несколько суток) увеличением количества специфических рецепторов на мембране, которые связывают ХС ЛПНП и снижают его концентрацию в крови. Это способствует компенсаторному увеличению липопротеиновых рецепторов печени, что приводит к уменьшению концентрации ЛПНП, ЛПОНП и аполипопротеина в плазме из-за их печеночного катаболизма. В меньшей степени в крови снижается концентрация ТГ, а ЛПВП - повышается. Наряду с гиполипидемическим действием, статины обладают плейотропными (нелипидными) эффектами, главные из которых - улучшение функционирования эндотелия, подавление воспалительной активности в сосудистой стенке: уменьшение процессов окисления ЛПНП, истощение и физико-химическая стабилизация липидного ядра атеросклеротической бляшки, ингибирование тромбообразования, уменьшение тромбогенного ответа, противовоспалительный эффект.

Большое значение имеет способность статинов при длительном приеме вызывать регресс атеросклеротической бляшки. Это было определено в нескольких исследованиях результатов назначения статинов по данным селективной коронарографии и внутрисосудистого УЗИ. Обычно статины назначают 1 раз в сутки вечером. Это обусловлено тем, что синтез ХС наиболее интенсивно происходит в ночное время. При назначении статинов в высокой дозе ее можно разделить на два приема (утро и вечер).

Лечение статинами должно быть многолетним, практически пожизненным, так как при их отмене клинический эффект быстро исчезает. Препараты безопасны, в том числе в отношении канцерогенности.

Назначение статинов в течение 5 лет и более ведет к снижению частоты осложнений ИБС и других сердечно-сосудистых заболеваний на 25-40%. Максимальный гиполипидемический эффект при назначении статинов проявляется через 2-3 нед после начала приема.

Плейотропные эффекты. Для оригинальных препаратов описаны антиатерогенные плейотропные эффекты (не связанные с основным) (табл. 12-8).

Таблица 12-8. Плейотропные эффекты статинов

НЛР. Обычно пациенты хорошо переносят прием статинов. У 1-2% больных увеличивается активность печеночных трансаминаз без нарушения функций печени; у 10-11% - мышечной креатинкиназы (не более чем в 3-5 раз), что может сопровождаться миалгией, редко - миопатией (у 0,1-0,2% больных) и повреждением мышечной ткани (рабдомиолиз). Кроме того, возможны диспепсические расстройства (запор, боли в животе, тошнота), головная боль, кожная сыпь. Рабдомиолиз (распад поперечно-полосатой мышечной ткани) проявляется, если не удалось вовремя диагностировать миопатию и лечение статином, вызвавшим миопатию, продолжалось. Рабдомиолиз - тяжелое, жизнеугрожающее осложнение приема статинов, проявляющееся миалгией, миопатией, мышечной слабостью. Оно сопровождается повышением активности КФК более 10 000 ЕД и увеличением концентрации креатинина. Пациентам с рабдомиолизом необходима срочная госпитализация. Для лечения рабдомиолиза применяют экстракорпоральные методы очистки крови - плазмаферез и гемодиализ. Рабдомиолиз чаще наблюдается при одновременном назначении статинов с фибратами, цитостатиками, макролидами. Причина более частого возникновения осложнений при таком сочетании обусловлена тем, что метаболизм ловастатина, симвастатина, аторвастатина происходит через изоформы 3А4 цитохрома Р-450. Конкурентное связывание фермента приводит к увеличению концентрации статинов в плазме крови и к проявлению их миотоксических свойств.

По данным завершенных клинических исследований, статины - одни из самых безопасных классов ЛС. Прием статинов крайне редко может сопровождаться болями в животе, метеоризмом, запорами. Повышение активности АЛТ и ACT в сыворотке крови наблюдается у 1-5% больных. Если активность хотя бы одного из этих ферментов превышает в 3 раза верхние пределы лабораторной нормы, прием статина нужно прекратить. При меньшем повышении достаточно ограничиться снижением дозы препарата и, если активность ферментов не возвращается к норме, переходят на лечение другим статином.

Статины противопоказаны при активном гепатите и циррозе печени, увеличении активности трансаминаз, беременности и кормлении грудью, индивидуальной непереносимости.

Взаимодействие с другими ЛС. Один из путей печеночной биотрансформации большинства статинов осуществляется с помощью микросомального изофермента Р-450 CYP3A4. 50-80% флувастатина подвергается биотрансформации с помощью изофермента CYP2C9. Конкуренция с другими ЛС на уровне ферментативных реакций может привести к увеличению концентрации статинов в крови и усилению побочных реакций.

Лекарственные взаимодействия: симвастатин, аторвастатин, ловастатин, флувастатин в сочетании с фибратами, а также циклоспорином, эритромицином, иммунодепрессантами, никотиновой кислотой могут вызывать острый некроз скелетных мышц и острую почечную недостаточность (ОПН). Статины усиливают эффекты варфарина и дигоксина, что обусловливает необходимость более строгого контроля назначения этих препаратов, для розувастатина характерно отсутствие клинически значимых взаимодействий с фенофибратом, дигоксином, препаратами, подвергающимися биотрансформации с помощью системы цитохрома Р-450 (3А4), такими, как флуконазол и кетоконазол. Ранитидин и омепразол могут повысить биодоступность статинов. Умеренно значимые взаимодействия отмечаются с антацидами (уменьшение действия розувастатина на 50%), эритромицин незначительно уменьшает концентрацию розувастатина в плазме. Клинически значимые взаимодействия выявлены с гемфиброзилом - увеличение концентрации розувастатина в плазме в 2 раза. Циклоспорин в 7 раз увеличивает концентрацию розувастатина в плазме, а при сочетании с варфарином выявлено увеличение международного нормализованного отношения (МНО).

Фибраты - первые эффективные гипохолестеринемические средства, которые начали применять для лечения атеросклероза. В настоящее время выделяют два поколения препаратов: к первому относят клофибрат^Θ (в настоящее время снят с регистрации в связи с проблемами безопасности), а ко второму - все остальные фибраты: фенофибрат, безафибрат^Θ, ципрофибрат, гемфиброзил.

Фармакокинетика. Фармакокинетические свойства фибратов представлены в табл. 12-9.

Таблица 12-9. Фармакокинетические свойства фибратов

Фармакодинамика. Механизм гипохолестеринемического действия фибратов заключается в угнетении синтеза в печени и поступления в кровь ЛПОНП, увеличении числа липопротеиновых рецепторов и стимуляции эндоцитоза ЛПНП печенью, ингибировании синтеза ХС на стадии образования мевалоновой кислоты (активность процесса невысока), повышение активности липопротеинлипазы эндотелия. В результате в крови снижается концентрация ЛПОНП и ЛПНП. При длительном приеме фибратов включаются дополнительные механизмы их антиатеросклеротического действия: увеличивается концентрация ЛПВП в плазме, уплотняются атеросклеротические бляшки в стенке сосудов, что приводит к увеличению их просвета. Положительной стороной действия фибратов считают также улучшение реологических параметров крови благодаря антиагрегантной активности. Препараты этой группы назначают длительно (до нескольких лет). Фибраты - агонисты подкласса ядерных рецепторов (активируемых пролифератором пероксисом - PPARa), содержащих набор ферментов, активация которых ведет к интенсификации процессов в ядре клетки, регулирующих синтез ряда функционально важных белков системы ЛП. Реализация этих механизмов приводит к активации постгепариновой и печеночной липопротеидлипаз, ферментов, катализирующих гидролиз ТГ в хиломикронах, ЛПОНП и ЛПНП, что ведет к снижению их концентрации в сыворотке крови. Прием фибратов сопровождается достоверным увеличением ХС ЛПВП из-за усиления синтеза их основных апопротеинов AI и АII. Режим дозирования фибратов представлен в табл. 12-10.

Таблица 12-10. Режим дозирования фибратов

Фибраты лучше назначать с утренним приемом пищи из-за того, что синтез ЛП, богатых ТГ, более интенсивно происходит в утренние часы.

НЛР отмечают у 2-15% больных, наиболее часто: диспепсические расстройства (тошнота, диарея) и кожные высыпания; значительно реже встречаются сонливость, лейкопения, холестаз, миозиты, образование камней в желчном пузыре.

Взаимодействие с другими ЛС. При сочетании фибратов со статинами повышается риск развития миопатии. При необходимости такого сочетания нужно контролировать активность печеночных ферментов и КФК не реже 1 раза в месяц.

Согласно ежегодному отчету FDA по мониторингу безопасности сочетания фибратов со статинами, наименьшей опасностью развития НЛР обладает фенофибрат.

Фармакокинетика. Никотиновая кислота быстро и почти полностью всасывается из ЖКТ, выделяется с мочой в неизмененном виде или в форме метаболитов. В РФ применяют пролонгированный препарат никотиновой кислоты - эндурацин^♠, в котором активное вещество фиксировано на восковидной матрице, что обеспечивает медленное нарастание концентрации препарата в крови (табл. 12-11).

Основное показание к назначению никотиновой кислоты - комбинированная ГЛП, а также повышение концентрации ТГ в сочетании с низким ХС ЛПВП.

Таблица 12-11. Режим дозирования никотиновой кислоты

Фармакодинамика. Никотиновая кислота в высоких дозах обладает гиполипидемическим действием, в большей степени снижая концентрацию ТГ, в меньшей - общий ХС и ХС ЛПНП, а также значительно увеличивая концентрацию ХС ЛПВП. Никотиновая кислота снижает синтез ЛПОНП в печени и частично блокирует высвобождение жирных кислот из жировой ткани. Препарат снижает концентрацию в плазме крови всех фракций атерогенных ЛП: в большей степени ЛПОНП, в меньшей - ЛПНП и ЛПВП. Снижение концентрации ТГ начинается с 1-4-х суток приема препарата, а ХС - на 5-7-е сутки. В основе механизма действия никотиновой кислоты лежит угнетение тканевого липолиза: она повышает в клетках активность фосфодиэстеразы, что приводит к снижению внутриклеточной концентрации цАМФ и активности внутриклеточной липазы, как следствие происходит уменьшение транспорта жирных кислот в печени с последующим уменьшением синтеза ТГ и ЛПОНП. Концентрация ЛПВП в крови повышается из-за замедления их катаболизма.

НЛР. В качестве гиполипидемического средства никотиновую кислоту назначают в дозе 2-6 г/сут, обусловливающей выраженные побочные эффекты, сдерживающие ее применение. При приеме никотиновой кислоты характерны гиперемия кожи (синдром воспламенения), зуд, диспепсические расстройства (рвота, диарея), образование язв в желудке, гипергликемия, гиперурикемия, а также отмечается гепатотоксическое действие. При длительном назначении никотиновой кислоты чаще возникают аритмии. Прием этого препарата нередко сопровождается побочными явлениями в виде гиперемии лица и верхней половины туловища с ощущением жара и приливов. Реакция обусловлена высвобождением простагландинов. Эти эффекты никотиновой кислоты можно ослабить постепенным титрованием дозы и назначением ацетилсалициловой кислоты в дозе 250 мг за 30 мин до ее приема. Принимать никотиновую кислоту рекомендуют одновременно с пищей. При лечении эндурацином♠ указанные кожные реакции возникают реже. Из других побочных явлений возможны боли в животе, очень редко - печеночная недостаточность, которая проявляется выраженным увеличением активности печеночных ферментов и печеночной комой. Лучшая профилактика этого осложнения - периодический контроль активности АЛТ, ACT в сыворотке крови.

Особую осторожность следует соблюдать при сочетании никотиновой кислоты со статинами или фибратами. Противопоказанием к назначению никотиновой кислоты считают подагру. Назначение никотиновой кислоты также не рекомендуют больным СД и МС из-за возможного развития гипергликемии или повышения толерантности к глюкозе.

Фармакодинамика. Эзетимиб относится к новому классу гиполипидемических препаратов, блокирующих абсорбцию ХС в тонкой кишке. Основное место действия эзетимиба и его производного глюкуронида - ворсинчатый эпителий щеточной каймы тонкой кишки. Ингибирование эзетимибом абсорбции ХС (как пищевого, так и в составе желчных кислот) ведет к снижению концентрации ХС в гепатоцитах.

Эзетимиб при монотерапии в стандартной дозе 10 мг/день снижает концентрацию ХС ЛПНП не более чем на 17-18%. Он находит все более широкое применение в сочетании с различными статинами. При этом эффект по снижению концентрации ХС и ХС ЛПНП очень высок благодаря одновременному ингибированию всасывания ХС в кишечнике и синтеза ХС в печени. Добавление стандартной дозы эзетимиба к лечению статинами соответствует увеличению дозы статина в 3-4 раза. Параметры безопасности сочетания симвастатина с эзетимибом соответствуют таковым для статинов.

НЛР. Эзетимиб хорошо переносится. В редких случаях его прием может сопровождаться болями в спине, артралгией, слабостью, увеличением активности сывороточных трансаминаз. Эзетимиб нельзя назначать (также в сочетании со статинами) больным с увеличением активности печеночных ферментов в 3 раза и при острых заболеваниях печени. Сочетание с циклоспорином не рекомендовано.

Фармакодинамика. Использование ω-3-полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК) для профилактики развития ИБС основано на многочисленных данных эпидемиологических исследований северных народов (эскимосов Гренландии, жителей побережья Чукотки), рацион которых традиционно включает в себя большое количество океанической рыбы и морских животных, обеспечивая потребление до 13 г/сут длинноцепочечных ω-3-ПНЖК: эйкозопентаеновая (ЭПК) и докозагексаеновая (ДГК) кислота. При этом спектр липидов сыворотки крови отличался от такового жителей европейских народов более низкой концентрацией ТГ, ХС и более высокой концентрацией ХС ЛПВП. ω-3-ПНЖК в дозе 2-4 г/сут длительно применяли только в качестве биологически активных добавок, представляющих собой капсулированный рыбий жир или его экстракты, содержащие не более 30% ЭПК и ДГК. В настоящее время появились лекарственные препараты, содержащие очищенные и концентрированные ω-3-ПНЖК: в частности, одна капсула омакор^♠ содержит 840 мг (84%) длинноцепочечных ЭПК и ДГК.

Одним из первых обнаруженных эффектов ω-3-ПНЖК было уменьшение концентрации ТГ в сыворотке крови, которое проявляется при ежедневном приеме в дозе 2-4 г. Обычно их применяли и применяют для лечения ГЛП IV иV типа. При наличии ЭПК и ДГК в мембране клеток они оказывают антиаритмогенный эффект с существенным снижением риска внезапной кардиальной смерти. Это связано с проявлениями свойств омакора^♠ по электрической стабилизации кардиомиоцитов и способностью благодаря этому противостоять аритмогенным влияниям. Длительное назначение омакора^♠ в дозе 1 г/сут способствует не только формированию мембранных депо, но и увеличению концентрации свободных ω-3-ПНЖК в плазме. При достижении определенной концентрации свободных ЭПК и ДГК в крови (более 4,5%) в условиях ишемии уже не требуется мобилизация ПНЖК из клеточных мембран.

В настоящее время секвестранты желчных кислот (колестирамин^Θ) имеют историческое значение как ионообменные смолы, связывающие в кишечнике желчные кислоты - продукты превращения ХС в печени, которые выводятся из организма, благодаря чему концентрация ХС в сыворотке крови снижается. В настоящее время данная группа ЛС не применяется.

Сочетания гиполипидемических препаратов применяют при тяжелой ГЛП или для коррекции липидного спектра. Так, у пациентов с сочетанной гиперхолестеринемией фибраты, нормализуя уровень ТГ и ХС ЛПВП, могут повысить концентрацию ЛПНП. В этом случае рационально сочетание фибратов с никотиновой кислотой или статинами (табл. 12-12).

При неэффективности двух гиполипидемических препаратов в рефрактерных к лечению случаях возможно использование сочетания из трех препаратов, например статинов с ингибиторами всасывания ХС и никотиновой кислотой.

Таблица 12-12. Рациональные сочетания гиполипидемических препаратов

Электрические свойства клеток миокарда иллюстрирует потенциал действия (ПД). Он формируется в результате функционирования ионных каналов, которые активируются в строго определенной временной последовательности и формируют фазы потенциала действия (рис. 13-1).

Представленная на рисунке форма ПД характерна для клеток проводящей системы сердца и сократительного миокарда предсердий и желудочков. Фазы обозначены на рисунке цифрами. Фаза 0 - быстрая деполяризация клеточной мембраны, обусловленная входящим током ионов натрия через специфические натриевые каналы. Под влиянием электрического потенциала они переходят в активное состояние и способны пропускать ионы натрия. Скорость деполяризации сердечной клетки определяется скоростью деполяризации соседней сердечной клетки. Такая последовательная активация обусловливает скорость распространения импульса в миокарде.

Фаза 1 - короткий начальный период реполяризации, вызванный выходящим из клетки током ионов калия.

Рис. 13-1. Основные ионные токи. Пояснения в тексте

Фаза 2 - период медленной реполяризации (плато), обусловленный медленным движением ионов кальция внутрь клетки через кальциевые каналы.

Фаза 3 - период быстрой реполяризации, во время которой ионы калия выходят из клетки. Во время периода реполяризации клетка не может ответить электрическим возбуждением на стимул. Этот феномен известен как рефрактерность, а временной промежуток от окончания фазы деполяризации до окончания фазы реполяризации определяется как рефрактерный период.

Фаза 4 - полная реполяризация или потенциал покоя. Во время этой фазы восстанавливаются исходные ионные концентрации по обе стороны клеточной мембраны. При этом с помощью системы взаимодействующих ионных насосов ионы калия перемещаются обратно внутрь клетки, а ионы натрия и кальция выходят из клетки

В сердце также имеются клетки, способные спонтанно генерировать электрические импульсы, которые активируют клетки проводящей системы и сократительного миокарда предсердий и желудочков. Эти клетки получили название водителей ритма, или пейсмекерных. Их потенциал действия отличается от потенциала действия других клеток миокарда (рис. 13-2). В клетках-водителях ритма СА-узла, в отличие от клеток сократительного миокарда, во время фазы покоя (4) потенциал не остается стабильным. Он постепенно увеличивается до определенного порогового уровня, что вызывает развитие деполяризации. Такое изменение потенциала в фазу покоя, ведущее к появлению спонтанной деполяризации, считают основой способности пейсмекерных клеток самостоятельно генерировать электрические импульсы. Скорость диастолических ионных потоков изменяется под влиянием симпатической и парасимпатической нервной системы, что обеспечивает изменение скорости образования импульсов и частоты ритма

Рис. 13-2. Потенциал действия клеток водителей ритма. Пояснения в тексте

С биофизической точки зрения сердце представляет собой сложный электромеханический насос, который должен снабжать кровью органы и ткани не только в покое, но и в условиях стресса или физической нагрузки. Для более оптимальной работы сердца и синхронизации его различных отделов существует управление с помощью электрической системы, представленной синоатриальным (СА) узлом, проводящими предсердными путями, АВ-узлом, пучком Гиса и волокнами Гиса-Пуркинье. Генерация импульсов в СА-узле обеспечивает последовательную активацию предсердий, затем импульс «задерживается» в атриовентрикулярном узле, что позволяет сократиться предсердиям и обеспечить максимальное заполнение желудочков. Затем импульс распространяется по пучку Гиса, его ветвям и волокнам Гиса-Пуркинье на сократительный миокард, обеспечивая последовательное сокращение различных отделов и слоев миокарда, показывая оптимальный сердечный выброс.

Аритмии, нарушая нормальное распространение электрического импульса по миокарду, снижают эффективность работы сердца.

Механизмы развития аритмий можно классифицировать следующим образом:

Аритмии, обусловленные патологическим автоматизмом, возникают в ситуации, когда под влиянием определенных причин (гипоксии, ишемии, высокого симпатического тонуса, электролитного дисбаланса) клетки, не обладающие свойствами водителей ритма - предсердий, проводящей системы или миокарда желудочков, приобретают свойство спонтанно генерировать импульсы. Обычно это связано с появлением в клетках аномальных ионных токов в фазу покоя с возникновением спонтанной диастолической деполяризации, что приводит к генерации импульсов клетками, не обладающими в нормальных условиях свойствами водителей ритма.

Аритмии, обусловленные механизмом re-entry, считают наиболее распространенными. В упрощенном виде механизм re-entry можно представить следующим образом (рис. 13-3).

Рис. 13-3. Развитие аритмии по механизму повторного входа. Пояснения в тексте

Для развития re-entry аритмий необходимы определенные условия.

Этапы развития аритмий по механизму reentry (обозначены на рис. 13-3 буквами): а - очередной синусовый импульс проводится по пути А и Б с разной скоростью, но фронты возбуждения «сталкиваются» на уровне анастомозов и циркуляции импульса по кругу не происходит; б - преждевременный импульс вступает в круг циркуляции. Путь А уже провел очередной синусовый импульс и находится в состоянии рефрактерности, что приводит к блокаде проведения преждевременного импульса. Путь Б имеет более короткий рефрактерный период и способен провести преждевременный импульс; в - из-за низкой скорости проведения импульс медленно движется по пути Б и анастомозам; г - к моменту достижения импульсом пути А этот путь выходит из состояния рефрактерности и проводит импульс в ретроградном направлении; д - импульс вновь повторно входит в путь Б и циркулирует по кругу; е - циркулирующий по кругу импульс выходит за пределы круга и активирует остальные отделы сердца, становясь водителем ритма.

Петли, определяющие развитие re-entry аритмий, могут быть как врожденными, так и приобретенными. Наджелудочковые re-entry тахикардии часто связаны с наличием врожденных дополнительных проводящих путей или продольной диссоциацией АВ-узла на два канала с различными электрофизиологическими свойствами. Желудочковые re-entry аритмии обычно развиваются в результате заболеваний, приводящих к поражению миокарда. Петли re-entry в желудочках возникают в тех областях, где нормальная ткань соседствует с участками фиброзной ткани, появившейся после ИМ или кардиомиопатии.

Триггерные аритмии возникают в результате появления в фазу быстрой реполяризации или в ранний период фазы покоя положительно направленных «выступов» потенциала действия, получивших название ранних или поздних следовых деполяризаций (рис. 13-4).

Рис. 13-4. Ранние (1) и поздние (2) следовые деполяризации

В случаях, когда амплитуда следовых деполяризаций достигает определенной пороговой величины, происходит генерация импульсов путем активации натриевых каналов.

Ранние следовые деполяризации отмечаются при врожденных электрических аномалиях, приводящих к удлинению интервала Q-T, или в результате воздействия препаратов, в том числе и антиаритмических, которые также удлиняют интервал Q-T при воздействии на миокард катехоламинов, ишемии, при уменьшении концентрации калия в крови.

Поздние следовые деполяризации могут вызывать передозировка сердечными гликозидами, катехоламинами или ишемия.

Клиническая картина аритмий определяется ЧСС во время эпизода нарушения ритма, его длительностью и состоянием сократительной функции сердца.

Проявления аритмий включают в себя ощущение сердцебиения или перебоев в работе сердца, обморочные или предобморочные состояния, симптомы сердечной недостаточности - одышку, хрипы в легких, снижение АД. У некоторых пациентов эпизоды аритмий протекают практически бессимптомно.

Ведущий метод диагностики аритмий - ЭКГ.

Регистрация ЭКГ с поверхности тела осуществляется с помощью системы электродов, которые формируют электрокардиографические отведения. Рисунок ЭКГ в различных отведениях несколько различается, но в норме содержит определенные компоненты, которые отражают последовательную активацию различных отделов сердца.

Существенное значение имеет оценка длительности интервала Q-T, который измеряется от начала комплекса QRS до окончания зубца Т.

С помощью ЭКГ в большинстве случаев можно установить локализацию источника аритмии, ЧСС, а в ряде случаев предположить наиболее вероятный механизм развития.

Клинические и ЭКГ-симптомы аритмий представлены в табл. 13-1.

Таблица 13-1. Клинические и ЭКГ-симптомы аритмий

Продолжение табл. 13-1

Окончание табл. 13-1

Для диагностики аритмий можно использовать и другие методы, основанные на регистрации электрической активности сердца. Среди них можно выделить длительное амбулаторное мониторирование ЭКГ по Холтеру, регистрацию ЭКГ во время тестов с физической нагрузкой, инвазивные внутрисердечные исследования, а также методы, позволяющие вызвать суправентрикулярные или желудочковые тахикардии (программируемая стимуляция предсердий или желудочков).

Классификация наиболее распространенных аритмий по механизму развития и локализации представлена в табл. 13-2.

Таблица 13-2. Классификация наиболее распространенных аритмий по механизму развития и локализации

При заболеваниях сердца (в основном при органических поражениях: перенесенном ИМ, дилатационной или гипертрофической кардиомиопатии, поражении сердца при АГ) самая частая причина смерти - внезапная коронарная смерть (ВКС). Основная причина ВКС - желудочковые тахикардии, переходящие в ФЖ с последующей остановкой сердца. Главной задачей лечения этой категории пациентов считают снижение риска ВКС и увеличение продолжительности жизни.

Целью лечения аритмий являются: 1) уменьшение симптомов аритмий; 2) устранение гемодинамических нарушений; 3) улучшение прогноза и качества жизни; 4) предотращение внезапной смерти.

Некоторые аритмии (обычно наджелудочковые), особенно у пациентов без органических заболеваний сердца, не представляют угрозы для жизни. В то же время пароксизмы таких аритмий могут требовать госпитализации, ограничивают физическую активность или вызывают симптомы сердечной недостаточности. В этом случае целью лечения аритмии считают улучшение качества жизни больных.

Методы лечения аритмий могут быть как фармакологическими, так и нефармакологическими. Для фармакологического лечения применяют препараты, обладающие способностью изменять электрофизиологические свойства клеток миокарда и влиять на электрофизиологические нарушения, лежащие в основе развития аритмий. Эти препараты объединены в класс антиаритмических препаратов. Кроме того, при лечении аритмий эффективны препараты, влияющие на состояния, которые запускают аритмии, - ишемию миокарда, высокий симпатический тонус, например БАБ. Для лечения аритмий также могут быть эффективны препараты, которые воздействуют на патологические процессы в миокарде, приводящие к развитию аритмий (патологическое ремоделирование миокарда при инфаркте или кардиомиопатиях), - например, БАБ, ИАПФ, БРА, статины.

Для нефармакологического лечения аритмий в основном используют электрические методы лечения (электростимуляция, кардиоверсия, радиочастотная аблация очага аритмий) и имплантацию дефибриллятора-кардиовертера.

Имплантируемый кардиовертер-дефибриллятор (ИКД) - портативное устройство, обычно имплантируемое под грудную мышцу. Трансвенозный электрод при этом расположен в правом желудочке. ИКД способен распознавать желудочковые тахикардии и купировать их нанесением шокового импульса. ИКД чаще всего применяют для лечения желудочковых тахикардий и профилактики ВКС.

К антиаритмическим препаратам (ААП) относят ЛС, изменяющие электрические свойства клеток миокарда. Основной механизм действия ААП - воздействие на ионные токи и каналы, участвующие в формировании потенциала действия. Кроме того, некоторые ААП обладают дополнительной фармакологической активностью, которая может обусловливать дополнительное антиаритмическое действие препарата или развитие НЛР.

Согласно общепринятой классификации, предложенной Vaughan - Williams (1969), выделяют следующие классы ААП. Класс I.

Блокаторы натриевых каналов.

Класс IA. Препараты этого класса блокируют натриевые каналы, что приводит к замедлению скорости деполяризации. Кроме того, эти ЛС обладают способностью к частичной блокаде калиевых каналов, что приводит к умеренному удлинению реполяризации (рис. 13-5).

Рис. 13-5. Влияние антиаритмических препаратов на потенциал действия

Изменения ПД под влиянием препаратов IA класса приводят к замедлению скорости распространения импульса и некоторому увеличению рефрактерного периода. Эти эффекты реализуются как в предсердной, так и в желудочковой ткани, следовательно препараты IA класса имеют потенциальную эффективность как при предсердных, так и при желудочковых аритмиях. Эти ЛС представлены хинидином, прокаинамидом и дизопирамидом^Θ.

Класс IB. Препараты этого класса обладают умеренной способностью блокировать натриевые каналы. Такой эффект при нормальной частоте ритма почти не проявляется, но существенно возрастает при высокой ЧСС или в условиях ишемии. Основной электрофизиологический эффект этой группы препаратов связан со способностью уменьшать продолжительность потенциала действия и рефрактерного периода. Действие препаратов IB класса реализуется преимущественно в миокарде желудочков, из-за чего эти ЛС обычно используют для лечения желудочковых аритмий. Препараты 1В класса представлены лидокаином, мексилетином^Θ и фенотоином.

Класс IC. Препараты этого класса являются активными блокаторами натриевых каналов, что обеспечивает их выраженное влияние на скорость деполяризации и проведения импульса. Влияние этих препаратов на реполяризацию и рефрактерность незначительно (см. рис. 13-5). Препараты IC класса оказывают практически одинаковое влияние на предсердную и желудочковую ткани и эффективны как при предсердных, так и при желудочковых аритмиях. Представители этого класса - пропафенон и морацизин.

Класс II. β-Адреноблокаторы. БАБ обладают способностью блокировать действие катехоламинов на скорость спонтанной диастолической деполяризации водителей ритма СА-узла, что приводит к снижению ЧСС. БАБ замедляют проведение импульса и увеличивают рефрактерный период АВ-узла. БАБ эффективны при аритмиях, возникающих в отделах сердца, находящихся под прямым симпатическим контролем, и наджелудочковых аритмиях. Препараты этого класса также уменьшают частоту генерации импульсов эктопическими водителями ритма. БАБ чаще всего применяют для лечения желудочковых тахикардий. Механизмы эффективности БАБ при ЖТ обусловлены:

Класс III. Блокаторы калиевых каналов. Основное электрофизиологическое свойство препаратов этого класса - блокада калиевых каналов и замедление калиевого тока, что приводит к увеличению продолжительности реполяризации. Эти ЛС незначительно влияют на скорость деполяризации и проведения импульса, но увеличивают рефрактерные периоды в предсердной и желудочковой ткани. Препараты этого класса эффективны как при суправентрикулярных, так и желудочковых аритмиях. Представители: амиодарон, соталол и дронедарон.

Класс IV. Блокаторы медленных кальциевых каналов. Препараты этой группы (верапамил и дилтиазем) блокируют медленные кальциевые каналы, определяющие скорость деполяризации СА- и АВ-узлов. БМКК подавляют автоматизм, замедляют проведение и увеличивают их рефрактерность. Эти ЛС особенно эффективны при суправентрикулярных re-entry аритмиях, когда круг циркуляции импульса включает в себя ткани АВ-узла. Патологические кальциевые токи могут показывать развитие следовых деполяризаций и аритмий, обусловленных триггерным механизмом. Это факт определяет успешное применение БМКК для лечения этих аритмий, в частности триггерных желудочковых тахикардий.

Обычно нарушения автоматизма развиваются при острых состояниях - ишемии миокарда, нарушении электролитного баланса, высоком симпатическом тонусе, нарушении кислотно-основного равновесия. Эффективность ААП при лечении таких аритмий невысока. Основная задача лечения нарушений автоматизма - устранение и коррекция факторов, вызывающих их развитие.

Для эффективного лечения re-entry аритмий необходимо изменить электрофизиологические свойства путей, по которым циркулирует импульс. При этом ААП позволяют воздействовать как на скорость проведения импульса, так и на длительность рефрактерных периодов путей циркуляции импульса.

Изменять скорость проведения импульса способны препараты IA, IC классов, БМКК и БАБ (в тканях АВ-узла), а изменять длительность рефрактерных периодов способны препараты IB (уменьшение продолжительности), а также IA и III класса (увеличение продолжительности).

Механизм влияния ААП на re-entry аритмии представлен на рис. 13-6-13-9.

Рис. 13-6. Механизм купирования re-entry аритмий антиаритмическими препаратами, уменьшающими скорость деполяризации

Механизм действия препаратов, замедляющих скорость деполяризации (IA, IB, IC классов, БМКК и БАБ), связан с выраженным замедлением скорости проведения импульса по «медленному» (Б) и «быстрому» (А) путям. Существенное снижение скорости циркуляции импульса позволяет вступить в круг импульсу из других источников автоматизма (чаще всего из СА-узла), столкновение импульсов прекращает циркуляцию и купирует re-entry аритмию.

Рис. 13-7. Механизм профилактики re-entry аритмий антиаритмическими препаратами, уменьшающими скорость деполяризации

Снижение скорости проведения импульса в круге re-entry способно предотвратить развитие аритмии: а - внеочередной импульс вступает в круг re-entry. Путь А ранее провел очередной синусовый импульс и находится в состоянии рефрактерности, что приводит к блокаде проведения преждевременного импульса. Путь Б имеет более короткий рефрактерный период и способен провести преждевременный импульс; б - под влиянием ААП импульс медленно движется по анастомозам и вступает в путь А; в - низкая скорость проведения импульса позволяет вступить в круг А очередному синусовому импульсу до того, как циркулирующий импульс вступит в круг Б. Импульсы сталкиваются, что делает невозможным развитие re-entry аритмии.

Рис. 13-8. Механизм купирования re-entry аритмий антиаритмическими препаратами, удлиняющими продолжительность потенциала действия

Механизм действия препаратов, увеличивающих длительность потенциала действия (III и IA классы), связан с их преимущественным влиянием на рефрактерность «быстрого» пути А. Увеличение длительности рефрактерного периода «быстрого» пути А приводит к тому, что циркулирующий по кругу re-entry импульс застает путь А в состоянии рефрактерности и неспособности провести импульс. Это приводит к прекращению циркуляции импульса и купированию аритмии.

Рис. 13-9. Механизм профилактики re-entry аритмий антиаритмическими препаратами, удлиняющими продолжительность потенциала действия

Механизм профилактического действия препаратов, удлиняющих продолжительность потенциала действия (IA и III классы), можно объяснить следующим образом. Во-первых, увеличение рефрактерного периода «медленного» пути Б приводит к тому, что длительность рефрактерных периодов «быстрого» (А) и «медленного» (Б) путей становится практически одинаковой. Это приводит к блокаде проведения внеочередного импульса как в быстром, так и в медленном пути, создавая условия, не позволяющие внеочередному импульсу циркулировать по кругу re-entry; (б). Во-вторых, дальнейшее увеличение рефрактерного периода «быстрого» пути (а) может вызвать блокаду ретроградного проведения импульса, что делает невозможным циркуляцию импульса и предотвращает развитие аритмии (в).

Основной момент в лечении триггерных аритмий - устранение факторов, которые приводят к возникновению следовых деполяризаций. К этим факторам относят: препараты, способные удлинять интервал Q-T (в том числе и антиаритмические), сердечные гликозиды, а также ситуации, приводящие к выраженной активации симпато-адреналовой системы, в частности интенсивные физические или психоэмоциональные нагрузки.

Кроме того, для лечения триггерных аритмий можно применять БАБ и БМКК. БАБ способны подавлять триггерные аритмии путем устранения следовых деполяризаций, вызванных катехоламинами. БМКК, замедляя медленные кальциевые токи, могут устранять следовые деполяризации и зависимые от них аритмии.

Основные НЛР антиаритмических препаратов можно классифицировать следующим образом:

Проаритмические эффекты ААП имеют большое клиническое значение. Аритмии, вызываемые ААП, могут приводить к ВКС. Развитие проаритмий после приема ААП напрямую связано с их способностью влиять на ионные токи и изменять скорость проведения импульса и/или длительность рефрактерного периода.

Механизмы развития проаритмий, вызванных ААП, включают в себя:

Способность ААП устранять или предупреждать re-entry аритмии связана с изменением скорости проведения импульса и/или продолжительности рефрактерного периода в отдельных компонентах петли циркуляции импульса. Назначение препаратов, изменяющих скорость проведения импульса и/или продолжительность рефрактерного периода, может менять электрофизиологические свойства путей циркуляции таким образом, что ранее неактивный круг приобретает патологические свойства, что приводит к появлению «новой» re-entry аритмии. Чаще всего появление re-entry аритмий вызывают препараты IA и 1С классов. Проаритмическая тахикардия может иметь меньшую частоту, чем исходная аритмия. Эпизоды проаритмической reentry тахикардии могут приводить к ФЖ и ВКС.

Препараты, увеличивающие продолжительность потенциала действия (IA и III классов), могут вызывать развитие ранних следовых деполяризаций и триггерных желудочковых аритмий. Эти аритмии проявляются как повторяющиеся эпизоды полиморфной ЖТ.

Обычно они протекают бессимптомно, но могут вызывать обмороки или ВКС.

Большинство ААП подавляют активность синусового узла, вызывают нарушение АВ- или внутрижелудочковой проводимости. Клинически значимое угнетение функции синусового узла проявляется уменьшением ЧСС (синусовой брадикардией). ААП способны снижать скорость проведения импульса или полностью блокировать его проведение в АВ-узле. АВ-блокада чаще всего развивается при использовании БАБ и БМКК. Препараты IA, IC и реже III классов могут вызывать нарушения проведения импульса в системе Гиса-Пуркинье. Развитие внутрижелудочковой блокады сопряжено с высоким риском появления обморочных состояний и остановки сердца.

ААП снижают сократительную функцию миокарда ЛЖ. Таким свойством обладают пропафенон, хинидин, прокаинамид, БМКК. Соответственно необходимо тщательно подходить к выбору ААП при наличии сердечной недостаточности или дисфункции ЛЖ.

ААП могут вызывать НЛР, не связанные с их электрофизиологическим действием. Тем не менее эти эффекты могут быть клинически значимыми и требовать отмены препарата. Токсическое действие проявляется на уровне всех органов и тканей. В качестве примеров можно привести:

Клиническая фармакология отдельных ААП подробно представлена в приложении на компакт-диске.

В таблице 13-3 даны рекомендации по применению ААП при различных аритмиях.

Таблица 13-3. Рекомендации по применению антиаритмических препаратов при различных аритмиях

Продолжение табл. 13-3

Окончание табл. 13-3

Выбор антиаритмического препарата, как правило, основан на балансе между эффективностью и безопасностью.

Если у пациентов диагностирована аритмия, угрожающая жизни, предпочтение отдают препаратам с доказанной эффективностью. При лечении аритмий, снижающих качество жизни, но не приводящих к смерти, лучше назначать препараты с максимальной безопасностью, которые не вызывают проаритмий и обладают низкой токсичностью.

При выборе ААП необходимо учитывать наличие стандартных противопоказаний. Кроме того, принимают во внимание необходимость приема других препаратов, которые могут способствовать развитию проаритмий при совместном назначении с ААП.

Ниже представлены современные рекомендации по лечению наиболее распространенных аритмий.

Синоатриальная реципрокная тахикардия. Наиболее вероятным механизмом ее развития считают повторный вход возбуждения. При этом круг циркуляции импульса в основном заключен внутри СА-узла, но может включать и околоузловую предсердную ткань. Для лечения синоатриальной реципрокной тахикардии рекомендуют назначать БАБ, БМКК, амиодарон. При частой рецидивирующей тахикардии этого типа, не контролирующейся приемом ААП, рекомендована радиочастотная аблация СА-узла.

Атриовентрикулярная реципрокная тахикардия. Механизм, ответственный за ее развитие, - повторный вход возбуждения. Круг циркуляции импульса находится в тканях АВ-узла и связан с его разделением на два канала с различными электрофизиологическими свойствами. Метод лечения, эффективность которого считают доказанной, - радиочастотная катерная аблация (уровень доказательности I). Ее применяют как у пациентов с плохо переносимыми повторяющимися приступами атриовентрикулярной реципрокной тахикардии, так и у больных с редкими приступами. Из антиаритмических препаратов показаны БМКК, БАБ (уровень доказательности I), соталол, амиодарон, флекаинид^Ψ, пропафенон (уровень доказательности IIa). При этом флекаинид^Ψ и пропафенон не рекомендуют использовать при ИБС и дисфункции ЛЖ. Соталол, флекаинид^Ψ и пропафенон целесообразны в качестве препаратов резерва при неэффективности БАБ и БМКК.

Мерцательная аритмия (МА). Механизм, ответственный за развитие МА, - циркуляция импульса в одной или нескольких петлях re-entry, локализованных в миокарде предсердий. Кроме того, предполагают, что МА может развиваться по механизму патологического автоматизма.

Лечение МА основано на двух подходах:

Для купирования пароксизмов МА и восстановления синусового ритма эффективна электрическая кардиоверсия (уровень доказательности I). При пароксизме МА эффективны пропафенон (уровень доказательности I), амиодарон (уровень доказательности IIa), менее эффективны (или менее изучены) хинидин и прокаинамид (уровень доказательности IIb).

Для профилактики повторных эпизодов МА у пациентов без органических заболеваний сердца в качестве препаратов первой линии назначают пропафенон и соталол, препаратов резерва - амиодарон, дизопирамид^Θ, прокаинамид и хинидин. Препарат выбора при сердечной недостаточности - амиодарон. У пациентов с ИБС в качестве препарата первой линии применяют соталол, препаратом резерва служит амиодарон. При их неэффективности возможно назначение дизопирамида^Θ , прокаинамида и хинидина.

Для контроля ЧСС при сохраняющейся МА эффективны БМКК (уровень доказательности I), БАБ (уровень доказательности I), сердечные гликозиды (уровень доказательности I).

Желудочковая аритмия у пациентов, перенесших инфаркт миокарда.

У пациентов, перенесших ИМ, часто отмечается ВКС при желудочковых тахикардиях. Основным механизмом развития этих аритмий считают re-entry. Для первичной профилактики ВКС пациентам, перенесшим ИМ, назначают БАБ (уровень доказательности I) и амиодарон (уровень доказательности IIa). Эффективно снижать риск ВКС у пациентов после ИМ способны ИАПФ и статины (уровень доказательности I). Если у пациентов после ИМ повторяются эпизоды ФЖ или ЖТ, эффективно применение ИКД (уровень доказательности I). Также достаточно эффективны БАБ или амиодарон (уровень доказательности IIa).

Желудочковая аритмия у пациентов с дилатационной кардиомиопатией. У пациентов с дилатационной кардиомиопатией желудочковые тахиаритмии становятся основной причиной смерти. Механизмом развития этих аритмий считают re-entry. Для лечения желудочковых тахиаритмий и профилактики ВКС пациентам с дилатационной кардиомиопатией назначают БАБ (уровень доказательности I). Кроме того, эффективны препараты без прямых электрофизиологических свойств - ИАПФ (уровень доказательности I) и блокаторы рецепторов альдостерона (уровень доказательности IIa). Кроме того, можно применять ИКД как для первичной (уровень доказательности IIa), так и для вторичной (уровень доказательности I) профилактики.

Желудочковая аритмия у пациентов с синдромом удлиненного Q-T. Синдром удлиненного Q-T - наследственный дефект ионных каналов (калиевых или натриевых) миокардиоцитов. Функционирование патологических ионных токов приводит к увеличению продолжительности потенциала действия, что проявляется существенным увеличением интервала Q-T на стандартной ЭКГ. Пациенты с синдромом удлиненного Q-T имеют высокий риск развития желудочковых тахиаритмий и ВКС. Основным механизмом развития аритмий у этой категории пациентов считают следовые деполяризации. Для лечения и профилактики ЖТ у пациентов с синдромом удлиненного Q-T рекомендовано: избегать приема препаратов, удлиняющих интервал Q-T или снижающих концентрацию калия (уровень доказательности I-IIa), занятий профессиональным спортом (уровень доказательности I-IIa), прием БАБ (уровень доказательности I-IIA). При рецидиве аритмий на фоне приема БАБ показана имплантация ИКД в сочетании с дальнейшим приемом БАБ (уровень доказательности I-IIA).

Катехоламинзависимая полиморфная желудочковая тахикардия. Она развивается у пациентов без органического поражения сердца, характеризуется развитием эпизодов полиморфной ЖТ, возникающей после физической нагрузки или приема β-адреномиметиков. В качестве механизма развития катехоламинзависимой полиморфной ЖТ предполагают появление следовых деполяризаций. Препараты выбора для первичной профилактики ВКС - БАБ (уровень доказательности IIa). Пациентам, перенесшим эпизоды ЖТ и ВКС, рекомендована имплантация ИКД в сочетании с приемом БАБ (уровень доказательности I) или только БАБ (уровень доказательности IIa).

Эндогенное биологически активное вещество, принимающее участие в различных метаболических процессах в организме.

Фармакокинетика. При внутривенном введении захватывается эритроцитами и эндотелиальными клетками сосудов. В организме быстро окисляется до инозина и аденозинмонофасфата. Т_1/2 - менее 10 с. Выводится почками в виде неактивных метаболитов.

Фармакодинамика. Оказывает антиаритмическое действие, замедляет АВ-проводимость, увеличивает рефрактерность АВ-узла, понижает автоматизм синусового узла. Оказывает также сосудорасширяющее действие.

Показания. Купирование приступов наджелудочковой тахикардии, в том числе у больных с синдромом Вольфа-Паркинсона-Уайта.

Противопоказания: АВ-блокада II-III степени, синдром слабости синусового узла, гиперчувствительность к препарату.

НЛР: асистолия, ЖТ, ФЖ.

Взаимодействие с другими ЛС. Кофеин и теофиллин - конкурентные антагонисты препарата. Дипиридамол усиливает действие аденозина фосфата. Карбамазепин - увеличивает степень АВ-блокады.

К противоаритмическим препаратам можно отнести ЛС, содержащие калий и магний, - панангин♠, аспаркам, калия хлорид. Иногда их причисляют к первой группе противоаритмических средств. Препараты калия вызывают торможение медленной спонтанной диастолической деполяризации, снижают скорость проведения импульса в сердечных клетках.

Препараты калия способствуют поддержанию ионного баланса в организме, восполняют имеющийся дефицит ионов. Их назначают для лечения аритмий, связанных с гипокалиемией (например, на фоне приема салуретиков или при интоксикации сердечными гликозидами).

Противопоказания. Тяжелая почечная недостаточность, гиперкалиемия, болезнь Аддисона, одновременный прием калийсберегающих диуретиков.

НЛР: Тошнота, рвота, диарея, гиперкалиемия с возможным развитием аритмий, блокады сердца, асистолии.

Сердечные гликозиды - это наиболее ранние соединения, применяемые при лечении предсердных тахиаритмий и сердечной недостаточности.

Это стероидные кардиотонические соединения растительного происхождения, и при гидролизе они расщепляются на сахарную (гликон) и несахарную (агликон или генин) части.

Фармакодинамика. Сердечные гликозиды - единственная широко применяемая группа препаратов с положительным инотропным действием. Положительное инотропное действие объясняется угнетением Na⁺-, К⁺-АТФазы, являющейся для них специфическим рецептором. Это способствует увеличению в кардиомиоцитах концентрации Na⁺, снижению - К⁺ и активации системы обмена Na⁺-Ca²⁺, повышая концентрацию Ca²⁺ в цитоплазме и реализуя положительное инотропное действие. При этом процесс релаксации не страдает, так как сердечные гликозиды не ингибируют Са²⁺ -АТФазу. Предполагают, что сердечные гликозиды имитируют эффект эндогенных дигиталисоподобных веществ.

Повышение силы и скорости сокращений сердца при введении сердечных гликозидов происходит без увеличения потребности миокарда в кислороде. Они в равной степени повышают сократимость миокарда при сердечной недостаточности и ее отсутствии. Однако их применение у здоровых людей не сопровождается изменением минутного объема сердца, величина которого определяется не только силой сердечных сокращений, но и их частотой, величиной пред- и постнагрузки.

Механизм диастолического действия сердечных гликозидов связан с активацией барорецепторов дуги аорты путем повышения ударного объема сердца, с прямой активацией центра блуждающего нерва в продолговатом мозге и с замедлением АВ-проводимости. Увеличение времени диастолы оказывает положительное влияние на процессы кровенаполнения желудочков сердца и кровоснабжения миокарда.

При внутривенном введении сердечные гликозиды могут вызвать сужение артериол и венул, которое объясняется прямым миотропным действием препаратов и стимуляцией α-адренорецепторов гладких мышц сосудов. Вазоспастическое действие сердечных гликозидов может сопровождаться повышением АД, что необходимо учитывать при лечении некоторых заболеваний, например острого ИМ. Этого эффекта можно избежать при медленном (в течение 15 мин) введении препарата.

Сердечные гликозиды оказывают прямое действие на канальцевую реабсорбцию натрия, что также связано с подавлением активности Na⁺-, К⁺-АТФазы. Однако в терапевтических дозах этот эффект проявляется слабо и не имеет существенного значения. Увеличение диуреза при приеме сердечных гликозидов объясняется улучшением почечной гемодинамики благодаря повышению минутного объема сердца.

Классификация. К настоящему времени открыто более 400 сердечных гликозидов, но основное место в медицинской практике занимают гликозиды реснитчатой, шерстистой и пурпурной наперстянки (дигоксин, ланатозид Ц, дигитоксин), строфанта (строфантин К) и майского ландыша (коргликон^♠).

Принцип классификации сердечных гликозидов основан на их фармакокинетических свойствах: неполярные (жирорастворимые) и полярные (водорастворимые) препараты.

Фармакокинетика. Неполярные сердечные гликозиды (дигитоксин, дигоксин, ланатозид Ц) хорошо всасываются в кишечнике, что определяет их применение в амбулаторной практике. В крови они находятся преимущественно в неактивной связанной (с альбуминами) форме, что обусловливает наличие у них латентного периода. Большая продолжительность действия и способность жирорастворимых гликозидов к кумуляции определяются особенностями их метаболизма. Биотрансформация в печени протекает в два этапа: вначале при участии микросомальных ферментов происходит их метаболическая трансформация с последующей конъюгацией с глюкуроновой кислотой. Экскретируются гликозиды преимущественно с желчью (табл. 13-4).

Таблица 13-4. Сравнительная фармакокинетика основных сердечных гликозидов

Полярные гликозиды (строфантин К, коргликон) в кишечнике всасываются плохо, из-за этого их вводят парентерально и назначают для лечения острой сердечной недостаточности или купирования пароксизмов нарушения ритма. Их связь с белками крови непрочная, выведение происходит через почки в неизмененном виде.

Токсичность неполярных гликозидов возрастает при заболеваниях печени, а водорастворимых - при заболеваниях почек.

Показания и противопоказания к применению. Основными показаниями к применению сердечных гликозидов считают нарушения сердечного ритма в виде мерцания предсердий, пароксизмальной наджелудочковой тахикардии, перевод трепетания предсердий в мерцание или синусовый ритм, а также сердечную недостаточность, обусловленную нарушением сократимости миокарда.

Применение и подбор адекватных доз. Наиболее часто применяют два вида дигитализации (насыщения сердечными гликозидами):

Быструю дигитализацию следует проводить в стационаре, медленную - при амбулаторном лечении.

Подбор индивидуальной поддерживающей дозы требует определения концентрации препарата в плазме крови, контроля динамики клинических проявлений и ЭКГ. При многомесячном или многолетнем лечении целесообразно делать короткие перерывы (например, 1 день в неделю) для предупреждения кумуляции препаратов и развития осложнений.

Факторы, влияющие на фармакокинетику и фармакодинамику. Снижение клубочковой фильтрации вызывает замедление выведения дигоксина: в результате его концентрация в плазме превышает терапевтическую. В то же время наличие почечной недостаточности не отражается на выведении дигитоксина. Перитонеальный диализ и гемодиализ существенно не влияют на выведение сердечных гликозидов, но могут снижать концентрацию калия в организме, способствуя проявлению аритмогенного действия препаратов. При гипертиреозе концентрация сердечных гликозидов в крови снижается в результате их повышенной биотрансформации. При гипотиреозе наблюдаются обратные изменения. У пожилых людей повышается чувствительность к сердечным гликозидам: увеличению их концентрации в крови способствуют снижение клубочковой фильтрации и уменьшение мышечной массы (основное депо сердечных гликозидов). При лечении больных пожилого возраста гликозиды следует назначать осторожно и в небольшой дозе. Чувствительность к ним повышается также при гипоксии на фоне заболеваний легких, сердечной недостаточности, ИМ и коронаросклероза, при гипокалиемии, гипомагниемии и гиперкальциемии.

Гликозидная интоксикация. Токсическое действие сердечных гликозидов наблюдается не менее чем у половины больных на амбулаторном лечении и у 5-23% в условиях стационара. Основная причина столь частых осложнений - малая терапевтическая широта. Их токсичность трудно предсказать и диагностировать, поскольку ее проявления часто напоминают симптомы тех сердечных заболеваний, при которых эти препараты назначают.

В основе механизма гликозидной интоксикации лежат угнетение (на 60% и более) мембранной Na⁺-, К⁺-АТФазы кардиомиоцитов и нейронов (в первую очередь) и накопление в клетках ионов кальция. Ограничение проникновения сердечных гликозидов в ЦНС снижает их токсичность и увеличивает терапевтическую широту. В реализации кардиотоксических эффектов сердечных гликозидов принимают участие и катехоламины: сердечные гликозиды облегчают их высвобождение из тканевых депо с одновременной блокадой их обратного захвата.

Интоксикация сердечными гликозидами проявляется изменениями со стороны ЖКТ (тошнотой, рвотой, анорексией, болями в животе), ЦНС (головной болью, утомляемостью, беспокойством, бессонницей, апатией), органов зрения (ксантопсией, фотофобией, выпадением полей зрения, видением светящихся точек, ободков и т.д.), сердечно-сосудистой системы (нарушением сердечного ритма, проводимости, на ЭКГ - корытообразной депрессией сегмента ST). У трети больных первым и единственным проявлением дигиталисной интоксикации оказываются нарушения ритма и проводимости. Сердечные гликозиды вызывают практически любые аритмии, в том числе желудочковую экстрасистолию (бигеминия и тригеминия для них наиболее типична), наджелудочковую и ЖТ, мерцание предсердий, ФЖ. Обычно у больных наблюдаются несколько видов аритмий одновременно. Наиболее типичная симптоматика начальных проявлений интоксикации - анорексия, тошнота, слабость, брадикардия. Гибель больных происходит, как правило, на фоне сердечной блокады или ФЖ сердца.

При начальных проявлениях дигиталисной интоксикации достаточно отменить или снизить дозу сердечных гликозидов. При тяжелой гликозидной интоксикации вначале следует купировать те осложнения, которые могут привести к смерти больного, - АВ-блокаду и желудочковую тахикардию, а также проводить мероприятия по удалению сердечных гликозидов из организма.

Для лечения желудочковых аритмий применяют фенитоин и лидокаин. Первый оказывает не только антиаритмическое действие, но и улучшает АВ-проводимость. При наджелудочковых аритмиях назначают БАБ, при АВ-блокаде II и III степени - атропин и глюкагон^Θ. На фоне частой желудочковой экстрасистолии и при пароксизмах тахиаритмий назначают препараты калия (панангин^♠ или калия хлорид внутривенно). Следует учитывать, что концентрация калия в крови не всегда отражает его содержание внутри клеток, из-за этого препараты калия назначают и при отсутствии гипокалиемии. Они противопоказаны при нарушении АВ-проводимости и ХПН.

Основное звено патогенеза гликозидной интоксикации - повышение концентрации свободного кальция в тканях, что делает целесообразным назначение ЛС, выводящих кальций из организма, в частности, БМКК типа верапамила, препятствующих входу кальция в миокардиоциты. Для устранения дигиталисной интоксикации также назначают унитиол^♠ (донатор SH-групп, восстанавливает активность Na⁺-, К⁺-АТФазы), а также антитела к сердечным гликозидам (дигибид^Ψ) и диготоксозу^Ψ, нейтрализующие сам препарат.

Взаимодействие с другими ЛС. При ХСН широко применяют сочетание сердечных гликозидов с ИАПФ, что значительно увеличивает эффективность каждого препарата. Инотропное действие сердечных гликозидов усиливают β₂-адреномиметики (изопреналин, норэпинефрин, эпинефрин), а аритмогенное действие устраняют антиаритмические препараты IA (хинидин, прокаинамид) и IB (лидокаин, фенитоин) класса.

Усиление аритмогенных свойств гликозидов возможно при их взаимодействии с диуретиками (кроме калийсберегающих), β₂-адреномиметиками, резерпином, клонидином, антагонистами кальция, трициклическими антидепрессантами, ингибиторами фосфодиэстеразы (амринон^Ψ, милринон^Ψ), метилксантинами, амфотерицином В, глюкокортикоидами. АВ-проводимость в большей мере замедляется под действием БАБ и антиаритмических препаратов IA класса (особенно хинидина).

Препараты, снижающие перистальтику кишечника (М-холинолитики, спазмолитики, лоперамид), улучшают всасывание сердечных гликозидов, а препараты, увеличивающие перистальтику (М-холиномиметики, антихолинэстеразные средства), - снижают всасывание гликозидов. Уменьшают всасывание препаратов ионообменные смолы (холестирамин^Ψ, холестипол^Ψ), неомицин, адсорбенты (каолин, пектин), неадсорбируемые антациды, НПВС, парааминосалициловая кислота^♠ , салазосоединения, цитостатики, фенитоин и метоклопрамид. Повышение концентрации сердечных гликозидов в крови и усиление их эффектов возможны при одновременном применении с БМКК (верапамил, галлопамил^Θ , дилтиазем, нифедипин), ААП (хинидин, амиодарон, флекаинид^♠ , пропафенон), НПВС (ибупрофен, индометацин), вазодилататорами (гидралазин, натрия нитропруссид), каптоприлом, спиронолактоном и тиреостатиками. Концентрацию гликозидов в крови снижают антибиотики (тетрациклин, эритромицин, римфапицин), фенитоин и тиреоидные гормоны.

Фармакокинетика. Дигоксин - наиболее широко применяемый сердечный гликозид. Это объясняется его высокой биодоступностью, коротким периодом полувыведения, легкостью применения. Основными факторами, определяющими концентрацию дигоксина в крови, считают скорость и полноту его абсорбции. Его биологическая усвояемость зависит от индивидуальных особенностей больного, метода введения препарата, взаимоотношения с другими вводимыми препаратами, лекарственной формы и от вещества - наполнителя таблеток. С белками плазмы крови связывается только 20-25% препарата. Концентрация дигоксина в миокарде значительно выше, чем в плазме, он способен проникать через плаценту. 80% препарата выводится с мочой в неизмененном виде, причем выведение дигоксина пропорционально скорости почечной фильтрации. В идеале концентрацию дигоксина в крови необходимо проверить через неделю от начала лечения (она должна находиться в терапевтической зоне - до 2 нг/мл), а затем достаточно регулярно (каждые 2-3 мес) контролировать ее у пожилых, похудевших и получающих диуретики пациентов. Новорожденные и дети младшего возраста лучше переносят большие дозы дигоксина в пересчете на единицу массы или поверхности тела, чем взрослые. Стабильная концентрация препарата при обычных методах дозирования достигается в течение 7 сут.

Ланатозид Ц отличается от дигоксина только углеводной частью. По фармакокинетическим свойствам (период полувыведения, путь выведения, степень кумуляции) препарат схож с дигоксином, хотя несколько хуже всасывается из ЖКТ (15-40%), а при внутривенном введении его действие начинается раньше. В настоящее время ланатозид Ц используют относительно редко.

Дигитоксин - это сердечный гликозид с наибольшей длительностью действия. Он практически полностью (90-100%) всасывается из кишечника и на 97% связывается с белками плазмы. Двухэтапная биотрансформация в печени определяет длительную циркуляцию препарата в крови и высокую способность к кумуляции. Терапевтические концентрации дигитоксина колеблются между 10 и 30 нг/мл, токсические - более 34 нг/мл. Препарат принимают 5-6 раз в неделю. Т_1/2 колеблется от 4 до 7 сут и не зависит от функций почек.

В медицинской практике нашли применение два схожих по фармакокинетике и фармакодинамике препарата строфанта: строфантин К и уабаин. У препарата наиболее выражено систолическое действие, на АВ-проводимость и ЧСС он влияет мало. На фоне его введения у пациентов с острым ИМ может происходить увеличение зоны ишемии и некроза. Повышение сократительной способности миокарда ишемизированных (околоинфарктных) зон при приеме сердечных гликозидов в условии недостаточного снабжения клеток кислородом приводит к истощению энергетических запасов и может вызвать их повреждение и гибель, хотя они могли бы выжить в условиях сниженной нагрузки. Строфантин К выводится почками и обладает малой способностью к кумуляции.

Коргликон по характеру действия близок к строфантину К. Его эффект наступает через 5-10 мин, достигает максимума через 0,5-2 ч и длится 1-3 ч.

В эту группу входят ЛС, повышающие процессы возбудимости и проводимости в сердце, а также устраняющие тормозящее влияние на них блуждающего нерва.

ХСН - синдром, который развивается в исходе различных заболеваний сердечно-сосудистой системы, в результате чего уменьшается способности сердца к наполнению или опорожнению, что обусловлено повреждением миокарда, а также дисбалансом вазоконстрикторных и вазодилатирующих нейрогормональных систем. Основные проявления ХСН - одышка, сердцебиение, повышенная утомляемость, ограничение физической активности, которые связаны с неадекватной перфузией органов и тканей в покое или при нагрузке и часто с задержкой жидкости в организме. Выраженность симптомов может варьировать от минимальных, возникающих только при выполнении значительных нагрузок, до тяжелой одышки в состоянии покоя и выраженных отеков. Для ХСН характерно прогрессирующее течение с постепенным (в течение 1-5 лет) нарастанием симптомов и снижением эффективности лечения.

Эпидемиология. В возрасте до 50 лет ХСН отмечается только у 1% населения, но у людей старше 65 лет распространенность ХСН может достигать 6-8%, а к 80 годам симптомы сердечной недостаточности отмечаются почти у 10%.

Этиология и патогенез. ХСН может развиться на фоне практически любого заболевания сердечно-сосудистой системы, но наиболее частыми ее причинами становятся ИБС и АГ. На долю этих заболеваний приходится более половины всех случаев ХСН, при этом СД, гипертрофия миокарда ЛЖ или злоупотребление алкоголем значительно увеличивают риск возникновения ХСН. Наиболее частые причины развития ХСН:

У больных ИБС в результате хронической коронарной недостаточности клетки миокарда прогрессивно теряют жизнеспособность, что приводит к снижению его сократимости, дилатации (расширению) камер сердца и развитию ХСН. Если ИБС осложняется ИМ, в зоне поражения формируется рубец, снижается сократимость и происходит дилатация полости ЛЖ. Эти процессы способствуют прогрессирующему снижению насосной функции сердца в целом и развитию ХСН.

При АГ развивается гипертрофия миокарда, из-за которой сердце может долго сохранять нормальную насосную функцию даже при дополнительном сопротивлении сосудов, вызванном повышением АД (увеличение постнагрузки). Однако гипертрофия вызывает нарушение диастолического⁴ наполнения сердца кровью, что также может приводить к снижению сердечного выброса и развитию ХСН.

Диастола - период расслабления сердечной мышцы. В период диастолы (клапаны между предсердиями и желудочками сердца открыты) кровь заполняет полость желудочков, а в период систолы (клапаны между предсердиями и желудочками закрыты) происходит изгнание крови в аорту. Гипертрофия (утолщение стенок) желудочков сердца препятствует их адекватному заполнению в диастолу.

При пороках сердца нарушается нормальная работа клапанов, что приводит к перегрузке его камер повышенным объемом крови, с развитием их дилатации и снижением сердечного выброса. В остальных случаях причина развития ХСН заключается в диффузном поражении миокарда алкоголем, токсичными веществами или вирусами.

Уменьшение ударного объема у больного с начальными проявлениями ХСН сопровождается компенсаторной активацией симпатоадреналовой системы медиаторы - норадреналин и адреналин и РААС (ангиотензин II и альдостерон). На начальных этапах ХСН удается компенсировать снижение насосной функции сердца путем увеличения силы сердечных сокращений, ЧСС, стабилизации АД и в результате задержки натрия и жидкости в организме. Однако высокие концентрации нейрогормонов со временем вызывают дополнительную гипертрофию миокарда, энергетическое истощение кардиомиоцитов и оказывают прямое токсическое действие, вызывая апоптоз клеток. В результате замыкается порочный круг, вызывающий у больных с ХСН прогрессивное снижение насосной функции сердца. Активизация РААС приводит к значительной задержке в организме натрия и жидкости (перегрузка сердца объемом), при этом часть жидкости не удерживается в сосудистом русле и распределяется в тканях организма:

Симптомокомплекс. На ранних этапах ХСН может протекать бессимптомно, ее первые признаки - утомляемость, сердцебиение и одышка при физической нагрузке, которую ранее больной переносил адекватно. Развернутая клиническая картина ХСН возникает только при задержке жидкости в организме и нарастании перегрузки сердца объемом.

Симптомы и жалобы больных при перегрузке объемом сердечнососудистой системы:

Объективные признаки, выявляемые при обследовании больного:

У больного с ХСН одышка в покое уменьшается в вертикальном положении (ортопноэ), так как при этом снижается венозный возврат к сердцу (часть крови депонируется в венах нижних конечностей) и уменьшается преднагрузка.

Тяжесть и течение заболевания. ХСН - проградиентно протекающее заболевание, но применение современных лечебных методов может существенно затормозить прогрессирование и значительно улучшить состояние больных.

Для описания тяжести течения ХСН в 1964 г. Нью-Йоркской ассоциацией кардиологов была создана функциональная классификация (табл. 14-1), которая предполагает выделение четырех ФК по способности больных переносить физические нагрузки.

Таблица 14-1. Функциональная классификация ХСН Нью-Йоркской ассоциации кардиологов (по Национальным рекомендациям ВНОК и ОССН, 2010)

Необходимо подчеркнуть, что ФК ХСН у больного может существенно изменяться за короткий промежуток времени. Так, при поступлении в стационар состояние больного с декомпенсацией ХСН соответствовало IV ФК (одышка в покое), а через 3 нед лечения - II ФК (одышка только при привычной физической нагрузке).

Диагноз и методы обследования. Согласно рекомендациям Европейского кардиологического общества (2005), диагностика ХСН должна опираться на два обязательных критерия: симптомы сердечной недостаточности в покое или при физической нагрузке и объективные доказательства дисфункции сердца.

Если диагноз ХСН вызывает сомнения, можно использовать дополнительный критерий - эффективность лечебных мероприятий, которые обычно проводят при ХСН.

Инструментальное обследование больного:

Дальнейшее обследование зависит от этиологии ХСН. Например, при ИБС показано ангиографическое исследование, при АГ - исследование функции почек и т.д.

В клинической практике и при отсутствии специального оборудования для оценки физической толерантности и объективизации функционального статуса больных ХСН можно использовать тест ходьбы в течение 6 мин, соответствующий субмаксимальной нагрузке. Проведение нагрузочных тестов у пациентов с ХСН оправдано не для диагностики, а с целью оценки функционального статуса пациента и эффективности лечения, а также для определения степени риска. Тем не менее нормальный результат нагрузочного теста у пациента, не получающего специфического лечения, практически полностью исключает диагноз ХСН. Данные исследований свидетельствуют о высокой корреляционной связи теста с ФК ХСН и прогностической значимости: пройденная дистанция <300 м соответствует неблагоприятному прогнозу.

Клинико-фармакологические подходы к выбору лекарственных средств для лечения. Современный подход к лечению сердечной недостаточности предполагает его максимально раннее начало. Только до того, как сформировались тяжелые и необратимые изменения структуры сердечной мышцы, можно предотвратить прогрессирование процесса. Современные руководства по клинической практике [Европейского кардиологического общества (2005), Руководства Американского кардиологического колледжа и Американской ассоциации кардиологов] выделяют больных без ХСН, но с факторами риска ее развития: АГ, ИБС, СД, отягощенной наследственностью - кардиомиопатиями у близких родственников. Вторичную профилактику сердечной недостаточности нужно проводить у больных, имеющих снижение насосной функции сердца без клинических признаков заболевания. Этим больным показаны ИАПФ и БАБ - препараты с доказанным профилактическим действием по отношению к сердечной недостаточности. Кроме того, все больные с сердечной недостаточностью должны получать адекватное лечение основного заболевания.

Лечение ХСН направлено на улучшение качества жизни и прогноза: уменьшение госпитализации и смертности больных, числа и тяжести эпизодов декомпенсации сердечной недостаточности, выраженности симптомов заболевания (снижение ФК, замедление прогрессирования недостаточности кровообращения).

Существует группа ЛС, назначение которых позволяет вплотную приблизиться к достижению этих целей и способно воздействовать на течение заболевания. Согласно современным национальным рекомендациям по лечению ХСН лекарственные препараты разделяют на три категории (основные, дополнительные и вспомогательные ЛС) соответственно их эффективности и уровня доказательности (табл. 14-2).

Таблица 14-2. Препараты, эффективность которых у больных с ХСН доказана в ходе клинических исследований

Рейтинг доказательности - см. раздел 2.3.

Основные средства - это ЛС, эффект которых доказан, сомнений не вызывает и которые рекомендованы именно для лечения ХСН (уровень доказательности А):

Дополнительные средства, эффективность и (или) безопасность которых показана в отдельных крупных исследованиях, но требует уточнения (уровень доказательности В):

Вспомогательные средства, эффект и влияние которых на прогноз больных ХСН не известны (не доказаны), что соответствует уровню доказательности С. В принципе этими препаратами не нужно (да и невозможно) лечить саму ХСН, и их применение диктуется определенными клиническими ситуациями, осложняющими течение собственно декомпенсации:

Объем лечения должен отвечать тяжести сердечной недостаточности и выраженности симптомов (табл. 14-3). При лечении ХСН следует отказаться от назначения малоэффективных ЛС (вазодилататоров, нитратов) и препаратов с отрицательным инотропным эффектом.

Таблица 14-3. Выбор ЛС в зависимости от ФК ХСН

* В дозе не более 0,25 мг/сут (ограничения, связанные с приемом дигоксина больными с синусовым ритмом, в настоящее время относятся только к дозе более 0,25 мг/ сут).

** Применение ω-3-ПНЖК в дозе 1 г/сут рекомендуется всем больным ХСН в дополнение к основным средствам лечения декомпенсации.

Медикаментозная терапия занимает центральное место в лечении ХСН, но большое значение имеют и вспомогательные мероприятия, такие, как соблюдение диеты, оптимального режима физической активности, а также психологическая реабилитация пациентов и организация школ для больных ХСН.

Диета пациентов с ХСН должна иметь соответствующую энергетическую ценность, быть легкоусвояемой, с достаточным количеством витаминов, белка и содержать малое количество поваренной соли (до 1,5-3 г в день). Это намного эффективнее, чем ограничение приема жидкости. Больной должен получать не менее 1,5 л жидкости в сутки при любой стадии ХСН.

Физическая реабилитация пациентов подразумевает ходьбу или тредмил 5 раз в неделю по 20-30 мин.

Клинико-фармакологический подход к лечению ХСН в фазе декомпенсации включает назначение высоких доз петлевых диуретиков внутривенно, а также при сниженном АД препаратов с положительным инотропным действием (допамин). Подобное лечение проводят в условиях стационара, а при отеке легких и артериальной гипотензии - в условиях отделения интенсивной терапии.

Больным с декомпенсацией ХСН не следует принимать БАБ, назначение в этой ситуации ИАПФ также требует осторожности и предварительной отмены диуретиков для профилактики гипотонии.

Отек легких (встречается также у больных острой ишемией/ИМ, аритмией и у пациентов с ГК) развивается при резком снижении насосной функции сердца. Жидкость пропотевает в легочные альвеолы при повышении давления в малом круге кровообращения, что сопровождается развитием дыхательной недостаточности (снижение площади газообмена в альвеолах).

Лечение проводят в условиях отделения интенсивной терапии. Тактика включает в себя ингаляции кислорода, лечение основного заболевания, приведшего к отеку легких. Всем больным внутривенно вводят фуросемид, морфин и назначают нитроглицерин, а при артериальной гипотензии - допамин.

Оценка эффективности лечения ХСН проводится в результате регулярного обследования с выявлением регресса признаков. Кроме того, критериями эффективности лечения считают:

Оценка безопасности лечения. Некоторые ЛС, применяемые при этом синдроме, вызывают опасные НЛР (табл. 14-4). В первую очередь это падение АД, брадикардия и изменение в крови концентрации ионов калия. Безопасность лечения обеспечивается постепенным увеличением доз ЛС - так называемым титрованием. Титрование особенно важно при назначении БАБ и ИАПФ. Оценка безопасности лечения приведена в разделах, посвященных отдельным препаратам.

Таблица 14-4. ЛС, применение которых у больных с ХСН связано с риском НЛР

Фармакодинамика (см. гл. 10). В настоящее время ИАПФ считают важнейшей группой препаратов для лечения всех стадий сердечной недостаточности, так как активация РААС имеет основное значение в патогенезе этого синдрома. Повышение концентрации ангиотензина II в крови и тканях определяет повышение периферического сопротивления сосудов (постнагрузка), задержку натрия и увеличение ОЦК (преднагрузка), развитие интерстициального миокардиального фиброза и в итоге прогрессирование сердечной недостаточности.

Препараты группы ИАПФ - смешанные вазодилататоры, снижающие давление наполнения левого желудочка и системное сосудистое сопротивление. Они, с одной стороны, тормозят РААС и симпатическую нервную систему, а с другой - положительно модифицируют гемодинамические нарушения при сердечной недостаточности. Снижая концентрацию ангиотензина II, альдостерона, катехоламинов и реабсорбцию натрия в почках, ИАПФ уменьшают сосудистое сопротивление, улучшают систолическую и диастолическую функции желудочков, препятствуют развитию структурных изменений в миокарде, сосудах и в результате замедляют прогрессирование заболевания. Они препятствуют ремоделированию сердца, а в ряде случаев вызывают обратное развитие гипертрофии миокарда. Увеличивая концентрацию брадикинина, они приводят к увеличению почечного кровотока, диуреза и натрийуреза.

В настоящее время в медицинской практике используют более 10 ИАПФ: каптоприл, эналаприл, периндоприл, лизиноприл, рамиприл и т. д (табл. 14-5). Они повышают эффективность диуретиков, а их гемодинамические эффекты усиливаются сердечными гликозидами. Препараты повышают качество жизни пациентов с ХСН, уменьшая одышку, мышечную усталость и увеличивая переносимость нагрузок. ИАПФ существенно снижают смертность больных с сердечной недостаточностью различной этиологии и тяжести. Наиболее изученный в этом плане препарат - эналаприл.

Таблица 14-5. Дозы ингибиторов АПФ при лечении ХСН

Относительно недавно для лечения ХСН стали применять БРА - лозартан, валсартан и кандесартан. Клинические эффекты этих препаратов схожи с эффектами ИАПФ (см. раздел 14.3).

Особенности применения ИАПФ у больных с ХСН:

Фармакокинетика и НЛР отдельных препаратов этой группы приведены в главе 10.

Дигоксин - сердечный гликозид, который наиболее широко применяют у больных ХСН.

Фармакокинетика. Обладает относительно высокой биодоступностью (50-20%) и средним периодом полувыведения (более 1,5 сут). Концентрацию дигоксина в крови определяют в основном скорость и полнота его абсорбции. Биологическая доступность зависит от индивидуальных особенностей больного, метода введения препарата, взаимоотношений с другими вводимыми препаратами, лекарственной формы и от наполнителя таблеток. С белками плазмы связывается 20-40% препарата. Концентрация дигоксина в миокарде значительно выше, чем в плазме. Он способен проникать через плаценту, но его концентрация у плода ниже, чем у матери. 80% препарата выводится с мочой в неизмененном виде, причем выведение дигоксина пропорционально почечной фильтрации. Концентрацию дигоксина в крови необходимо проверить через 1 нед после начала приема (она не должна превышать 2 нг/мл), а затем достаточно регулярно (каждые 2-3 мес) контролировать этот показатель, особенно у пожилых, похудевших и принимающих диуретики пациентов. Новорожденные и дети младшего возраста лучше переносят большие дозы дигоксина в пересчете на единицу массы или поверхности тела, чем взрослые. Стабильная концентрация препарата при обычных методах дозирования достигается в течение 7 сут.

Особенности назначения дигоксина больным с ХСН. Исследование DIG (1997) доказало безопасность применения дигоксина при лечении пациентов с сердечной недостаточностью на фоне синусового ритма. Дигоксин, хотя и не влиял на продолжительность жизни больных, в дозах 0,125-0,25 мг/сут повышал качество жизни и уменьшал число госпитализаций из-за обострения заболевания. Наоборот, отмена дигоксина у больных с умеренно выраженными симптомами ХСН и синусовым ритмом сопровождается усилением симптомов и увеличением частоты госпитализаций. Другие сердечные гликозиды также можно применять у данной категории больных, но достоверных данных об их влиянии на прогноз нет.

Недостаточность митрального клапана может быть одной из причин развития тромбов. Перегрузка и дилатация предсердия другой природы также могут сопровождаться тромбообразованием в полости левого предсердия. Эти факторы, особенно при МА, повышают вероятность тромбоэмболических осложнений. По данным крупных популяционных исследований, частота инсультов у больных с МА составляет до 5% в год. При этом собственно МА повышает риск мозгового инсульта в 2,3-6,9 раза по сравнению с таковым у больных с синусовым ритмом. Из этого следует необходимость профилактического антитромботического лечения.

Возможный путь профилактики тромбозов и эмболий - назначение непрямых антикоагулянтов (варфарин, аценокумарол, фениндион). Во всём мире чаще всего назначают варфарин, относящийся к производным кумарина. Применение непрямых антикоагулянтов обязательно у пациентов с недостаточностью митрального клапана, старше 65 лет, при МА, при признаках тромбообразования в полостях сердца.

Этот вид лечения требует контроля из-за опасности геморрагических осложнений, причем кровотечения чаще возникают именно у пожилых больных, которым назначение антикоагулянтов наиболее показано. Оптимальным способом контроля эффективности и безопасности лечения считают международное нормализованное отношение (МНО).

Фармакодинамика. БАБ - одни из самых эффективных средств для длительного лечения ХСН.

Их положительное влияние проявляется в значительном уменьшении риска смерти (на 30-35% по сравнению с плацебо) и потребности в госпитализации (на 25-30% по сравнению с плацебо). Кроме того, прием БАБ положительно влияет на величину сердечного выброса и некоторые симптомы ХСН.

Особенности назначения БАБ больным ХСН. Применение БАБ показано при любой тяжести сердечной недостаточности, даже сердечную недостаточность IV ФК не считают противопоказанием к назначению БАБ (при их переносимости). Препаратом выбора в этом случае является карведилол - единственный БАБ, эффективность которого при IV ФК доказана в ходе плацебоконтролируемых исследований. При ХСН II-III ФК бисопролол, карведилол и метопролола сукцинат с замедленным высвобождением имеют примерно одинаковую эффективность.

Избежать нежелательных эффектов БАБ при их первом назначении можно путем постепенного титрования дозы (табл. 14-7 и 14-8). Кроме того, к моменту начала терапии у больного не должно быть острой сердечной недостаточности или декомпенсации ХСН с выраженными явлениями застоя. Противопоказано применение БАБ у больных бронхиальной астмой и при брадикардии или выраженной артериальной гипотензии.

Таблица 14-7. Дозы БАБ для лечения больных ХСН

* У больных старше 70 лет.

Таблица 14-8. Примерное титрование доз БАБ при ХСН

* Суточная доза карведилола распределяется на 2 приема.

При ХСН II-IV ФК БАБ назначают в составе комплексной терапии с ИАПФ и диуретиками.

Не следует без особых показаний назначать при ХСН БАБ с внутренней симпатомиметической активностью и соталол.

Бисопролол - селективный блокатор β₁-адренорецепторов.

Всасывание препарата быстрое и полное. Характерен эффект первого прохождения через печень. В связи с белками плазмы находится 26-33% бисопролола. Начало действия при приеме внутрь происходит через 1-2 ч, пиковая концентрация препарата в плазме достигается через 1,7-3 ч. Т_1/2 составляет 9-12 ч. От 3 до 10% препарата выводится почками. Возможны нежелательные взаимодействия с субстратами цитохрома 2D6.

НЛР - бессонница и снижение либидо. Крайне редко при приеме этого препарата возникают брадикардия, увеличение отеков, диарея.

Бисопролол назначают внутрь 1 раз в сутки.

Метопролол, сукцинат с замедленным высвобождением. Выпускается в таблетках по 25, 50 и 100 мг. Биодоступность 95%, только 8% препарата в крови находится в связи с белком. Подвергается интенсивному пресистемному метаболизму в печени. Т_1/2 составляет 6-12 ч, продолжительность эффекта - 4 ч. Хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер, в высоких концентрациях обнаруживается в грудном молоке. При почечной недостаточности значимой кумуляции препарата в организме не наблюдается, у пациентов с циррозом печени биотрансформация замедлена, а биодоступность увеличена.

Препарат применяют 1 раз в сутки утром.

Карведилол - блокатор α₁-, β₁-, β₂-адренорецепторов. Блокада β-адренорецепторов приводит к снижению частоты и силы сердечных сокращений (без резкой брадикардии) и проводимости. В результате блокады α-адренорецепторов расширяются периферические сосуды. Блокада β₂-адренорецепторов вызывает некоторое повышение тонуса бронхов, сосудов микроциркуляторного русла, повышение тонуса и усиление перистальтики кишечника.

Препарат быстро всасывается при приеме внутрь, пища может замедлить абсорбцию, но не уменьшает ее. При одновременном приеме с пищей уменьшается риск развития ортостатической гипотензии. Биодоступность карведилола составляет 25-35%. Для препарата характерен эффект первого прохождения через печень. На интенсивность метаболизма карведилола могут влиять ингибиторы CYP2D6. Т_1/2 - 7-10 ч.

Наиболее серьезная НЛР при приеме карведилола - ортостатическая гипотензия (1,8%), из-за этого после повышения дозы больной должен несколько часов сидеть или лежать под наблюдением медицинского работника. Развитие ортостатической гипотензии не требует отмены препарата, необходимо лишь более медленное титрование. У 14,4% больных после приема карведилола возникает боль в грудной клетке, часто наблюдаются нарушение толерантности к глюкозе и сонливость, особенно в первые дни лечения.

Препарат применяют внутрь 2 раза в сутки.

Фармакодинамика (см. также гл. 15). Диуретики - важный компонент комплексного лечения пациентов с ХСН. Эти препараты быстро устраняют одышку, снижают давление в легочных капиллярах и давление наполнения левого желудочка. Увеличивая экскрецию натрия, они уменьшают ОЦК и реактивность сосудистой стенки; усиливают действие вазодилататоров и ИАПФ. У больных с резко выраженной дилатацией полостей сердца под влиянием диуретиков уменьшается объем камер сердца и относительная клапанная недостаточность, что приводит к увеличению сердечного выброса.

Особенности назначения диуретиков больным с ХСН. Для лечения сердечной недостаточности используют петлевые или тиазидные диуретики (табл. 14-9), которые следует назначать только в качестве дополнения к ИАПФ. При скорости клубочковой фильтрации менее 30 мл/мин не следует назначать тиазидные диуретики, за исключением их сочетания с петлевыми (для обеспечения синергизма действия).

Таблица 14-9. Диуретики при лечении больных с ХСН

* При обострениях ХСН вводят внутривенно, начиная с 80-120 мг 1-2 раза в сутки, а в тяжелых случаях проводят круглосуточные внутривенные инфузии.

** При I-II ФК ХСН начальная доза составляет 2,5-5 мг, при II-IV ФК - 5-10 мг.

*** Кратность может составлять 1-2 раза в сутки.

**** При тяжелой декомпенсации начинают с максимальных доз в сочетании с высокими дозами иАПФ (под тщательным контролем уровня калия и креатинина крови.

Торасемид - новый петлевой диуретик, блокирующий реабсорбцию натрия и воды в восходящей части петли Генле. Это единственный салуретик, который не только не вызывает активации РААС, но и обладает антиангиотензиновым и антиальдостероновым действием. По фармакокинетическим свойствам он превосходит фуросемид. Торасемид имеет лучшую и более предсказуемую всасываемость, по сравнению с фуросемидом, причем его биодоступность не зависит от приема пищи и почти вдвое выше, чем у фуросемида. Стартовая доза препарата составляет 2,5-10 мг, при необходимости возможно ее увеличение до 100-200 мг в сутки.

Калийсберегающие диуретики, обладающие свойствами антагонистов альдостерона, - спиронолактон, эплеренон^Θ.

Эти препараты применяют не только, как калийсберегающие диуретики, но и как антагонисты нейрогормона альдостерона, блокирующие его негативное действие. Блокируя рецепторы к альдостерону, калийсберегающие диуретики оказывают следующее действие:

Спиронолактон обладает сродством к андрогеновым и прогестероновым рецепторам, и его применение в 10-25% случаев вызывает болезненную гинекомастию.

Спиронолактон назначают пациентам с ХСН III-IV ФК. Лечение должно проводиться под регулярным контролем уровня калия и креатинина сыворотки.

Эплеренон - селективный антагонист рецепторов альдостерона. Примечательно, что препарат обладает более низким сродством к андрогеновым и прогестероновым рецепторам, и его применение позволяет снизить риск развития болезненной гинекомастии, наблюдаемой при приеме спироналактона.

Следует отметить, что при использовании спиронолактона и эплеренона^Θ может повыситься риск развития тяжелой гиперкалиемии.

В качестве монотерапии ХСН салуретики, как правило, не используются, так как они не могут поддерживать стабильное состояние пациентов из-за активации РААС и развития гипокалиемии и гипомагнезиемии. У пациентов без симптомов перегрузки объемом их не применяют.

Диуретики особенно эффективны у больных с признаками задержки натрия и воды. Они уменьшают застойные явления, периферические отеки, одышку, приступы сердечной астмы, повышают переносимость физических нагрузок, улучшая качество жизни пациентов. Однако данных об их положительном влиянии на продолжительность жизни больных ХСН (за исключением торасемида) нет.

НЛР. Одним из основных осложнений назначения больших доз диуретиков считают развитие гипокалиемии и гипомагниемии, что приводит к повышению риска внезапной смерти от аритмий. Этого можно избежать, комбинируя петлевые диуретики с калийсберегающими. При длительном лечении диуретиками может развиться синдром отмены (чаще у женщин), проявляющийся увеличением отеков в течение 10-15 сут, которые затем спонтанно уменьшаются. Происхождение отеков объясняется повышением активности РААС на фоне приема диуретиков.

Резистентность к диуретикам у больных ХСН. В ряде случаев у таких пациентов возникает резистентность к действию диуретиков. Механизм ее развития довольно сложный и объясняется несколькими причинами:

Преодолеть резистентность при недостаточном эффекте диуретиков позволяют:

Фармакодинамика (см. гл. 10). По данным современных национальных и международных рекомендаций, БРА являются одной из семи основных групп лекарственных препаратов, применяемых в медикаментозной терапии ХСН (уровень доказательности А).

Полученные в последние годы результаты мультицентровых клинических исследований показали эффективность БРА в лечении и профилактике ХСН. Так, при приеме кандесартана снижение риска смерти составляло 33% после первого, 20% после второго и 12% после третьего года наблюдения, что очень близко к показателям, полученным с эналаприлом (23% через год, 23% через два и 16% через три года терапии). Применение валсартана у больных ХСН, не получавших ингибиторы АПФ в связи с наличием противопоказаний, снижало риск общей смертности на 33,1%. Эти данные позволили рекомендовать валсартан больным, которые по разным причинам не могут получать терапию ингибиторами АПФ. Применение лозартана в дозе 150 мг/сут достоверно снижает риск смерти и госпитализаций больных ХСН. Лозартан в дозах 100 мг/сут может предупреждать развитие ХСН, в том числе у пациентов с диабетом и нефропатией, что обусловливает его применение для профилактики декомпенсации сердечной деятельности. Нужно отметить, что не все представители класса сартанов выглядят одинаково в качестве средств профилактики ХСН. Ирбесартан и телмисартан не показали достоверной способности к снижению риска ХСН у больных ИБС.

Таким образом, можно констатировать, что некоторые БРА - кандесартан (уровень доказательности А), валсартан и лозартан (уровень доказательности В) не уступают ИАПФ и могут применяться для лечения ХСН наравне с ними (табл. 14-10).

Таблица 14-10. Рекомендуемые дозы блокаторов рецепторов ангиотензина II при лечении ХСН

Фармакокинетика и НЛР отдельных препаратов этой группы приведены в главе 10.

Для заболеваний почек характерно наличие некоторых общих симптомов, которые могут присутствовать у больных в различных сочетаниях:

Прогрессирование почечной недостаточности может приводить к развитию генерализованных отеков - анасарки, кроме того, избыточная жидкость может накапливаться:

К лабораторным симптомам поражения почек следует отнести:

СКФ рассчитывается по формулам, таким, как формула Кокрофта-Голта или формула, полученная в исследовании MDRD.

Формула Кокрофта-Голта (мл/мин)

Для женщин результат умножают на 0,85.

Формула MDRD (мл/мин/1,74м² )

СКФ = 186 x (Кр сыворотки, мг/дл)^-1,154 x (возраст, годы)^-0,203 .

Для женщин результат умножают на 0,742.

Для лиц негроидной расы результат умножают на 1,210.

К основным синдромам поражения почек относят:

Мочевой синдром - наиболее постоянный признак поражения почек и мочевыводящих путей. Его диагностическое значение особенно велико при отсутствии экстраренальных признаков заболевания почек (отеки, гипертензия), когда изменения в моче - единственный диагностический критерий патологии почек или мочевыводящих путей, например при гломерулонефрите с изолированным мочевым синдромом, хроническом пиелонефрите с латентным течением, начальной стадии амилоидоза почек.

В понятие «мочевой синдром» входят протеинурия, гематурия, лейкоцитурия и цилиндрурия.

Отеки встречаются при многих заболеваниях почек, прежде всего таких, как острый и хронический гломерулонефрит, нефропатия беременных, амилоидоз почек, диабетический гломерулосклероз. Выраженность отечного синдрома может быть различной. В одних случаях отеки бывают незначительными в виде пастозности лица и голеней, в других - умеренными и хорошо различимыми при осмотре больного, в третьих - резко выраженными, массивными, часто в виде анасарки с асцитом, гидротораксом, гидроперикардом, что в наибольшей степени свойственно нефротическому синдрому.

В отличие от сердечных отеков, которые обычно располагаются на отлогих местах (стопах и голенях, в области поясницы), почечные отеки распространяются везде - на лице, туловище, конечностях. В одних случаях они образуются быстро (в течение нескольких часов или суток), в других - медленно, постепенно нарастая в течение многих дней. Они могут быть плотными на ощупь или, наоборот, мягкими, тестоватыми, когда при надавливании пальцем долго остается ямка, например при нефротических отеках. У некоторых больных видимые отеки могут вообще отсутствовать, несмотря на явную задержку жидкости в организме, определяемую по уменьшению количества мочи (олигурия).

Артериальная гипертензия - один из наиболее частых и характерных признаков многих первичных и вторичных, дву- и односторонних заболеваний почек. Она занимает ведущее место среди симптоматических артериальных гипертензий.

К возникновению ренальной гипертензии приводят:

Клинико-фармакологические подходы к лечению. Лечение ренальной АГ направлено на основной патогенетический процесс: назначение глюкокортикоидов, коррекция гликемии, оперативное лечение и т.д. С симптоматической целью назначают гипотензивные ЛС (см. гл. 10), ограничивают потребление поваренной соли.

Нефротический синдром - комплекс симптомов, связанный с длительным и сильно выраженным повышением проницаемости клубочков почек для белка. Главный признак - протеинурия (выделение белка с мочой в количестве >3 г/ м² в сутки), гипоальбуминемия (снижение концентрации альбумина в сыворотке ниже 25 г/л), гиперлипидемия и генерализованные отеки.

Этиология и патогенез. Нефротический синдром может развиться в любом возрасте. Описаны случаи наследственного (семейного) нефротического синдрома и нефротического синдрома с первичным поражением почек. Поражение почек может возникать при таких заболеваниях, как:

Ранний признак нефротического синдрома - появление протеинурии, снижение концентрации белка в плазме, появление отеков, атрофия мышц. Часто выявляют асцит и выпот в плевральной полости.

Диагноз и методы обследования. Диагноз нефротического синдрома основан на характерных симптомах и наличии протеинурии >2 г/ м² в сутки, но окончательный диагноз ставят на основании гистологического исследования ткани почки.

Клинико-фармакологические подходы к лечению. Лечение нефротического синдрома направлено на основной патогенетический процесс. При иммунных поражениях почек показано назначение глюкокортикоидов, в некоторых случаях применяют цитостатики. Выбор ЛС зависит от морфологической картины поражения ткани почек, и всем больным с нефротическим синдромом проводят биопсию. В качестве симптоматического лечения назначают гипотензивные ЛС, ограничивают потребление поваренной соли. На поздних стадиях нефротического синдрома показаны гемодиализ, трансплантация почки.

Контроль эффективности проводимого лечения основан на динамике лабораторных показателей (протеинурия, концентрация креатинина в плазме).

ОПН - состояние, проявляющееся быстро и непрерывно нарастающей азотемией и олигурией.

К развитию ОПН может приводить целый ряд заболеваний и состояний, которые принято разделять на три группы:

Основные симптомы ОПН - олигурия или анурия, а также прогрессирующее повышение концентрации креатинина в плазме. Затем у больных увеличивается концентрация калия в сыворотке крови, появляются АГ, отеки и геморрагические осложнения.

В тех случаях, когда развитие ОПН связано с шоком, ожогами, ХСН, диагноз, как правило, не вызывает затруднений. Появление гематурии может указывать на наличие опухоли или острого гломерулонефрита. При выявлении в крови повышения концентрации мочевой кислоты и наличии поражения суставов можно заподозрить подагру. В каждом случае ОПН следует выяснить, не принимает ли больной нефротоксичные ЛС: аминогликозиды или рентгеноконтрастные препараты.

ОПН - излечимое состояние, выживаемость больных при своевременном лечении составляет 60%. Чаще к смерти больного приводит не сама ОПН, а те заболевания, которые привели к ее развитию (травмы, ожоги, ДВС-синдром).

В течении ОПН выделяют три периода: продромальный (длительность которого зависит от причины ОПН), олигурический период (продолжается от 1-2 сут до 6-8 нед) и постолигурическую фазу.

Диагноз устанавливают при быстром нарастании у больного концентрации креатинина в крови и прогрессирующей олигурии.

Развитие ОПН часто можно предотвратить путем поддержания нормального ОЦК и адекватного уровня АД. У больных с острой кровопотерей и ожогами для этих целей проводят переливание свежезамороженной плазмы, альбумина человека, солевых растворов. При артериальной гипотонии на фоне нормального объема циркулирующий жидкости (шок, сепсис) применяют сосудосуживающие агенты (допамин).

При заболеваниях, сопровождающихся гемолизом и острым некрозом скелетных мышц, в крови и моче появляются гемоглобин и миоглобин, оказывающие повреждающее действие на почки. При обнаружении этих пигментов в моче необходимо назначение маннитола и фуросемида до нормализации показателей.

При первых симптомах ОПН внутривенное введение высоких доз фуросемида в сочетании с маннитолом или допамином иногда позволяет восстановить нормальный диурез.

Больным с олигурической фазой ОПН показан гемодиализ.

Также следует значительно (до 500 мл/сут) ограничить прием жидкости, исключить поваренную соль и продукты, богатые калием. У таких больных необходимо отменить прием всех ЛС, элиминация которых происходит через почки, а также прием рентгеноконтрастных препаратов.

Контроль эффективности и безопасности лечения при ОПН в первую очередь направлен на оценку водно-электролитного состояния организма и требует регулярного мониторирования диуреза, массы тела больного, концентрации в крови креатинина, а также калия и натрия.

ХПН - состояние, развивающееся в исходе множества патологических процессов, ведущих к нарушению и недостаточности экскреторной и регуляторной функции почек.

Причины развития ХПН многообразны:

Прогрессированию ХПН способствуют снижение ОЦК и гипотония, декомпенсированная ХСН, АГ, инфекционные заболевания, обструкция мочевыводящих путей, тромбоз почечных вен и воздействие нефротоксических веществ.

В течение ХПН выделяют три стадии:

ХПН может прогрессировать с различной скоростью. Развитие у больных гиперкалиемии, олигурии и перикардита свидетельствует о терминальной стадии заболевания, но и у этих пациентов применение гемодиализа, а в последующем трансплантация почки может обеспечить благоприятный исход.

На начальных стадиях ХПН (при снижении скорости клубочковой фильтрации >50% от должного) симптомы заболевания могут почти полностью отсутствовать, несмотря на увеличение концентрации креатинина и мочевины в крови. По мере прогрессирования заболевания пациенты отмечают появление слабости, утомляемости. Прогрессирование ХПН обычно сопровождается появлением нейропатии и мышечных спазмов. Со стороны ЖКТ отмечаются потеря аппетита, тошнота, рвота, у больных с ХПН увеличивается риск развития эрозий и язв желудка. Задержка жидкости в организме проявляется отеками, гидротораксом, гидроперикардом и перегрузкой сердца увеличенным ОЦК, что может привести к развитию или прогрессированию сердечной недостаточности. Увеличение ОЦК сопровождается повышением АД.

Характерные лабораторные симптомы ХПН - увеличение концентрации креатинина, мочевины и калия в крови, умеренный ацидоз, анемия. Осмолярность мочи у таких больных близка к осмолярности плазмы.

Диагностика ХПН основана на лабораторных данных - концентрации креатинина и мочевины в крови и определении СКФ. Кроме того, используют инструментальные методы исследований - урографию, УЗИ. Важным прогностическим критерием считают увеличение концентрации калия в крови.

Потребность больных ХПН в гемодиализе в нашей стране удовлетворяется лишь на несколько процентов. Из-за этого консервативное лечение имеет особенно большое значение. Оно включает в себя:

Контроль эффективности и безопасности лечения ХПН основан на измерении концентрации креатинина и мочевины в крови. Для мониторинга безопасности диуретиков измеряют концентрацию калия в крови и оценивают кислотно-основное состояние. О развитии у больного такого потенциально опасного осложнения, как гиперкалиемия, может свидетельствовать изменение зубца Т на ЭКГ.

Острый гломерулонефрит - заболевание, характеризующееся диффузными воспалительными изменениями в клубочках, а клинически - внезапным появлением гематурии, незначительной протеинурией и во многих случаях гипертензией, отеками и азотемией.

Заболевают в основном дети, случаи заболевания во взрослом возрасте редки (5%).

Острый гломерулонефрит - иммунокомплексное заболевание, наиболее частой причиной его развития считают стрептококковую инфекцию (реже острый гломерулонефрит возникает при других инфекциях: бактериальном эндокардите, пневмонии, абсцессах, ветряной оспе, вирусном гепатите). При этом заболевании антигены стрептококка группы А вызывают продукцию антител, а образовавшиеся иммунные комплексы (антиген - антитело) откладываются в стенках капилляров клубочков, что ведет к их повреждению и повышению проницаемости.

Латентный период между инфекционным заболеванием и развитием гломерулонефрита составляет около 2 нед. Основные симптомы гломерулонефрита - отеки, олигурия, гематурия, гиперволемия и АГ. В моче присутствуют эритроциты в виде эритроцитарных цилиндров и белка. В крови выявляют антитела к стрептококкам (антистрептолизин-О, антистрептокиназы, антигиалуронидазы).

Прогноз при остром гломерулонефрите обычно благоприятный, но в 1% случаев у детей и в 10% случаев у взрослых наблюдается прогрессирование заболевания с исходом в ОПН.

Диагноз ставят на основании клинических (предшествующая стрептококковая инфекция) и лабораторных (эритроцитарные цилиндры в моче, антитела к стрептококкам в крови) данных. В сложных случаях для уточнения диагноза проводят биопсию почек.

Специфического лечения острого гломерулонефрита не существует. Необходима санация хронических очагов инфекции, назначают симптоматическое лечение (гипотензивные ЛС, диуретики), ограничивают потребление поваренной соли, в некоторых случаях при затяжном течении эффективны глюкокортикоиды.

Мочекаменная болезнь - заболевание почек, характеризующееся отложением конкрементов (камней) в чашечно-лоханочной системе.

В рамках каждого вида мочекаменной болезни различают:

Несмотря на разнообразие механизмов формирования нефролитиаза, выделяют общие патогенетические факторы: высокую концентрацию солей в моче (гиперэкскреция, дегидратация, олигурия); изменение химических (стойкий сдвиг рН) и стабилизирующих (дефицит ингибиторов кристаллизации) свойств мочи; алиментарный фактор; нарушения уродинамики (пузырно-мочеточниковый рефлюкс, повреждение спинного мозга, беременность, гиподинамия); инфекционный фактор (содержащая уреазу флора, шистосомоз). В зависимости от химического состава конкрементов различают кальциевый (карбонатный), оксалатный, уратный, цистиновый и смешанный (фосфатный) нефролитиаз.

Типичное клиническое проявление нефролитиаза - болевой синдром, вызванный мелкими конкрементами. Тупая боль в поясничной области обусловлена большими малоподвижными камнями. Иногда наблюдается безболевое латентное течение болезни, которую диагностируют при инструментальном исследовании по поводу микрогематурии или в связи с присоединением осложнений мочекаменной болезни - пиелонефрита, макрогематурии, гидро- и пионефроза, сморщивания почки с синдромом АГ.

Предварительный диагноз может быть установлен при выявлении типичной клинической картины почечной колики с гематурией и положительным симптомом Пастернацкого (усиление эритроцитурии, болезненность при поколачивании в поясничной области) рентгенологического, УЗИ. Для установления вида и формы нефролитиаза необходимо провести исследование состава мочевых камней и обнаружить кристаллурию. Для уточнения состояния уродинамики используют экскреторную урографию.

При часто рецидивирующем нефролитиазе необходимо использовать специальные методы исследования мочи (рН, суточную экскрецию кальция, фосфатов, мочевой кислоты, оксалатов, цистина), а также определять уровень кальция, неорганических фосфатов, мочевой кислоты и паратиреоидного гормона в сыворотке крови.

При мелких конкрементах, не нарушающих отток мочи, проводят консервативное лечение, направленное на их изгнание. Для этого используют миотропные спазмолитики (дротаверин, метамизол натрия) и водную нагрузку. При уратном нефролитиазе возможно проведение литолиза цитратными смесями (уролит У, блемарен). В некоторых случаях используют дистанционную ударно-волновую литотрипсию; при развитии ОПН, пиелонефрита показано хирургическое лечение.

Пиелонефрит - неспецифический инфекционно-воспалительный процесс, при котором одновременно или последовательно поражаются паренхима (преимущественно интерстициальная ткань) и лоханка почки.

Неосложненные инфекции обычно вызваны одним микроорганизмом из семейства Enterobacteriaceae. Основной возбудитель пиелонефрита - Escherichia coli, реже: Proteus spp., Klebsiella spp. и др. При осложненной инфекции частота выделения E. coli снижается, чаще встречаются другие возбудители: Proteus spp., Pseudomonas spp., Klebsiella spp. и другие энтеробактерии.

По характеру течения пиелонефрит подразделяется на неосложненный и осложненный. Неосложненной считается инфекция мочевыводящих путей при отсутствии обструктивных изменений почек и мочевыводящих путей, а также у пациентов без серьезных сопутствующих заболеваний. Осложненный пиелонефрит развивается у пациентов с обструктивными изменениями мочевыводящих путей [стриктуры (сужения), камни, опухоли, гипертрофия простаты], а также пиелонефрит, возникший на фоне инструментальных методов обследования и лечения, тяжелых сопутствующих заболеваний (СД, нейтропения).

Клиническая картина острого пиелонефрита включает в себя общие симптомы (озноб, лихорадку, тахикардию, недомогание, тошноту и рвоту) и специфические признаки (боль в поясничной области, дизурические явления).

При исследовании крови выявляют нейтрофильный лейкоцитоз со сдвигом влево, увеличение СОЭ, концентрации С-реактивного белка, гиперглобулинемию.

Важную информацию для постановки диагноза пиелонефрита дает лабораторное исследование мочи. При микроскопии мочи, как правило, выявляют выраженную пиурию (лейкоцитурию), иногда лейкоцитарные цилиндры, бактериурию. Бактериологическое исследование мочи позволяет выделить возбудителя инфекции. Бактериурию считают диагностически значимой при выделении микроорганизма в количестве >10⁵ КОЕ (колониеобразующих единиц) в 1 мл мочи.

Дополнительные методы исследования (УЗИ почек, рентгенологические методы) не имеют большого значения при неосложненном пиелонефрите, но при осложненной инфекции эти методы позволяют выявить и оценить факторы, осложняющие течение заболевания (камни, гипертрофию предстательной железы).

Подходы к лечению пиелонефрита определяются формой заболевания, при этом заболевании обычно назначаются антибиотики, создающие высокие концентрации в моче: фторхинолоны, амоксициллин, цефалоспорины 2-3-го поколения.

Критериями эффективности антибактериальной терапии являются нормализация температуры, уменьшение выраженности симптомов заболевания и исчезновения бактерий и лейкоцитов в анализе мочи.

Структурно-функциональная единица почки - нефрон, состоящий из сосудистого клубочка, окруженного капсулой, системы извитых и прямых канальцев, кровеносных и лимфатических сосудов, а также нейрогуморальных элементов (рис. 15-1).

В результате процесса фильтрации в клубочках почек образуется фильтрат (первичная моча), содержащий воду, глюкозу, аминокислоты, ионы бикарбонатов, фосфатов и другие соединения (ежедневно в организме образуется около 200 л клубочкового фильтрата). В дальнейшем, при продвижении фильтрата по системе канальцев, происходит его концентрирование, при этом 99% воды и электролитов подвергаются обратному всасыванию - реабсорбции. Снижение скорости реабсорбции всего на 1% приводит к увеличению объема мочи в 2 раза. Таким образом, ЛС, обладающие даже незначительным влиянием на процессы обратного всасывания электролитов в канальцах нефрона, способны существенно изменять диурез. С другой стороны, патологические процессы, приводящие к временному или постоянному изменению структуры клубочков и канальцев, способны вызывать серьезные изменения водно-электролитного баланса в организме.

Известные в настоящее время препараты, влияющие на диурез: диуретики обладают различными механизмами действия и влияют на процессы в различных участках нефрона.

Кроме того, существуют внепочечные механизмы регуляции диуреза. При снижении системного АД <90 мм рт. ст. (например, при шоке) происходят уменьшение почечного кровотока, снижение объема фильтрации и уменьшение диуреза. Критической величиной снижения диуреза считают уровень менее 20 мл/ч. Классические диуретики в этой ситуации малоэффективны, так как при снижении фильтрации их проникновение в канальцы нефронов затруднено. С другой стороны, назначение ЛС, увеличивающих системное АД и/или почечный кровоток (добутамин, допамин), приводит к увеличению диуреза.

В этом участке нефрона происходит активная реабсорбция натрия, сопровождающаяся изотоническим потоком воды в интерстициальное пространство. На реабсорбцию ионов в этом отделе влияют осмотические диуретики и ингибиторы карбоангидразы.

Рис. 15-1. Строение нефрона (схема)

Осмотические диуретики (маннитол) - группа препаратов, фильтрующихся в клубочках нефрона, но плохо реабсорбирующихся. В проксимальных канальцах нефрона они повышают осмотическое давление фильтрата и выделяются почками в неизмененном виде с изоосмотическим количеством воды.

Ингибиторы карбоангидразы. Препараты этой группы (ацетазоламид) уменьшают реабсорбцию бикарбонатов в проксимальных канальцах путем угнетения процессов гидратации СО₂:

СО₂ + Н₂О → Н₂СО₃ → H⁺ + НСО₃^-

Образующиеся в результате этого процесса ионы водорода поступают в просвет канальца в обмен на ионы натрия. Таким образом, применение ингибиторов карбоангидразы увеличивают экскрецию Н₂О, Na⁺ и НСО₃^-. Повышение концентрации Na⁺ в просвете канальца приводит к увеличению секреции К⁺. Потеря бикарбоната может приводить к возникновению метаболического ацидоза, но при этом диуретическая активность ингибиторов карбоангидразы также снижается.

В восходящем отделе петли Генле ионы хлора активно переходят в интерстициальное пространство, увлекая за собой ионы натрия и калия (Na⁺:К⁺:2С1-котранспортер), кроме того, примерно половина ионов натрия в этом отделе реабсорбируется пассивно. В результате интерстициальная жидкость становится гипертоничной по отношению к жидкости в просвете канальца. Для молекул воды восходящий отдел петли нефрона непроницаем, но в параллельно расположенных нисходящих отделах петли происходит активный переход жидкости в интерстициальное пространство и капилляры. Петлевые диуретики (фуросемид) селективно блокируют Na⁺:К⁺:2С1-котранспортер, нарушая транспорт ионов, что приводит к увеличению диуреза. Одновременно повышается экскреция ионов магния и кальция.

В начальной части дистальных канальцев происходит активная реабсорбция Na⁺ и С1^-, в результате чего осмотическое давление фильтрата снижается. Тиазидные диуретики угнетают этот процесс, в результате чего повышается выведение из организма Н₂О, Na⁺ и С1^-. Увеличение концентрации Na⁺ в просвете канальца стимулирует процесс обмена ионов натрия на К⁺ и Н⁺, что может привести к гипокалиемии и алкалозу.

Собирательные трубочки - альдостеронозависимый участок нефрона, в котором происходят процессы, контролирующие гомеостаз калия. Альдостерон регулирует обмен Na⁺ на Н⁺ и К⁺. Калийсберегающие диуретики понижают реабсорбцию Na⁺, конкурируя с альдостероном за цитоплазматические рецепторы (спиронолактон) или блокируя натриевые каналы (амилорид^Θ). Препараты этой группы могут вызывать гиперкалиемию.

Диуретики классифицируют в зависимости от характера диуретического действия:

Принципиальными моментами в лечении мочегонными препаратами считают:

Выбор диуретического средства зависит от характера и тяжести заболевания. В неотложных ситуациях (отек легких) назначают сильно- и быстродействующие петлевые диуретики внутривенно. При выраженном отечном синдроме (например, у пациентов с декомпенсацией ХСН) лечение также начинают с внутривенного введения петлевых диуретиков, с последующим переходом на прием фуросемида внутрь.

При недостаточной эффективности монотерапии используют сочетания диуретиков с разными механизмами действия: фуросемид с гидрохлортиазидом или фуросемид со спиронолактоном. Комбинацию фуросемида с калийсберегающими диуретиками назначают также для предупреждения нарушений электролитного баланса.

Для длительного лечения (например, при АГ) применяют тиазидные и тиазидоподобные диуретики.

Осмотические диуретики назначают для увеличения водного диуреза и предупреждения развития анурии (в частности, при гемолизе), а также для уменьшения внутричерепного и внутриглазного давления.

Ингибиторы карбоангидразы показаны при глаукоме (уменьшают продукцию внутриглазной жидкости), эпилепсии, острой высотной болезни, для повышения выведения с мочой фосфатов при гиперфосфатемии тяжелого течения.

Эффективность лечения оценивают по уменьшению выраженности симптомов (одышки при отеке легких, отеков при ХСН), а также по увеличению диуреза. Наиболее надежный способ контроля эффективности долговременного лечения диуретиками - контроль массы тела больного.

Для контроля безопасности проводимого лечения необходимо регулярно измерять электролитный баланс и АД, в некоторых случаях (при проведении интенсивной терапии и реанимации) может потребоваться контроль центрального венозного давления и состояния свертывающей системы крови.

МС - сочетание гормональных и метаболических нарушений: абдоминально-висцерального ожирения, сдвигов углеводного, липидного обмена, нарушения дыхания во время сна и артериальной гипертонии, патогенетически тесно связанные между собой.

Основными звеньями патогенеза МС и его осложнений считают увеличение массы висцерального жира, снижение чувствительности периферических тканей к инсулину и гиперинсулинемию, которые вызывают развитие нарушений углеводного, липидного, пуринового обмена и АГ. При этом данный синдром может протекать с преобладанием нарушения того или иного вида обмена, что в итоге определяет приоритетные направления его лечения в том или ином случае.

Эпидемиология. Сегодня распространенность МС можно считать эпидемией - им страдает 25-30% взрослого населения, причем в возрастных группах от 20 до 49 лет. МС чаще встречается у мужчин, а уже в возрасте 50-69 лет его распространенность практически одинакова у мужчин и женщин. Численность людей, страдающих ожирением, прогрессивно увеличивается каждые 10 лет на 10%.

МС имеет большое значение в ускорении развития и прогрессирования сердечно-сосудистых заболеваний, связанных с атеросклерозом, а также повышает риск коронарных осложнений и смертности. У лиц с ожирением вероятность возникновения АГ на 50% выше, чем у лиц с нормальной массой тела. Ожирение I степени увеличивает риск развития СД II типа в 3 раза, II степени - в 5 раз и III степени - в 10 раз.

Факторы риска. Считают, что формирование МС генетически детерминировано. Известен ген к инсулиновым рецепторам, который локализован на 19-й хромосоме. Описано более 50 мутаций этого гена. Однако наиболее важными факторами внешней среды, способствующими развитию МС, считают избыточное употребление пищи, содержащей жиры, и низкую физическую активность.

В основе накопления жировых масс в организме лежит избыток животных жиров, содержащих насыщенные жирные кислоты. Если масса потребляемого жира превосходит возможности организма по его окислению, происходит развитие и прогрессирование ожирения. Насыщенные жирные кислоты, в избытке поступающие с пищей, вызывают структурные изменения фосфолипидов клеточных мембран и нарушение экспрессии генов, контролирующих проведение сигнала инсулина в клетку. Кроме того, жиры более калорийны, чем белки и углеводы: 1 г жира содержит 9 ккал, тогда как белки и углеводы - по 4 ккал. Следовательно, при употреблении жиров организм получает в 2 раза больше калорий, чем при употреблении белков и углеводов в одинаковом объеме.

Снижение физической активности - второй по значимости после переедания фактор, способствующий развитию ожирения и инсулинорезистентности. При гиподинамии происходит замедление липолиза и утилизации триглицеридов в мышечной и жировой ткани и снижение транслокации транспортеров глюкозы в мышцах, что и приводит к развитию инсулинорезистентности.

Иногда увеличение массы тела может быть побочным эффектом приема некоторых лекарственных препаратов (табл. 16-1).

Таблица 16-1. Лекарственные препараты, способствующие увеличению массы тела

Основной признак: центральный (абдоминальный) тип ожирения - окружность талии более 80 см у женщин и более 94 см у мужчин.

Дополнительные критерии:

Согласно современным международным и национальным рекомендациям, наличие у пациента центрального ожирения и двух дополнительных критериев считают основанием для постановки диагноза МС (табл. 16-2).

Таблица 16-2. Классификация массы тела по ИМТ (ВОЗ, 1997)

Следует отметить, что эффективность лечения МС, как и любого хронического состояния, тесно связана с его продолжительностью, и максимальных положительных результатов можно ожидать на начальных стадиях развития заболевания.

Современные подходы к лечению МС заключаются в использовании нефармакологических методов, которые при необходимости дополняют ЛС.

Цели лечения больных с МС:

Рекомендации по модификации образа жизни должны включать в себя индивидуальный расчет диеты, изменение стереотипа питания и отказ от вредных привычек.

К нефармакологическим методам относят низкокалорийную диету, направленную на уменьшение массы тела и ее оптимизацию в сочетании с систематическими физическими тренировками или нагрузками бытового характера (табл. 16-3).

Таблица 16-3. Уменьшение массы тела на 10 кг (в среднем это 10% исходной) сопровождается многочисленными положительными эффектами

Немедикаментозные мероприятия по снижению массы тела:

Больным можно рекомендовать регулярные динамические физические нагрузки (дозированную ходьбу, плавание, велотренажер) умеренной интенсивности (4-5 занятий в неделю по 30-45 мин), поскольку в начале лечения больные МС часто не в состоянии выполнять продолжительные и интенсивные занятия. Основу лечения МС составляет низкокалорийное питание гиполипидемической направленности с учетом нарушений липидного спектра крови.

Только около 4-5% больных с МС могут достичь положительных результатов без дополнительной фармакотерапии. Таким образом, в ряде случаев необходимо к немедикаментозным методам лечения ожирения добавлять лекарственные препараты, снижающие массу тела.

Показанием к их применению является наличие:

Классификация препаратов. По механизму действия препараты для лечения ожирения можно разделить на три группы.

В настоящее время разрешены к применению два лекарственных препарата для лечения ожирения. Это препарат периферического действия - орлистат и центрального действия - сибутрамин.

Орлистат - препарат периферического действия, не обладающий системными эффектами. Действие препарата обусловлено его способностью ковалентно связываться с активным центром желудочно-кишечных липаз - ключевых ферментов, участвующих в гидролизе триглицеридов пищи, высвобождении жирных кислот и моноглицеридов. Это приводит к тому, что около 30% триглицеридов пищи не переваривается и не всасывается, что позволяет создать дополнительный дефицит калорий по сравнению с применением только гипокалорийной диеты. Орлистат назначают тем, кто предпочитает жирную пищу; при переедании углеводов препарат неэффективен.

Оибутрамин - мощный ингибитор обратного захвата норадреналина и серотонина на уровне ЦНС. Он оказывает влияние на обе стороны энергетического баланса - поступление и расход энергии. С одной стороны, это приводит к быстрому наступлению чувства насыщения, продлению чувства сытости и, таким образом, к снижению аппетита. С другой стороны, сибутрамин увеличивает расход энергии на термогенез, что также способствует снижению массы тела. Сибутрамин имеет дозозависимое действие. Значительный вклад в подтверждение того, что сибутрамин не только можно, но и нужно назначать больным АГ с ожирением, внесло исследование SCOUT (Sibutramine Cardiovascular OUtcome Trial). Опубликованные результаты 6-недельного вводного периода убедительно показали, что при приеме сибутрамина происходит не только снижение массы тела, но и АД. Чем выше был исходный уровень АД, тем более выраженным антигипертензивным эффектом обладал сибутрамин. Препарат благоприятно влияет на проявления МС, обменные показатели у больных СД II типа, массу миокарда ЛЖ у пациентов с АГ и функции эндотелия при ИБС.

Сибутрамин назначают пациентам с повышенным аппетитом, которым трудно постоянно ограничивать себя. Это те больные, которые предпринимали неоднократные попытки похудеть, но не могли длительно ограничивать себя в еде.

Преимуществом сибутрамина считают отсутствие неприятных побочных эффектов со стороны ЖКТ, которые могут снижать качество жизни и приверженность лечению.

Также необходимо учитывать тот факт, что многие больные с АГ и ожирением имеют сниженный фон настроения, склонны к депрессии. Учитывая механизм действия сибутрамина, близкий к антидепрессантам, можно ожидать повышения настроения и жизненного тонуса в целом у этой группы пациентов.

В последнее время появились данные о возможном повышении риска сердечно-сосудистых осложнений на фоне применения сибутрамина.

Применять препараты центрального действия более 3 мес не рекомендуется.

Одно из проявлений МС - гипергликемия натощак и/или нарушение толерантности к глюкозе. Адекватный контроль концентрации глюкозы в крови существенно снижает у этих больных риск развития сердечно-сосудистых осложнений. Коррекция инсулинорезистентности - важное направление лечения. В настоящее время одним из препаратов выбора фармакотерапии инсулинорезистентности при МС считают метформин.

Метформин - препарат, относящийся к группе бигуанидов. Повышает печеночную и периферическую чувствительность к эндогенному инсулину, не влияя на его секрецию. Интенсивный липолиз при висцеральном ожирении приводит к повышенной продукции свободных жирных кислот, поступающих через систему воротной вены в печень. Не оказывая прямых эффектов на β-клетки, метформин опосредованно улучшает секрецию инсулина, снижая глюкозотоксичность и концентрацию свободных жирных кислот (липотоксичность). Первичный антигипергликемический эффект метформина вызван снижением продукции глюкозы печенью (глюконеогенез), а также продукции свободных жирных кислот, окисления жира и частично - усилением периферического захвата глюкозы.

Основной механизм действия метформина - снижение продукции глюкозы печенью. Такой механизм действия препарата связан с подавлением процессов глюконеогенеза и в меньшей степени - гликогенолиза, что в итоге обеспечивает нормализацию показателей гликемии натощак. Наряду с этим повышается поглощение глюкозы скелетными мышцами и жировой тканью. Метформин способствует инсулиноиндуцированному подавлению глюконеогенеза из таких предшественников глюкозы, как лактат, пируват, глицерол и некоторые аминокислоты, а также противодействует глюконеогенетическому действию глюкагона. Повышение чувствительности периферических тканей к действию инсулина под влиянием метформина реализуется посредством ряда клеточных механизмов. Со стороны рецепторов инсулина под влиянием метформина наблюдается повышение их количества и аффинности. Кроме того, происходят стимуляция тирозинкиназной активности рецептора инсулина, а также стимуляция экспрессии и активности транспортеров глюкозы, их транслокация из внутриклеточного пула на клеточную мембрану. Вышеперечисленные процессы приводят к увеличению поглощения глюкозы органами-мишенями инсулина - печенью, мышечной и жировой тканями, усиливается синтез гликогена в печени.

Метформин оказывает влияние на всасывание углеводов в ЖКТ, замедляя его скорость, а также снижает аппетит, благодаря чему уменьшается постпрандиальная гликемия. Важным эффектом метформина считают уменьшение или стабилизацию массы тела, а также снижение отложения висцерального жира. Наряду с этим метформин обладает и другими метаболическими эффектами, включая влияние на жировой обмен. Лечение метформином оказывает благоприятный эффект на метаболизм липидов плазмы путем гиполипидемического и антиатерогенного действия.

Результаты исследования DPP (Diabetes Prevention Program) установили, что прием оригинального метформина снижает частоту развития СД II типа на 31% по сравнению с плацебо.

Лечение метформином начинают с дозы 500-850 мг на ночь. Поддерживающая доза - 500-850 мг 1-3 раза в сутки.

Лечение МС метформином в сочетании с нефармакологическими методами не только улучшает тканевую чувствительность к инсулину, но и положительно влияет на многочисленные факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний, замедляя развитие и прогрессирование атеросклеротического процесса.

Таким образом, у больных МС прием метформина оказывает не только положительное влияние на факторы риска сердечнососудистых осложнений, но и выполняет функцию профилактики СД II типа. При коррекции АГ у больных МС необходимо добиваться полной нормализации АД. Наиболее важным требованием при выборе гипотензивных ЛС считают отсутствие отрицательного метаболического действия препарата.

Тиазолидиндионы - относительно новый класс препаратов, действие которых направлено на снижение инсулинорезистентности в тканях, главным образом мышечной и жировой. Тиазолидиндионы - высокоаффинные агонисты ядерных рецепторов, активируемых пероксисомальным пролифератором (PPAR) типа γ.

Ядерные рецепторы семейства PPAR стимулируют транскрипцию значительного числа генов. PPAR-γ играют важную роль в липидном метаболизме, процессах утилизации глюкозы, формировании инсулинорезистентности, образовании пенистых клеток и атерогенезе, а также в развитии СД и ожирения. Агонисты PPAR-γ - тиазолидиндионы - повышают чувствительность тканей к инсулину, что сопровождается снижением концентрации глюкозы, липидов и инсулина в сыворотке крови. Клиническая эффективность препаратов этой группы в контроле гипергликемии как при монотерапии, так и в сочетании с препаратами инсулина и другими сахаропонижающими средствами подтверждена многочисленными клиническими исследованиями. В отличие от других сахароснижающих препаратов, применение тиазолидиндионов не сопровождается повышением риска гипогликемии и побочных эффектов со стороны ЖКТ. Однако для тиазолидиндионов характерны некоторые специфичные побочные эффекты: периферические отеки и увеличение массы тела. Из-за этого назначать тиазолидиндионы пациентам с сердечной недостаточностью необходимо крайне осторожно. Если у больного диагностирована ХСН 3 ФК, лечение тиазолидиндионами следует начинать с минимальных доз: для росиглитазона - 2 мг. Последующее увеличение дозы должно проходить под контролем массы тела и симптомов ХСН. У больных с ХСН 3-4 ФК от лечения тиазолидиндионами следует воздержаться.

Акарбоза. Один из самых безопасных препаратов, влияющих на постпрандиальный уровень глюкозы и инсулинорезистентность, представитель класса ингибиторов α-глюкозидаз. Исследование STOP-NIDDM наглядно продемонстрировало высокую эффективность акарбозы в предотвращении СД II типа у больных с нарушением толерантности к глюкозе. Главным итогом исследования STOP-NIDDM стало то, что у больных, находившихся на активном лечении акарбозой, относительный риск развития СД II типа был на 36% меньше, чем в группе плацебо. Относительный риск развития новых случаев АГ на фоне активного лечения снизился на 34%, ИМ - на 91%, любого зафиксированного сердечно-сосудистого события - на 49%. Результаты российского исследования «Апрель» продемонстрировали, что акарбоза позитивно воздействует на основные факторы риска сердечно-сосудистых осложнений - избыточную массу тела, постпрандиальную гипергликемию и АГ.

Механизм действия акарбозы - обратимая блокада α-глюкозидаз (глюкомилазы, сахаразы, мальтазы) в верхнем отделе тонкой кишки. Это приводит к нарушению ферментативного расщепления поли- и олигосахаридов и всасыванию моносахаридов, благодаря чему предотвращается развитие постпрандиальной гипергликемии и снижается концентрация инсулина.

Обычно первые 10-15 сут акарбозу принимают по 50 мг 3 раза в сутки непосредственно перед или во время еды, затем дозу постепенно увеличивают до 100 мг 3 раза в сутки с учетом переносимости.

Подобная тактика назначения акарбозы позволяет предотвратить или уменьшить желудочно-кишечные симптомы, такие, как метеоризм и диарею. При расстройствах кишечника, вызванных приемом препарата, необходимо строго соблюдать диету с ограничением углеводов и уменьшить его дозу. Противопоказания к назначению акарбозы - заболевания кишечника, сопровождающиеся нарушением всасывания, язвы, дивертикулы, трещины, стенозы. Акарбозу не следует назначать пациентам моложе 18 лет, а также во время беременности и лактации.

Дислипидемия - один из основных признаков МС и фактор риска раннего развития атеросклероза. Она может быть как следствием, так и одной из причин развития инсулинорезистентности при снижении инсулинзависимого транспорта глюкозы. К назначению гиполипидемических препаратов пациентам с МС необходимо подходить индивидуально, с учетом не только концентрации ХС и ТГ, но и наличия или отсутствия ИБС или других основных факторов риска. У пациентов с инсулинорезистентностью предпочтительнее использовать все возможности для первичной профилактики атеросклероза, так как, базируясь только на принципах вторичной профилактики, когда уже существует клинически значимое поражение мозговых и коронарных артерий, невозможно добиться успеха в увеличении выживаемости таких больных. У больных с МС и гиперлипидемией необходимо проводить стратификацию риска сердечно-сосудистых осложнений по системе SCORE. При риске более 5% рекомендовано интенсивное вмешательство с назначением статинов, фибратов для достижения строгих целевых уровней показателей липидного обмена. Больным с МС и высоким риском возникновения ИБС необходимо такое же снижение концентрации ХС ЛПНП, как и больным с установленным диагнозом ИБС.

Коррекцию дислипидемий при МС проводят как статинами, так и фибратами. Основная цель лечения в этом случае - достижение оптимальных параметров липидного обмена. Выбор гиполипидемического препарата зависит от конкретной ситуации. Более подробное изложение см. в главе 12.