image1

Клинические рекомендации

Синдром Стивенса-Джонсона

МКБ 228: L51.1/L51.2

Год утверждения (частота пересмотра): 2016 (1 раз в 3 года)

ID: KP228

URL: KP228

Профессиональные ассоциации:

  • Российское общество дерматовенерологов и косметологов

Утверждены

Согласованы

Российским обществом дерматовенерологов и
косметологов на XVI Всероссийском Съезде
дерматовенерологов и косметологов (Москва, 16
июня 2016 г.)

Научным советом Министерства
Здравоохранения Российской Федерации
__ __________ 201 __ г.

Ключевые слова

  • Синдром Стивенса-Джонсона

  • Токсический эпидермальный некролиз

  • Лекарственные реакции

  • Тяжелые аллергические реакции

Список сокращений

ВИЧ – вирус иммунодефицита человека

МКБ – международная классификация болезней

РКИ – рандомизированные контролируемые исследования

ССД – синдром Стивенса-Джонсона

ЧСС – частота сердечных сокращений

ЭЛР – эпидермолитическая лекарственная реакция

HLA-B (Human Leukocyte Antigens ) – человеческий лейкоцитарный антиген B

Термины и определения

Синдром Стивенса-Джонсона / токсический эпидермальный некролиз – эпидермолитические лекарственные реакции – острые тяжелые аллергические реакции, характеризующиеся обширными поражениями кожи и слизистых оболочек, индуцированные приемом лекарственных препаратов.

1. Краткая информация

1.1 Определение

Синдром Стивенса-Джонсона – острая тяжелая аллергическая реакция, характеризующаяся обширными поражениями кожи и слизистых оболочек, индуцированная приемом лекарственных препаратов [1].

1.2 Этиология и патогенез

Наиболее часто синдром Стивенса-Джонсона (ССД) развивается при приеме лекарственных препаратов, однако в некоторых случаях причину заболевания выяснить не удается. Описано более 100 лекарственных препаратов разных групп, вызывающих развитие ЭЛР: противосудорожные (карбамазепин, фенобарбитал), антиподагрические (аллопуринол), сульфаниламиды, антибиотики (пенициллины, цефалоспорины, фторхинолоны, карбапенемы), нестероидные противовоспалительные средства (пироксикам), антиретровирусные (при ВИЧ-инфекции). Для заболевания характерен скрытый период между приемом препарата и развитием клинической картины (от 2 до 8 нед), необходимый для формирования иммунного ответа. Патогенез ЭЛР связан с массовой гибелью базальных кератиноцитов кожи и эпителия слизистых оболочек, вызванных Fas-индуцированным и перфорин/гранзим-опосредованным апоптозом клеток. Программируемая гибель клеток происходит в результате иммуноопосредованного воспаления, важную роль в развитии которого играют цитотоксические Т-клетки (CD8+ Т-лимфоциты). Выявлена генетическая предрасположенность (антигены HLA-B).Среди лекарственных препаратов, при приеме которых чаще развивается синдром Стивенса-Джонсона, выделяют: сульфаниламиды, аллопуринол, фенитонин, карбамазепин, фенибутазол, пироксикам, хлормазанон, пенициллины [2].

1.3 Эпидемиология

Заболеваемость синдромом Стивенса-Джонсона оценивается как 1-6 случаев на миллион человек. Синдром Стивенса-Джонсона может возникать в любом возрасте, риск развития заболеваний возрастает у лиц в возрасте старше 40 лет, у ВИЧ-позитивных лиц (в 1000 раз), больных системной красной волчанкой и онкологическими заболеваниями. Чем старше возраст пациента, серьезнее сопутствующее заболевание и обширнее поражение кожи, тем хуже прогноз заболевания. Смертность от синдрома Стивенса-Джонсона составляет 5-12% [3].

1.4 Кодирование по МКБ 10

L51.1 – Синдром Стивенса-Джонсона;

L51.2 – Токсический эпидермальный некролиз.

1.5. Классификация

В зависимости от площади пораженной кожи выделяют следующие формы ЭЛР:

  1. Синдром Стивенса-Джонсона – менее 10% поверхности тела;

  2. Токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) – более 30% поверхности тела;

  3. Промежуточная форма (поражение 10–30% кожи).

1.6 Клиническая картина

Клиническая картина характеризуется появлением множественных полиморфных высыпаний в виде багрово-красных пятен с синюшным оттенком, папул, пузырьков, мишеневидных очагов. Очень быстро (в течение нескольких часов) на этих местах формируются пузыри размером до ладони взрослого и больше; сливаясь, они могут достигать гигантских размеров. Покрышки пузырей сравнительно легко разрушаются (положительный симптом Никольского), образуя обширные ярко-красные эрозированные мокнущие поверхности, окаймленные обрывками покрышек пузырей. Иногда на коже ладоней и стоп появляются округлые темно-красные пятна с геморрагическим компонентом.

Наиболее тяжелое поражение наблюдается на слизистых оболочках полости рта, носа, половых органов, коже красной кайме губ и в перианальной области, где появляются пузыри, которые быстро вскрываются, обнажая обширные, резко болезненные эрозии, покрытые сероватым фибринозным налетом. На красной кайме губ часто образуются толстые буро-коричневые геморрагические корки. При поражении глаз наблюдается блефароконъюнктивит, возникает риск развития язвы роговицы и увеита. Пациенты отказываются от приема пищи, предъявляют жалобы на боль, жжение, повышенную чувствительность при глотании, парестезии, светобоязнь, болезненное мочеиспускание [1–4].

Неблагоприятные прогностические факторы течения ССД:

  1. Возраст > 40 лет – 1 балл;

  2. ЧСС > 120 в мин. – 1 балл;

  3. Поражение > 10% поверхности кожи – 1 балл;

  4. Злокачественные новообразования (в т.ч. в анамнезе) – 1 балл;

  5. В биохимическом анализе крови:

  • уровень глюкозы > 14 ммоль/л – 1 балл;

  • уровень мочевины > 10 ммоль/л – 1 балл;

  • бикарбонаты < 20 ммоль/л – 1 балл.

Вероятность летального исхода: 0–1 баллов (3%), 2 балла (12%), 3 балла (36%), 4 балла (58%), >5 баллов (90%).

  • промежуточная форма (поражение 10–30% кожи).

2. Диагностика

2.1 Жалобы и анамнез

При синдроме Стивенса-Джонсона отмечается поражение слизистых оболочек как минимум двух органов, площадь поражения достигает не более 10% всего кожного покрова.

Синдром Стивенса-Джонсона развивается остро, поражение кожи и слизистых оболочек сопровождается тяжелыми общими расстройствами: высокой температурой тела (38-40°С), головной болью, сопорозным состоянием, диспепсическими явлениями и др. Высыпания локализуются преимущественно на коже лица и туловища.

2.2 Физикальное обследование

Объективные клинические проявления синдрома Стивенса-Джонсона, выявляемые при физикальном обследовании, описаны в разделе «Клиническая картина».

  • Рекомендуется определение симптома Никольского.

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: При синдроме Стивенса-Джонсона может быть положительным симптом Никольского.

2.3 Лабораторная диагностика

  • Рекомендуется проведение общего (клинического) анализа крови.

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: Отмечается анемия, лимфопения, эозинофилия (редко); нейтропения является неблагоприятным прогностическим признаком.

  • При необходимости (в сложных диагностических случаях) рекомендуется гистологическое исследование биоптата кожи.

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: Наблюдаются некроз всех слоев эпидермиса, образование щели над базальной мембраной, отслойка эпидермиса, в дерме воспалительная инфильтрация выражена незначительно или отсутствует.

2.4 Инструментальная диагностика

Не применяется

2.5 Иная диагностика

  • При поражении глаз, слизистых оболочек полости рта и носа с целью коррекции терапии рекомендуются консультации врача-офтальмолога, врача-оториноларинголога.

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 4)

  • При увеличении площади поражения кожи свыше 10% поверхности тела рекомендуется консультация врача-комбустиолога с целью решения вопроса о переводе пациента в ожоговый центр.

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 4)

3. Лечение

3.1 Консервативное лечение

  • Рекомендуется немедленная отмена приема препарата, спровоцировавшего развитие заболевания, увеличивает выживаемость при коротком периоде его полувыведения.

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 4)

  • Рекомендуется в сомнительных случаях отменить прием всех препаратов, не являющихся жизненно необходимыми, и в особенности тех, прием которых был начат в течение последних 8 недель.

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 4)

  • Рекомендуется назначение системной терапии одним из следующих глюкокортикостероидных препаратов:

преднизолон** 1–2 мг/кг/сутки внутримышечно или внутривенно в течение 7–10 дней [4, 5].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 1+)

или

дексаметазон** 12–20 мг в сутки внутримышечно или внутривенно в течение 7–10 дней [6, 7].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 1+)

  • Рекомендуется назначение инфузионной терапии:

калия хлорид + натрия хлорид + магния хлорид 400,0 мл внутривенно капельно, на курс 5–10 вливаний [5, 6]

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 2++)

или

натрия хлорид 0,9% 400 мл внутривенно капельно на курс 5–10 вливаний [5, 6].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 2++)

Комментарии: Допустимо чередование различных схем.

  • Рекомендуется в случаях недостаточной эффективности системных глюкортикостеродных препаратов:

введение внутривенных иммуноглобулинов в дозе ≥2 г/кг/сутки [8, 9].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 1+)

Комментарии: введение высоких доз (≥2 г/кг/сутки) внутривенных иммуноглобулинов в течение первых 3-х суток от начала заболевания снижает уровень летальности в 1,7 раза.

или

циклоспорин А перорально в дозе 3 мг/кг/сутки в течение первых 10 дней, затем – 2 мг/кг/сутки – 10 дней и 1 мг/кг/сут – еще 10 дней [10].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 2+)

  • Рекомендуется для обработки эрозий на коже, поражении слизистой оболочки полости рта наружная терапия растворами антисептических препаратов:

раствор перекиси водорода 1%, 2 раза в день [6].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств 3)

или

раствор хлоргексидина 0,05%, 2 раза в день [6].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств 3)

или

раствор перманганата калия 1 : 5000, 2 раза в день [6].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств 3)

Комментарии: Наружная терапия заключается в тщательном уходе и обработке кожных покровов путем очищения, удаления некротической ткани. Не следует проводить обширное и агрессивное удаление некротически измененного эпидермиса, поскольку поверхностный некроз не является преградой для реэпителизации и может ускорять пролиферацию стволовых клеток посредством воспалительных цитокинов.

  • Рекомендуется при поражении глаз назначать глазные капли с 0,05% раствором циклоспорина 2 раза в день [11].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств 2+)

Комментарии: Лечение поражений глаз необходимо проводить под наблюдением врача-офтальмолога.

  • Не рекомендуется использовать глазные капли с антибактериальными препаратами в связи с частым развитием синдрома «сухого глаза» [11].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств 2+)

  • Рекомендуются для обработки эрозий у детей анилиновые красители, не содержащие спирта: водный раствор бриллиантового зеленого [12, 13].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств 2+)

Комментарии: Лечение детей требует интенсивного междисциплинарного взаимодействия врачей-педиатров, врачей-дерматологов, врачей-офтальмологов, врачей-хирургов [12, 13]. Необходимы контроль за жидкостным балансом, электролитами, температурой и артериальным давлением; асептическое вскрытие еще упругих пузырей (покрышку оставляют на месте); микробиологический мониторинг очагов на коже и слизистых оболочках; уход за глазами и полостью рта; антисептические мероприятия; неадгезивные раневые повязки; помещение больного на специальный матрац; адекватная обезболивающая терапия; осторожная лечебная гимнастика для предупреждения контрактур.

3.2. Хирургическое лечение

  • Рекомендуется механическая деструкция ранних синехий в случае их формирования.

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств 4)

3.3 Иное лечение

Не применяется.

4. Реабилитация

Не применяется.

5. Профилактика

Профилактика рецидивов синдрома Стивенса-Джонсона заключается в исключении препаратов, вызвавших данное заболевание. Рекомендуется носить опознавательный браслет с указанием препаратов, вызвавших синдром Стивенса-Джонсона.

6. Дополнительная информация, влияющая на течение и исход заболевания

Критерии оценки качества медицинской помощи

№№ Критерии качества Уровень достоверности доказательств Уровень убедительности доказательств

1

Выполнен общий (клинический) анализ крови: лейкоциты, эритроциты, гемоглобин, гематокрит, тромбоциты, тромбокрит, нейтрофилы палочкоядерные, нейтрофилы сегментоядерные, эозинофилы, базофилы, лимфоциты, моноциты, скорость оседания эритроцитов

4

D

2

Проведена терапия системными глюкокортикостероидными препаратами

1+

А

5

Достигнуто исчезновение клинических симптомов заболевания (клиническое выздоровление)

4

D

Список литературы

  1. Cartotto R et al: SCORTEN accurately predicts mortality among toxic epidermal necrolysis patients treated in a burn center. J Burn Care Res 29:141, 2008.

  2. Auquier-Dunant A et al: Correlation between clinical patterns and causes of erythema multiforme major, Stevens Johnson and toxic epidermal necrolysis. Arch Dermatol 138:1019, 2002.

  3. Rzany B et al: Epidemiology of erythema exudativum multiforme majus, Stevens-Johnson syndrome, and toxic epidermal necrolysis in Germany (1990–1992): Structure and results of a population-based registry. J Clin Epidemiol 49 :769, 1996.

  4. Dodiuk-Gad RP, Olteanu C, Jeschke MG, Cartotto R, Fish J, Shear NH. Treatment of toxic epidermal necrolysis in North America. J Am Acad Dermatol. 2015 Nov;73(5):876-7.e2

  5. Fine J.D: Management of acquired bullous skin diseases. N Engl J Med 1995; 333: 1475–1484

  6. Schwartz RA, McDonough PH, Lee BW. Toxic epidermal necrolysis: Part II. Prognosis, sequelae, diagnosis, differential diagnosis, prevention, and treatment. J Am Acad Dermatol. 2013 Aug;69(2):187.e1-16; quiz 203-4.

  7. Kardaun S.H., Jonkman M.F Dexamethasone pulse therapy for Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis. Acta Derm Venereol 2007; 87: 144–148.

  8. Huang YC, Li YC, Chen TJ. The efficacy of intravenous immunoglobulin for the treatment of toxic epidermal necrolysis: a systematic review and meta-analysis. Br J Dermatol. 2012 Aug;167(2):424-32.

  9. Barron SJ, Del Vecchio MT, Aronoff SC. Intravenous immunoglobulin in the treatment of Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis: a meta-analysis with meta-regression of observational studies. Int J Dermatol. 2015 Jan;54(1):108-15.

  10. Lee HY, Fook-Chong S, Koh HY, Thirumoorthy T, Pang SM Cyclosporine treatment for Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis: Retrospective analysis of a cohort treated in a specialized referral center. J Am Acad Dermatol. 2016 Oct 4. pii: S0190-9622(16)30600-4.

  11. Prabhasawat P, Tesavibul N, Karnchanachetanee C, Kasemson S.Efficacy of cyclosporine 0.05% eye drops in Stevens Johnson syndrome with chronic dry eye. J Ocul Pharmacol Ther. 2013 Apr;29(3):372-7.

  12. Del Pozzo-Magana BR, Lazo-Langer A, Carleton B, Castro-Pastrana LI, Rieder MJ. A systematic review of the treatment of drug induced Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis in children. J Popul Ther Clin Parmacol. 2011;18(1):e121-33.

  13. Жерносек В.Ф., Дюбкова Т.П. Клиническая классификация и критерии диагностики синдрома Стивенса-Джонсона – токсического эпидермального некролиза у детей: обзор иностранной литературы. Педиатрия. Восточная Европа. 2014. № 1 (5). С. 118-133.

Приложение А1. Состав рабочей группы

  1. Кубанова Анна Алексеевна – академик РАН,  доктор медицинских наук, профессор, Президент Российского общества дерматовенерологов и косметологов.

  2. Кубанов Алексей Алексеевич – член-корреспондент РАН, доктор медицинских наук, профессор, член Российского общества дерматовенерологов и косметологов.

  3. Горланов Игорь Александрович – доктор медицинских наук, профессор, член Российского общества дерматовенерологов и косметологов.

  4. Самцов Алексей Викторович – профессор, доктор медицинских наук, Заслуженный деятель науки РФ, Заслуженный врач РФ, член Российского общества дерматовенерологов и косметологов.

  5. Хайрутдинов Владислав Ринатович – доктор медицинских наук, член Российского общества дерматовенерологов и косметологов.

Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций

Целевая аудитория клинических рекомендаций:

  1. Врачи-специалисты: дерматовенерологи;

  2. Ординаторы и слушатели циклов повышения квалификации по указанным специальностям.

Таблица П1-Уровни достоверности доказательств
Уровни достоверности доказательств Описание

1++

Мета-анализы высокого качества, систематические обзоры рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) или РКИ с очень низким риском систематических ошибок

1+

Качественно проведенные мета-анализы, систематические, или РКИ с низким риском систематических ошибок

1-

Мета-анализы, систематические, или РКИ с высоким риском систематических ошибок

2++

Высококачественные систематические обзоры исследований случай-контроль или когортных исследований. Высококачественные обзоры исследований случай-контроль или когортных исследований с очень низким риском эффектов смешивания или систематических ошибок и средней вероятностью причинной взаимосвязи

2+

Хорошо проведенные исследования случай-контроль или когортные исследования со средним риском эффектов смешивания или систематических ошибок и средней вероятностью причинной взаимосвязи

2-

Исследования случай-контроль или когортные исследования с высоким риском эффектов смешивания или систематических ошибок и средней вероятностью причинной взаимосвязи

3

Неаналитические исследования (например, описания случаев, серий случаев)

4

Мнение экспертов
Таблица П2-Уровни убедительности рекомендаций
Уровень убедительности доказательств Характеристика показателя

А

По меньшей мере один мета-анализ, систематический обзор или РКИ, оцененные как 1++, напрямую применимые к целевой популяции и демонстрирующие устойчивость результатов

или

группа доказательств, включающая результаты исследований, оцененные как 1+, напрямую применимые к целевой популяции и демонстрирующие общую устойчивость результатов

В

Группа доказательств, включающая результаты исследований, оцененные как 2++, напрямую применимые к целевой популяции и демонстрирующие общую устойчивость результатов

или

экстраполированные доказательства из исследований, оцененных как 1++ или 1+

С

Группа доказательств, включающая результаты исследований, оцененные как 2+, напрямую применимые к целевой популяции и демонстрирующие общую устойчивость результатов;

или

экстраполированные доказательства из исследований, оцененных как 2++

D

Доказательства уровня 3 или 4;

или

экстраполированные доказательства из исследований, оцененных как 2+

Порядок обновления клинических рекомендаций

Рекомендации в предварительной версии рецензируются независимыми экспертами. Комментарии, полученные от экспертов, систематизируются и обсуждаются членами рабочей группы. Вносимые в результате этого изменения в рекомендации или причины отказа от внесения изменений регистрируются.

Предварительная версия рекомендаций выставляется для обсуждения на сайте ФГБУ «Государственный научный центр дерматовенерологии и косметологии» Минздрава России для того, чтобы лица, не участвующие в разработке рекомендаций, имели возможность принять участие в обсуждении и совершенствовании рекомендаций.

Для окончательной редакции и контроля качества рекомендации повторно анализируются членами рабочей группы.

Приложение А3. Связанные документы

Данные клинические рекомендации разработаны с учётом следующих нормативно-правовых документов:

  1. Порядок оказания медицинской помощи по профилю «дерматовенерология», утвержденный Приказом Министерства здравоохранения Российской Федерации № 924н от 15 ноября 2012 г.

Приложение Б. Алгоритмы ведения пациента

image2

Приложение В. Информация для пациентов

  1. Грибовидный микоз относятся к злокачественным заболеваниям кожи, с относительно благоприятным течением и медленной прогрессией. У большинства больных с ранними стадиями ГМ не происходит прогрессирования в более поздние стадии. Причина развития ГМ не установлена.

  2. Проведение биопсии кожи с последующим гистологическим и/или иммуногистохимическим исследованием позволяет с высокой степенью достоверности верифицировать диагноз.

  3. На поздних стадиях заболевания возможно поражение лимфатических узлов и внутренних органов. Поэтому необходимо находиться под постоянным диспансерным наблюдением, регулярно посещать дерматовенеролога c целью стадирования ГМ, коррекции тактики лечения, своевременной диагностики возможной трансформации ГМ в более тяжелое заболевание – крупноклеточную лимфому.

Приложение Г.