Нефрология

В.В. Фомин, И.Н. Бобкова, Л.В. Лысенко

Определение

Нефротический синдром - симптомокомплекс, включающий протеинурию более 3,0 г/сут, гипоальбуминемию и отеки, нередко достигающие степени анасарки.

Обязательные признаки нефротического синдрома - протеинурия и гипоальбуминемия, выраженность отеков может быть различной; гиперлипидемия очень характерна для нефротического синдрома, но не является его обязательным признаком.

Код по МКБ-10

Эпидемиология

Распространенность нефротического синдрома определяется эпидемиологической характеристикой тех заболеваний, при которых он развивается. Так, у афроамериканцев в связи с наличием определенных генетических детерминант чаще развивается фокально-сегментарный гломерулосклероз, являющийся одной из ведущих причин нефротического синдрома. В свою очередь, при многих формах хронического гломерулонефрита, часто встречающихся в развитых странах, например для IgA-нефропатии, нефротический синдром менее характерен, и его наличие всегда указывает на существенное ухудшение почечного прогноза. Семейные варианты нефротического синдрома встречаются крайне редко; известна их ассоциация с определенными этническими группами.

Общепринятой классификации нефротического синдрома не разработано. Возможно выделение первичного (идиопатического) варианта, как правило, обусловленного носительством мутаций определенных генов (например, кодирующих мембранные белки подоцитов), нередко имеющих семейный характер, и вторичного, развивающегося при различных заболеваниях и составляющего подавляющее большинство всех случаев нефротического синдрома.

С клинической точки зрения необходимо выделение гипо-и гиперволемического варианта нефротического синдрома (табл. 4-1); гиповолемический вариант особенно опасен с точки зрения развития нефротического криза, который может быть спровоцирован, в частности, передозировкой петлевых диуретиков.

Неотложные мероприятия по диагностике и лечению

Пациент с впервые выявленным нефротическим синдромом подлежит обязательной госпитализации в профильное нефрологическое отделение;пребывание в стационаре оптимально также и для пациентов с гиповолемическим вариантом нефротического синдрома.

Неотложные мероприятия при нефротическом синдроме необходимы при нефротическом кризе - специфическом варианте гиповолемического шока, проявляющемся трудноуправляемой артериальной гипотензией, олигоурией, а также характерным признаком - мигрирующей болезненной эритемой, нередко ошибочно интерпретируемой как дебют рожи. При нефротическом кризе необходимо:

Основанием для применения неотложных мероприятий при нефротическом синдроме могут стать тромботические и/или тромбоэмболические осложнения. Лечение их проводится по общим правилам; обязательно применение антикоагулянтов.

Клиническая картина

Жалобы на отеки, снижение диуреза, нарушение аппетита, недомогание, боль в грудной клетке, животе.

Симптомы. Отеки (от умеренных до анасарки, с одно-или двусторонним гидротораксом, асцитом и гидроперикардом) развиваются либо постепенно, либо быстро - менее чем за сутки. При асците возможны поносы, вздутие живота, тошнота, рвота. При гидротораксе и гидроперикарде - одышка. Кожа сухая, шелушится. Величина АД определяется патогенетическими особенностями заболевания, при котором развился нефротический синдром; тенденция к артериальной гипотензии характерна для гиповолемических вариантов нефротического синдрома, а также для амилоидоза почек.

Лабораторные данные. Повышена СОЭ, лейкоцитоз, умеренная анемия. Общий анализ мочи: высокая относительная плотность, рН щелочная. Протеинурия нефротического уровня (при длительном нефротическом синдроме может быть ниже).

Этиология

Основные причины нефротического синдрома: гломерулонефриты - первичный и при системных заболеваниях, диабетическая нефропатия, амилоидоз почек.

Нефротический синдром может быть ассоциирован со злокачественными опухолями (паранеопластический нефротический синдром, возможный как при солидных опухолях, так и при лимфопролиферативных заболеваниях), приемом некоторых лекарственных препаратов (соли золота, D-пеницилламин), наркотиков (героин), аллергическими реакциями (пищевые аллергены, укусы насекомых, змей).

Патогенез

Нарастание протеинурии, вплоть до нефротического уровня, определяется прежде всего утратой селективности гломерулярной базальной мембраной и прогрессирующей подоцитарной дисфункцией. Потери альбумина с мочой определяют также и снижение онкотического давления крови, обусловливающее нарастание отеков. Неадекватная активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, типичная для многих вариантов нефротического синдрома и приводящая к усугубляющей отек ретенции натрия и осмотически связанной воды, дополняется резистентностью соответствующих сегментов нефрона к натрийуретическим пептидам. Типичная для нефротического синдрома гиперкоагуляция, определяемая активацией, в первую очередь сывороточного и эндотелиального звена гемостаза, обусловливает увеличение риска венозных тромбозов и тромбоэмболий.

Диагностика

Диагностический алгоритм

Нефротический синдром чаще развивается у больных ХБП и проявляется нарастанием отеков. Реже нефротический синдром возникает внезапно, без видимой причины. Нефротический синдром может быть первым проявлением следующих заболеваний: постстрептококковый гломерулонефрит, диабетическая нефропатия, диспротеинемия, системный васкулит, лекарственные и токсические поражения почек, инволютивные нарушения. Подозревать нефротический синдром следует у всех пациентов c отеками. Назначают исследования, позволяющие диагностировать нефротический синдром.

Анамнез

Предполагать нефротический синдром следует у всех пациентов с впервые выявленными отеками и протеинурией, прежде всего у тех, кто страдает заболеваниями, являющимися потенциальными причинами нефротического синдрома.

Физикальное обследование

При обследовании уточняют распространенность и выраженность отеков (нижние конечности, лицо, спина, живот, полости); при осмотре кожи целенаправленно выявляют возможные местные признаки венозных тромбозов и эритему - признак нефротического криза. При измерении АД необходимо учитывать его динамику при переходе в ортостатическое положение.

Лабораторные исследования

Общий анализ мочи: суточная протеинурия (>3,0 г/сут), цилиндры - гиалиновые, жировые, восковидные и эпителиальные, лейкоцитурия.

Общий анализ крови: при нефротическом синдроме - повышена СОЭ, возможны анемия, лейкоцитоз.

Биохимический анализ крови

Коагулограмма

Инструментальные исследования

Показания к консультации других специалистов

Лечение

Показания к госпитализации

Больных госпитализируют при впервые выявленном нефротическом синдроме, рецидиве и осложнениях нефротического синдрома.

Немедикаментозное лечение

Медикаментозное лечение

✧ гепарин натрия по 5 тыс. ЕД 4 раза в сутки подкожно;

✧ надропарин кальция (например, фраксипарин^♠) по 0,30,6 мл 1-2 раза в сутки подкожно;

✧ далтепарин натрия (например, фрагмин^♠) по 0,2 мл (по 2500 и 5000 МЕ) 1-2 раза в сутки подкожно;

✧ эноксапарин натрия по 20-100 мг (0,2-1,0 мл) 1-2 раза в сутки подкожно.

Роль протеинурии в прогрессировании хронической болезни почек

В настоящее время установлена роль протеинурии не только как маркёра активности, но и как независимого фактора прогрессирования ХБП. Показан более быстрый темп развития терминальной почечной недостаточности у больных ХБП с высокой (особенно нефротического уровня) персистирующей протеинурией.

Механизмы нефротоксического действия протеинурии

Повреждение почек, вызванное компонентами протеинурии, реализуется через интерстициальное воспаление, заканчивающееся формированием тубулоинтерстициального фиброза. Многочисленными исследованиями подтверждена роль тубулоинтерстициального фиброза как патоморфологической основы прогрессирования почечной недостаточности.

Центральную роль в развитии интерстициального воспаления и фиброза в почке играют эпителиальные клетки проксимальных канальцев, активация которых может осуществляться несколькими путями. Один из них - стимулирующее действие на эпителиоциты медиаторов (ангиотензина II, ИЛ-1, ТФР-β1 и др.), продуцируемых в клубочках при воспалении. Их поступление в гломерулярный ультрафильтрат, а также в перитубулярную микроциркуляцию по v. efferens приводит к активации эпителиальных и эндотелиальных клеток. В некоторых случаях (в частности, при нефрите с полулуниями) провоспалительный гломерулярный ультрафильтрат может попадать в интерстиций непосредственно из клубочка через разрывы боуменовой капсулы и вызывать перигломерулярное интерстициальное воспаление и фиброз. Другой путь активации эпителиальных клеток (возможно, основной) - воздействие на них профильтровавшихся из клубочков белков.

Среди компонентов протеинурии с нефротоксическим действием установлена роль альбумина (в первую очередь в составе липидсодержащих комплексов), трансферрина в ассоциации с железом, белков комплементарного каскада. Под влиянием протеинурии эпителиоциты меняют свой фенотип, трансформируясь из реабсорбирующей клетки в воспалительную. Воздействие на канальцевый эпителий альбумина и других компонентов протеинурии приводит к активации ядерного фактора транскрипции NFkB. NFkB транслоцируется в ядро эпителиоцита, где связывается с генами-мишенями и усиливает экспрессию медиаторов (адгезивных молекул, цитокинов, хемокинов, факторов роста, вазоактивных пептидов и др.), что приводит к ремоделированию тубулоинтерстиция. Наиболее важную роль в реализации нефротоксического действия протеинурии играют моноцитарный хемотаксический белок (МСР-1), фактор регуляции экспрессии и секреции нормальных Т-лимфоцитов (RANTES), а также ТФР-β1 MCP-1 и RANTES, синтезируемые канальцевым эпителием под влиянием протеинурии, диффундируют в интерстиций почки и обеспечивают накопление в нем моноцитов/макрофагов и лимфоцитов с формированием воспалительного инфильтрата. Данные хемокины стимулируют продукцию клетками инфильтрата медиаторов, способствующих прогрессированию воспаления и развитию фиброза в интерстициальной ткани почки.

Профиброгенное действие MCP-1 объясняют его активирующим влиянием на синтез макрофагами ТФР-β1 - одного из ведущих регуляторов фиброгенеза в почке. В условиях повышенной продукции ТФР-β1 происходит трансдифференциация резидентных фибробластов в миофибробласты - основные профиброгенные клетки, обладающие способностью продуцировать компоненты экстрацеллюлярного матрикса, такие как фибронектин, ламинин, коллаген I, III, IV типов, гепарансульфат-протеогликаны. Пул миофибробластов в интерстиции пополняют и тубулярные эпителиальные клетки, которые трансдифференцируются в миофибробласты также под действием ТФР-β1. Помимо усиленного синтеза экстрацеллюлярного матрикса его накоплению в интерстиции почки способствует нарушение процессов деградации вследствие активируемой ТФР-β1 продукции ингибиторов протеолиза: PAI-I и ингибиторов матриксных протеиназ (TIMP). Кроме вышеназванных эффектов ТФР-β1 участвует в механизмах фиброгенеза, усиливая апоптоз эпителиальных и эндотелиальных клеток, что ведет к канальцевой атрофии и потере перитубулярных капилляров.

Ключевая роль в ремоделировании почечного тубулоинтерстиция принадлежит ангиотензину II. Установлено, что эпителиальные клетки канальцев при протеинурии вырабатывают большое количество ангиотензина II, который оказывает профиброгенный эффект благодаря своей способности активировать тубулярный NFkB и стимулировать высвобождение этими клетками и интерстициальными фибробластами медиаторов воспаления и фиброза, усиливать продукцию профиброгенных ТФР-β1 и PAI-I.

Интегрирующая функция ангиотензина II на всех этапах формирования фиброза в почке обосновывает признание лекарственных средств, нивелирующих его действие, в качестве основного компонента нефропротективной стратегии. В ряде клинических исследований, в том числе крупных контролируемых (REIN, RENAAL, AIPRI), подтвержден нефропротективный эффект иАПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II, в том числе благодаря их антипротеинурическому действию.

А.Н. Цыгин, В.В. Борисов

Определение

Гематурия - присутствие крови в моче.

Коды по МКБ-10

Эпидемиология

Частота встречаемости гематурии составляет от 0,5-4,0% среди детей до 12,0-21,1% среди взрослых.

Патофизиология

Происхождение гематурии объясняется множеством причин, связанных с механической травмой, нарушениями гемостаза, микробно-воспалительными процессами, кальциурией, образованием конкрементов в мочевой системе, васкулитами почечных сосудов, иммунокомплексными нефритами, патологией коллагена гломерулярных базальных мембран, кистозными дисплазиями, опухолями и др. Таким образом, гематурия может представлять общую проблему для урологии и нефрологии.

Диагностика

Цвет мочи в норме соломенно-желтый. Примесь крови придает ему насыщенно-коричневый оттенок (цвет кока-колы), отображающий присутствие эритроцитов, измененных в кислой и гиперосмолярной среде. Иногда гемолиз придает моче зеленоватый оттенок. При постренальной гематурии цвет может быть красным или розовым. Определенную окраску моче могут придавать пищевые ингредиенты. Так, например, свекла окрашивает мочу в красный цвет, что иногда ложно трактуется как гематурия. При необычной окраске мочи следует проанализировать влияние на ее цвет медикаментозных препаратов, принимаемых больным.

Наиболее серьезной ошибкой врача, к которому обратился пациент с макрогематурией, не связанной с острым воспалением простаты, уретры или мочевого пузыря, является назначение гемостатической терапии без выяснения источника кровотечения. Внезапно появившись, гематурия может быть малопродолжительной и прекратиться самостоятельно. Отсутствие каких-либо заметных клинических проявлений (боль, дизурия) может успокоить больного и врача, убедить их в отсутствии необходимости в детальном обследовании. Следующий эпизод гематурии, появление других симптомов заболевания по мере его прогрессирования могут свидетельствовать о запоздалом диагнозе, когда перспективы излечения гораздо хуже. Тактика углубленного обследования для уточнения причины гематурии зависит от комплексной оценки клинических симптомов, данных физикального обследования, лабораторного, ультразвукового, эндоскопического и других исследований. Во многом она соответствует алгоритмам клинического поиска при конкретных нефрологических и урологических заболеваниях. Однако авторы считают принципами такого обследования кратчайший путь к получению максимума полезной информации для установления правильного диагноза и определения рациональной терапии, недопущение необоснованного лечения при неполноценной или ошибочной диагностике, а также использование всего необходимого арсенала диагностических средств, особенно для выявления или исключения заболеваний хирургического профиля.

Выявление гематурии требует следования определенному алгоритму диагностики ее потенциальных причин (табл. 4-2). Существует несколько количественных критериев определения гематурии.

Различают следующие клинические варианты гематурии.

Разная по интенсивности макроскопическая примесь крови в моче на протяжении акта мочеиспускания помогает ориентировочно составить представление о возможной локализации патологического процесса, послужившего причиной кровотечения. Принято различать инициальную, тотальную и терминальную макрогематурию. При инициальной макрогематурии окраску кровью в большей степени имеет моча, выделяющаяся из уретры в начале акта мочеиспускания. Очевидно, что источник кровотечения при этом располагается в уретре. По мере поступления мочи из мочевого пузыря в ходе мочеиспускания кровь как бы отмывается из мочеиспускательного канала. Среди причин инициальной гематурии - опухоль, неполный разрыв, камень, а также некоторые формы воспаления уретры. При терминальной гематурии окраску кровью приобретают последние порции мочи, завершающие мочеиспускание. Иногда при этом в конце мочеиспускания из уретры могут выделяться капли крови. Источником кровотечения в этих случаях принято считать область треугольника, шейки мочевого пузыря и проксимального отдела уретры - зоны, наиболее активно подвергающиеся сокращению в конце мочеиспускания. Среди причин кровотечения в этих случаях - опухоли, конкременты, располагающиеся или смещающиеся в шейку пузыря при мочеиспускании, процессы, обусловливающие варикозное расширение вен шейки мочевого пузыря, рак простаты, воспалительные заболевания мочевого пузыря у женщин, предстательной железы у мужчин, а также проявления застойного простатита и колликулита. При тотальной макрогематурии, когда на протяжении акта мочеиспускания вся моча равномерно окрашена кровью, источник кровотечения может быть и в мочевом пузыре, и в вышележащих отделах мочевых путей, и в почках.

Поскольку в достаточно большом проценте случаев впервые выявленная гематурия может исчезнуть спонтанно, тактика может быть наблюдательной при условии контроля почечной функции. Следует подчеркнуть значение визуализационных методов для выявления инфекций мочеполовых путей (ИМП), конкрементов, опухолей и др. Основной задачей диагностики при гематурии является выявление заболеваний, потенциально опасных развитием прогрессирующего почечного повреждения с риском перехода в хроническую почечную недостаточность.

На первом этапе исключается травматическое происхождение гематурии на основании анамнеза и осмотра, в том числе и гениталий. Исключается наличие генерализованного геморрагического синдрома. Выделение окрашенной кровью мочи в начале акта мочеиспускания может указывать на источник гематурии в уретре. Гематурия в виде нескольких капель крови в конце мочеиспускания характерна для шистосомоза. Боль в пояснице, иррадиирующая вниз живота, типична для почечной колики (отхождения конкремента), неиррадиирующая боль - для пиелонефрита. Связь макрогематурии с респираторными и фарингеальными инфекциями позволяет заподозрить IgA-нефропатию.

Затем с помощью методов медицинской визуализации определяют признаки структурных аномалий почек (кисты, обструкции), опухолей, конкрементов и нефрокальциноза. В большинстве случаев достаточный объем информации может быть получен при ультразвуковом исследовании. Экскреторная урография показана редко ввиду малой информативности. Компьютерная и магнитно-резонансная томография выполняются при подозрении на наличие конкремента в мочеточнике, опухоли или аномалии почечных сосудов (синдром Nutcracker).

Даже при отсутствии клинических признаков инфекции мочевых путей показано исследование на бактериурию для ее окончательного исключения. Уточняется семейный характер гематурии, наблюдаемый в 10-15% случаев.

Выполняется исследование мочи на кальциурию (в норме не более 4 мг/кг в сутки или соотношение кальция к креатинину в моче не выше 0,2 мг/мг).

Немаловажное практическое значение имеет дифференцирование ренальной (гломерулярной) и экстраренальной гематурии. Помимо клинических симптомов для этого исследуется морфология эритроцитов мочи с использованием фазово-контрастной микроскопии (ФКМ). Наличие дисморфных эритроцитов в количестве более 50% характерно для гломерулярной гематурии. Если среди всех эритроцитов акантоциты (рис. 4-1, см. цв. вклейку) составляют более 5%, -ренальное происхождение гематурии считается доказанным. Для нее также характерно присутствие в моче эритроцитарных цилиндров. Сочетание с протеинурией выше 1 г/л также чаще всего подтверждает гломерулярный характер гематурии.

Подтверждение гломерулярного характера гематурии требует исключения острого постинфекционного гломерулонефрита, нефрита Шенлейна-Геноха, диагноз которых устанавливается на основании комплекса клинико-иммунологических критериев и в большинстве случаев не требует биопсии почки.

Показания к биопсии почки у больных с гематурией следующие.

Проводятся светооптическое, иммуногистохимическое и электронно-микроскопическое исследования нефробиоптата.

Существует точка зрения, что биопсия почки при изолированной гематурии имеет лишь прогностическое значение и не влияет на выбор терапевтической тактики. Спектр заболеваний, вызывающих изолированную гематурию, обширен, но условно их можно подразделить на прогрессирующие и непрогрессирующие. Примером первых может служить синдром Альпорта, вторых - острый постстрептококковый гломерулонефрит, болезнь тонких базальных мембран. Сложность ведения больных с изолированной гематурией состоит не только в трудности диагностики, но и в отсутствии доказанных эффективных методов лечения в отношении не только наследственных вариантов, но и таких болезней, как IgA-нефропатия, нефрит Шенлейна-Геноха и др.

Согласно наблюдениям авторов при наличии гематурии гломерулярного характера у детей и подростков в качестве преобладающего варианта в 36% случаев выявляется синдром Альпорта, в 36% - IgA-нефропатия и в 28% - болезнь тонких базальных мембран.

Лечение

При выявлении IgA-нефропатии оценивается выраженность протеинурии, состояние почечных функций и выраженность морфологических изменений. При значительной протеинурии многими авторами рекомендуется курс глюкокортикоидов - 1-2 мг/кг преднизолона длительностью 2-4 мес. Иногда присоединяется пульстерапия метилпреднизолоном. Отдельные исследования показали умеренную эффективность рыбьего жира (полиненасыщенных жирных кислот), а также антикоагулянтов и антиагрегантов. Длительное применение иАПФ способствует снижению протеинурии и замедлению снижения почечных функций.

Синдром Альпорта чаще всего носит Х-сцепленный характер наследования и тяжелее протекает у мужчин. Патогномонично развитие нейросенсорной тугоухости во второй-третьей декаде жизни. Эффективной терапии не существует. Для замедления прогрессирования используются иАПФ. С наступлением хронической почечной недостаточности проводятся комплекс мероприятий по лечению артериальной гипертензии, анемии, электролитных и костно-минеральных нарушений, диализ и трансплантация почки.

Болезнь тонких базальных мембран, чаще наследуемая по аутосомно-доминантному пути, отличается благоприятным течением и не требует терапии.

При остром постинфекционном гломерулонефрите чаще всего этиологическим фактором является β-гемолитический стрептококк группы А. В большинстве случаев болезнь имеет благоприятное циклическое течение и заканчивается выздоровлением без необходимости в стероидной или иммуносупрессивной терапии. Диагностика основывается на клинических признаках нефритического синдрома, повышении титра АСЛ-О, снижении уровня С3-фракции комплемента, высеве стрептококка из зева или с кожи при наличии стрептодермии либо рожи. Проводится двухнедельный курс антибиотиков пенициллинового ряда. Симптоматическая терапия направлена на коррекцию артериальной гипертензии, преимущественно диуретиками, иАПФ и антагонистами кальция, лечение отеков. Прогноз в 90% случаев благоприятный. Редкие варианты с экстракапиллярными изменениями и почечной недостаточностью могут потребовать диализа, пульс-терапии метилпреднизолоном и циклофосфамидом.

Нефрит Шенлейна-Геноха в активной стадии требует лечения преднизолоном в дозе 1,0-1,5 мг/кг вариабельной длительностью. При изолированной хронической гематурии лечения чаще всего не требуется. Если при биопсии выявляются экстракапиллярные изменения (полулуния), решается вопрос о назначении пульс-терапии метилпреднизолоном с последующим внутривенным введением циклофосфамида в дозе 15-20 мг/кг ежемесячно на протяжении полугода.

Идиопатическая гиперкальциурия не требует диеты со сниженным содержанием кальция. Увеличивается прием жидкости. При упорном течении и риске образования конкрементов решается вопрос о применении гидрохлоротиазида и цитратов.

При мочекаменной болезни литотрипсия используется при размерах конкремента более 5 мм и отсутствии спонтанного отхождения. Необходимо добиться полного отхождения камней. В любом случае требуется исследование состава камня методами рентгеновской дифракции или спектрофотометрии. Дальнейшая диагностика, метафилактика и диетотерапия зависят от состава конкремента. При наиболее часто встречающихся оксалатно-кальциевых камнях и камнях из мочевой кислоты назначают цитраты на фоне обильного приема жидкости.

Е.М. Шилов, Н.А. Мухин

Синонимы

Остронефритический синдром, мочевой синдром с артериальной гипертонией и отеками, циклическая форма гломерулонефрита.

Определение

Синдром нефритический - триада клинических проявлений: отеки, изменения в моче (преобладает гематурия) и артериальная гипертензия, чаще развивающаяся остро.

Классификация

По течению:

В зависимости от осложнений:

Клиническая картина

При нефритическом синдроме отмечают макрогематурию (моча приобретает вид мясных помоев), снижение диуреза, вплоть до анурии, резкую головную боль, отеки разной степени выраженности (развиваются быстро, в течение часов, дней), повышение АД. Температура тела обычно нормальная, боль в пояснице не характерна. В моче выявляют протеинурию менее чем 3-5 г/сут (ниже нефротического уровня). Гематурия характеризуется наличием измененных (дисморфных) эритроцитов, лучше различимых в фазово-контрастном микроскопе, формирующих эритроцитарные (кровяные) цилиндры в свежеприготовленном осадке мочи. Возможно появление асептической лейкоцитурии, лимфоцитурии (более 20% всех лейкоцитов в осадке мочи). При вторичных гломерулонефритах кроме симптомов нефритического синдрома присутствуют также признаки системных заболеваний соединительной ткани (СЗСТ), системных васкулитов (лихорадка, похудание, боли в мышцах и суставах, кардит, артрит, дерматит, геморрагические высыпания, гепатолиенальный синдром, боли в животе). При позднем обращении больного к врачу (через 1-3 нед от появления гематурии) отеки и/ или артериальная гипертензия могут отсутствовать, и нефритический синдром протекает только с мочевым синдромом (МС) (моносимптомно), или с МС и отеками, или с повышением АД.

Механизм развития

Нефритический синдром всегда свидетельствует об активности гломерулонефрита (острого, дебюта или обострения ХГН).

Мочевой синдром (протеинурия, преобладающая гематурия, асептическая лейкоцитурия) обусловлен повышенной проницаемостью клубочковой базальной мембраны вследствие активного иммунного воспаления. Генез эритроцитурии до конца не ясен. При электронной микроскопии установлено, что эритроциты, размер которых больше пор базальной мембраны, проникают через эти поры благодаря способности деформироваться, вытягиваться, принимать змеевидную форму. Наличие дисморфных эритроцитов в осадке мочи помогает в дифференциальной диагностике так называемых нефрологических и урологических гематурий. Лейкоцитурия также имеет сывороточное происхождение. При гломерулонефритах, в частности при ВН, лейкоцитурия, чаще умеренная (не более 30-40 в поле зрения), представленная в основном лимфоцитами, не сопровождаемая бактериурией, свидетельствует об активности нефрита.

Артериальная гипертензия обусловлена активацией РААС вследствие иммунного воспаления в клубочках.

Отеки при нефритическом синдроме имеют сложный генез, в большей степени они обусловлены задержкой (ретенцией) натрия почками, чем гипоальбуминемией.

Дифференциально-диагностические мероприятия

Диагностический алгоритм

При появлении мочи цвета мясных помоев, головной боли, снижении диуреза необходимо:

Анамнез

При первичном гломерулонефрите в анамнезе могут быть указания на перенесенную 1-3 нед назад острую стрептококковую инфекцию, переохлаждение (при обострении ХГН причины обострений выявляются редко), аналогичные клинические проявления в прошлом, иногда - много лет назад (рецидив ХГН), СЗСТ, системные васкулиты.

Физикальное обследование

Отеки - от минимальных (пастозность лица) до массивных. АД (систолическое и диастолическое) повышено. Температура тела при первичных ХГН нормальная. При вторичных гломерулонефритах выявляют признаки СЗСТ, системных васкулитов (лихорадка, похудание, боли в мышцах и суставах, кардит, артрит, дерматит, геморрагические высыпания, гепатолиенальный синдром, боли в животе). При позднем обращении больного к врачу повышение АД и отеки могут отсутствовать.

Лабораторные исследования

Исследование мочи

Исследование крови

✧ Общий белок (несколько снижен, но в меньшей степени, чем при нефротическом синдроме).

✧ Альбумины (снижены до нижней границы нормы, большая степень снижения свидетельствует о нефротическом синдроме).

✧ Протеинограмма (гипер-альфа-1,2-глобулинемия, при СЗСТ - гипергаммаглобулинемия).

✧ С-реактивный белок и сиаловые кислоты (обычно повышены).

✧ Креатинин сыворотки крови (в норме или повышен).

✧ СКФ (снижается, темпы снижения кореллируют с активностью гломерулонефрита).

✧ Уровень глюкозы сыворотки крови (для исключения диабетической нефропатии).

Инструментальные исследования

Показания к консультации специалистов

При подозрении на урологическую патологию необходима консультация уролога, на сахарный диабет и диабетическую нефропатию - эндокринолога, на СЗСТ - ревматолога, на геморрагический васкулит - гематолога.

Лечение

Госпитализация в нефрологическое или терапевтическое отделение. Поскольку нефритический синдром - проявление активности гломерулонефрита, необходимо проводить патогенетическую терапию основного заболевания (острый гломерулонефрит, ХГН, поражение почек при СЗСТ, вторичный гломерулонефрит при геморрагическом васкулите, криоглобулинемический гломерулонефрит), симптоматическую терапию (гипотензивные лекарственные средства, диуретики), лечение осложнений.

Неотложные мероприятия по диагностике и лечению

При нефритическом синдроме, отражающем высокую активность гломерулонефрита, резкий относительно быстрый подъем АД может осложниться острой левожелудочковой недостаточностью с отеком легких, ОНМК, ОПН. К симптомам нефритического синдрома [темная моча вида мясных помоев (цвета кофе), снижение диуреза, резкая головная боль] присоединяются мелькание мушек перед глазами (ГК), нарастающая одышка (левожелудочковая недостаточность) или очаговая мозговая симптоматика (ОНМК) либо уменьшение отделения мочи вплоть до анурии (ОПН). При физикальном обследовании отмечают отеки, резкое повышение АД и клинические проявления осложнений.

При ОНМК возникает очаговая симптоматика:

При подозрении на ОНМК необходимы срочная консультация невропатолога и дообследование (инструментальная диагностика):

При установленной ОНМК необходимы перевод в неврологическое отделение, совместное ведение и лечение невропатологом и нефрологом, терапия (гипотензивные препараты, диуретики, сосудистая терапия, гемостатики).

Для отека легких характерны следующие проявления:

Лечение отека легких:

Для ОПН характерны:

Лечение ОПН следующее.

✧ 500-1000 мл изотонического раствора натрия хлорида или аналогичный объем растворов натрия хлорида (200-400 мл 0,9%), натрия бикарбоната (200 мл 5%) и глюкозы (400 мл 20%) с 20 ЕД инсулина со скоростью 15 мл/кг в час;

✧ фуросемид при олигурии вводят в дозе 120-240 мг внутривенно медленно и далее, при наличии диуретического эффекта, - 2-3 мг/кг внутривенно (250 мг в 50 мл 0,9% раствора натрия хлорида) со скоростью 10-20 мг/ч;

✧ возможно также введение маннитола - 100 мл 20% раствора внутривенно со скоростью 10-20 мл/ч или по 120 мг в течение 1 ч через каждые 6 ч (суммарная доза - 0,5-1,0 г/кг).

В.В. Фомин, М.Ю. Швецов, И.М. Кутырина

Определение

Формирование представлений об артериальной гипертензии не только как о важном клиническом признаке ХБП, но как об одном из центральных механизмов прогрессирования почечного поражения определяли несколько обстоятельств:

Следует специально подчеркнуть, что, в отличие от многих других механизмов прогрессирования хронических заболеваний почек, воздействие на артериальную гипертензию, прежде всего фармакологическое, убедительно обосновано с клинической и прогностической точки зрения: рациональное применение антигипертензивных препаратов позволяет значительно уменьшить темп развития ХПН.

Механизм развития

Идентифицированы несколько составляющих патогенеза нефрогенной артериальной гипертензии, общих для большинства ее вариантов. Многие механизмы развития реализуются за счет прямого или косвенного влияния на транспорт натрия в нефроне. Наиболее демонстративен остронефритический синдром, при котором существенное уменьшение экскреции натрия дополняется выраженной задержкой воды, обусловливающей последующую гиперволемию. Объем-натрийзависимая составляющая нефрогенной артериальной гипертензии, особенно выраженная именно при остронефритическом синдроме, определяет трудность снижения АД без применения мощных диуретиков, а также создает потребность в экстракорпоральных методах лечения, в том числе ультрафильтрации, при угрозе левожелудочковой недостаточности с последующим развитием отека легкого, особенно при быстро нарастающем снижении СКФ.

Гуморальные системы, обусловливающие персистирующий спазм приносящей и выносящей артериол почечного клубочка, одновременно нарушают процессы транспорта натрия, приводя в итоге к существенному снижению его экскреции. Среди них особое место занимает ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС), компоненты которой, в первую очередь ангиотензин II и альдостерон, а также ренин (действие которого особенно заметно при реноваскулярной гипертензии), играют центральную роль в формировании стойкой внутриклубочковой гипертензии, усугубляющейся распространением повышенного системного АД на внутрипочечные сосуды, прежде всего относящиеся к микроциркуляторному руслу.

Особенность нефрогенной артериальной гипертензии - возможность почечной активации гуморальных систем с вазоконстрикторным действием (РААС) и семейства эндотелинов, значительно превосходящей таковую в системном кровотоке.

Степень подъема системного АД при хронических заболеваниях почек далеко не всегда отражает выраженность расстройств внутрипочечной гемодинамики. Неблагоприятные последствия внутриклубочковой гипертензии во многом определяются соотношением тонуса приносящей и выносящей артериол клубочка. Достигаемое с помощью некоторых антигипертензивных препаратов (особенно короткодействующих дигидропиридиновых блокаторов медленных кальциевых каналов) преимущественное расширение афферентной гломерулярной артериолы при неизменной величине просвета (или дальнейшем спазме) эфферентной приводит к дальнейшему повышению давления в капиллярах клубочка, что, в свою очередь, сопровождается усугублением расстройства функции эндотелиоцитов и увеличением экскреции белка с мочой (см. «Роль протеинурии в прогрессировании хронической болезни почек»).

Перегрузка эндотелиоцитов растяжением и увеличение так называемого напряжения сдвига (shear stress) - одно из первых звеньев формирования локально-почечной дисфункции эндотелия, по мере прогрессирования которой развиваются нарушения внутрипочечной гемодинамики. Продукция активированными эндотелиоцитами медиаторов вазоконстрикции и тканевой гипоксии (эндотелин 1) дополняется секрецией профиброгенных факторов роста (ТФР-β; основной фактор роста фибробластов - bFGF) и компонентов эндотелийзависимой системы гемостаза (PAI-I), непосредственно реализующих процесс дезадаптивного ремоделирования почечной ткани, проявляющийся клинически эволюцией хронической нефропатии в ХПН.

Избыточная активация медиаторов вазоконстрикции при нефрогенной артериальной гипертензии всегда сочетается с угнетением гуморальных систем, регулирующих процесс вазодилатации, в первую очередь эндотелиального релаксирующего фактора - оксида азота (NO).

Нарастание артериальной гипертензии при хронических заболеваниях почек всегда сопряжено с активацией молекулярных факторов ремоделирования, индуцируемых гипоксией.

Установлено, что под действием ангиотензина II и эндотелина 1 существенно снижается сродство NO к эндотелиоцитам. Кроме того, при нефрогенной артериальной гипертензии, как правило, удается констатировать угнетение NO-синтазы. Активность других почечных вазодилататорных систем, например калликреин-кининовой и простагландиновой, также подавляется по мере прогрессирования нефросклероза и почечной недостаточности. Патогенетические особенности нефрогенной артериальной гипертензии предполагают ее клиническое значение как маркёра активности и тяжести почечного поражения.

Очевидно, что как системная, так и внутриклубочковая гипертензия при хронических заболеваниях почек формируется de novo и эволюция их в дальнейшем совпадает со стадиями течения болезни. При стойком снижении СКФ артериальную гипертензию наблюдают даже при тех хронических нефропатиях, при которых на этапе сохранной функции почек более типичными считают нормальное АД или даже склонность к артериальной гипотензии (например, амилоидоз почек). Повреждающее действие системной и внутриклубочковой гипертензии на ткань почки реализуется в полном объеме и мало зависит от большинства факторов, играющих роль в формировании эссенциальной артериальной гипертензии.

Тем не менее опосредуемая расстройствами внутрипочечной гемодинамики составляющая патогенеза глобального нефросклероза приобретает особое значение при наличии:

Значение артериальной гипертензии как фактора прогрессирования хронических нефропатий убедительно установлено на экспериментальных моделях стеноза одной или обеих магистральных почечных артерий, когда повреждение почечной ткани осуществляется за счет гипоперфузии/ишемии. Несмотря на существенные различия в патогенезе (при одностороннем стенозе почечной артерии в поражении контралатеральной почки существенное значение имеет гиперфильтрация с исходно компенсаторным характером, позволяющая поддерживать суммарную СКФ сравнительно сохранной), принципиальным звеном его остается индукция продукции ренина структурами юкстагломерулярного аппарата почки. Продемонстрировано, что рост концентрации ренина в вене почки, артерия которой была сужена, может опережать рост системного АД, но всегда свидетельствует в пользу гемодинамической значимости стеноза более достоверно, чем его величина и диаметр оставшегося просвета сосуда. Выполненные при реноваскулярной артериальной гипертензии клинико-морфологические сопоставления показали, что восстановление перфузии почки, достигаемое за счет вмешательства (реконструкции или баллонной дилатации с последующим стентированием) на соответствующей почечной артерии, оказывается максимально успешным - сопровождается восстановлением фильтрационной функции почек и регрессом артериальной гипертензии, только при максимальной интенсивности продукции ренина, маловыраженном гломерулосклерозе и тубулоинтерстициальном фиброзе, что наблюдают только при относительно непродолжительном существовании стеноза. Следует еще раз подчеркнуть, что стеноз почечных артерий может быть гемодинамически значимым даже при сравнительно небольшой его величине, и в связи с этим особую актуальность приобретает поиск ранних, возможно доклинических маркёров критической гипоперфузии ткани почки, на роль которых в настоящее время наряду с повышением концентрации ренина претендует также компенсаторно возрастающая там же концентрация предсердного натрийуретического пептида.

При реноваскулярной гипертензии локально-почечная гиперактивация РААС носит в определенной степени компенсаторный характер, поскольку индуцируемый ее компонентами спазм афферентной и эфферентной артериол клубочка первоначально позволяет стабилизировать СКФ и поддерживать кровоснабжение почечных канальцев. Именно поэтому назначение блокаторов РААС при стенозирующем поражении почечных артерий может сопровождаться усугублением почечной недостаточности, но особенно - дальнейшей ишемизацией структур почечного тубулоинтерстиция, проявляющейся угрожающей жизни гиперкалиемией.

Ассоциированные с нефрогенной артериальной гипертензией глобальные расстройства внутрипочечной гемодинамики, в том числе повышение давления в капиллярах клубочка со спазмом, часто диспропорциональным, афферентной и эфферентной клубочковых артериол, обусловливают гипоперфузию почечного тубулоинтерстиция при большинстве хронических нефропатий, в том числе и не связанных со стенозирующим поражением почечных артерий. В связи с этим тубулоинтерстициальный фиброз есть одно из наиболее заметных последствий нефрогенной артериальной гипертензии, с прогностической точки зрения приводящих к увеличению темпа необратимого ухудшения функции почек.

Отмечаемая при нефрогенной артериальной гипертензии склонность гладкомышечных клеток афферентной и эфферентной артериол почечного клубочка к продолжительному и трудноустранимому спазму опосредуется не только за счет стимуляции связанных с ними эндотелиоцитов соответствующими медиаторами (например, ангиотензином II), но и благодаря увеличению активности мембранных кальциевых каналов с последующим увеличением захвата ионов кальция из межклеточного вещества. Накопление в цитоплазме гладкомышечных клеток артериол почечного клубочка кальциевых ионов, стимулирующих их сокращение, может сочетаться с постепенной утратой этими клетками чувствительности к расслабляющим влияниям, в частности ионам калия. Названные нарушения ионных токов достигают максимума при смене фенотипа гладкомышечных клеток почечного клубочка - приобретении ими способности к пролиферации, регистрируемой, в частности, по увеличению экспрессии некоторых специфических маркёров, например α-гладкомышечного актина.

Пролиферация гладкомышечных клеток внутрипочечных артериол всегда усугубляет нарушения внутрипочечной гемодинамики и четко отражает прогрессирующий характер нефросклероза.

Стойкая артериальная гипертензия достоверно увеличивает вероятность терминальной почечной недостаточности: по прогностическому значению она сопоставима с персистирующей «большой» (>3 г/сут) протеинурией и гиперкреатининемией, выявляемой в момент дебюта нефропатии. В наибольшей степени риск необратимого ухудшения функции почек, по-видимому, отражает повышенное систолическое АД: данная закономерность подтверждена и в общей популяции, в том числе у не страдающих хроническими почечными заболеваниями. Опыт наблюдения за демонстративными группами пациентов, страдающих ХБП, свидетельствует о том, что выраженность артериальной гипертензии коррелирует с другими маркёрами активности и тяжести почечного поражения (протеинурия, гиперкреатининемия, выраженность гломерулосклероза и тубулоинтерстициального фиброза, оцененная при первой биопсии почки, размеры почки на стороне стеноза почечной артерии при реноваскулярной гипертензии). Нарастание артериальной гипертензии - один из наиболее чувствительных маркёров активности почечного поражения.

Лечение

Участие нескольких взаимосвязанных гуморальных систем, обусловливающих стойкую вазоконстрикцию (РААС, семейство эндотелинов), в патогенезе нефрогенной артериальной гипертензии дополняется вкладом гиперактивации симпатической нервной системы, особенно заметным на этапе ХПН. В связи с этим становится особенно очевидной необходимость максимально широкого использования комбинированной антигипертензивной терапии при хронических заболеваниях почек. Основу ее должны составлять препараты, максимально оправданные с патогенетической точки зрения, - иАПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II (исключение составляет реноваскулярная гипертензия, при которой их применение может быть опасным), недигидропиридиновые блокаторы медленных кальциевых каналов при явном преобладании объем-натрийзависимых механизмов формирования нефрогенной артериальной гипертензии, тиазидные (при сохранной СКФ) и петлевые диуретики. Принципиально новый подход к фармакологической блокаде РААС представляют активно изучаемые в настоящее время в клинических исследованиях прямые ингибиторы ренина. Препараты, действующие преимущественно на системный сосудистый тонус (α-адреноблокаторы) или сердечный выброс (β-адреноблокаторы), могут быть использованы при нефрогенной артериальной гипертензии только в качестве дополнительных, поскольку самостоятельным нефропротективным действием они практически не обладают. Польза от назначения при нефрогенной артериальной гипертензии некоторых классов антигипертензивных препаратов с патогенетически направленным действием (антагонисты эндотелина 1) пока не установлена. Единственная возможность радикально улучшить течение и прогноз реноваскулярной артериальной гипертензии - восстановление перфузии почек, достигаемое только с помощью их своевременной реваскуляризации.

Многокомпонентность патогенеза нефрогенной артериальной гипертензии предопределяет значительно меньшую по сравнению с эссенциальной артериальной гипертензией (гипертонической болезнью) эффективность антигипертензивной терапии.

Вместе с тем истинная резистентность нефрогенной артериальной гипертензии к лечению, подразумевающая недостаточное снижение АД при применении комбинации антигипертензивных препаратов и немедикаментозных методов лечения (ограничение потребления поваренной соли), требует особого внимания. Такое положение может указывать не только на нарастание активности почечного процесса, но и на озлокачествление артериальной гипертензии. Одним из наиболее достоверных маркёров злокачественной артериальной гипертензии считают двусторонний отек диска зрительного нерва.

Озлокачествление нефрогенной артериальной гипертензии может быть обусловлено:

Общий и почечный прогнозы при озлокачествлении нефрогенной артериальной гипертензии часто оказываются крайне неблагоприятными.

У пациентов, получающих ЗПТ, выраженность артериальной гипертензии обычно зависит от степени адекватности применения соответствующего метода. Значение объем-натрийзависимой составляющей в патогенезе артериальной гипертензии при ХПН подтверждает необходимость поддержания целевых величин «сухой массы». Установлено, что частота одного из наиболее опасных осложнений артериальной гипертензии - мозгового инсульта - у пациентов, получающих лечение постоянным амбулаторным ПД, более чем в 10 раз превосходит таковую у находящихся на программном ГД.

Нефрогенная артериальная гипертензия всегда характеризуется очень высоким риском сердечно-сосудистых осложнений (мозговой инсульт, хроническая сердечная недостаточность, острый инфаркт миокарда, внезапная смерть).

Следовательно, артериальная гипертензия становится одним из ключевых механизмов прогрессирования почечного поражения, характерными чертами которого служат:

В.М. Ермоленко, В.Ю. Шило, Н.Н. Хасабов

Анемия у больных ХБП обычно развивается при снижении клиренса креатинина до 40-60 мл/мин, но иногда и на более ранних стадиях заболевания, например при диабетической нефропатии (ДН), является гипорегенераторной, нормохромной и нормоцитарной, со сниженным числом ретикулоцитов. Анемия особенно выражена к началу ЗПТ и у пациентов на диализе. В России, согласно регистру Российского диализного общества (РДО), только у 34% больных на программном гемодиализе уровень гемоглобина превышал 11 г/дл, а у 4,7% больных к моменту начала ЗПТ содержание гемоглобина было выше целевого.

Патогенез

Основные причины развития анемии при ХБП - недостаток выработки эритропоэтина (ЭПО), уменьшение срока жизни эритроцитов в условиях уремического окружения (супрафизиологический гемолиз) и дефицит железа. Таким образом, почечную анемию можно характеризовать как гипорегенераторную ЭПО-дефицитную с признаками гемолиза и дефицита железа. Срок жизни нормальных эритроцитов составляет 100-120 сут, но при уремии он сокращается до 80 сут. Применение различных методов диализа не позволяет нормализовать Т_1/2 эритроцитов, но в сыворотке крови здоровых людей продолжительность жизни эритроцитов больных ХБП полностью нормализуется, свидетельствуя, что снижение Т_1/2 обусловлено не дефектом самих эритроцитов, а уремическим окружением. Существенное значение в усилении анемизации имеют кровопотери, связанные с гемодиализом (остатки крови в экстракорпоральном контуре, кровотечения из мест пункции, взятие крови на анализы), а также скрытые кровопотери в желудочно-кишечном тракте. Последние отчасти обусловлены дефектом тромбоцитов и усугубляются на фоне применения гепарина^♠. В то же время адекватный гемодиализ, уменьшая содержание уремических токсинов в сыворотке крови, включая возможные ингибиторы эритропоэза, положительно влияет на продукцию эритроцитов.

Для уремии характерен как абсолютный, так и относительный дефицит эндогенного ЭПО. Дифференцировка мультипотентных стволовых клеток в зрелые эритроциты осуществляется под контролем ЭПО, особенно на ранних стадиях эритропоэза. В физиологических условиях поддерживается обратная зависимость между уровнем гемоглобина (гематокрита) и синтезом эндогенного ЭПО. Например, потеря даже 500 мл крови вполне достаточна для повышения уровня сигнальной РНК и последующей активной экспрессии ЭПО перитубулярными фибробластами интерстиция коркового и мозгового слоя почки. При выраженной постгеморрагической анемии уровень эндогенного ЭПО может повышаться в десятки, сотни и даже тысячи раз по сравнению с первоначальным. У большинства пациентов с ХПН такого повышения не происходит, хотя на ранних стадиях ХБП почки сохраняют способность к синтезу и высвобождению ЭПО в ответ на гипоксию. Для ХБП характерна диссоциация между уровнем гемоглобина в крови и ренальной продукцией ЭПО вследствие, как полагают, нарушения сложнейшего взаимодействия интерстициальных фибробластов, капилляров и тубулярных клеток, необходимых для нормального гемопоэза. При некоторых формах ХБП, в частности при ДН, канальцевая дисфункция развивается еще при умеренно сниженной СКФ и проявляется утолщением базальной мембраны канальцев и капилляров клубочка, канальцевой гипертрофией, повышением реабсорбции натрия, стагнацией кровотока в перитубулярных капиллярах, что нарушает синтез ЭПО.

Для восприятия и интегративного ответа почки на гипоксию критически важен индуцируемый гипоксией фактор (HIF), который регулирует транскрипцию как кислородчувствительных генов (ген ЭПО), так и активность других важных медиаторов, в частности VEGF (сосудистый эндотелиальный фактор роста), транспортеров глюкозы и синтетазу окиси азота. HIF - гетеродимер, постоянно экспрессируемый почками, состоит из альфа- и бета-субъединиц. При отсутствии гипоксии HIF-1a и HIF-2a быстро деградируют. При падении уровня гемоглобина происходит ингибирование деградации альфа-субъединиц, что создает условия димеризации с HIF-1β. В результате активный комплекс HIF связывается комплементарным сайтом «усиливающего» участка гена ЭПО, повышая продукцию последнего. В то же время активные кислородные радикалы, содержание которых всегда повышено при ХБП, ускоряют деградацию HIF-1a и подавляют экспрессию гена ЭПО, ослабляя адаптацию канальцевых клеток к гипоксии на молекулярном уровне. К подобной деградации HIF-1a приводит и гипергликемия при ДН. В последнем случае определенный вклад в недостаточную продукцию ЭПО вносит и автономная полинейропатия.

На ранних стадиях ХПН следует учитывать и другие возможные причины развития анемии - анемию хронических воспалительных состояний (цитокиновый генез), лекарственную анемию (цитостатики, ряд других препаратов) и др. Окончательный диагноз почечной анемии устанавливается после исключения анемии другого происхождения.

Концентрацию гемоглобина (Hb) лучше всего определять в периферической венозной крови. Для пациентов на преддиализных стадиях ХПН и больных на лечении перитонеальным диализом время взятия пробы несущественно, так как у них объем плазмы - относительно постоянная величина. У пациентов на гемодиализе уровень гемоглобина исследуют только в пробах, взятых до начала процедуры. Нежелательно исследовать гемоглобин после 2-дневного интервала (как правило, после выходных), так как возрастает вероятность недооценки концентрации гемоглобина в постдиализном периоде (сгущение крови после ультрафильтрации). До назначения средств, стимулирующих эритропоэз (ССЭ), рекомендуется провести первичное клинико-лабораторное обследование для выявления иных возможных причин, усугубляющих анемию, таких как кровотечение, недостаток железа, воспаление или инфекция. При базовом первичном клинико-лабораторном обследовании необходимо определение следующих показателей:

В случае недостаточной информативности данных, полученных на начальном этапе, следует провести развернутое клиническое обследование:

Лечение

В лечении ЭПО-дефицитной анемии у больных ХПН широко применяются препараты рекомбинантного эритропоэтина (рЭПО), которые в России начали использовать с начала 90-х гг. прошлого века. Результаты рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) этого периода продемонстрировали, что использование эпоэтинов позволяет устранить анемический синдром и уменьшить потребность в гемотрансфузиях у пациентов как на преддиализной стадии, так и на ГД, снизить заболеваемость и смертность больных на ЗПТ за счет сердечнососудистых и инфекционных осложнений. Профилактика и коррекция анемии при помощи рЭПО способствовала обратному развитию гипертрофии миокарда левого желудочка или предотвращала ее. Коррекция анемии снижает увеличенный вследствие анемии сердечный выброс, улучшает качество жизни. Результаты метаанализа РКИ, проведенных с целью изучения эффективности применения рЭПО у преддиализных и диализных пациентов, подтвердили данные отдельных исследований.

Согласно большинству рекомендаций целью лечения является повышение уровня гемоглобина до 10-12 г/дл, и это в равной степени относится к больным как на преддиализной стадии ХБП, так и к больным на диализе и после трансплантации почки. Недавно опубликованные международные рекомендации группы экспертов KDIGO ^[1] (2012) предписывают начинать лечение рЭПО лишь при снижении уровня гемоглобина до 9-10 г/дл, при этом верхняя граница для большинства пациентов определена на уровне 11,5 г/дл. Особо подчеркивается, что при применении средств, стимулирующих эритропоэз, у пациентов с почечной анемией не следует умышленно превышать уровень гемоглобина более 13 г/дл. Нижняя граница целевого уровня гемоглобина должна быть достигнута не позднее чем через 4 мес от начала терапии. Ограничения верхней границы уровня гемоглобина установлены для пациентов пожилого возраста, больных сахарным диабетом и пациентов с высоким кардиоваскулярным риском, больных с осложненным сосудистым доступом (сосудистыми протезами). Такие же ограничения справедливы в отношении больных с онкологическими и гематологическими заболеваниями. Вместе с тем при сочетании ХБП с заболеваниями, связанными с резко выраженной системной/локальной гипоксией (например, при хронической болезни легких), с определенной осторожностью целесообразно достижение более высоких значений гемоглобина.

Результаты исследований, проведенных в 1980-1990-х гг., позволили предположить, что полная коррекция анемии может оказать дополнительный благоприятный эффект, однако недавно опубликованные данные не подтвердили преимуществ нормализации гемоглобина в профилактике сердечно-сосудистых осложнений у диализных больных.

Первой среди таких исследований была публикация A. Besarab и соавт. (1998), в которой обобщены результаты наблюдения за 1233 диализными больными, у 618 из которых целевой гематокрит равнялся 42% и у 615 - 30%. За время лечения умерли 150 больных первой группы и 113 второй группы, острый инфаркт случился соответственно у 19 и 14 пациентов; у больных первой группы значительно улучшилось качество жизни. Исследование было прекращено ранее запланированного срока. В канадском исследовании (Foley et al., 2000) у пациентов на диализе нормализация гемоглобина не приводила к регрессии гипертрофии миокарда левого желудочка (ГМЛЖ), однако предотвращала дилатацию ЛЖ. Недавнее исследование, в котором участвовали около 600 пациентов без сердечной патологии перед началом диализа, нормализация гемоглобина влияла на параметры внутрисердечной гемодинамики и развитие сердечной недостаточности. Частота смертей и побочных эффектов у больных, достигших и не достигших целевых значений гемоглобина, достоверно не различалась. У первых оказалось выше качество жизни (по шкале SF-36). В исследовании Ayus и соавт. (2005) у больных с 4 стадией ХБП на фоне частичной коррекции анемии рЭПО наблюдали улучшение индексов ЛЖ у больных с исходно низкими показателями гемоглобина (<10 г/дл). Данные о некоторых резонансных исследованиях, в которых пытались достичь нормальных и субнормальных значений гемоглобина у больных ХБП, представлены в табл. 4-4.

Анализ этих исследований свидетельствует, что усилия по достижению близких к нормальным значениям гемоглобина и гематокрита у больных как с преддиализной ХПН, так и у пациентов на диализе не только не предотвращают у них развитие сердечно-сосудистых осложнений, но и способны усугубить риск развития этих осложнений, повышая летальность. Об этом же говорят данные Кокрейновского обзора, в котором проанализированы результаты 22 РКИ с участием 3707 пациентов. Анализ этих исследований убедительно продемонстрировал, что уровень Hb >13,3 г/дл не приводил к достоверному снижению смертности по сравнению с Hb 12 г/дл как у пациентов с преддиализной ХПН, так и у больных на ЗПТ. Высокие значения гемоглобина не предупреждали прогрессирования ХПН, число побочных эффектов достоверно не различалось, однако риск развития гипертензии у больных с Hb >12 г/дл был ниже, чем при Hb >13,3. Отсутствовала достоверная разница в частоте тромбозов сосудистого доступа.

Отдельный интерес вызывает проблема коррекции анемии у больных ДН и уремией, у которых анемия развивается в ранние сроки и у которых раньше начинают ЗПТ, чем при других нозологиях. В более ранних РКИ, посвященных этой проблеме, ACORD ^[2] и IRIDIEM ^[3], не установлено регрессии ГМЛЖ на фоне более высоких значений гемоглобина. Основополагающим РКИ по проблеме коррекции анемии у больных ДН и ХБП признано исследование TREAT ^[4], являющееся, по мнению F. Locatelli (2011), лучшим из когда-либо проведенных в нефрологии. В этом исследовании участвовали 4038 больных сахарным диабетом 2 типа с поражением почек, которые еще не нуждались в ЗПТ. Из них 2012 участникам проводилась постоянная терапия дарбэпоэтином альфа (ДА), с тем чтобы повысить Hb до 13 г/дл, а 2026 пациентам контрольной группы ДА назначали эпизодически в небольших дозах на короткое время при снижении уровня Hb <9 г/дл. Больные обеих групп получали препараты железа.

В исследовании TREAT не удалось показать, что более полная коррекция анемии снижает частоту сердечно-сосудистых событий, включая ГМЛЖ (суррогатный маркёр) и летальность больных ХБП 3 и 4 стадии. Более того, у больных, у которых удалось достичь субнормальных значений гемоглобина и гематокрита, чаще возникали различные сердечно-сосудистые осложнения. Так, у больных, у которых на фоне сочетанной терапии ДА и препаратами железа гемоглобин повысился с 10,4 до 12,5 г/дл, удвоился риск инсульта и участилось прогрессирование злокачественных новообразований. Риск сердечно-сосудистых осложнений и повышения летальности оказался наиболее высоким у пациентов, у которых из-за неудовлетворительного гемопоэтического ответа на ранних этапах лечения приходилось применять большие дозы ДА. У больных контрольной группы, не получавших ДА, а лечившихся только препаратами железа, уровень гемоглобина через 30 мес лечения повысился с 10,4 до 11,0 г/дл.

Доза и способ введения рЭПО

Лечение анемии обычно проводят в два этапа: в фазе коррекции необходимо достичь целевого уровня гемоглобина не более чем за 4 мес и на следующем этапе поддерживать достигнутые значения (поддерживающая фаза). В фазу коррекции применяют так называемые стартовые дозы рЭПО, которые обычно на 30% (20-50%) выше поддерживающих доз. Диапазон стартовых доз в нашей стране при подкожном введении обычно составляет 50-100 ЕД/кг массы тела пациента в неделю или в среднем 6000 ЕД в неделю. Внутривенно препараты ЭПО вводят 3 раза в неделю. При подкожном введении частота введения эпоэтина альфа или бета может быть снижена до 1-2 раз в неделю.

Доза ЭПО должна титроваться в соответствии с уровнем гемоглобина, мониторирование которого в начальной фазе лечения следует проводить каждые 2 нед, а в поддерживающей - 1 раз в месяц. На начальном этапе терапии скорость повышения концентрации гемоглобина не должна превышать 1-2 г/дл в месяц. Изменение уровня гемоглобина менее чем на 1 г/дл или более чем на 2 г/л указывает на необходимость поэтапной еженедельной коррекции дозы ЭПО на 25% в большую или меньшую сторону. Скорость увеличения концентрации Hb >2 г/дл в месяц нежелательна. В этом случае необходимо снижение общей недельной дозы ССЭ на 25-50%. В фазе поддерживающей терапии при стабилизации уровня гемоглобина его концентрацию следует определять каждый месяц, а у пациентов с ХБП, не получающих диализ, возможно и более редкое измерение уровня гемоглобина. Колебания концентрации Hb >1 г/ дл указывают на необходимость поэтапной коррекции и/или изменения кратности введения соответственно типу ССЭ.

Подкожный способ введения рЭПО предпочтителен, так как позволяет использовать меньшие дозы препарата рЭПО и снизить стоимость лечения. Средняя недельная доза вводимого подкожно рЭПО, необходимая в период поддерживающей терапии, примерно на 30% меньше дозы при внутривенном способе введения. Фармакокинетические исследования подтверждают, что при подкожном введении период полувыведения рЭПО (эпоэтина альфа и эпоэтина бета) значительно удлиняется. Пациентам с ХБП, не получающим ГД, а также больным на постоянном амбулаторном перитонеальном диализе (ПАПД) и после трансплантации почки ЭПО рекомендуют вводить подкожно.

Список зарегистрированных в России ССЭ короткого (эпоэтины альфа и бета), промежуточного (ДА) и длительного действия (метоксиполиэтиленгликоль-эпоэтин бета) представлен в табл. 4-5.

В ближайшие годы количество биоаналогов (синоним - биосимиляров) эпоэтинов альфа и бета будет увеличиваться в связи с истечением срока патентной защиты оригинальных препаратов. Наряду с отдельными преимуществами появления биоаналогов (низкая цена, доступность) особого внимания заслуживают вопросы безопасности их применения, поскольку биотехнологичные препараты крайне сложно воспроизвести полностью биоэквивалентными. Неизбежные различия в технологии их производства, малейшие нарушения в логистике (транспортировка, хранение) могут изменить иммуногенность препаратов рЭПО, что чревато развитием серьезных побочных эффектов и осложнений, в том числе парциальной красноклеточной аплазии костного мозга (PRCA). Например, в Таиланде у 26 511 пациентов, получавших препараты рЭПО (данные регистра за 2008 г.), в 78% случаев применялись биоаналоги производства Аргентины, Китая, Южной Кореи и Индии. Внезапная утрата эффективности рЭПО в течение года развилась у 30 пациентов, и все они получали подкожно биоаналоги. Из этих 30 пациентов у 23 выявлены перекрестные аутоантитела к эндогенному ЭПО и синдром PRCA, подтвержденный данными биопсии костного мозга. Неслучайно в странах Евросоюза с 2006 г. все биоаналоги ЭПО должны проходить полный цикл клинических испытаний перед своей регистрацией, включая фармакокинетические исследования на добровольцах, и как минимум два РКИ отдельно с внутривенным и подкожным путями введения продолжительностью 6 мес и последующим анализом данных по иммуногенности в течение 12 мес.

С целью разработки более удобных схем введения препаратов, позволяющих вводить их реже существующих препаратов, и комплаентности больных продолжается работа по созданию новых ССЭ. Одним из препаратов ССЭ II поколения является дарбэпоэтин альфа (аранесп^♠). Молекула дарбэпоэтина альфа содержит две дополнительные N-связанные углеводные цепочки, придающие большую метаболическую стабильность in vivo, что позволяет вводить его 1 раз в 2 нед больным как на ЗПТ, так и в преддиализном периоде.

Еще более перспективно применение ССЭ III поколения - препарата мирцера^♠ (тетоксиполиэтиленгликоль-эпоэтин бета) - активатора рецепторов ЭПО длительного действия. Мирцера^♠ имеет большую полимерную цепочку в структуре своей молекулы, что обусловливает различия в фармакокинетике и взаимодействии с рецепторами ЭПО. К преимуществам мирцеры^♠ относится не только удлиненный период полувыведения (табл. 4-6), многократно превышающий эту характеристику у всех существующих на сегодняшний день ССЭ, позволяя вводить препарат не чаще 1 раза в месяц, но и стабильность гемопоэтического эффекта, что, в свою очередь, дает возможность значительно реже корректировать его дозу. Именно стабильность гемопоэтического ответа дает препарату преимущество в снижении вариабельности уровня гемоглобина за пределы целевых значений, а также приводит к плавному повышению уровня гемоглобина и стабильному его контролю на фоне поддерживающей терапии.

* Пациенты с ХБП не на диализе. ** Среднее (SD).

Осложнения лечения и резистентность к ССЭ

Важнейшим осложнением является усугубление АГ или ее развитие de novo. АГ развивается у 20-30% больных ХПН, получающих рЭПО и другие ССЭ. В ее развитии основное значение имеют устранение гипоксической вазодилатации, увеличение вязкости крови, повышение в крови концентрации эндотелина, ингибиция синтеза NO, повышение чувствительности сосудов к норадреналину и ангиотензину II при практически не изменяющейся активности РААС. Обычно гипертензия не требует отмены ССЭ (антигипертензивный эффект оказывает снижение дозы) и хорошо контролируется назначением антигипертензивных средств. Сообщения о большой частоте тромбозов сосудистого доступа на фоне терапии рЭПО не получили подтверждения в РКИ.

Под резистентностью к ССЭ подразумевают необходимость использования более 20 тыс. МЕ/нед (300 МЕ/кг в неделю подкожно или 450 МЕ/кг в неделю внутривенно) эпоэтина альфа либо бета, или более 1,5 мкг/кг (около 100 мкг/нед) ДА, или мирцеры^♠. Это более чем в 2,5 раза превышает среднюю эффективную дозу ССЭ. Истинная частота развития резистентности к терапии ССЭ не известна. Значительно чаще в клинической практике наблюдается снижение ответа на терапию ЭПО. В последние годы идентифицированы факторы, противодействующие оптимальному лечению анемии ССЭ, среди которых важнейшее значение имеют недостаточная доза диализа, абсолютный и функциональный дефицит железа, инфекции и воспаление. Каждый из перечисленных факторов может привести к снижению гемоглобина и необходимости увеличения дозы ЭПО. Адекватный диализ - важнейшее условие успешной коррекции анемии, так как обеспечивает необходимый объем удаления уремических токсинов и предполагаемых ингибиторов эритропоэза. Известно, что уремические токсины усиливают степень анемии, так как снижают продолжительность жизни эритроцитов, уменьшают сродство рецепторов к эритропоэтину и способность трансферрина связывать железо. Ингибиторы со средней и крупной молекулярной массой удаляются только через высокопроницаемые мембраны и конвекционными методами лечения. Использование высокопроницаемых мембран позволяет снизить дозу ЭПО и таким образом улучшить результаты лечения. Применение ультрачистого диализата сопровождается снижением концентрации С-реактивного белка (СРБ), что в некоторых случаях также позволяет уменьшать дозу ЭПО. Контроль СРБ должен проводиться регулярно, каждые 3 мес. При повышении СРБ >5 мг/л у пациентов на гемодиализе должны быть проверены биосовместимость диализных мембран и качество воды для гемодиализа.

Недостаточность питания или синдром белково-энергетической недостаточности редко встречаются без сопутствующего воспаления или инфекции. Элементы комплексного синдрома malnutrition-inflammation (MISC) могут ухудшать ответ на терапию ЭПО. Если недостаточность питания встречается без воспалительного синдрома, то она поддается лечению увеличением дозы диализа вместе с обеспечением белкового и высококалорийного питания. Комбинированное лечение белковым высококалорийным питанием со специфическими препаратами (например, гормоном роста) может способствовать улучшению результатов терапии, особенно у пациентов мужского пола старше 50 лет, нуждающихся в нутритивной поддержке. Такая поддержка (в виде дополнительного питания и/ или пищевых добавок) должна проводиться в течение длительного времени в случаях снижения индекса массы тела, уменьшения соматического пула белка (альбумина) и холестерина.

Другими причинами резистентности являются вторичный гиперпаратиреоз, дефицит водорастворимых витаминов (фолатов, В₁₂, С) и левокарнитина, алюминиевая токсичность; их частота колеблется в различных популяциях, что затрудняет разработку универсального лечебного алгоритма. В нашей стране недостаточная эффективность ССЭ нередко связана с неадекватностью диализа либо неадекватно подобранной дозой препарата и дефицитом железа.

Дефицит железа - важный фактор развития почечной анемии. Следует различать относительный и абсолютный дефицит железа. Абсолютный дефицит железа - это общее снижение запасов железа в организме, определяемое по снижению ферритина сыворотки крови <100 мкг/л. Функциональный дефицит железа (ферритин >100 мг/л, насыщение трансферрина <20%) проявляется неспособностью обеспечить необходимым количеством железа пролиферирующие эритробласты, несмотря на достаточные запасы железа в организме. Функциональный дефицит железа нередко развивается во время коррекции анемии препаратами рЭПО, при воспалительных заболеваниях или при недооценке степени хронической кровопотери. Показатели обмена железа (ферритин сыворотки, процент насыщения трансферрина и/или процент гипохромных эритроцитов) необходимо определять не реже 1 раза в 3 мес. В преддиализном периоде при отсутствии причин для явных нарушений всасывания железа в ЖКТ следует использовать пероральные препараты железа с учетом потенциальной токсичности двухвалентного железа для эпителия проксимальных канальцев. Приемлемы любые препараты железа для приема внутрь. Суточная доза элементарного железа должна составлять 200 мг. При наличии нарушений ЖКТ или других причин ухудшения всасывания железа (включая прогрессирование уремии) следует использовать препараты железа для парентерального применения. Указанием на недостаточное всасывание железа может быть неудовлетворительная динамика лабораторных показателей железодефицита на фоне приема пероральных препаратов железа.

Развитие дефицита железа на фоне лечения ЭПО требует быстрой его коррекции, которая возможна только при парентеральном введении препаратов железа.

Оптимальные и допустимые уровни показателей обмена железа представлены в табл. 4-7.

Следует, однако, учитывать, что не существует надежных неинвазивных методов выявления дефицита железа. S. Stancu и соавт. (2010) исследовали запасы железа в костном мозге у 100 больных с преддиализной ХПН и выявили в 48% случаев снижение содержания или полное отсутствие железа в костном мозге, несмотря на нормальные значения ферритина (176 мкг/мл) и насыщения трансферрина (23%). Внутривенное введение 1 г железа привело к повышению уровня гемоглобина у 63% больных с дефицитом железа в костном мозге и у 30% пациентов с его достаточными запасами. Следует также учитывать, что уровень ферритина в сыворотке может повышаться при различных воспалительных процессах, а у стабильных пациентов при систематическом определении содержание ферритина в сыворотке может различаться на 30%.

Дефицит железа наиболее характерен для больных на ГД и развивается практически у всех пациентов, не получающих в течение длительного времени препаратов железа. Важнейшей причиной его развития являются потери крови, составляющие 3-4 л в год, что эквивалентно 2 г железа. Потенциальные потери крови включают остатки крови в экстракорпоральном контуре (диализатор, магистрали), кровопотери из мест пункции, потери крови при использовании катетеров, скрытые кровопотери в желудочно-кишечном тракте и, наконец, при рутинных лабораторных исследованиях. У молодых женщин потребность в железе выше, чем у мужчин. Оценку запасов железа в организме следует проводить еще до начала терапии рЭПО и затем не реже 1 раза в 3 мес определять сывороточную концентрацию ферритина, процент насыщения трансферрина. При выявлении абсолютного дефицита железа общепризнанной тактикой является введение внутривенно 1000 мг железа в течение 6-10 нед. Обычно вводят по 100 мг железа 1-2 раза в неделю до достижения целевого гемоглобина. Поддерживающие дозы железа вводят 1 раз в 2-4 нед под обязательным лабораторным контролем. К настоящему времени нет достаточно данных, которые бы доказали преимущество того или иного режима введения препаратов железа (имеются в виду дозы и интервалы между введениями). Для повышения уровня гемоглобина на 1 г/ дл необходимо не менее 150 мг железа.

Нарушение реутилизации железа из клеток ретикуло-эндотелиальной системы (РЭС) - еще одна причина функционального дефицита железа, характерная для пациентов на гемодиализе. Медиатором является воспалительный пептид, прогормон гепсидин, открытый на рубеже XX-XXI вв., образующийся в клетках печени в ответ на выброс цитокинов, воспаление, инфекцию и перегрузку железом. Блокируя ферропортин, трансмембранный белок, через который осуществляется выход железа из макрофагов и ретикулоцитов, гепсидин «запирает» железо в клетках РЭС и уменьшает его кишечную адсорбцию. В результате насыщение трансферрина падает, железа, доступного для кроветворения, критически не хватает, клетки РЭС перегружены железом, а эффективность эритропоэза снижается. Сходный механизм развития встречается при анемии хронических заболеваний и некоторых наследственных анемиях (к примеру, β-талассемии). Таким больным внутривенно вводить железо следует с большой осторожностью, под контролем лабораторных показателей красной крови и обмена железа, так как оно может вызывать дальнейшее повышение уровня гепсидина в крови. Терапевтическая стратегия в этом случае должна быть направлена на поиск и санацию возможных очагов инфекции, в том числе инфекции сосудистого доступа, выявление причин хронического воспаления и их устранение.

Все препараты железа для внутривенного введения имеют однотипную структуру - ядро (молекулы железа) и углеводную оболочку. В венофере^♠ она представлена сахаратом, в космофере^♠ - низкомолекулярным декстраном, в монофере^♠ молекулы железа окружены олигоизомальтозатом 1000.

В табл. 4-8 представлены препараты для внутривенного введения.

Перечисленные препараты имеют практически одинаковую эффективность в восполнении запасов железа и низкую токсичность. Поэтому при выборе следует ориентироваться на возможность введения полной расчетной дозы, риск развития аллергических реакций, стоимость препаратов и др.

Применение венофера^♠ (железа III гидроксид сахарозного комплекса) одобрено как европейскими, так и национальными рекомендациями по лечению анемии у больных с ХБП. Препараты высокомолекулярного железа декстрана имеют значительно большую частоту аллергических реакций по сравнению с венофером^♠. Описаны случаи смерти больных от анафилактических реакций на введение железа III гидроксид декстрана, обусловленных антителами к декстрану. Космофер^♠ - низкомолекулярный декстран железа - лишен «аллергических» недостатков своего предшественника и малотоксичен, позволяет вводить большие дозы (до 1000 мг), что требуется для быстрой коррекции железодефицита. Глюконат железа (ферронал^♠) характеризуется нестабильной связью железа с глюконатом, вследствие чего возможно прямое токсическое действие железа в местах его депонирования (гепатонекрозы). В последнее время зарегистрированы как новые препараты железа для внутривенного введения - феринжект^♠ (карбонильный комплекс железа), позволяющий вводить одномоментно до 1000 мг элементарного железа, так и новые лекарственные формы венофер^♠ и ликферр 100^♠ с содержанием 40 мг железа в 1 мл, что позволяет использовать их для поддерживающей терапии.

Монофер^♠ благодаря низкой молекулярной массе (1000 кДа) и линейному строению не индуцирует образование антител, его введение не сопровождается высвобождением токсичного свободного железа, что позволяет без тестовой дозы вводить большие дозы препарата (>1,5 г).

К новому классу ССЭ относятся ЭПО-миметики, химически синтезированные пептиды, обладающие способностью стимулировать эритроидные рецепторы. Один из первых препаратов этого класса, пегинесатид^℘ (omontys), успешно прошел II и III фазу клинических исследований и в 2012 г. разрешен FDA для применения в США. Отмечены его высокая эффективность и хороший профиль переносимости препарата. Поскольку даже в случае образования нейтрализующих антител против пегинесатида они не смогут атаковать эндогенный ЭПО, препарат успешно применяли в лечении PRCA, вызванной рЭПО. Начаты клинические испытания стабилизатора молекулы HIF в виде препарата для приема внутрь. Механизм его действия заключается в ингибировании фермента пролилгидралазы, расщепляющего молекулу данного фактора, что в итоге ведет к активации экспрессии гена ЭПО.

4.6. Нарушения фосфорно-кальциевого обмена

В.М. Ермоленко, В.Ю. Шило, К.Я. Гуревич

Почки играют важную роль в поддержании гомеостаза кальция и фосфора. Даже частичная утрата почечных функций, изменяющая фосфорно-кальциевый баланс, не только индуцирует развитие патологии костной ткани, морфологически характеризуемой как ренальная остеодистрофия (РОД), но и усугубляет частоту и тяжесть сердечно-сосудистых осложнений.

Взрослые ежедневно потребляют с пищей 800-1000 мг кальция;еще 200 мг поступает в кишечник с желчью, панкреатическими и кишечными секретами. Активное всасывание кальция регулируется кальцитриолом [1,25(ОН)₂D₃] - метаболитом витамина D, оказывающим биологический эффект через взаимодействие с внутриклеточным рецептором, регулирующим транскрипцию более 60 генов, кодирующих внутриклеточный переносчик кальция - кальбидин и белки Са²⁺-помпы. Негеномное влияние кальцитриола на интестинальный транспорт кальция заключается в открытии Са²⁺-каналов, что происходит мгновенно, в то время как для геномного увеличения адсорбции кальция необходимо несколько часов. Кальцитриол также повышает проницаемость межклеточного вещества, через которое происходит парацеллюлярное поступление кальция в почки.

Основные источники кальция (60-70%) - молочные и мясные продукты. В них кальций связан с белком, но высвобождается в ЖКТ под действием протеаз. Всасывание кальция нарушается при стеаторее, повышенном поступлении с пищей фосфатов (с ними кальций образует нерастворимые соединения), фитатов, пищевых волокон. Повышают всасывание кальция аминокислоты (лизин, аргинин), некоторые антибиотики (пенициллин, хлорамфеникол), лактоза и другие углеводы.

Из 800-2000 мг фосфата, ежесуточно потребляемого с пищей, 65% адсорбируется в ЖКТ пассивно, когда его люминальная концентрация превышает 1 ммоль (47 мг/л). Частично адсорбция фосфата происходит активно, с участием Na+/Pi-котранспортера, работа которого зависит от градиента натрия. Кальцитриол увеличивает тонкокишечную адсорбцию фосфата за счет интенсификации его захвата пузырьками щеточной каемки энтероцитов, где экспрессированы молекулы Na+/Pi 2b транспортера.

Поддержание баланса кальция и фосфора обеспечивается транспортом этих ионов в почках и их экскрецией с мочой. У взрослого человека через почки за сутки проходит 8 г Са²⁺, из которых 7,8 г (97,5%) реабсорбируется в канальцах: 70% - в проксимальных канальцах, 20% - в восходящей части петли Генле, 5-10% - в дистальных канальцах и менее 5% - в собирательных трубочках. В проксимальных канальцах и петле Генле реабсорбция Са²⁺ сопряжена с всасыванием Na+ и воды и происходит внеклеточно в виде раствора (solvent drag), без дополнительных затрат энергии. В дистальных канальцах всасывание Са²⁺ отделено от реабсорбции Na+ и осуществляется против концентрационного и электрического градиента.

У здорового человека суточная экскреция Са²⁺ с мочой составляет 40-300 мг. Уменьшают экскрецию снижение СКФ и объема внеклеточной жидкости, перегрузка фосфатами, метаболический алкалоз, дефицит кальцитриола, применение тиазидных диуретиков. Увеличивают экскрецию ацидоз, петлевые диуретики (обычно используются для лечения гиперкалиемии), высокое потребление белка и углеводов, ПТГ, повторяющие эффекты ПТГ протеины, родственные ПТГ (ПТГрП), кальцитонин, глюкокортикоиды (ГК). При длительном приеме ГК даже в небольших дозах развивается остеопороза.

Ежесуточно почки фильтруют около 9 г фосфора, 90% которого реабсорбируется в проксимальных канальцах с помощью трех транспортеров неорганического фосфата: Na+/ Pi-котранспортеры I, II и III типа. Транспортеры I и II типа локализованы на апикальной мембране канальцевого эпителия, а III типа - на базальной мембране. Реабсорбция фосфата сопряжена с транспортом Na+. Na⁺/Pi-котранспортер III типа выводит фосфат из клеток во всех тканях.

Объем реабсорбции фосфата зависит от количества молекул Na⁺/Pi на апикальной мембране эпителия проксимальных канальцев. Острый дефицит фосфата в рационе сопровождается увеличением в щеточной каемке Na⁺/Pi, перемещающихся из цитоплазмы клетки, в то время как хронический дефицит фосфата повышает реабсорбцию за счет образования новых молекул.

У больных с некоторыми наследственными заболеваниями в крови обнаружены вещества, названные фосфатонинами. Они избирательно повышают или уменьшают реабсорбцию фосфатов в почках, но не оказывают влияния на уровень кальция и регулирующих концентрацию и транспорт кальция гормонов (ПТГ, кальцитонина, кальцитриола) в крови. Группа фосфатонинов включает: фактор роста фибробластов 23 (FGF-23); ген PHEX, регулирующий активность FGF-23; матриксный внеклеточный фосфогликопротеин (MEPE); FRP4-сигнальный белок.

Основное депо кальция (98%) и фосфора (84%) в организме - скелет. В крови кальций представлен тремя основными фракциями: ультрафильтруемый кальций, связанный с другими катионами (6%); ионизированный, не связанный с белком кальций (47%), осуществляющий биологические эффекты; кальций, связанный с белками, в основном с альбумином.

Фосфор в крови представлен двумя фракциями: органический (70%), содержащийся в эритроцитах, и неорганический фосфат (Pi), 80% которого при нормальных значениях pH представляет собой двухвалентный фосфат (HPO₄^2-), а 20% - одновалентный (H₂PO₄). Не связанная с белком фильтруемая фракция Pi (85%) выводится из организма почками. Снижение СКФ вызывает задержку Pi в организме и развитие гиперфосфатемии. Таким образом, почкам принадлежит решающая роль в поддержании минерального гомеостаза в организме, а основными его регуляторами являются ПТГ, кальцитриол и кальцитонин.

В почках ПТГ уменьшает реабсорбцию фосфата в проксимальных и дистальных канальцах, вызывая фосфатурию и гипофосфатемию, повышает реабсорбцию кальция в дистальных канальцах, а также ингибирует секрецию Н+, реабсорбцию Nа+ и ряда аминокислот, в частности пролина.

В костной ткани ПТГ увеличивает растворение гидроксиапатита, высвобождая фосфор, кальций и бикарбонат в ВКЖ, но концентрация фосфора и бикарбоната в крови не повышается из-за увеличения потерь этих веществ с мочой, а концентрация кальция возрастает. Как и метаболиты витамина D, ПТГ мобилизует кальций из костной ткани для поддержания постоянной концентрации кальция в ВКЖ. В норме и при патологии - это основная функция ПТГ. ПТГ непосредственно не влияет на адсорбцию кальция в кишечнике, но стимулирует цАМФ-зависимым способом продукцию 1,25(ОН)₂D₃, усиливающего всасывание кальция.

Межфолликулярные клетки щитовидной железы выделяют кальцитонин. Он снижает концентрацию Са²⁺ в крови и ВКЖ, уменьшает количество и активность остеокластов в костной ткани и ингибирует остеолиз, индуцированный ПТГ. Кальцитонин оказывает фосфатурический эффект, угнетая реабсорбцию фосфатов в проксимальных канальцах независимым от аденилатциклазы путем, а также стимулирует активность 1 α -гидроксилазы в проксимальных канальцах, повышая продукцию и содержание в плазме 1,25(ОН)₂D₃.

Важнейшие функции активной, или гормональной, формы витамина D - предупреждение гипокальциемии и минерализация скелета путем увеличения реабсорбции Са²⁺ в дистальных канальцах почек, мобилизации Са²⁺ из скелета и повышения всасывания Са²⁺ в ЖКТ.

В норме 1,25(ОН)₂D₃ образуется в почках (при беременности - в плаценте, при саркоидозе - в лимфоцитах, при инфицировании вирусом HTLV-1 - в макрофагах), но при гломерулосклерозе места образования 1,25(ОН)₂D₃ подвергаются деструкции, что провоцирует дефицит кальцитриола и нарушение всасывания Са²⁺ в ЖКТ.

Специальный белок переносит синтезированный в почках 1,25(ОН)₂D₃ к клеткам-мишеням в кишечнике, костной и другим тканям, где кальцитриол реагирует с ядерным рецептором. У млекопитающих специфические рецепторы к 1,25(ОН)₂D₃ (VDR) имеют молекулярную массу 55 тыс. Да и обнаружены в половых железах, паращитовидной железе (ПЩЖ), желудке и моноцитах. 1,25(ОН)₂D₃ стимулирует образование на кишечных ворсинках кальцийсвязывающего белка (СаВР), обеспечивающего перенос Са²⁺ через клеточную мембрану, в кишечнике - через мембрану энтероцитов, в почках - через апикальную мембрану канальцевого эпителия.

В костной ткани 1,25(ОН)₂D₃ не влияет на активность остеокластов, но способствует их образованию из недифференцированных клеток костного мозга и лимфоцитов периферической крови. По мере созревания эти клетки теряют рецепторы к 1,25(ОН)₂D₃, и деятельность остеокластов начинают регулировать ПТГ и простагландины.

Важнейший фосфатонин FGF-23, продуцируемый преимущественно остеоцитами, в физиологических условиях при фосфатной нагрузке снижает реабсорбцию Pi в почечных проксимальных канальцах и тормозит синтез кальцитриола, ингибируя активность 1 α -гидроксилазы. Экспрессия гена FGF-23 усиливается при гиперфосфатемии, а также под влиянием ПТГ и кальция, концентрация FGF-23 в циркуляции прогрессивно повышается при усугубляющемся нарушении функции почек. Таким образом, основная роль FGF-23 сводится к предупреждению гиперфосфатемии и интоксикации витамином D, что позволяет рассматривать FGF-23 в качестве негативного регулятора витамина D. Как ПТГ, так и FGF-23 вызывают гипофосфатемию, но действуют они на разные Na+/Pi-транспортеры и различным образом влияют на активность ферментного комплекса цитохрома Р450. ПТГ стимулирует продукцию 1,25(ОН)₂D₃, активируя CYP27B1, и ингибирует деградацию кальцитриола, тогда как FGF-23 ингибирует продукцию 1,25(ОН)₂D₃ и усиливает его деградацию. Повышение в циркуляции уровня FGF-23 у больных с прогрессирующей ХБП является предиктором снижения уровня кальцитриола.

FGF-23 осуществляет свои эффекты через взаимодействие со специфическими рецепторами FGFR (1с, 3с и 4с), экспрессированными в различных органах и тканях, однако повышение аффинности FGF-23 к FGFRc1, определяющей эффекты FGF-23, зависит от трансмембранного белка Клото (Klotho), без которого невозможна активация сигнала взаимодействия FGF-23 с рецептором.

В частности, с участием белка Клото в почках снижается активность 1a-гидроксилазы - ключевого фермента образования кальцитриола, активируются кальциевые каналы (TRPV5), регулирующие транспорт Са²⁺ в почечных канальцах и СМЖ, повышается секреция ПТГ при снижении Са²⁺ в сыворотке, увеличивается образование инсулина и инсулиноподобного фактора роста 1. Белок Клото не только обеспечивает воспроизведение всех эффектов FGF-23, но и самостоятельно влияет на гомеостаз кальция. Например, у 13-летней больной гомозиготная мутация гена Klotho явилась причиной тяжелого туморального кальциноза, протекавшего с гиперкальциемией, повышением в сыворотке крови ПТГ, кальцификацией твердой мозговой оболочки и сонных артерий. У больных ХБП белок Клото индуцирует гипертрофию левого желудочка.

При ХПН нарушаются все звенья регуляции фосфорно-кальциевого обмена, что в итоге вызывает не только минеральные, но и костные изменения и отложение депозитов фосфата кальция в различных органах и тканях. Максимальной выраженности МКН достигают у больных на ЗПТ. Согласно классификации D. Sherrard поражение скелета у больных ХБП (ренальная остеодистрофия) протекает в виде пяти основных форм (табл. 4-9) и проявляется болями в костях, проксимальной миопатией, связанной с дефицитом кальцитриола, патологическими переломами и эктопической кальцификацией.

В настоящее время термин «ренальная остеодистрофия» характеризует не клинические, а только морфологические изменения скелета у больных с ХБП 4-5 стадии. Приведенная классификация широко применялась до 2006 г. и на консенсусной конференции KDIGO в 2006 г. была заменена общим термином МКН-ХБП, соответствующим минерально-костным нарушениям при хронической болезни почек.

До недавнего времени развитие МКН при снижении функции почек у больных с ХБП связывали с возникающим вследствие уменьшения массы действующих нефронов дефицитом 1,25(ОН)₂D₃, индуцирующим гипокальциемию из-за нарушения активного всасывания Са²⁺ в кишечнике и усугубляющейся гиперфосфатемией на фоне снижающейся СКФ. Адаптивным ответом на эти изменения считалось повышение продукции и секреции ПТГ, усиливающего остеокластическую резорбцию костной ткани для поддержания нормокальциемии и повышающего экскрецию фосфатов с мочой через влияние на Na+/Pi-котранспортер в проксимальных канальцах; при этом адаптивное повышение секреции ПТГ со временем могло трансформироваться в ВГПТ.

В исследованиях, выполненных в последние годы, было установлено, что в предупреждении гиперфосфатемии наряду с ПТГ участвует и FGF-23, повышение которого провоцирует дефицит кальцитриола, что и является триггером развития МКН, связанных с ХБП. Неслучайно некоторые авторы призывают начинать терапию фосфатбиндерами у больных с нормальным содержанием фосфора в сыворотке крови, но у которых повышен в крови уровень FGF-23; однако этот тезис не подтвержден данными РКИ. Напротив, в исследовании, результаты которого опубликованы в 2012 г., раннее назначение фосфатбиндеров усугубляло у больных с ХБП кальцификацию сосудов, включая коронарные артерии и аорту. Тем не менее повышение в крови концентрации FGF-23 у больных с ХБП является ранним признаком развития МКН.

На ПЩЖ экспрессированы рецепторы к кальцитриолу VDR и CaSR-рецепторы, активируемые изменением содержания в сыворотке Са²⁺. В условиях дефицита кальцитриола и отсутствия его взаимодействия с VDR повышается секреция ПТГ и усиливается гиперплазия ПЩЖ. Секреция ПТГ также усиливается при гипокальциемии через воздействие на CaSR. Описанные механизмы способствуют прогрессированию ВГПТ, а обеднение гиперплазированных ПЩЖ VDR и CaSR затрудняет консервативное лечение ВГПТ.

Остеомаляция характеризуется присутствием пластов неминерализованного остеоида при достаточном количестве остеобластов в костях, хотя процессы ремоделирования костной ткани резко замедленны. При АЗС в костной ткани уменьшено количество остеобластов, остеокластов и остеоида, ремоделирование костной ткани практически полностью прекращается. Смешанная форма РОД (III тип) - сочетание умеренного гиперпаратиреоза и нарушений процессов минерализации.

АЗС, относящееся вместе с остеомаляцией к низкообменной форме РОД, в настоящее время все чаще обнаруживают у больных на ЗПТ. В отличие от остеомаляции объем неминерализованного остеоида при АЗС остается нормальным (при остеомаляции он увеличен), как и скорость минерализации (при остеомаляции снижена). Число остеокластов и остеобластов в костной ткани уменьшено.

Поскольку при АЗС скелет не в состоянии ассимилировать кальциевую нагрузку, клинически АЗС характеризуется гиперкальциемией, распространенной эктопической кальцификацией, склонностью к патологическим переломам.

ВГПТ наиболее выражен у больных, длительно находящихся на ГД, в то время как первые признаки остеомаляции появляются уже на ранних стадиях ХПН.

Лабораторно-инструментальные исследования

Надежный диагностический критерий ВГПТ - повышение в сыворотке крови концентрации ПТГ, представляющего собой одноцепочечный полипептид, продуцируемый главными клетками ПЩЖ. Молекула ПТГ человека состоит из 84 аминокислотных остатков (1-84) и имеет молекулярную массу 9425 Да, а ген, ответственный за синтез ПТГ, локализован на хромосоме 11. Биологической активностью обладает не только вся молекула ПТГ, но и ее укороченный фрагмент (ПТГ 1-34). Секрецию ПТГ регулируют Са²⁺, фосфор и кальцитриол, причем изменение концентрации в крови Са²⁺ синхронно изменяет секрецию ПТГ, в то время как фосфор и кальцитриол регулируют не столько секрецию, сколько биосинтез гормона.

Основные диагностические признаки АЗС - концентрация в крови иПТГ менее 100 пг/мл и низкая активность костного изофермента щелочной фосфатазы.

На рентгенограмме у детей и подростков с остеомаляцией заметно расширение метаэпифизарной зоны кальцификации, наиболее выраженное в области интенсивного роста (дистальный метафиз бедренной кости). Типичными для остеомаляции являются зоны Лоозера - симметричные участки просветления кости, локализующиеся в местах максимальной механической нагрузки: в лобковых и седалищных костях, ключице, медиальном крае шейки и малом вертеле бедренной кости. Эти псевдопереломы наблюдают также в ребрах и длинных трубчатых костях.

Наиболее ранним рентгенологическим признаком ВГПТ считают субпериостальные эрозии, возникающие на лучевой стороне средней фаланги II и III пальцев правой руки. При далеко зашедшем процессе корковый слой может полностью исчезнуть, а эрозивный процесс углубляется на половину толщины фаланги. Другие типичные места локализации эрозий - латеральный конец ключицы, сакроилеальное сочленение, лонное сращение, задневерхний край ребер, переднемедиальный край большеберцовой кости, большой и малый вертелы бедренной кости. Субпериостальные эрозии характеризуются потерей компактности коркового слоя, полями субкортикальной рарефикации кости и иногда сочетаются с кистовидной дегенерацией. У больных с фиброзным оститом часто возникают переломы ребер, шейки бедра (например, во время судорожного припадка), компрессия позвонков.

Эктопическая кальцификация развивается как при ВГПТ, так и у больных с АЗС, склонных к гиперкальциемии.

Гиперфосфатемия с повышением произведения (СахРi²) более 55 мг²/дл² (норма 4,4 ммоль²/л²), алкалоз, развивающийся во время ГД, локальное повреждение тканей предрасполагают к отложению фосфата кальция в мягких тканях, стенке сосудов, сердечных клапанах.

Помимо фосфорнокислых солей кальция в околосуставных тканях могут откладываться кристаллы мочевой кислоты (вторичная подагра), что нередко сочетается с хондрокальцинозом. Псевдоподагру диагностируют при обнаружении в синовиальных клетках включений пирофосфата.

В артериях кальцификаты обнаруживают в срединной оболочке (склероз Менкеберга), в отличие от кальцинатов, локализующихся в атеросклеротических бляшках в интиме.

Патогенетически кальцификация средней оболочки крупных сосудов при уремии обусловлена обретением гладкомышечными клетками сосудов фенотипа остеобластов с экспрессией на их поверхности остеопонтина, остеокальцина и других белков, участвующих в минерализации костной ткани.

Факторами риска кальцификации сосудов являются: увеличение концентрации кальция и фосфора в крови; произведение (Са х Рi) более 4,4 ммоль²/л², повышение или снижение (при АЗС) концентрации ПТГ в крови, алкалоз, дефицит белка фетуина-А и пирофосфата, который, связывая Pi, предупреждает образование гидроксиапатита.

Помимо общепринятых клинических и рентгенологических методов для диагностики патологии скелета применяют ряд специальных инструментальных и лабораторных методов, а также морфологическое исследование костной ткани. При сцинтиграфии скелета ^99mТс накапливается в участках с высокой метаболической активностью, и это исследование имеет решающее значение для выявления костных метастазов, но динамика накопления может косвенно свидетельствовать об эффективности супрессии ВГПТ. Содержание кальция в сосудистой стенке можно измерить с помощью электронно-лучевой и мультисрезовой томографии. В диагностике сосудистой кальцификации, помимо классической электронно-лучевой и мультисрезовой томографии, важную роль играет полуколичественное рентгенологическое (косое боковое и области таза) исследование.

N-терминальный фрагмент молекулы ПТГ взаимодействует с рецепторами I типа, локализованными на органах-мишенях. С этими же рецепторами реагирует ПТГрП, синтезируемый практически во всех органах. Присутствием ПТГ/ПТГрП-рецепторов в различных органах объясняется влияние ПТГ на ЦНС, сердечно-сосудистую систему и иммунитет. Эффекты ПТГ обусловлены его способностью активировать медленные Са²⁺-каналы (L-типа), повышая содержание внутриклеточного Са²⁺, что служит внутриклеточным сигналом, угнетает окисление в митохондриях и продукцию АТФ.

В норме ПТГ и его фрагменты выводятся из организма почками и метаболизируются в клетках проксимальных канальцев, куда поступают с помощью мегалинзависимого механизма. При уремии падение СКФ и нарушение метаболической функции почек приводят к накоплению в сыворотке крови больших фрагментов ПТГ, например 7-84, реагирующих со специфическими анти-ПТГ-антителами (тесты первого поколения), но оказывающих не резорбирующий, а анаболический эффект на кость.

Для исследования уровня ПТГ используют иммунорадиометрические методы (IRMA) с двойным набором антител против эпитопов С-терминального и N-терминального фрагментов, выявляя молекулу иПТГ. Вычислять отношение ПТГ (1-84)/ ПТГ (7-84) следует до назначения метаболитов витамина D, поскольку кальцитриол быстро снижает концентрацию ПТГ, а процессы в костной ткани инерционны.

Лечение

Основная цель лечения МКН - достижение и поддержание оптимального уровня ПТГ, контроль концентрации кальция и фосфора в сыворотке (табл. 4-10), нормализация процессов ремоделирования костной ткани и предотвращение развития эктопической кальцификации.

У больных с ХБП умеренно повышенный уровень иПТГ считают оптимальным для нормального ремоделирования костной ткани, в то время как увеличение концентрации кальция, фосфора и иПТГ (>600 мг/мл) в крови повышает риск смертности.

Консервативное лечение ВГПТ включает: восполнение дефицита кальцитриола, назначение препаратов кальция и фосфат-связывающих лекарственных средств, использование кальцимиметиков.

Дозы кальцитриола: 0,25 мкг/сут (или через сутки) - больным с преддиализной ХПН;0,5-1,5 мкг/сут - пациентам на ЗПТ.

Последним препарат назначают ежедневно, или в удвоенной дозе через сутки, или 2 раза в неделю. Назначение кальцитриола в таблетках по 4 мкг 2 раза в неделю обеспечивает такое же снижение иПТГ, как ежедневный прием, но уменьшает частоту эпизодов гиперкальциемии. Более эффективным считают внутривенное введение кальцитриола. При внутривенном введении супрессия ВГПТ достигается быстрее, а побочные явления развиваются реже, чем при приеме внутрь. Следует учитывать, что биодоступность кальцитриола при приеме внутрь не превышает 50%, и это требует увеличения дозы препарата.

Кальцитриол повышает адсорбцию кальция в тонкой кишке, поэтому его сочетают с назначением кальция (по 500-1000 мг/ сут), что особенно важно для больных с преддиализной ХПН, получающих диету с ограничением белка и соответственно кальция.

Одновременно с кальцием кальцитриол увеличивает всасывание в ЖКТ фосфата, которым особенно богаты мясо, рыба, молочные и другие продукты. Повышенный уровень фосфора в крови, с одной стороны, стимулирует продукцию ПТГ, а с другой - способствует эктопической кальцификации. Именно поэтому коррекция гиперфосфатемии - важнейший элемент профилактики и лечения остеодистрофии. Серьезным недостатком кальцитриола и в меньшей степени неселективных метаболитов витамина D₂ - доксикальциферола (1α(OH)₂D₂), как и альфа-кальцидола (1α(OH)D₃) является способность индуцировать гиперкальциемию и тем самым усиливать риск эктопической кальцификации с отложением кальция не только в мягкие ткани, но и в коронарные артерии, стенку аорты, клапаны сердца. Коронарная кальцификация повышает летальность больных на диализе, а повышение жесткости аорты и периферических артерий является причиной развития ГЛЖ и диастолической сердечной недостаточности.

Селективный активатор VDR - парикальцитол, синтезированный в 1985 г., значительно в меньшей степени, чем кальцитриол, повышает адсорбцию Са²⁺ в ЖКТ, практически не влияет на уровень Са²⁺ и Pi в сыворотке крови больных и не усугубляет метастатическую кальцификацию. В то же время он в большей степени подавляет секрецию ПТГ (в 4 раза сильнее кальцитриола) и с успехом применяется в лечении ВГПТ. Парикальцитол применяется как внутривенно, так и перорально в суточной дозе 1-2 мкг, и не только нормализует минеральные отклонения (гипокальциемию) и ингибирует синтез и секрецию ПТГ, но, обладая паракринными плейотропными эффектами, по некоторым данным, улучшает выживаемость пациентов на диализе и снижает протеинурию у пациентов с нефропатиями. В исследовании IMPACT, результаты которого опубликованы в конце 2012 г., 272 гемодиализных больных с исходным уровнем ПТГ в крови 509 пк/мл получали в течение 28 нед или парикальцитол, внутривенно либо перорально, или цинакальцет в сочетании с небольшими дозами метаболитов витамина D. Целевых значений ПТГ (150-300 пг/мл) достигли 57% больных, лечившихся парикальцитолом внутривенно, и 38,2% больных, получавших цинакальцет. Стоимость лечения селективным активатором VDR оказалась ниже, чем в группе цинакальцета.

По данным ряда исследований, парикальцитол способен подавлять ВГПТ у больных, рефрактерных к кальцитриолу, и он дешевле, чем цинакальцет. Максимальный эффект от применения парикальцитола достигается при его внутривенном введении. Парикальцитол применяется для лечения ВГПТ как у больных на диализе, так и у больных с преддиализной ХПН, в то время как другой инновационный препарат из группы кальцимиметиков цинакальцет разрешен для лечения ВГПТ только у больных на диализе. Цинакалцет является аллостерическим модулятором CaSR, который связывается с его внеклеточным доменом и, изменяя третичную структуру CaSR, ингибирует высвобождение ПТГ, не увеличивая концентрации Са²⁺ и Pi в сыворотке крови больных. Лечение цинакалцетом, помимо снижения ПТГ в сыворотке крови, приводит к уменьшению гиперплазии ПЩЖ, снижению числа переломов, замедлению внекостной кальцификации, улучшению качества жизни больных.

Лечение цинакальцетом, как правило, сопровождается снижением уровня Са²⁺ и Pi в сыворотке крови больных; поэтому в настоящее время считается оптимальным при среднетяжелом и рефрактерном ВГПТ переход к стандартной терапии, включающей фосфатбиндеры и активные формы витамина D, добавлять цинакальцет, который не только подавляет секрецию ПТГ, но и позволяет существенно уменьшить дозу активаторов VDR.

Результаты недавно опубликованного самого большого в диализной популяции (3883 пациентов на диализе из 22 стран, в том числе 283 из России) и самого продолжительного (5 лет) исследования EVOLVE ^[5] продемонстрировали тенденцию к снижению риска смерти или сердечно-сосудистых осложнений у пациентов, получающих цинакальцет для лечения ВГПТ. Хотя 7% различия в риске смерти или наступления комбинированной конечной точки при ITT анализе не достигли статистической достоверности (р=0,11), вторичный анализ с поправкой на возраст показал номинально достоверное снижение риска смерти на 12% (р=0,007) в группе цинакальцета. Лечение этим препаратом привело также к увеличению срока до паратиреоидэктомии или до развития тяжелого гиперпаратиреоза. В связи с эволюцией взглядов на патогенез ВГПТ считается целесообразным применение цинакальцета в качестве терапии первой линии у больных ВГПТ, получающих диализную терапию, с добавлением малых доз активных витаминов D в случае развития гипокальциемии.

Различное влияние активных метаболитов D и кальцимиметиков на основные маркеры минерального обмена показано в табл. 4-11.

*КРФ - кальциевая реабсорбция фосфата.

Учитывая особенность метаболитов витамина D усиливать адсорбцию Са²⁺ и Pi в ЖКТ, при их назначении особенно важен контроль содержания Pi в сыворотке крови, поскольку фосфор повышает не только секрецию ПТГ и усиливает эктопическую кальцификацию, но и риск смерти диализных больных.

Эффективность лечения метаболитами витамина D зависит от обеспеченности больных 1,25(OН₂)D₃, но у 60% больных не позволяет нормализовать уровень ПТГ, кальция и фосфора в крови, 30% больных резистентны к лечению метаболитами витамина D, что ранее являлось показанием к паратиреоидэктомии (ПТЭ). Внедрение в клиническую практику кальцимиметиков значительно (примерно вдвое) уменьшило потребность в паратиреоидэктомии у пациентов на диализе. Другие показания к ПТЭ - кальцифилаксия (диссеминированные некрозы кожи), развитие аденомы одной из ПЩЖ или ее малигнизация. При субтотальной резекции ПЩЖ часто наблюдают рецидивы ВГПТ. Именно поэтому рекомендуют удалять все железы с подсадкой одного из удаленных фрагментов на предплечье. В качестве альтернативы тотальной ПТЭ при аденоме одной или двух ПЩЖ может рассматриваться малоинвазивное вмешательство, когда в ткань пораженной аденомой железы под контролем УЗИ вводят спирт или кальцитриол.

Поскольку практически невозможно контролировать гиперфосфатемию только диетическим ограничением фосфата, больные вынуждены принимать препараты, препятствующие всасыванию фосфата в ЖКТ. Соли алюминия для снижения адсорбции фосфора в ЖКТ, нормализации его содержания в сыворотке крови и лечения РОД стали применять еще в 40-е гг. прошлого века, а в 70-е гг. это стало общей практикой, и только через 10 лет выяснилось, что накопление алюминия провоцирует развитие энцефалопатии, остеомаляции, усугубляет анемию.

В настоящее время для коррекции гиперфосфатемии в России чаще всего используют соли кальция, в основном кальция карбонат. Алюминий связывает фосфор при любых значениях pH, а кальция карбонат - при pH 5. Связывающая способность кальция ацетата в 2 раза выше, чем кальция карбоната, а содержание кальция (в 1 г препарата) ниже. Основной недостаток солей кальция как фосфатбиндеров - их способность вызывать гиперкальциемию (на фоне приема кальция карбоната эпизоды гиперкальциемии развиваются в 3,5 раза чаще, чем при использовании кальция ацетата) и усугублять метастатическую кальцификацию. С учетом этого обстоятельства доза элементарного кальция не должна превышать 1500 мг/сут.

Синтетическое вещество севеламера гидрохлорид (ренагель^♠) не содержит ни кальция, ни алюминия и способно не только снижать в крови содержание фосфора, не влияя на уровень Ca, но и улучшать липидный профиль сыворотки крови и замедлять коронарную кальцификацию. Результаты исследования DCOR (Dialysis Clinical Outcome Revisited) свидетельствуют, что применение ренагеля^♠ на 11% снижает частоту госпитализации и на 13% - ее длительность, уменьшая финансовые затраты на лечение больных. Для терапии больных с преддиализной ХПН предпочтительно использование севеламера карбоната (ренвела^℘), регистрация которого в Российской Федерации ожидается в ближайшее время.

Лантана карбонат (фосренол^♠), не содержащий кальция и алюминия, разрешен к применению в США и Европе, зарегистрирован в России в 2010 г. для коррекции гиперфосфатемии у больных ХПН. По данным A.J. Hutchison и соавт. (2008), прием препарата в течение 6 лет эффективно контролировал уровень фосфора и не вызывал каких-либо побочных явлений. Фосренол^♠ обеспечивает более выраженное снижение уровня фосфора в крови, чем севеламера гидрохлорид, в течение 4 нед терапии и эффективно контролирует уровень фосфора у 70% больных ХБП в течение 3 лет лечения.

Недавно в Российской Федерации зарегистрирован еще один фосфатсвязывающий препарат - осварен^♠, представляющий собой комбинацию солей ацетата кальция и карбоната магния.

Наряду с фармакологическими используют и другие методы коррекции гиперфосфатемии. У больных на ЗПТ элиминация фосфата выше при использовании высокопроницаемых полисульфоновых мембран, чем мембран из целлюлозы ацетата, а при гемодиафильтрации выше, чем во время стандартного ГД. В то же время увеличение скорости кровотока через гемодиализатор хотя и увеличивает Kt/V и элиминацию калия, но слабо влияет на выведение фосфата, а увеличение времени диализа (например, перевод больных с 3 раз в неделю на ежедневный ГД) на 30% снижает преддиализный уровень фосфора в сыворотке крови и позволяет либо полностью отказаться, либо уменьшить частоту приема фосфатбиндеров. У больных на ПД клиренс креатинина и фосфата повышается при увеличении смен порций диализата в брюшной полости.

Если в лечении ВГТП терапевтические возможности врача достаточно широки и включают активные метаболиты витамина D, селективные активаторы VDR и кальцимиметики, то терапия АЗС все еще представляет сложную задачу. Между тем АЗС в последнее время в развитых странах стало самой распространенной формой МКН.

Первоначально АЗС считали проявлением алюминиевой интоксикации, но после прекращения использования соединений алюминия в качестве фосфатбиндеров частота возникновения АЗС не только не уменьшилась, а заметно возросла. Это увеличение связывают с увеличением возраста больных на ЗПТ и процента больных, страдающих сахарным диабетом, а также с бесконтрольным назначением больным активных метаболитов витамина D в сочетании с широким использованием кальция карбоната для лечения гиперфосфатемии. Другими факторами, способствующими развитию АЗС, считают снижение уровня альбумина, дефицит некоторых факторов роста (стимуляторов остеобластов), инсулиноподобного фактора роста, ВМР-7 (bone matrix protein), экспрессируемого тубулярным эпителием, повышение в крови концентрации остеопротегерина, вызывающего резистентность скелета к кальциемическому действию ПТГ. Свойственная больным с АЗС гиперкальциемия вызывает снижение продукции ПТГ, с чем связано снижение скорости резорбтивного процесса, а уменьшение числа остеобластов замедляет ремоделирование костной ткани.

Замедление метаболизма костной ткани не позволяет скелету усваивать поступающий с пищей кальций, следствием чего являются развитие гиперкальциемии, усугубление эктопической кальцификации, учащение переломов.

Если основной целью лечения ВГПТ является супрессия ПТГ, то при АЗС возможности лечения ограничены артифициальной гипокальциемией (отмена препаратов, содержащих кальций, снижение концентрации кальция в диализате до 1,0-1,25 ммоль/л) с целью повышения секреции ПТГ. Это повышение должно быть умеренным (менее 300 пг/мл), чтобы не трансформировать АЗС в ВГПТ.

А.Н. Цыгин, М.С. Игнатова

Определение

Тубулопатии - группа заболеваний, развившихся вследствие нарушений канальцевого транспорта электролитов, минералов, воды и органических субстанций. В зависимости от вида вещества, реабсорбция или секреция которого нарушена, развиваются те или иные нарушения электролитного либо кислотно-основного гомеостаза или костной минерализации. Ряд тубулопатий сопровождается нефролитиазом или нефрокальцинозом. При всей полиморфности клинических проявлений тубулопатий для многих из них характерна генетическая природа, развитие в раннем детском возрасте с задержкой развития ребенка.

Классификация

Тубулопатии чаще всего классифицируют по отделу нефрона, в котором локализован транспортный дефект.

✧Гипофосфатемический рахит (фосфат-диабет).

✧Проксимальный ренальный тубулярный ацидоз [ПРТА (II типа)].

✧Синдром Де Тони-Дебре-Фанкони.

✧Ренальная глюкозурия.

✧Болезнь Дента.

✧Синдром Бартера.

✧Псевдогипоальдостеронизм.

✧ Синдром Гительмана.

✧ Дистальный ренальный тубулярный ацидоз [ДРТА (I типа)].

✧Нефрогенный несахарный диабет.

✧Синдром Лиддла.

Дегидратация и потеря солей являются наиболее опасными проявлениями тубулопатий и наблюдаются при синдромах Де Тони-Дебре-Фанкони, Бартера, псевдогипоальдостеронизме, нефрогенном несахарном диабете. Рахит может отмечаться при синдроме Де Тони-Дебре-Фанкони, фосфат-диабете, ДРТА, болезни Дента, синдроме Бартера. Большинство вариантов синдрома Де Тони-Дебре-Фанкони и тубулопатии с прогрессирующим нефрокальцинозом могут приводить к снижению СКФ и прогрессированию ХБП. Ниже рассмотрены отдельные формы тубулопатий.

Проксимальные тубулопатии

Х-сцепленный гипофосфатемический рахит (Х-ГФР) встречается с частотой на 20 000-50 000 новорожденных. Наследуется чаще доминантно. Причиной заболевания служит снижение проксимальной реабсорбции фосфата вследствие мутации фосфат-регулирующего гена, гомологичного эндопептидазе (PHEX) на Х-хромосоме. Данный ген стимулирует FGF-23, экспрессирующийся в костях. FGF-23 с участием гепарина и белка Клото связывается с клетками проксимальных канальцев, стимулируя фосфатурию. В крови больных Х-ГФР отмечено более чем пятикратное повышение уровня FGF-23. Уровень 1,25-ОН-витD нормальный в большинстве случаев, что оценивается как неадекватная продукция в присутствии костных изменений, не позволяющая скорригировать минеральный метаболизм. Нормальными остаются уровень кальция и ПТГ. По сравнению с Х-ГФР аутосомно-доминантный тип наследования встречается в 4 раза реже.

Заболевание чаще проявляется к концу первого года жизни и диагностируется на основании рахитических изменений, рефрактерных к обычным дозам витамина D, гипофосфатемии и фосфатурии с высокой фракционной экскрецией фосфата, повышения щелочной фосфатазы, клинических и рентгенологических признаков рахита. Для больных характерны низкорослость и типичная утиная походка.

Лечение заключается в назначении фосфатов в дозе 50-100 мг/кг в день, распределенных на 5-6 приемов, кальцитриола в дозе 1-3 мкг/сут. На фоне лечения необходимы контроль концентрации кальция в сыворотке во избежание эпизодов индуцированной кальцитриолом гиперкальциемии и ультразвуковое исследование для своевременного выявления связанного с этим нефрокальциноза. Несмотря на лечение фосфатами, уровень фосфора в сыворотке не всегда достигает нормы. При поздно начатом лечении часто возникает необходимость в ортопедической хирургии для устранения деформаций нижних конечностей.

Проксимальный ренальный тубулярный ацидоз (ПРТА II типа) является следствием нарушения реабсорбции бикарбоната. Поскольку при этом сохранена дистальная секреция водородных ионов, моча может иметь pH <5,3, в отличие от дистального ацидоза, когда моча всегда щелочная. Как самостоятельное расстройство ПРТА встречается редко, в основном наблюдается в симптомокомплексе синдрома Де Тони-Дебре-Фанкони. Коррекция ПРТА заключается в пероральном восполнении бикарбонатов и воды.

Синдром Де Тони-Дебре-Фанкони представляет собой комплексную проксимальную дисфункцию с потерей аминокислот, глюкозы, калия, натрия, воды, фосфата, бикарбоната, мочевой кислоты.

Причинами синдрома могут быть генетические болезни: цистиноз, синдром Лоу, болезнь Дента, тирозинемия, болезнь Вильсона-Коновалова, митохондриальная болезнь, галактоземия, непереносимость фруктозы. Приобретенные и вторичные формы синдрома Де Тони-Дебре-Фанкони связаны с токсическим действием лекарств (гентамицин, тетрациклин, антиретровирусные препараты), свинца, развиваются при множественной миеломе, первичном амилоидозе, в трансплантированной почке.

В младенчестве и раннем детстве синдром Де Тони-Дебре-Фанкони вызывает существенную задержку роста и физического развития в сочетании с рахитом, появляющимся несколько позже. Обычно первые симптомы - полиурия с дегидратацией, мышечная слабость за счет гипокалиемии, плохая прибавка массы тела. Лабораторно выявляются гипокалиемия, гипофосфатемия, метаболический ацидоз со снижением уровня стандартных бикарбонатов менее 18 ммоль/л, низкий уровень мочевой кислоты. Патогномоничны глюкозурия, небольшая или умеренная протеинурия, аминоацидурия, выявляемая специальными методами, фосфатурия.

Наиболее частой причиной синдрома Де Тони-Дебре-Фанкони у детей является цистиноз, аутосомно-рецессивное заболевание, связанное с мутацией гена CTNS на хромосоме 17, кодирующего белок, ответственный за транспорт цистина из лизосом. Неконтролируемое лизосомальное накопление цистина ведет к повреждению клеток. Наиболее чувствительны клетки почечных канальцев, роговицы, органов эндокринной системы, ЦНС. Повреждение почек носит прогрессирующий характер, и при естественном течении к 8-12 годам развивается терминальная хроническая почечная недостаточность. Как правило, к полутора годам жизни возникают характерные отложения кристаллов цистина в роговице, видимые в боковом проходящем свете. Прогрессирование этого процесса приводит к тяжелому кератоконъюнктивиту. У больных, переживших трансплантацию почки, на втором-третьем десятилетии жизни могут развиться признаки полинейропатии, диабета, гипогонадизм, гипотиреоз, диабет, потеря мышечной массы. Специфическим препаратом для лечения цистиноза является цистеамина битартрат (цистагон⁵). Применяются глазные капли цистеамина, карнитин, заместительная терапия эндокринных расстройств.

Синдром Лоу - Х-сцепленное заболевание, называемое также окулоцереброренальным синдромом, является следствием мутации гена OCRL, кодирующего энзим, дефицит которого ведет к нарушению функции клеточных протеинов и метаболизма фосфолипидов клеточных мембран.

Признаками заболевания являются врожденная катаракта, неонатальная гипотензия, судороги, выраженная задержка интеллектуального развития и синдром Де Тони-Дебре-Фанкони с развитием нефросклероза в подростковом возрасте. Глюкозурия как часть синдрома Де Тони-Дебре-Фанкони у части больных может быть не выражена и непостоянна. Лечение заключается в коррекции ацидоза бикарбонатом и цитратами (цитрат калия), назначении фосфатов, кальция и витамина D. Проводится хирургическое лечение катаракты и часто выявляемого крипторхизма.

Болезнь Дента - Х-сцепленное рецессивное заболевание, сопровождаемое синдромом Де Тони-Дебре-Фанкони, иногда - неполным вариантом, низкомолекулярной протеинурией, гиперкальциурией, нефрокальцинозом и/или нефролитиазом с высокой вероятностью прогрессирующего течения. Болезнь вызывается мутациями гена CLCN5, кодирующего почечный вольтажзависимый хлоридный канал, ответственный за трансэпителиальный транспорт. У отдельных больных выявляется мутация гена OCRL-1, наблюдаемая при синдроме Лоу. Могут присутствовать все признаки синдрома Де Тони-Дебре-Фанкони, в том числе и рахит, но отличительными симптомами являются нефрокальциноз и тубулярная протеинурия.

В лечении используют задерживающие кальций диуретики - тиазиды или амилорид, препараты витамина D при рахите. Для повышения растворимости солей кальция назначают цитраты. Для коррекции гипокалиемии, усугубляемой тиазидами, используют препараты калия с предпочтением цитрата. У многих больных наблюдается прогрессирование снижения скорости клубочковой фильтрации.

Ренальная глюкозурия имеет главным образом аутосомно-доминантный тип наследования, связанный с мутацией гена SLGT2 натрий-глюкозного транспортера 2-го типа, что ведет к снижению порога реабсорбции глюкозы в проксимальных канальцах и появлению изолированной глюкозурии от 1 до 100 г/1,73 м² в сутки при отсутствии гипергликемии. Расстройство считается доброкачественным и не требует лечения.

В отличие от этого мутации гена SLGT1 вызывают в младенчестве глюкозогалактозную мальабсорбцию, крайне редкое заболевание, сопровождаемое глюкозурией, кальциурией и нефрокальцинозом на фоне многократного водянистого стула. Для лечения из диеты исключают продукты, содержащие галактозу, минимизируют потребление глюкозы с заменой на фруктозу.

Тубулопатии петли Генле

Синдром Бартера - обобщающий термин для врожденных первичных петлевых сольтеряющих расстройств. Все известные варианты заболевания наследуются по аутосомно-рецессивному типу и имеют общие клинические характеристики:

Поскольку натрий необходим для поддержания внутрисосудистого объема, важно, чтобы почти все его профильтровавшееся количество было реабсорбировано в почечных канальцах. Поэтому при синдромах Бартера и Гительмана вслед за потерей натрия активируются компенсаторные механизмы, направленные на поддержание внутрисосудистого объема и артериального давления. К ним относится активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (гиперальдостеронизм), что усиливает дистальную реабсорбцию натрия в обмен на калий и протоны (H⁺).

На основании генетических и патофизиологических особенностей выделяют три основных варианта синдрома Бартера.

В период новорожденности обычны критические состояния с дегидратацией, гипокалиемией, гипонатриемией, гипокалиемическим алкалозом, гипохлоремией и системными проявлениями в виде лихорадки, рвоты, диареи и задержки роста. Выраженная гиперкальциурия ведет к формированию нефрокальциноза, часто в течение всего нескольких недель. Генерализованные симптомы обусловлены повышенной системной и почечной продукцией простагландинов, и лечение индометацином, ингибитором синтеза простагландинов, является эффективным терапевтическим выбором.

Дифференцировать синдром Бартера приходится от избыточного применения диуретиков, а также потери солей при муковисцидозе, длительной рвоте и хлоридной диарее, при которых содержание натрия и калия в моче не повышено, хотя также развивается гипокалиемический гипохлоремический алкалоз.

Лечение синдрома Бартера в первую очередь требует регидратации физиологическим раствором или раствором Рингера^♠ с последующим восполнением почечных потерь натрия и калия их хлористыми солями, вводимыми преимущественно перорально, причем хлорида калия может потребоваться от 1 до 3 г уже на первом году жизни. Для подавления ренин-ангиотензин-альдостероновой и простагландиновой систем назначается индометацин в начальной дозе 1-2 мг/кг с последующим повышением до 2-3 мг/кг с тщательным наблюдением для недопущения язвенных осложнений со стороны ЖКТ.

В зависимости от подтипа болезни могут наблюдаться различные симптомы (табл. 4-12).

^* PGE2 - простагландин Е2.

Дистальные тубулопатии

Синдром Гительмана (СГ) - гипокальциурически-гипомагнеземический вариант тубулопатии с гипокалиемическим алкалозом, наиболее частое наследственное сольтеряющее заболевание. СГ обусловлен мутациями в гене тиазидчувствительного хлоридного котранспортера NCCT (SLC12A2) дистального извитого канальца. Течение зобалевания в детском и подростковом возрасте часто бессимптомное. Частыми клиническими симптомами являются транзиторная мышечная слабость, карпопедальные спазмы, эпизоды тетанических судорог, боли в животе. В качестве раннего признака СГ может быть отмечена задержка роста, но это наблюдается нечасто.

Для лечения СГ необходимо назначение хлорида калия и хлорида магния или других его солей. Лечение должно быть пожизненным для предотвращения эпизодов тетанических судорог. Больным рекомендуется диета с высоким содержанием соли.

При гипокалиемических и гипомагнеземических болезнях отмечают повышенный риск удлинения интервала Q-T. Поэтому препараты, которые могут удлинять интервал Q-T (макролиды, вальпроаты и др.), следует назначать с повышенной осторожностью.

Дистальный ренальный тубулярный ацидоз

Наиболее частые признаки дистального ренального тубулярного ацидоза (ДРТА) - задержка развития, рвота, анорексия и различной степени выраженности мышечная слабость, нередки гипокалиемия, нефрокальциноз, почечные камни и тугоухость. Поскольку кость является основным кислотным буфером в организме, хронический метаболический ацидоз любого происхождения оказывает выраженное действие на развивающегося ребенка, последствием чего оказываются задержка роста и рахит за счет костной резорбции. Таким образом, коррекция ацидоза необходима для восстановления роста.

ДРТА характеризуется гиперхлоремическим метаболическим ацидозом, вызванным снижением экскреции кислых валентностей (H⁺) в дистальных канальцах. Это может быть следствием изолированных первичных нарушений при спорадических или наследственных (аутосомно-доминантных или рецессивных, иногда сочетающихся с нейросенсорной тугоухостью) формах заболевания. Первичный дефект поражает апикальную H+-АТФазу (рецессивный тип с тугоухостью), базолатеральную H+-,K+-АТФазу (рецессивный тип) или базолатеральный HCO₃/Cl обменник (при доминантном типе). При всех трех формах общей является неспособность снижать pH мочи ниже 6 при наличии спонтанного ацидоза.

Вторичный ДРТА может развиться на фоне течения таких почечных недугов, как нефрокальциноз, различные аутоиммунные болезни, или при воздействии токсинов либо препаратов, поражающих дистальный каналец или собирательные канальцы.

Лечение. Основной терапевтической целью является коррекция ацидоза. Она может быть достигнута назначением ощелачивающих препаратов в дозе, эквивалентной ежедневной продукции кислотных субстанций, обычно 1-3 ммоль/кг (в 1 мл 4,2% раствора бикарбоната натрия содержится 0,5 ммоль). Обычно это приводит к полной коррекции ацидоза, ликвидации ренальной остеопатии и гиперкальциурии. Потребность в витамине D возникает редко, только при выраженных костных поражениях, однако его следует применять с осторожностью, так как он может усилить гиперкальциурию. У маленьких детей потребность в замещении бикарбонатом может быть существенно выше (4-15 ммоль/кг в день). Нефрокальциноз и тугоухость персистируют или даже прогрессируют в ходе заболевания, и нефрокальциноз может сопровождаться продолжительной полиурией. С течением времени гипокалиемия корригируется использованием щелочей, однако в начале коррекции ацидоза она может нарастать. Это происходит за счет перемещения внеклеточного калия внутрь клеток при падении внутриклеточного H⁺ в результате уменьшения ацидоза. Таким образом, перед коррекцией ацидоза возникает необходимость восполнения калия. Предпочтительно применение цитрата калия.

Нефрогенный несахарный диабет

Нефрогенный несахарный диабет (ННД) характеризуется нечувствительностью канальцев к антидиуретическому гормону [аргинин-вазопрессин (АВП)], что приводит к выделению больших количеств разведенной мочи. Наиболее частой генетической формой является X-сцепленная c мутацией в гене, кодирующем рецептор к АВП в клетках собирательных канальцев (V2R). Активируясь при связывании с вазопрессином, рецептор V2R вызывает повышение цАМФ. Это приводит к передвижению в сторону апикальной мембраны внутриклеточных везикул, содержащих водные каналы аквапорина 2 (AQ-2), что повышает проницаемость канальцев для воды. Некоторые мутации прерывают функцию рецепторов полностью, тогда как другие лишь снижают аффинность рецепторов к АВП, что сопровождается более легкими фенотипическими проявлениями (частичный ННД).

У женщин - носительниц мутации V2R в семьях с ННД болезнь обычно бессимптомна. Редко женщины из семей с X-сцепленным ННД имеют инактивированную вторую Х-хромосому, что приводит к псевдодоминантному наследованию болезни. В редких случаях НДД может наследоваться по аутосомно-рецессивному типу. Пораженные пациенты имеют мутации в гене, кодирующем протеин аквапорина 2.

При полном и нелеченом ННД осмоляльность мочи обычно находится в пределах 50-100 мОсм/кг. Общий объем экскретируемой мочи зависит от осмотической нагрузки (осмотически активных веществ в питании), которая должна быть экскретирована почками. При обычной диете нагрузка на почки составляет около 500 мОсм в день. При осмоляльности мочи 50 мОсм/кг для экскреции осмотической нагрузки потребуется 10 л воды. Лишний грамм соли (по 18 ммоль натрия и хлорида каждого - 36 мОсм) в диете приведет к увеличению продукции мочи примерно на 700 мл.

У мальчиков начало болезни на первом году жизни проявляется полиурией, полидипсией с эпизодами гипернатриемической дегидратации с гиперосмоляльностью плазмы крови, лихорадкой, раздражительностью и рвотой. В дополнение отмечается задержка развития (больные заинтересованы только в питье, но не в еде). Выраженная полиурия может привести к развитию гидронефроза, а тяжелая дегидратация - к кортикальному некрозу.

У девочек болезнь дебютирует в более позднем возрасте легкими симптомами или остается бессимптомной. Редко наблюдаются достаточно выраженные симптомы (при Х-инактивации).

Описаны случаи приобретенного ННД вследствие применения препаратов лития.

Дифференциальная диагностика проводится с центральным НД (чувствительным к вазопрессину), первичной полидипсией и полиурией, вторичной по отношению к уропатии. Наиболее значимы точный общий и семейный анамнезы (особенно в отношении матерей).

Наряду с исследованием электролитов и осмоляльности могут потребоваться тест с водной депривацией и тест с ДДАВП, десмопрессином. Никогда не следует проводить тест с водной депривацией при гипернатриемии и/или повышенной осмоляльности плазмы крови. В этой ситуации, а также в ряде случаев и у младенцев достаточно парного анализа осмоляльности мочи и плазмы крови. Тест с ДДАВП может быть проведен, если есть сомнения, является НД центральным или нефрогенным. Ребенок должен быть способным сконцентрировать мочу до >600 мОсм/кг, что говорит в пользу центрального несахарного диабета. Если в ходе теста развиваются гиперосмолярность и гипернатриемия, исследование прекращают и делается вывод о наличии ННД.

Лечение ННД должно включать диетические ограничения натрия и белка для снижения осмотической нагрузки, адекватное восполнение воды и калорийное питание. Воду дают каждые 1-2 ч и не менее 2-3 раз ночью. В критических ситуациях регидратация проводится 5% раствором глюкозы.

Назначают гидрохлоротиазид^♠ 1-2 мг/кг в сутки или другой тиазидный диуретик. Изначально он снижает реабсорбцию натрия в дистальных извитых канальцах, что ведет к повышению его экскреции и снижению внутрисосудистого объема. Вслед за этим повышается реабсорбция натрия и воды в проксимальных извитых канальцах и снижается их доставка к дистальным отделам, где и локализован патологический дефект. Следует следить за возможным развитием гипокалиемии и использовать препараты калия только при необходимости, так как они создают дополнительную осмотическую нагрузку. Иногда в сочетании с гидрохлоротиазидом может быть использован калийсберегающий диуретик амилорид в дозе 0,3 мг/кг в сутки.

При неэффективности диеты и тиазидов назначают индометацин 0,75-2,0 мг/кг в сутки в 2-3 приема для ингибиции синтеза простагландинов, оказывающих в дистальных отделах эффект, противоположный действию АДГ, под контролем возможных гастроинтестинальных побочных эффектов.

Псевдогипоальдостеронизм (ПГА) представлен гетерогенной группой клинических форм, возникающих вследствие неспособности альдостерона осуществлять свои основные физиологические эффекты по обеспечению экскреции ионов калия и водорода. Исходя из этого ПГА характеризуется тремя основными признаками:

Лечение. При I типе ПГА иногда требуется восполнение хлорида натрия в дозах до 50 ммоль/кг в сутки. Адекватное восполнение натрия восстанавливает циркулирующий объем и повышает экскрецию калия с мочой.

Синдром Лиддла (псевдоальдостеронизм) - крайне редкое расстройство с ранним развитием артериальной гипертензии, сопровождаемой гипокалиемией с низкими уровнями активности ренина плазмы крови и альдостерона. Болезнь наследуется по аутосомно-доминантному типу и связана с мутацией генов

Примечание. АР - аутосомно-рецессивный; АД - аутосомно-доминантный; АП - альдостерон плазмы; АРП - активность ренина плазмы.

SCNN1B и SCNN1G, кодирующих эпителиальный натриевый канал (ENaC), участвующий в реабсорбции натрия в дистальном канальце. Дисфункция эпителиального натриевого канала приводит к увеличению реабсорбции натрия, не зависящей от альдостерона, секреции калия и гипертензии. Вторично к гипокалиемии развивается метаболический алкалоз. При этом увеличение внутрисосудистого объема ведет к подавлению ренина и альдостерона, хотя клинически ситуация сходна с гиперальдостеронизмом.

Лечение заключается в ограничении потребления соли и назначении калийсберегающих диуретиков - амилорида и триамтерена. Спиронолактон неэффективен, равно как и основные группы антигипертензивных препаратов.

К.Я. Гуревич, А.Л. Костюченко

Острое почечное повреждение (ОПП) - синдром стадийного нарастающего острого поражения почек, от минимальных изменений почечной функции до ее полной потери. Важность изучения и совершенствования лечения ОПП определяется:

Для определения ОПП в последние годы применялись две сходные классификации, основанные на уровне креатинина сыворотки крови и величины диуреза (RIFLE и AKIN). Международной организацией по улучшению исходов лечения почечных болезней (KDIGO) в 2012 г. предложено единое определение, включающее присутствие любого из следующих признаков: увеличение креатинина сыворотки крови ≥0,3 мг/ дл (≥26,5 мкмоль/л) в течение 48 ч, или увеличение креатинина сыворотки крови более чем в 1,5 раза от известного или предполагаемого в течение последних 7 дней исходного значения, или диурез <0,5 мл/кг/ч в течение 6 ч.

Тяжесть ОПП по KDIGO предлагается оценивать по классификации, представленной в табл. 4-14.

На протяжении XIX и ХХ вв. ОПП имело различные обозначения и определения: почечная ишурия, острая болезнь Брайта, военный нефрит, острый канальцевый некроз, острая почечная недостаточность (ОПН). Несмотря на широкое распространение термина ОПН, ее точного общепризнанного определения на основе каких-либо биохимических стандартов не существовало, под ОПН понимали самые различные состояния.

*сСКФ - сбалансированная скорость клубочковой фильтрации.

ОПП по предлагаемой классификации представляет собой более широкое понятие, чем ОПН, отражающая и менее тяжелые состояния. В соответствии с такой позицией следует фокусировать внимание на всем спектре острых поражений почечной функции.

Классификация KDIGO, как, впрочем, RIFLE и AKIN, с позиций специалиста, занимающегося лечением острых поражений почек, конечно, не может считаться идеальной. Оценка больного в соответствии с этой классификацией настораживает врача, помогает вовремя диагностировать ОПП, даже в случае неолигурической формы. Она может иметь неплохое прогностическое значение. В то же время классификация ОПП не позволяет учитывать причины возникновения почечного повреждения и соответственно не помогает наметить профилактическую и лечебную тактику, не принимает во внимание индивидуальные особенности больного, влияющие на основополагающие параметры оценки тяжести поражения, стадийности течения самого поражения, что делает ее бесполезной в стадии полиурии, и, наконец, она не помогает в выборе терапии. Следовательно такая классификация не может отменить или заменить более специфические клинические классификации и предназначена не столько для квалифицированных нефрологов или реаниматологов, постоянно занимающихся лечением больных с острой почечной патологией, а, скорее, для врачей других специальностей, встречающихся с ОПП не ежедневно, и от которых в большей степени зависит, как рано поражение будет выявлено. Естественно, именно от того, хорошо ли знакомы врачи с классификацией и имеют ли возможность исследовать ее критерии, будет зависеть, проявятся ли ее положительные стороны.

Причины повреждения почек с развитием ОПП могут быть различными. Наиболее частыми считаются нарушения перфузии почек вследствие гиповолемии, снижения сердечного выброса или нарушения внутрипочечного кровообращения. В основе гиповолемий, ведущих к снижению почечной перфузии, могут быть значительная кровопотеря, обширные ожоги, быстрая потеря натрия гастроинтестинального генеза (рвота, диарея, длительный желудочный или билиарный дренаж, излишнее применение диуретиков, повышенное потоотделение).

Выраженная гиповолемия может возникнуть при перемещении жидкости в «третье пространство» при панкреатите, перитоните, парезе кишечника, асците, нефротическом синдроме, нарушении питания. Относительная гиповолемия сопровождает периферическую вазодилатацию при септическом, анафилактическом шоке, лечении интерлейкинами 1 и 2 или интерфероном, избыточном эффекте вазодилататоров и действии некоторых анестетиков.

Перфузия почек может снижаться в случаях существенного уменьшения сердечного выброса при застойной сердечной недостаточности, кардиогенном шоке, гемоперикарде, массивной легочной эмболии и ИВЛ с высоким положительным давлением на выдохе. Нарушения перфузии имеют значение при остром гломерулонефрите, васкулитах с поражением почечных сосудов, двустороннем тромбозе и эмболии почечных сосудов, острых нарушениях почечного кровообращения нетромботического происхождения (в связи с повышением давления в мочевыводящей системе). Ингибиторы простагландинов, такие как нестероидные противовоспалительные средства, а также ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента при применении в больших дозах могут вмешиваться в почечное кровообращение, существенно снижая СКФ.

Механизмы, ответственные за гемодинамические нарушения при ОПП, включают повышение интраренальной активности вазоконстрикторов и дефицит вазодилататоров. К основным сосудосуживающим субстанциям относят ангиотензин II, эндотелин, тромбоксан, аденозин, лейкотриены и тромбоцит-активирующий фактор. Основные сосудорасширяющие вещества представлены простагландином I₂ (простациклин) и эндотелиальным оксидом азота. Дисбаланс интраренальных вазоактивных гормонов, вазоконстрикция приводят к персистирующей внутрипочечной гипоксии, усугубляющей канальцевое повреждение и увеличивающей длительность ОПП.

В генезе ОПП определенное значение могут иметь гемолиз и рабдомиолиз. Развитие гемолиза бывает связано с малярией, механическим повреждением при экстракорпоральной циркуляции, трансфузионными реакциями и осложнениями, тепловым ударом, ожогами, отравлениями некоторыми химическими веществами (анилин, глицерин, бензин, фенол), а также с укусами насекомых. Основными причинами рабдомиолиза считаются мышечные повреждения, в том числе синдром длительного раздавливания тканей, диабетический кетоацидоз, тяжелая гиперкалиемия, гиперили гипонатриемия, гипофосфатемия, тяжелый гипотиреоз, гипертермия, инфекции, дерматомиозит, гиперосмолярная кома, некоторые токсичные вещества (этиленгликоль, окись углерода, хлористая ртуть), лекарственные препараты (фибраты, статины, опиоиды, амфетамины), а также врожденные заболевания (мышечная дистрофия, болезнь Мак-Ардла, дефицит карнитина).

В механизмах повреждения почек существенное место занимают ятрогении, и прежде всего бесконтрольное применение антибиотиков некоторых типов, например аминогликозидов и цефалоспоринов I-II поколения с непроизвольным или запланированным превышением дозы. Нередко клиницисты не учитывают, что нефротоксичность антибиотиков возрастает при одновременном использовании больших доз салуретиков. Четко установлена нефротоксичность метоксифлурана (ингалана^♠, пентрана^♠), которая иногда проявляется при проведении наркоза этим анестетиком на фоне исходной нефропатии. К ятрогении необходимо отнести и гемотрансфузионные конфликты. Применение сред на основе декстрана, особенно низкомолекулярного, на фоне значительной дегидратации может привести к развитию осмотического нефроза, нередко эволюционирующего в ОПП.

Несмотря на многочисленность этиологических факторов, в общем плане ОПП характеризуется в неспособностью всех или большинства нефронов поддерживать гомеостаз в организме больного. Это выражается главным образом:

В менее выраженных проявлениях ОПП представляет собой нефропатию, тяжесть которой определяется не только обычными лабораторными тестами качественного и морфологического состава мочи, но и исследованием парциальных функций почек: клубочковой фильтрации, канальцевой реабсорбции, клиренса осмотически свободной воды и почечного плазмотока. Резкое снижение клубочковой фильтрации (менее 25 мл/мин), канальцевой реабсорбции (менее 90-95%), значительное падение почечного плазмотока (менее 150 мл/мин) свидетельствуют о тяжелой нефропатии независимо от ее происхождения.

В соответствии с уровнем первичного поражения основными причинами развития ОПП считают преренальные, ренальные и постренальные факторы. Преренальные факторы, приводящие к нарушению кровоснабжения почек, обусловлены первичным снижением сердечного выброса, уменьшением объема циркулирующей крови или перераспределением объема внеклеточной жидкости. Ренальные причины связаны с поражением канальцевого аппарата (острый канальцевый некроз), сосудов почки (васкулит), интерстициального пространства (острый интерстициальный нефрит), клубочкового аппарата (острый и быстропрогрессирующий гломерулонефрит). К постренальному ОПП приводит обструкция мочевыводящих путей на уровне мочеточников, мочевого пузыря или уретры.

Классификация ОПП в многотомном атласе «Почка» под редакцией R.W. Schrier (2000) представлена следующим образом.

✧ Гломерулонефрит.

✧ Васкулит.

✧ Интерстициальный нефрит.

✧ Острый канальцевый некроз:

Как следует из данной классификации, поражение различных структурных компонентов почки может привести к острому нарушению почечной функции, однако встречаемость этих вариантов различна.

По данным F. Liano, J. Pascual (1995), чаще всего ОПП встречаются у больных с острым канальцевым некрозом (44%), преренальным поражением (23%), ОПН на фоне ХПН (14%) и с постренальным повреждением (11%). На ОПП вследствие гломерулонефрита, интерстициального нефрита и васкулита приходится только около 8% случаев. Диагностика вариантов ОПП имеет большое значение для оценки прогноза почечной функции больных, переживших ОПП. Так, через 1 год после эпизода ОПП при остром канальцевом некрозе необратимые изменения наблюдаются в 4% случаев, при остром интерстициальном нефрите - в 24%, а при гломерулонефрите - в 60% случаев.

Почечное повреждение различного происхождения имеет свои особенности течения, однако знание причин возникновения и клинической картины позволяет в большинстве случаев не пропустить эту патологию. К типичным клиническим проявлениям ОПП относятся:

Не все клинические симптомы могут проявляться в равной степени у больных с ОПП. Так, присутствие олигоанурии зависит от числа пораженных нефронов; при отсутствии анурии симптомы, определяемые гипергидратацией и гидремией, могут не выявляться; симптомы, определяемые уровнем интоксикации и анемии, зависят от выраженности этих составляющих и индивидуальной толерантности больного.

Обычно подозрение на ОПП возникает при снижении у больного диуреза и появлении азотемии - нарастании уровня мочевины (общего азота мочевины, остаточного азота) и креатинина. Увеличение этих параметров не всегда равномерно: так, превалирование нарастания уровня мочевины наблюдается при высоком поступлении белка, гиперкатаболизме, лихорадке, сепсисе, применении глюкокортикоидов или тетрациклинов. Прирост креатинина превалирует при вынужденном голодании, сопутствующем прогрессирующем заболевании печени, рабдомиолизе, применении циметидина, триметаприма.

Алгоритм диагностики ОПП представлен следующим образом.

Прежде всего необходимо проведение дифференциальной диагностики ХБП. Следующие анамнестические данные имеют первостепенное значение: регистрированные ранее повышение уровня сывороточного креатинина, никтурия, полиурия, гематурия, отеки; присутствие ранее симптомов уремии - зуда, нейропатии, а также гастрита, перикардита; наличие предрасполагающего заболевания - гипертонической болезни, поликистоза, пиелонефрита, гломерулонефрита, сахарного диабета. Из объективных данных наиболее информативны двустороннее уменьшение размеров почек, почечная остеодистрофия, кератопатия, кальцификация конъюнктивы, наличие карбамилированного гемоглобина. Менее информативны показатели, достаточно быстро появляющиеся и при ОПП: гипокальциемия, гиперфосфатемия, анемия.

Для подтверждения анурии и исключения постренального ОПП собирают урологический анамнез, обращая внимание на эпизоды гематурии, почечной колики, гипертрофию предстательной железы, оперативные вмешательства на забрюшинном пространстве и в малом тазу. После клинического обследования мочевого пузыря и гениталий необходимо УЗИ для выявления расширения мочевыводящей системы, а иногда и КТ для исследования таза и забрюшинного пространства. При подозрении на обструкцию мочеточников иногда проводят цистоскопию с ретроградной уретерографией.

Для исключения преренального ОПП изучают возможные причины его развития, которые включают:

Преренальное ОПП при неадекватной терапии неизбежно переходит в острый канальцевый некроз, от которого отличается дегидратацией, невысокой скоростью прироста сывороточного креатинина (не более 25 мкмоль/л в сутки), нормальным мочевым осадком, нормальной концентрацией натрия мочи, неизмененными концентрационными индексами. Лечение преренальной ОПН заключается в адекватной инфузионной терапии сбалансированными растворами под контролем центрального венозного давления, применении сосудорасширяющих, антиагрегантных препаратов, коррекции кислотно-щелочного равновесия, применении диуретиков.

Гепаторенальный синдром характеризуется одновременным поражением печени и почек, при этом определяющим тяжесть состояния и исход является поражение печени. Дифференциальная диагностика базируется на клинических признаках печеночной недостаточности, оценке функциональных проб печени, активности внутриклеточных ферментов при нормальном мочевом осадке, нормальной концентрации натрия мочи, неизмененных концентрационных индексах.

При исключении всех вышеупомянутых причин ОПП врач приходит к выводу, что у больного ренальная форма ОПП. Следующим этапом необходимо дифференцировать субстрат почечного поражения.

При диагностике острого гломерулярного процесса как причины ОПП учитывают недавно перенесенные инфекции, внезапное начало отеков, нарушение дыхания, системные проявления, характерные для системной красной волчанки, гранулематоза Вегенера, синдрома Гудпасчера. В клинической картине превалируют гипертензия, отеки, кожные высыпания, артропатии, легочные проявления, признаки бактериального эндокардита или висцерального абсцесса. Исследования выявляют гематурию, протеинурию, эритроцитарные, пигментированные, лейкоцитарные цилиндры, серологическое или микробиологическое подтверждение недавней инфекции, подтверждение иммунного процесса (низкий комплемент, криоглобулинемия, антиядерные антитела, анти-ДНК антитела, ревматоидный фактор, антитела к базальной клубочковой мембране, антинейтрофильные цитоплазменные антитела). Информативно морфологическое исследование почечного биоптата.

ОПП вследствие сосудистых поражений наблюдается при мультисистемных заболеваниях, лекарственных аллергиях и в зависимости от формы исходного заболевания характеризуется выраженной гипертензией, предсердными фибрилляциями, признаками системной склеродермии, пальпируемой пурпурой, признаками аневризмы брюшной аорты, ослабления периферического пульса, трофическими нарушениями в пальцах стоп, сосудистыми кровоизлияниями, признаками бактериального эндокардита. Лабораторные тесты могут выявлять тромбоцитопению, микроангиопатический гемолиз, коагулопатию, гематурию и малую протеинурию, положительные тесты на гепатит-ассоциированные антигены. Могут наблюдаться нарушения кровообращения при сканировании, допплерографии, почечной ангиографии.

Интерстициальный нефрит может стать причиной ОПП при применении ряда медикаментов, выраженном пиелонефрите или системной инфекции. Основными клиническими признаками при этом бывают лихорадка, кожные высыпания, боли в спине и пояснице. Характерны эозинофилия, изменения в анализе мочи: лейкоциты или клеточные цилиндры, эозинофилы, эозинофильные цилиндры, малая протеинурия, иногда гематурия. На сканограмме - поглощение галлия или индия. Показательна нефробиопсия.

При отсутствии данных о сосудистом, клубочковом или интерстициальном поражении ставится диагноз острого канальцевого некроза. Для этого состояния характерны азотемия, дисэлектролитемия, выраженные нарушения кислотно-щелочного равновесия и анемия. Олигурия любого происхождения ведет к задержке иона калия в организме и формированию гиперкалиемии (концентрация иона калия в сыворотке крови превышает 5,6 ммоль/л). Дисэлектролитемия почечного происхождения может характеризоваться, кроме того, гипермагниемией, гиперфосфатемией и гипокальциемией. При хлорипривной нефропатии одновременно с азотемией оказывается предельно сниженной концентрация иона хлора (до 55-60 ммоль/л плазмы вместо нижнего уровня 96 ммоль/л).

Исследование мочи выявляет снижение относительной плотности (менее 1010), резко кислый характер мочи, протеинурию, цилиндрурию (гиалиновые цилиндры, зернистые и клеточные конгломераты), клетки эпителия почечных канальцев. В качестве критериев почечной функции опираются на исследование состояния гомеостатических возможностей почек по концентрации в крови и моче основных показателей, характеризующих эти функции, если пробы взяты примерно в одно и то же время. Достаточно просто это обеспечивается определением концентрационных индексов по соотношению моча/плазма (U/P), а также концентрации ионов натрия и калия в той же пробе мочи с определением соотношения Na/K мочи (табл. 4-15).

Существуют и производные показатели, например индекс почечной недостаточности (ИПН - RFI), определяемый как отношение натрия мочи к КИК (Handa S.P., Morrin P.A.F., 1967). При сохраненной функции, несмотря на предполагаемый экстраренальный характер олигурии, этот индекс менее 0,15, при отчетливой почечной несостоятельности может достигать 4. Наиболее информативным производным показателем поражения почки является фракционная экскреция натрия, которая может рассматриваться как отношение КИН к КИК:

где FE_Na - фракционная экскреция натрия, %; U_Na - натрий мочи, P_Na - натрий плазмы; P_Cr - креатинин плазмы; U_Cr - креатинин мочи.

В норме, по данным C.H. Espaniel и A.W. Gregory (1980), этот показатель ниже 1%. При остром канальцевом некрозе FE_Na повышается, составляя в среднем 3,5% при олигурической стадии ОПН и снижаясь до 2,3% при восстановлении диуреза на фоне канальцевого некроза.

Профилактика прогрессирования ОПП у большинства больных с нефропатической агрессией определяется возможностью быстро снять воздействие экстраренальных факторов, ведущих к повреждению нефронов. Необходимы быстрая инфузионная регидратация, снятие сосудистого спазма, вплоть до применения малых, «почечных», доз дофамина^♠, нормализация гемореологии и восстановление эффективной производительности сердца, снятие действия источника эндогенной интоксикации (подавление избыточной активности панкреатической экскреции и ферментемии, дренирование очага гнойной инфекции, вскрытие влагалищ ишемизированных скелетных мышц). Значение имеет ранняя активная детоксикация за счет стимуляции эндогенных детоксикационных механизмов.

Клинические проявления почечной несостоятельности динамичны и во многом определяются характером первичного повреждения и стадией морфологической реституции почечной паренхимы. Для классического варианта ОПП наиболее очерчены:

Наряду с классическими клиническими и лабораторными критериями степень тяжести ОПП оценивается по двум простейшим параметрам: длительности стадии олигоанурии и суточному приросту мочевины плазмы. При этом при длительности периода олигоанурии до 5 сут и приросте мочевины до 3 ммоль/л ОПП считается умеренным по степени тяжести, соответственно при 5-8 сут и 3-7 ммоль/л - значительным, более 8 сут и 7 ммоль/л - предельным.

Консервативная терапия может быть показана при неолигоурическом, или умеренном, ОПП и проводится в соответствии со следующими принципами.

✧ желудочный лаваж;

✧ очистительные клизмы, сорбционно-кишечный диализ;

✧ слабительные средства;

✧ энтеросорбция.

Медикаментозная терапия диуретиками, допамином и другими сосудорасширяющими препаратами, факторами роста и антиапоптозными средствами не показала эффекта в контролируемых исследованиях и в настоящее не рекомендована для лечения ОПП.

Заместительная почечная терапия ОПП считается основой лечения значительного, или предельного, по тяжести ОПП, она позволяет корригировать гиперкалиемию, уменьшить гипергидратацию, метаболический ацидоз, легочные изменения, ликвидировать проявления уремического перикардита, снять проявления уремической интоксикации и уремической энтеропатии. Активное лечение позволяет расширить водный и пищевой режим, проводить адекватную инфузионно-трансфузионную терапию, свободно назначать антибиотики. Продолжительность заместительной экстракорпоральной терапии зависит от выраженности расстройств гомеостаза, длительности периода восстановления моче-, азотовыделительной функции почек и обычно составляет от 1 до 4-6 нед.

При определении показаний к замещению почечной функции при ОПП и метода ее проведения оцениваются продолжительность олигоанурии, выраженность гипергидратации (периферические, полостные отеки, водяное легкое), особенности дизэлектролитемии и азотемии, наличие эрозивных изменений слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта. В немедленном замещении почечных функций нуждаются больные, имеющие следующие клинические и лабораторные показатели (критические показатели):

Минимальная доза детоксикационной составляющей заместительной терапии должна составлять около 10% нормальной клубочковой фильтрации, т.е. в расчете на клиренс креатинина 17 л/день или 12 мл/мин. Рекомендации KDIGO (2012) определяют минимальную недельную дозу диализа как eKt/V ≥3,9.

Методы заместительной терапии ОПП подразделяют на экстракорпоральные: прерывистые, продолжительные, продленные и интракорпоральные: ручной и аппаратный перитонеальный диализ. Прерывистые методы проводятся ежедневно по 2-4 ч. К ним относят гемодиализ, гемофильтрацию, гемодиафильтрацию, чаще всего применяют прерывистый (острый) гемодиализ; преимуществ перед ним других прерывистых методов не установлено. Особенностью прерывистых методов является высокая скорость выведения токсичных веществ и жидкости. Длительные методы, проводимые практически круглосуточно в течение нескольких дней или даже недель, представлены продолжительной вено-венозной (артериовенозной) гемофильтрацией, продолжительным вено-венозным (артериовенозным) гемодиализом, продолжительной вено-венозной (артериовенозной) гемодиафильтрацией, медленной продолжительной вено-венозной (артериовенозной) ультрафильтрацией. Продолжительные методы, уступая прерывистым в скорости, обеспечивают медленное, но постоянное поддержание гомеостаза без значительных колебаний гидратации и токсемии. Наиболее часто применяют продолжительную вено-венозную гемофильтрацию или гемодиафильтрацию. Продленные методы: поддерживающий низкоэффектвный диализ, продленный высокопоточный диализ и др. - имеют сходную с непрерывными интенсивность, но меньший стрессорный эффект и проводятся по 8-12 ч/сут.

Перитонеальный диализ в сравнении с другими продолжительными методами диализной терапии ОПП отличается простотой, доступностью, отсутствием необходимости поддерживать искусственную гемофилию. К недостаткам его можно отнести сравнительно невысокие клиренсы токсинов и ультрафильтрации [что вполне преодолимо интенсификацией процедуры и применением аппаратного (циклерного) перитонеального диализа], а также опасность инфекционных осложнений, малоподвижность больного, круглосуточную работу квалифицированного персонала.

Преимущества и недостатки методов заместительной почечной терапии ОПП по KDIGO (2012) представлены в табл. 4-16.

Исходя из изложенного, а также с позиций стабильности клинического состояния больного с ОПН можно предложить принципы выбора терапии при ОПП, обобщенные в табл. 4-17.

В.М. Ермоленко, А.Ю. Николаев, Ю.С. Милованов, И.М. Кутырина

Определение

Хроническая почечная недостаточность (ХПН) - синдром, возникающий вследствие необратимого прогрессирующего снижения функций почек, обусловленного уменьшением массы их функционирующей паренхимы, характеризуется сдвигом регулируемых почками параметров гомеостаза с сопутствующими расстройствами метаболизма и развитием патологии ряда органов и систем.

Вследствие значительного повреждения гомеостатических почечных функций почек развиваются азотемия, дисэлектролитемия, гиперволемия/гипергидратация и ацидоз/ацидемия. Нарушения эндокринных функций приводят к анемии и вторичному гиперпаратиреозу, а также способствуют развитию артериальной гипертензии, присущей большинству заболеваний почек и часто предшествующей азотемии.

Синонимы, терминология, классификация

Термином «ХПН» в отечественной литературе традиционно обозначают широкий спектр снижения функций почек - от легкой гиперазотемии (соответствует ХБП стадии 3) до терминальной стадии болезни, когда продление жизни больного возможно лишь благодаря применению ЗПТ (диализ, трансплантация почки). В нашей стране последнюю стадию обозначают термином «терминальная ХПН», в зарубежной литературе используют термин «конечная стадия заболевания почек» (end stage renal disease).

В англоязычной литературе для обозначения ХПН существует еще два термина. Renal insufficiency - более соответствует русскому термину «почечная недостаточность». Этот термин, как правило, применяют для обозначения додиализного этапа ХПН. Renal failure - в точном переводе может означать «несостоятельность почек». Это понятие чаще используют в случаях предтерминальной или терминальной ХПН, т.е. это синоним термина «конечная стадия заболевания почек» (end stage renal disease).

Соответственно классификации KDOQI (Kidney Disease Outcome Quality Initiative - Инициативная группа по изучению положения людей с заболеванием почек), все шире распространяющейся в мировой нефрологической практике, ХПН может быть обозначена как: ХБП стадии 3 при снижении СКФ до 30-59 мл/мин; ХБП стадии 4 при СКФ 15-29 мл/мин; ХБП стадии 5, если СКФ ниже 15 мл/мин. В последнем случае применим и термин «терминальная ХПН», хотя в зарубежной литературе его используют лишь для обозначения терминальной уремии, требующей ургентного ГД (табл. 4-18).

Этиология

Структура основных причин ХПН на протяжении последних десятилетий претерпела существенные изменения, что обусловлено общим постарением населения, ростом заболеваемости сахарным диабетом, артериальной гипертензией и атеросклерозом.

Диабетическая нефропатия стала главной причиной терминальной ХПН и по частоте опередила ХГН среди больных, начинающих ЗПТ в США.

В Японии и России ХГН диагностируют почти у половины больных, получающих заместительную терапию, тогда как в странах Западной Европы и в Австралии - лишь у 20-24%. Роль артериальной гипертензии как причины терминальной ХПН особенно значительна в США, где практически у каждого четвертого пациента, получающего ЗПТ, диагностируют гипертензивный нефроангиосклероз. В то же время в других регионах мира его регистрируют реже - в 3-14% случаев; он занимает третье-четвертое место в структуре причин ХПН у больных, получающих ЗПТ.

Наряду с сахарным диабетом и гипертензивным нефроангиосклерозом возрастает роль ренальных васкулопатий, в том числе системных васкулитов и ИБП. Среди пациентов, начавших заместительное лечение в течение 2005 г., удельный вес васкулопатий был в 2 раза выше (соответственно 10,8-12,5% и 5,4%), что отражает рост числа больных с сосудистыми заболеваниями почек.

Тенденция к неуклонно возрастающему значению сахарного диабета и других сосудистых поражений почек в развитии ХПН может быть констатирована и в России. По данным регистра Российского диализного общества, в нашей стране в 2005 г. среди общего числа больных, получающих ЗПТ, доля страдающих диабетической нефропатией составила 7,4%, а гипертензивным нефросклерозом и другими ренальными васкулопатиями - 3%. Удельный вес этих заболеваний среди пациентов, начавших ЗПТ в том же году, оказался существенно выше - 13,7 и 4,6% соответственно, что демонстрирует рост числа больных этой категории.

Эпидемиология

Число больных, получающих ЗПТ, соотнесенное с 1 млн населения, - наиболее надежный показатель распространенности ХПН. Лидером по величине этого показателя в настоящее время является Япония, где в 2006 г. насчитывалось 2230 больных на ЗПТ. Незначительно уступают Тайвань (1706) и США (1563). В странах Западной Европы частота терминальной ХПН несколько ниже и, по данным EDTA за 2005 г., составляет от 678 до 1237 больных на ЗПТ.

По данным регистра Российского диализного общества, за период с 1998 по 2006 г. количество больных, получающих

ЗПТ, в Российской Федерации увеличилось приблизительно в 2 раза: с 8228 человек в 1998 г. до 17 738 человек к началу 2007 г. Показатель обеспеченности ЗПТ возрос за эти годы с 55,9 до 124,7 человека на 1 млн населения.

Во всех возрастных группах больных с терминальной ХПН преобладают мужчины.

Установлено, что около 9% взрослого населения США страдают начальной или умеренной ХПН (ХБП стадии 3 и 4), в Европе таких больных оказалось 4,7%, в Австралии - 11,2%.

Течение хронической почечной недостаточности

Возникнув, ХПН неизбежно прогрессирует до своей конечной стадии - терминальной.

Скорость прогрессирования ХПН зависит от действия неспецифических факторов, особенно артериальной гипертензии и протеинурии. К примеру, снижение СКФ при естественном течении диабетической нефропатии достигает 10 мл/мин в год. Контроль артериальной гипертензии замедляет ее до 5 мл/мин в год, а при оптимальном контроле гликемии и артериальной гипертензии она может снизиться еще значительнее - до -1 …​ -2 мл/мин в год.

Среди недиабетических нефропатий максимальная скорость прогрессирования ХПН характерна для ХГН - в 2,5 раза выше, чем при ТИН, и в 1,5 раза выше, чем при гипертензивном нефро-ангиосклерозе и поликистозной болезни. Значимый и независимый фактор прогрессирования - протеинурия, степень которой при гломерулонефритах, как правило, существенно превосходит таковую при других упомянутых нефропатиях. Следует отметить, что высокая скорость прогрессирования ХПН при поликистозе почек возможна и при отсутствии заметной протеинурии.

Индивидуальные особенности больного могут влиять как на развитие, так и на прогрессирование ХПН. Все факторы можно разделить на три категории. К первой категории относят немодифицируемые факторы: возраст, пол, генетические и расовые особенности. Вторая категория включает инициирующие факторы, определяющие развитие заболевания у предрасположенных пациентов: иммунные (гломерулонефрит), гемодинамические (гипертоническая нефроангиопатия) и метаболические нарушения (сахарный диабет, дислипидемия, гиперурикемия, высокое потребление белка). Наконец, третья категория включает уже упомянутые выше модифицируемые факторы, влияющие на прогноз и скорость прогрессирования ХПН: артериальная гипертензия, протеинурия, гипергликемия, дислипидемия, курение.

Среди характеризующих индивидуальные особенности больного модифицируемых факторов, наряду с уже отмеченными выше артериальной гипертензией и протеинурией, значимы также дислипидемия, ожирение, гиперурикемия.

Диагностика

В большинстве случаев ХПН протекает латентно и выявляется лишь при биохимическом анализе крови, выполняемом случайно или в порядке динамического наблюдения больного, длительно страдающего ХБП. Диагностика начальных стадий ХПН основана преимущественно на оценке концентрации креатинина в плазме крови.

ХПН констатируют, если у пациента с изостенурией и никтурией концентрация креатинина в плазме крови повышена. У женщин за верхнюю границу нормы в настоящее время принимают значение 110 мкмоль/л, у мужчин - 130 мкмоль/л. Показатель концентрации мочевины в плазме крови в этом отношении менее надежен, так как его повышение может быть следствием не только снижения функции почек, но и усиления процессов катаболизма или алиментарной перегрузки белками.

Дифференциальная диагностика

Острая почечная недостаточность

Важнейшая роль в дифференциальной диагностике с ОПН принадлежит сбору анамнеза. Если повышение концентрации креатинина в плазме крови выявляют у пациента, имевшего признаки ХБП (прежде всего изменения в анализах мочи) в прошлом, диагноз ХПН не вызывает сомнения. В пользу ХПН свидетельствуют и такие анамнестические данные, как диагностика поликистозной болезни в прошлом, наличие в течение ряда лет сахарного диабета, подагры, артериальной гипертензии или распространенного атеросклероза. Указывает на ХПН никтурия на протяжении более шести предшествующих месяцев, а также такие симптомы, как изменения кожи в виде характерной пигментации и следов расчесов, ГЛЖ.

Важный метод диагностики ХПН - УЗИ почек. Уменьшение размеров почек по данным УЗИ - бесспорный признак ХПН. Исключение составляют лишь поликистоз, диабетическая нефропатия и амилоидоз, когда размеры почек и в стадии ХПН остаются нормальными. На ХПН при УЗИ указывают также отсутствие четкой дифференциации коркового и мозгового вещества, уменьшение толщины коркового слоя, повышенная эхогенность, выявление кист.

Отклонения в анализах крови нельзя рассматривать как бесспорные признаки ХПН. Нормохромная анемия, хотя и является характерным симптомом ХПН, может возникать также вследствие множественной миеломы, системного васкулита, СКВ. Гипокальциемия и гиперфосфатемия также не имеют бесспорного диагностического значения.

ОПН с уверенностью может быть диагностирована при остром повышении ККСК у больного, не имеющего никаких указаний на заболевание почек в прошлом, если у него при УЗИ определяют нормальные или увеличенные почки.

В ряде случаев (неопределенность данных УЗИ, отсутствие указаний на предшествующее заболевание почек, выявление активного мочевого синдрома), сопровождаемых быстрым нарастанием гиперкреатининемии (в течение недель или месяцев), для верификации причины почечной недостаточности и дифференциальной диагностики с ОПН необходима пункционная биопсия почки.

Диагностика ХПН может быть затруднена в случаях наслоения на нее ОПН (ОПН на ХПН). Это возможно как при обострении ХБП, так и при действии любой другой причины, вызывающей ОПН. ОПН может развиваться на фоне любого предшествующего заболевания почек. Наиболее частая ее причина в терапевтической клинической практике - применение неадекватных доз ингибиторов АПФ или блокаторов рецепторов ангиотензина II (БРА), а также лечение НПВП. На обострение ХБП указывают изменения в анализе мочи: увеличение протеинурии и/или гематурии (вплоть до макрогематурии), появление лейкоцитурии.

При диагностике ОПН на ХПН необходимо выяснить данные о концентрации креатинина в плазме крови при предыдущем исследовании. В случае ее повышения в течение нескольких дней или недель диагностируют наслоение ОПН на ХПН.

Иногда ХПН может впервые манифестировать уже развернутой картиной уремии, причем в одних случаях это обусловлено бессимптомным течением длительного хронического заболевания почек, а в других - возможно бурное развитие ХПН вследствие быстропрогрессирующего гломерулонефрита (БПГН), миеломной болезни, кортикального некроза.

Клиническая картина

Симптоматика ранних стадий ХПН весьма скудна и неспецифична. Характерны лишь общая слабость и повышенная утомляемость, нарастающие по мере прогрессирования ХПН. С увеличением выраженности этих симптомов, а иногда и одновременно с их появлением снижается аппетит. Нередко, особенно при анорексии и нарушениях диетических рекомендаций, больной начинает терять массу тела. Гиперкреатининемии часто сопутствует артериальная гипертензия, несколько реже наблюдают анемию. Дополнительное лабораторное исследование выявляет повышение в крови ПТГ, нередко ассоциированное со снижением концентрации общего кальция и повышением концентрации фосфора в плазме крови, что характерно для ХБП стадии 4, т.е. для выраженной ХПН.

Анемия типична для ХПН, она может быть заподозрена по характерной бледности, слабости и утомляемости. В начальной стадии ХПН, которую по KDOQI оценивают как ХБП стадии 3, гемоглобин крови снижается лишь у некоторых больных. Анемия становится закономерной в 4 и терминальной стадиях ХБП, при снижении СКФ ниже 30 мл/мин (см. табл. 4-18, 4-19). Сроки развития анемии в определенной мере зависят от характера первичного заболевания, ставшего причиной ХПН. При сахарном диабете и хронических тубулоинтерстициальных заболеваниях она развивается раньше, чем при поликистозе почек.

Примечание. Статистически значимые различия в каждой группе в сравнении с предыдущей: * р <0,01; ** р <0,001.

Артериальная гипертензия в большинстве случаев развивается уже на ранней стадии ХПН. Умеренное повышение АД, как правило, не сопровождается заметным изменением самочувствия. Лишь при повышении АД до 190-200/100 мм рт.ст. и более появляются головные боли.

Ренальная болезнь кости также начинается уже на ранних стадиях ХПН (на стадии 3 ХБП). Главный ее патогенетический фактор - вторичный гиперпаратиреоз. Последний может быть выявлен только по повышению концентрации ПТГ в сыворотке крови. Формирование и прогрессирование костной патологии протекают бессимптомно. Клинические симптомы появляются лишь на терминальной стадии, как правило, уже в условиях лечения методом диализа.

Начальные стадии ХПН нередко остаются нераспознанными, у большой части больных ее выявляют впервые лишь при появлении уремической симптоматики, подчас требующей ургентной медицинской помощи. Клиническая картина уремии развивается при далеко зашедшей ХПН и определяется прежде всего расстройствами водно-солевого гомеостаза.

Ретенция натрия и воды лежит в основе гипергидратации и гиперволемии. Наряду с тошнотой, рвотой и резкой слабостью это наиболее характерное уремическое проявление. На фоне гиперволемии нередко развивается застойная сердечная недостаточность, структурной основой которой является гипертрофия миокарда, в ряде случаев в сочетании с ИБС.

Клинически обнаруживают отеки разной степени выраженности (вплоть до анасарки), одышку, застойные хрипы в легких, увеличение печени. В тяжелых случаях развивается отек легких.

Дерматологические проявления

По мере развития терминальной ХПН изменяется облик больного. Лицо нередко становится одутловатым, кожа, до того бледная, приобретает характерный серовато-коричневатый оттенок. Для длительной ХПН типична диффузная коричневая пигментация кожи, возможно обусловленная ретенцией b-меланоцитстимулирующего гормона.

Кожа становится сухой, наблюдают явления гиперкератоза. Видны следы расчесов - следствие зуда как проявления свойственного уремии пруриго. Последний особенно характерен для поздних стадий ХПН и может быть особенно мучительным в условиях лечения диализом, усиливаясь под влиянием тепла и при стрессах. Полагают, что одна из причин пруриго- высокая концентрация кальция и фосфора в сыворотке крови.

Появляется двуцветная окраска ногтей, которые в своей проксимальной части выглядят белыми, а в дистальной - коричневыми.

В редких случаях в условиях лечения диализом (а иногда и до его начала) на участках кожи, подвергающихся инсоляции, могут появляться буллезные высыпания. Это объясняют задержкой уропорфиринов с развитием фотосенсибилизации кожи.

Геморрагический диатез

На коже больного с уремией часто видны кровоизлияния разной величины и давности. Это проявление характерного для уремии геморрагического диатеза, частично обусловленного нарушением функции тромбоцитов. Уремический геморрагический диатез может быть причиной скрытых кровотечений из ЖКТ и меноррагий, что усугубляет и без того характерную для ХПН нефрогенную анемию. Склонность к кровоточивости создает трудности при выполнении необходимых операций, например экстракции зуба.

Белково-энергетическая недостаточность

БЭН начинает формироваться на ранних стадиях ХПН (стадия 3 ХБП), но проявляется в полной мере в далеко зашедших стадиях. Ко времени клинической манифестации уремии больные значительно теряют в массе тела, что иногда может маскироваться одновременным появлением отеков. Развивается гипотрофия мышц, снижается концентрация в крови альбумина, трансферрина и холестерина.

Недостаточность питания обусловлена свойственными ХПН анорексией, ацидозом и резистентностью к инсулину. Это признанный фактор риска смерти в условиях лечения диализом.

Следствие БЭН - подчас заниженная относительно истинной СКФ концентрация креатинина в плазме крови. Это маскирует истинное снижение функции почек, приводя к ошибкам в определении лечебной тактики и показаний к началу диализа.

Метаболический ацидоз возникает вследствие недостаточности ренальной экскреции ионов водорода, а при тубулоинтерстициальных заболеваниях - и вследствие ренальной потери гидрокарбоната. В большинстве случаев ацидоз выражен умеренно, протекает бессимптомно. Дальнейшая декомпенсация метаболического ацидоза сопровождается появлением большого шумного дыхания (дыхание Куссмауля), нарушениями сознания, артериальной гипотензией.

Последствия ацидоза - усиление гиперкалиемии (калий перемещается из клетки во внеклеточное пространство в обмен на водород), угнетение белкового анаболизма и усиленная потеря кальция костной тканью, выполняющей роль водородного буфера.

Гиперкалиемия - одно из наиболее грозных уремических осложнений, обусловленных недостаточностью гомеостатических функций почки. Серьезную проблему гиперкалиемия создает на терминальной стадии ХПН при снижении СКФ менее 10 мл/мин. Будучи весьма частым осложнением олигурической стадии ХПН, при отсутствии коррекции гиперкалиемия может быть причиной остановки сердца. Опасность остановки сердца особенно велика при сочетании гиперкалиемии с ацидозом.

Гиперкалиемия обычно протекает бессимптомно. Для ее своевременного распознавания необходимы динамический контроль концентрации калия в плазме крови и ЭКГ-мониторинг.

Клинически гиперкалиемия может быть заподозрена при появлении брадикардии (иногда тахикардии) и аритмий. Нередко эти нарушения сопровождаются нейромышечными расстройствами в виде парестезий, мышечной слабости и транзиторных параличей конечностей.

Неврологические проявления

Центральная нервная система

Кома и судороги - крайние проявления уремической энцефалопатии. В настоящее время их наблюдают редко, так как они развиваются при далеко зашедшей уремии, т.е. в случаях поздней ее диагностики или полного отсутствия возможности оказания необходимой помощи.

Гораздо чаще при уремии наблюдают когнитивные нарушения и миоклонус. Вначале развивается симптом «беспокойных ног» , затем появляются мышечные подергивания, возникающие в разное время суток и сопровождаемые общим чувством панического беспокойства.

Периферическая нервная система

Для больных с терминальной ХПН, нуждающихся в диализе, характерна асимметричная дистальная смешанная сенсорно-моторная полинейропатия. По физикальным признакам уремическая сенсорно-моторная полинейропатия неотличима от других форм метаболической сенсорно-моторной полинейропатии. Она развивается уже на относительно ранних стадиях уремии, но протекает сначала бессимптомно.

Автономная невропатия

Уремическая автономная невропатия весьма вариабельна по своим клиническим проявлениям. Наиболее существенное ее проявление - вялый кардиоваскулярный рефлекс во время ГД, вследствие чего возникает гипотензия (например, при гемофильтрации). У мужчин автономная невропатия может проявляться также сексуальной дисфункцией.

Осложнения

Кардиоваскулярные осложнения

С прогрессированием ХБП риск кардиоваскулярной патологии и связанной с этим смерти неуклонно возрастает, достигая максимума на терминальной стадии ХПН.

Повышенный риск развития сердечно-сосудистых заболеваний при ХПН связан как с многофакторной природой кардиоваскулярной патологии, так и с участием в ее патогенезе одновременно традиционных, свойственных общей популяции, и нетрадиционных, присущих лишь ХПН факторов. Факторы могут взаимодействовать, усиливая эффекты друг друга. К традиционным факторам риска сердечно-сосудистых заболеваний относят так называемые некорригируемые (генетический полиморфизм компонентов ренин-ангиотензиновой, калликреин-кининовой систем и других медиаторов, вовлеченных в регуляцию сердечно-сосудистой системы, а также пол, возраст, семейная, наследственная либо другая предрасположенность) и корригируемые (гиперлипидемия, артериальная гипертензия, сахарный диабет, малоподвижный образ жизни, ожирение и метаболический синдром, курение).

При умеренном снижении функции почек действие перечисленных факторов дополняют инсулинорезистентность и дислипидемия. Важные характеристики дислипидемии при ХПН: снижение концентрации ЛПВП с нарушением их васкулопротективных свойств, гипертриглицеридемия, повышение липопротеина (а) и аполипопротеина A4. Эти сдвиги обусловлены, с одной стороны, снижением активности липопротеидлипазы (следствие этого - повышение концентрации триглицеридов), с другой стороны, нарушением активности лецитинхолестеролацилтрансферазы, что обусловливает снижение количества ЛПВП. Снижение активности липопротеидлипазы при ХПН объясняют нарушением ее синтеза, инсулинорезистентностью, действием хронического воспаления и гиперпаратиреоза, а также изменением состава липопротеинов (повышение соотношения аполипопротеина C3/C2). Важная характеристика дислипидемии при ХПН - повышенная окисляемость липопротеинов, усиливающая их атерогенность, обусловленная неферментативной карбонильной модификацией (карбонилированием) липопротеиновых частиц вследствие повышенного содержания мочевины во внеклеточной жидкости.

Развиваясь уже на ранней стадии ХПН, дисфункция эндотелия становится одним из важнейших механизмов формирования кардиоваскулярной патологии. Развитие дисфункции тесно связано с эндотелиотоксическим эффектом оксидативного стресса, а повышение концентрации в крови ингибитора NO-синтазы - асимметричного диметиларгинина. Повышение концентрации асимметричного диметиларгинина выявляют уже на ранних стадиях ХПН. В условиях лечения диализом асимметричный диметиларгинин становится высокозначимым предиктором кардиоваскулярных осложнений.

При переходе от 3 к 4 стадии ХБП развиваются нарушения гомеостаза кальция и фосфора, еще более возрастает продукция ПТГ, присоединяется действие характерной для этой стадии ХПН анемии. Гиперфосфатемия инициирует сосудистую кальцификацию, в механизме которой важную роль играют также гиперпаратиреоз и дефицит ингибиторов кальцификации, в частности фетуина А (α₂-]-К-гликопротеина), содержание которого существенно снижается в условиях воспаления. Синдром системного воспаления, часто осложняющий терминальную ХПН, и свойственные уремии метаболические нарушения с развитием оксидативного, карбонильного и карбоксильного стресса еще более усиливают и усугубляют эндотелиальную дисфункцию и уже развившуюся кардиоваскулярную патологию.

Основные варианты кардиоваскулярной патологии при ХПН - гипертрофия левого желудочка и ишемическая болезнь сердца. К началу диализа около 75% больных имеют ГЛЖ, 40% страдают ИБС, более 6% - болезнью периферических артерий. За время лечения ГД кардиомиопатия с сердечной недостаточностью de novo развивается у 24% пациентов, ИБС - у 12%.

Ишемическая болезнь сердца

Частота ИБС при ХПН в несколько раз превышает таковую в общей популяции. Часто ИБС становится причиной смерти больных еще до развития терминальной ХПН.

Клиническая картина ИБС при ХПН характеризуется типичными ангинозными приступами и не отличается от наблюдаемой у пациентов без ХПН. Однако в происхождении ангинозных болей при ХПН зачастую роль играет и некоронарогенная ишемия миокарда, возникающая при отсутствии нарушений проходимости коронарных артерий. Она обусловлена как характерной для ХПН гипертрофией левого желудочка со снижением капилляризации миокарда, так и закономерно возникающим при снижении функции почек артериосклерозом. Следствие артериосклероза - болезнь малых коронарных артерий, ригидность крупных коронарных сосудов, а также снижение коронарной перфузии в диастолическую фазу сердечного цикла в связи с нарушением демпфирующей функции артерий эластического типа.

В ряде случаев (например, у больных сахарным диабетом) ИБС может протекать бессимптомно.

Важный фактор, усугубляющий течение ИБС при ХПН, - анемия. В условиях ГД ангинозные приступы могут провоцироваться интрадиализной артериальной гипотензией и аритмией. Развитие острого инфаркта миокарда у диализного больного резко ухудшает прогноз, летальность в таких случаях достигает 60-70%.

Диагностика острого коронарного синдрома при ХПН нередко затруднена из-за недостаточной информативности ЭКГ и биохимических маркёров. Терминальная ХПН со свойственными ей ГЛЖ и дисэлектролитемией, важные компоненты которой - гиперкалиемия и гипомагниемия, нередко сопровождается изменениями на ЭКГ: депрессия или подъем сегмента ST, инверсия зубца T, изменения амплитуды и ширины QRS-комплекса и др. Легкое повышение уровня креатининфосфокиназы наблюдают при ХПН и при отсутствии заболевания сердца. Для ХПН характерно и небольшое повышение концентрации в крови тропонина I и тропонина T, что малозначимо в диагностике инфаркта миокарда. Однако выявление четырехкратного повышения с последующим снижением до исходного уровня имеет безусловное диагностическое значение. Это же относится и к типичным для инфаркта миокарда изменениям ЭКГ.

Для подтверждения диагноза коронарного артериосклероза при ХПН необходима коронарография. Она показана при клинически очевидной стенокардии, инфаркте миокарда, выявлении при ЭхоКГ зон акинезии или гипокинезии.

Гипертрофия миокарда левого желудочка

Хотя ГЛЖ особенно характерна для преддиализной и диализной стадий ХПН, формируется она уже на стадии 3 ХБП, частота ее коррелирует со степенью утраты функций почек. Уремическая ГЛЖ - кардиомиопатия, характеризуемая увеличением массы миокарда и толщины стенок левого желудочка, в основе которых лежат гипертрофия кардиомиоцитов и диффузный фиброз миокарда с сопутствующим фиброзом эндокарда и кальцификацией клапанов сердца и аорты. Следствие увеличения толщины кардиомиоцитов и диффузного кардиомиофиброза - снижение капилляризации миокарда и формирование диастолической дисфункции левого желудочка, что клинически проявляется некоронарогенными ангинозными приступами и постепенным развитием сердечной недостаточности. Систолическая дисфункция менее характерна для уремической ГЛЖ, но может развиться в далеко зашедшей стадии заболевания.

В целом ГЛЖ при ХБП имеет многофакторную природу. В ее формировании участвуют как гемодинамические, так и негемодинамические факторы. Важнейшие гемодинамические факторы - артериальная гипертензия, анемия и артериосклероз.

Негемодинамические механизмы включают синтез кардиомиоцитами предсердного натрийуретического пептида (обладает гипертрофическим и фибротическим эффектом), действие провоспалительных цитокинов, дисфункцию эндотелия с повышенной продукцией эндотелина I, повышение концентрации в крови асимметричного диметиларгинина и снижение продукции оксида азота. К негемодинамическим механизмам ремоделирования миокарда при ХПН относят также прямой эффект на миокард ангиотензина II, альдостерона и медиаторов симпатической нервной системы.

К негемодинамическим факторам ГЛЖ следует отнести и вторичный гиперпаратиреоз. Миокард можно рассматривать как классический орган-мишень ПТГ, стимулирующего деятельность фибробластов и миокардиофиброз и обладающего прогипертрофическим эффектом (повышение содержания кальция в кардиомиоцитах и изменение их инотропного и хронотропного статуса).

Кальцитриол подавляет синтез и секрецию кардиомиоцитами предсердного натрийуретического пептида, обладающего прогипертрофическим и фиброзирующим влиянием на миокард. Дефицит кальцитриола и усиленная экспрессия натрийуретических пептидов вносят свой вклад в ремоделирование миокарда при ХПН.

Терапевтические мероприятия должны быть направлены на предупреждение развития и торможение прогрессирования ГЛЖ. Необходимо устранение артериальной гипертензии и анемии, коррекция вторичного гиперпаратиреоза и дефицита D-гормона. Не менее важную роль играют адекватность диализа, предупреждение или устранение БЭН, профилактика инфекционно-воспалительных осложнений.

Перикардит

С развитием диализа частота классического уремического перикардита существенно снизилась. Однако и в настоящее время он нередко может развиваться как следствие неадекватного диализа и/или интеркуррентного заболевания у диализного больного, становясь в таких случаях причиной смерти. Иногда причиной перикардита может быть и активация основного заболевания, например СКВ.

Основное диагностическое значение имеет ЭхоКГ, которая у 90% пациентов позволяет выявить экссудат в полости перикарда.

Перикардит угрожает развитием тампонады сердца. На его прогрессирование указывают лихорадка, развитие сердечной недостаточности, гемодинамическая нестабильность (артериальная гипотензия), нейтрофилия и увеличение объема экссудата.

Лечение должно быть направлено на интенсификацию диализа и устранение интеркуррентного заболевания, спровоцировавшего развитие перикардита. При прогрессирующем течении и начальных признаках тампонады (парадоксальный пульс, гипотензия, данные ЭхоКГ) показан перикардиоцентез с локальным введением ГК, в случаях развившейся тампонады выполняют перикардэктомию.

Эндокринные нарушения

Наиболее очевидные эндокринные расстройства при ХПН - отклонения в системе витамин D-ПТГ и продукции эритропоэтина^♠ (эпоэтина альфа, бета), обусловленные нарушениями соответствующих эндокринных функций почки.

Гормоны щитовидной железы

Концентрация тироксина в крови при ХПН может быть снижена при высоком содержании трийодтиронина, что обусловлено нарушением конверсии T₃ в T₄. Потеря тиреоидсвязывающего глобулина может еще более снизить концентрацию общего циркулирующего T₄. Клинические признаки гипотиреоза при этом отсутствуют.

Гормон роста

При ХПН концентрация гормона роста в плазме крови повышена вследствие его замедленного клиренса и нарушения гипоталамо-гипофизарного контроля высвобождения. У детей с ХПН нарушена продукция в ответ на выделение соматотропина инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF-1). При этом возникает задержка роста. Это состояние корригируют введением супрафизиологических доз экзогенного рекомбинантного соматотропина.

Инсулин

Снижение клиренса инсулина уравновешивается повышением резистентности тканей к его действию и клинически не проявляется. Лишь при сахарном диабете потребность в инсулине снижается.

Половые гормоны

При ХПН повышен уровень пролактина, что приводит к развитию гинекомастии и сексуальной дисфункции у мужчин. Концентрация тестостерона у мужчин часто снижена, а гонадотропинов - повышена (тестикулярная недостаточность), что сопровождается нарушением сперматогенеза.

У женщин при тяжелой ХПН нарушено нормальное взаимодействие гипофиза с яичниками. Как следствие, несмотря на повышенный уровень лютеинизирующего гормона, менструальный цикл часто становится ановуляторным, а для далеко зашедшей ХПН характерна нерегулярность цикла или аменорея. Развитию последней часто предшествует меноррагия, обусловленная уремическим геморрагическим диатезом.

Иммунная система

Инфекционные осложнения среди причин смерти больных с далеко зашедшей ХПН занимают второе место после кардиоваскулярных заболеваний. Одно из объяснений этого - наличие уязвимых для инфекций сосудистого и перитонеального доступов, однако основная причина частого развития инфекционных осложнений - характерный для уремии иммунодефицит.

Иммунодефицит характеризуется нарушением Т-клеточного ответа на антиген, что, возможно, связано с угнетением презентации антигена моноцитами. Снижена активация нейтрофилов.

При нормальной концентрации иммуноглобулинов антительный ответ на иммунизацию ослаблен. Это проявляется уменьшением пика выработки антител и более быстрым его снижением.

Свойственный уремии иммунодефицит не корригируется диализом, несмотря на парадоксальную активацию во время ГД нейтрофилов.

Практические последствия уремической иммунодепрессии - повышение чувствительности больных ХПН к бактериальной, особенно стафилококковой, инфекции, усиление риска реактивации туберкулеза, для которого типичен отрицательный туберкулиновый кожный тест, а также персистирующее течение вирусных гепатитов B и C.

Развитие опухолей

Иммунодефицитом можно объяснить и повышенную склонность больных ХПН к развитию злокачественных новообразований. Онкологическая заболеваемость не ограничена лишь случаями малигнизации приобретенных кист почек и возникновением опухолей в популяции реципиентов с аллогенной почкой, для которых онкологические осложнения - третья основная причина смерти. Для больных, получающих хронический диализ, также характерна повышенная частота различных злокачественных заболеваний, в том числе рака печени, почки, щитовидной железы, миеломы и лимфомы.

Лечение

При выявлении почечной недостаточности следует оценить состояние больного, при необходимости оказать ургентную медицинскую помощь. Затем проводят дифференциальную диагностику с ОПН, оценивают стадию ХБП и разрабатывают план мероприятий соответственно конкретной стадии болезни (см. табл. 4-19).

На стадии 3 ХБП показана нефропротекция, включающая ограничение потребления белка, антигипертензивную терапию, салуретики и фармакологическую ингибицию внутрипочечной РААС (иАПФ и/или блокаторы рецепторов к ангиотензину II), независимо от уровня АД. Необходимо контролировать и корригировать хроническую гиперволемию, концентрацию гемоглобина, альбумина, липидов, фосфатов, кальция и ПТГ крови. Назначают диету с ограничением белка, фосфатов и хлорида натрия. По показаниям применяют аналоги витамина D, препараты эритропоэтина^♠ (эпоэтина альфа, бета) и железа, кетоаналоги аминокислот. Применение фосфатбиндеров, как содержащих, так и не содержащих кальций, связано с риском кальциноза артерий. Проводят психологическую подготовку больных к ЗПТ. Больных вакцинируют против вирусного гепатита B.

Если 3 стадия ХБП достаточно продолжительна (иногда ее длительность может достигать 10 лет), то стадия 4 ХБП, как правило, быстротечна - от нескольких месяцев до 1 года. На этой стадии интервалы между посещениями пациентом нефролога не должны превышать 3-4 мес. Применение иАПФ или блокаторов рецепторов к ангиотензину II на этой стадии сопряжено с повышением вероятности гиперкалиемии, поэтому необходим лабораторный и ЭКГ-мониторинг. На стадии 4 ХБП продолжают коррекцию нарушений фосфорно-кальциевого гомеостаза, лечение вторичного гиперпаратиреоза и нефрогенной анемии. При снижении СКФ до 30-40 мл/мин и менее ограничивают потребление белка до 0,6-0,3 г/кг в сутки (50% белка должно быть высокой биологической ценности) при обязательном применении кетоаналогов эссенциальных аминокислот (кетостерил^♠) и высокой калорийности раицона. Особое внимание следует уделять психологической подготовке к началу ЗПТ и выбору метода диализа.

На стадии 5 ХБП, когда СКФ равна 11-15 мл/мин, формируют хронический сосудистый доступ для гемодиализа, в плановом порядке начинают ЗПТ. Как правило, это ГД или ПД. Хотя трансплантация почки имеет бесспорные преимущества перед диализом, ее выполнение с организационной точки зрения существенно сложнее, что ограничивает возможность использования такого подхода в нашей стране.

При крайне низкой СКФ (<5 мл/мин) развиваются тяжелые, угрожающие жизни уремические осложнения, требующие ургентной помощи.

Неотложная помощь при уремии

Основные угрожающие жизни состояния при далеко зашедшей ХПН: гиперкалиемия, отек легких, тяжелый метаболический ацидоз, уремическая или гипертоническая энцефалопатия, перикардит (или наличие экссудата в перикарде). Эти неотложные состояния при уремии могут быть следствием как ХПН, так и ОПН.

Кардиотоксический эффект гиперкалиемии устраняют внутривенным введением кальция глюконата. Более продолжительного антигиперкалиемического эффекта достигают инфузией раствора глюкозы с инсулином, что обеспечивает переход калия из плазмы крови в клетку. С целью устранения гиперкалиемии, особенно в условиях выраженного ацидоза, можно вводить также натрия гидрокарбонат в виде инфузии. При назначении препарата следует учитывать, что нагрузка натрием приведет к усилению артериальной гипертензии. При стойком повышении концентрации калия в плазме крови до 6,5 ммоль/л необходимо начинать ГД.

При отеке легких больному следует придать положение с приподнятым головным концом и начать ингаляцию кислорода через маску. В тяжелых случаях показана искусственная вентиляция легких с созданием положительного давления на выдохе. Показано внутривенное введение фуросемида. Одновременно назначают нитраты в виде внутривенной инфузии. При отсутствии улучшения и персистировании отека легких (если нет признаков угнетения дыхания) вводят морфин внутривенно. Наиболее эффективно удаление жидкости методом гемофильтрации. Может быть использован и ПД.

Метаболический ацидоз корригируют введением натрия гидрокарбоната. Экстренную терапию проводят лишь при крайней выраженности метаболического ацидоза, когда он достигает степени ацидемии и сопровождается нарушениями функции дыхательного центра и/или гемодинамическими расстройствами (артериальная гипотензия).

Лечение гипертонической энцефалопатии состоит в постепенном снижении АД. Рекомендована внутривенная инфузия лабеталола, нитроглицерина, диазоксида или натрия нитропруссида.

В случаях уремической энцефалопатии во избежание развития синдрома нарушенного равновесия (дисэквилибриум-синдром) метод выбора - ежедневный ГД длительностью 2 ч при скорости кровотока 150 мл/мин либо гемофильтрация в течение 24 ч. Возможно лечение методом ПД. При судорогах или судорожной готовности может быть рекомендовано внутривенное введение вальпроевой кислоты, натрия (10 мг/кг) или диазепама (реланиум^♠).

При перикардите необходим максимально скорый перевод больного на ПД, ежедневный ГД по 2 ч. При проведении гемодиализа рекомендовано отказаться от использования гепарина натрия или применять его лишь в низких дозах. При тампонаде сердца во избежание прогрессирующей артериальной гипотензии необходимо дренирование перикарда до начала диализа.

Ремоделирование сосудов при хронической почечной недостаточности

Развитие и прогрессирование почечной недостаточности непосредственно ведет к поражению сосудов: под влиянием различных патогенетических факторов вначале возникает функциональное расстройство, а затем органическое заболевание, приводящее к поражению сердца. Причем у больных ХПН обнаружены многочисленные факторы риска возникновения заболеваний сердечно-сосудистой системы [как общепринятых (традиционных), так и обусловленных уремией], большинство из них перечислены в табл. 4-20.

Современными диагностическими методами подтверждено, что ведущую роль в развитии поражения сердечно-сосудистой системы при ХПН играет ремоделирование сосудов (изменение их структуры и функции в ответ на воздействие патологических стимулов).

Ремоделирование сосудов - унифицированная реакция их стенки на патологический процесс, возникает при различных состояниях: старении организма, курении, артериальной гипертензии, атеросклерозе, сахарном диабете, ХПН и др.

При ХПН на состояние сосудов влияет много факторов, в том числе возраст, артериальная гипертензия (хотя прямой зависимости от нее не отмечено), нарушения жирового обмена и атеросклероз, накапливающиеся уремические токсины.

Для изменения сосудов при ХПН характерно сочетание атеро- и артериосклеротического ремоделирования, что проявляется нарушением проводящей и демпфирующей функции соответственно.

Атеросклеротическое ремоделирование сосудов

Атеросклеротическое поражение сосудов при ХПН - процесс многофакторной природы с доказанной ролью метаболических, гуморальных и уремических факторов. В их число входят: нарушение метаболизма липопротеинов; сопряженное с изменением инсулинового баланса снижение активности липопротеин- и печеночной триглицеридлипазы; вторичный гиперпаратиреоз. Свой вклад вносят анемия, уремические токсины, гиперурикемия, высокая концентрация фибриногена и гомоцистеина. Важнейшими атерогенными факторами уремии считают оксидантный стресс и синдром хронического системного воспаления, связанный с повышенным перекисным окислением липидов и усиленным образованием фракций окисленных ЛПНП.

В последнее время внимание исследователей привлечено к новым факторам риска поражения сосудов и сердца при ХПН - уремическим токсинам, например конечным продуктам гликозилирования, асимметричному D-метиларгинину и гомоцистеину. Показано, что конечные продукты гликозилирования обладают высокой атерогенностью и вызывают нарушение деятельности эндотелия, что существенно повышает риск повреждения сердца и сосудов.

Опубликованы единичные сообщения о связи концентрации конечных продуктов гликозилирования с увеличением толщины внутренней и средней оболочки стенки артерии [комплекса интима-медиа (КИМ)] - маркера доклинической стадии атеросклероза.

Среди других факторов, влияющих на развитие атеросклероза, обсуждают воздействие цитокинов (в частности, молекул межклеточной адгезии ICAM-1).

У пациентов с ХПН изменениям подвержены преимущественно проводящие артерии среднего калибра, поэтому ИБС, атеросклероз сосудов нижних конечностей и цереброваскулярная болезнь занимают важное место среди причин их смерти. Первые проявления атеросклеротического поражения обнаруживают уже на начальных стадиях почечной недостаточности. Его точная распространенность у больных на додиализной стадии ХПН не известна. Однако ИБС у пациентов указанной группы встречают почти в 2 раза чаще, чем среди больных с сохраненной функцией почек. При СКФ 30-36 мл/мин осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы выявляют в 39-49% случаев. По данным различных исследований, к началу лечения ГД распространенность ИБС достигает 24-40%.

Внедрение в медицинскую практику современных технологий позволило проследить все стадии развития атеросклеротического процесса у больных с ХПН: раннюю доклиническую (определяют по КИМ артерий), кальцификацию бляшек, тромбоз и окклюзию сосуда.

При заболеваниях почек медиокальциноз чаще встречают у пожилых пациентов с атеросклеротически поврежденными до начала диализной терапии сосудами, подверженных традиционным факторам риска (курение, увеличение концентрации ЛПНП и C-реактивного белка). Кальцификация медии свойственна артериосклеротическому ремоделированию сосудов и будет рассмотрена ниже. К сожалению, в современной практической деятельности разграничить два указанных варианта кальцификации сосудов крайне сложно.

Артериосклеротическое ремоделирование сосудов

Артериосклеротическим изменениям подвержены преимущественно аорта и центральные артерии, в меньшей степени - артерии мышечного типа. При морфологическом исследовании в сосудах выявляют фрагментацию эластической мембраны, уменьшение содержания во внутренней оболочке эластических волокон при одновременном увеличении концентрации коллагена, что проявляется ее утолщением. Одновременно выявляют увеличение толщины средней оболочки, что связано с усиленной продукцией здесь коллагена и отложением кристаллов кальция. В итоге для артериосклероза характерно расширение просвета сосуда с одновременной диффузной гипертрофией его стенки, утолщением внутренней и средней оболочки (увеличение КИМ) и кальцификацией последней. Функциональное проявление описанных выше морфологических изменений - нарушение демпфирующей функции.

Артериосклероз возникает при многих состояниях: старении организма, артериальной гипертензии, дислипидемии, атеросклерозе, длительном курении, ХПН и др.

Типичное проявление артериосклеротического поражения сосудов при ХПН - расширение просвета крупных артерий (аорты, общих сонных), причем его выявляют уже в начале диализной терапии, т.е. ремоделирование сосудов возникает на ранних стадиях болезни.

Расширение просвета крупных артерий зависит от сочетанного воздействия общепринятых (возраст, пол, уровень АД) и специфичных для ХПН факторов (повышение скорости кровотока и перегрузка объемом).

Параллельно расширению просвета крупных сосудов эластического типа выявляют гипертрофию внутренней и средней оболочки их стенки. Увеличение КИМ артерий в терминальной стадии ХПН происходит параллельно с изменением их диаметра, в связи с чем соотношение толщина стенки/ширина просвета сосуда не нарушено и остается таким же, как у пациентов без уремии.

В проводящих периферических артериях мышечного типа, как правило, выявляют лишь изолированную гипертрофию сосудистой стенки. Ее обнаруживают в том числе и в сосудах, свободных от развития атеросклероза (например, артерии верхних конечностей).

Выявленные морфологические изменения стенки сосудов (пролиферация внутренней оболочки, изменения в средней, фиброз наружной) приводят к увеличению их жесткости, что наиболее выражено в аорте и ее основных ветвях. Существенный вклад в данный процесс вносит свойственная ХПН кальцификация средней оболочки стенки артерий. Накопление здесь депозитов кальция способствует разрушению эластических фибрилл.

Выраженность кальцификации средней оболочки артерий зависит от длительности гемодиализной терапии и значения произведения концентрации ионов кальция и фосфора в сыворотке крови.

По современным представлениям, кальцификация сосудов при ХПН - сложный процесс многофакторной природы.

Увеличение концентрации фосфора и кальция в сыворотке крови - доказанный фактор риска кальцификации сосудов и развития осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы у больных с поражением почек.

Результаты, полученные in vivo и in vitro, позволяют предложить новое определение кальцификации сосудов как активного процесса, сходного с образованием кости. Концентрация фосфора и кальция в сыворотке крови, так же как и непосредственно уремия, могут прямо его регулировать через изменение экспрессии белков, обладающих костной активностью в сосудистой стенке.

Т.Н. Краснова, А.Н. Цыгин, М.Ю. Каган, Е.М. Шилов

Синонимы

Острый гломерулонефрит, острый постинфекционный (постстрептококковый) гломерулонефрит, диффузный пролиферативный интра(эндо)капиллярный гломерулонефрит (ГН).

Определение

Острый гломерулонефрит (ОГН) - острое диффузное иммунокомплексное воспаление почечных клубочков, развивающееся спустя 3-4 нед после антигенного воздействия, клинически проявляющееся остронефритическим синдромом, имеющее циклическое течение и заканчивающееся в 90-95% случаев выздоровлением. В классическом понимании ОГН ассоциирован со стрептококковой инфекцией, но может быть ассоциирован с другими инфекциями. При других инфекционных агентах (стафилококки, туберкулез, бактерии, вирусы, риккетсии и т.д.) клиническая картина может варьировать.

Коды по МКБ-10

Этиология

Заболевание связывают с нефритогенными штаммами β-гемолитического стрептококка группы А. Наиболее часто это инфекция с фарингеальной локализацией (фарингит, ангина, скарлатина) или стрептодермия, но возможны и другие варианты инфекционного процесса: отит, лимфаденит и т.д. Нефритогенные серотипы этого вида стрептококка включают М-типы 1-4, 12, 18, 25, 31, 49, 52, 55-57, 59-61. В последние годы были описаны случаи острого постстрептококкового гломерулонефрита (ОПСГН), вызванные β-гемолитическим стрептококком группы С (Streptococcus zooepidemicus).

Эпидемиология

ОГН встречается повсеместно, но значительно преобладает в развивающихся странах. Ежегодно в мире диагностируется около 470 тыс. новых случаев заболевания, из которых 400 тыс. приходится на детский возраст, причем 97% всех пациентов проживают в странах с низким уровнем экономического развития. В этих странах частота ОПСГН варьирует от 9,5 до 28,5 на 100 тыс. населения в год. В экономически развитых странах ОПСГН встречается значительно реже с ежегодной частотой, не превышающей 0,3 на 100 тыс. населения. В основном заболевают дети от 5 до 12 лет, но ОПСГН может встречаться в любом возрасте. Описаны случаи развития ОГН у ребенка 2-летнего возраста, а в последнее время увеличилась доля заболевших в пожилом и старческом возрасте. У мужчин ОГН встречается в 2 раза чаще, чем у женщин.

Патогенез

ОГН по своему патогенезу относится к гломерулонефритам с преимущественно иммунокомплексным механизмом повреждения почечной ткани. Клеточные механизмы, которые обеспечиваются в основном мононуклеарами СD4, СD8, М1, М5, В1, играют при этой форме нефрита меньшую роль.

Пусковым механизмом болезни является отложение циркулирующих из крови или образование in situ иммунных комплексов (ИК), содержащих антигены стрептококка, на ГБМ и/или в мезангии. Образование ИК in situ происходит во время острой фазы стрептококковой инфекции. Наиболее значимыми антигенами считаются пирогенный экзотоксин В (SpeB) и его предшественник - зимоген, эндострептозин (цитоплазматический антиген, обладающий стрептокиназной активностью) и нефритассоциированный рецептор плазминового комплекса (NAPlr), обладающего высоким аффинитетом к структурам клубочков. При фиксации стрептококкового антигена в почечной ткани возможно развитие феномена молекулярной мимикрии с перекрестным взаимодействием антител с гломерулярными структурами. Иммунное воспаление развивается через 14-21 день. Антитела к NAPlr и SpeB выявляются у пациентов с ОГН как в острой фазе заболевания, так и на протяжении длительного времени после ремиссии.

Формирование в почечной ткани иммунных депозитов приводит к активации гуморальных систем воспаления, где ключевое значение придается системе комплемента, свертывающей и антисвертывающей, кинин-каликреиновой системам, а также гистамину и серотонину. Каскад активации системы комплемента по альтернативному пути обеспечивает хемотаксис (С3а, С5а, С5-С7), прилипание (C3b) полиморфно-ядерных лейкоцитов и тромбоцитов, дегрануляцию базофилов и тучных клеток (С3а-С5а), приводит к формированию мембраноатакующего комплекса С5-С9.

Привлеченные в очаг воспаления провоспалительные клетки (полиморфно-ядерные лейкоциты: нейтрофилы, эозинофилы, моноциты-макрофаги, тромбоциты) распознают и представляют антиген, выделяют повреждающие лизосомальные ферменты (протеазы), супероксиданионы (респираторный взрыв), стимулируют экспрессию адгезивных молекул, синтез активных липидов (фактор активации тромбоцитов, эйкозаноиды), цитокинов (интерлейкины, фактор некроза опухоли, тромбоцитарный фактор роста, трансформирующий фактор роста типа β и др.), провоспалительных простагландинов, прокоагулянтных молекул, вазоактивных субстанций, позволяющих преодолеть эндотелиальный барьер и способствующих стимуляции и пролиферации гломерулярных эндотелиальных, эпителиальных и мезангиальных клеток.

Сопровождают и утяжеляют иммунное воспаление гемокоагуляционные (с образованием микротромбов в почечных сосудах) и гемодинамические нарушения. Общие и локальные гемодинамические особенности остронефритической стадии в основном обусловлены вазоконстриктивными эффектами лейкотриенов C4-D4 совместно с ангиотензином II и тромбоксаном А2.

Патоморфология

Изменения в почках при ОГН обусловлены отложением в капиллярах клубочков гетерологичных ИК и развитием интракапиллярного пролиферативного ГН, который в своем развитии проходит несколько фаз: экссудативную, экссудативно-пролиферативную, пролиферативную и фазу остаточных явлений. Клубочки увеличены, сосудистые петли полностью занимают полость капсулы. Капиллярные петли облитерированы набухшими и пролиферирующими эндотелиальными и мезангиальными клетками, мезангий инфильтрирован полиморфно-ядерными лейкоцитами. Экссудативные процессы ярко выражены, и в части случаев в полости капсулы может появлятся геморрагический экссудат при выраженном полнокровии капиллярных петель - геморрагическая форма. В некоторых клубочках пролиферирует эндотелий капсулы с образованием полулуний. Важное место занимают гемодинамические механизмы - адаптивная внутриклубочковая гипертензия.

Внутриклубочковая гипертензия ведет к увеличению механической нагрузки на подоциты, гиперпродукции ангиотензина II, усугублению тяжести эндотелиальной дисфункции и дедифференциации подоцитов. Выраженность протеинурии зависит в том числе и от тяжести повреждения подоцитов. Повреждения клубочков сопровождаются лимфогистиоцитарной и нейтрофильной инфильтрацией интерстиция и дистрофическими изменениями канальцев.

При иммуногистохимическом исследовании в капиллярах обнаруживают фиксацию диффузного характера IgG, С3-фракции комплемента и фибриногена гранулярного характера.

При электронно-микроскопическом исследовании обнаруживают отложения электронно-плотного материала на эпителиальной стороне базальной мембраны клубочка - «горбы» (humps). Изменение отростков подоцитов связано с их повреждением иммунными комплексами, а также с развитием острой внутрипочечной гипертензии.

После выздоровления в течение нескольких месяцев могут наблюдаться мезангиальная пролиферация и синехии между капиллярами и капсулой. Однако у некоторых пациентов заболевание может сопровождаться образованием экстракапиллярных полулуний и приобретать черты быстропрогрессирующего гломерулонефрита.

Клиническая картина

ОГН в большинстве случаев дебютирует яркой клинической картиной остронефритического синдрома - гематурия, протеинурия, артериальная гипертензия, острое почечное повреждение с четко прослеживаемой цикличностью, обусловленной патоморфологическими процессами.

Свое название постстрептококковый нефрит и получил по ведущему остронефритическому синдрому. Как правило, заболевание развивается спустя 2-3 нед после стрептококковой инфекции (ангины, скарлатины или стрептопиодермии). После стрептопиодермии латентный период может удлиняться до 3-6 нед. Появление клинических признаков острого нефритического синдрома одновременно с инфекцией или в первые 3 дня от ее начала заставляет усомниться в диагнозе ОГН и предположить синфарингитный синдром, характерный для IgA-нефропатии.

Типичными начальными симптомами являются отеки и/или изменение цвета мочи вследствие макрогематурии.

Гематурия - один из основных признаков болезни, встречающийся у 100% пациентов с ОГН. При этом макрогематурия отмечается только у 50%. В этих случаях моча мутная и обычно темно-коричневого цвета. Такая окраска связана с окислением гемоглобина. Реже, при щелочной реакции, моча приобретает красный цвет и имеет вид мясных помоев.

Протеинурия - также обязательный признак ОГН и чаще бывает субнефротического уровня, но иногда довольно значима, и в ряде случаев (около 4%) может развиваться нефротический синдром (протеинурия нефротического уровня, гипоальбуминемия). Одновременно с гематурией или с небольшим интервалом появляются признаки ОПП: снижение фильтрационной способности почек, что в первую очередь приводит к снижению фильтрационной фракции натрия и развитию отека почечной ткани (нефросарка). Активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы не является первопричиной и активируется вторично по отношению к развившейся гиперволемии. Поэтому, вероятно, в начале болезни в сыворотке крови можно отметить снижение концентрации ренина и повышение концентрации натрийуретического пептида. В настоящее время предполагается, что при остром нефритическом синдроме усиление независимой от антидиуретического гормона и альдостерона дистальной канальцевой реабсорбции воды и натрия возникает вследствие активации ряда эндотелиальных и мезангиальных факторов, нарушения баланса аутокоидов (простагландинов, кининов, оксида азота) и гиперэкспрессии натриевых каналов. Таким образом, механизм развития отеков при ОГН связан с резким падением фильтрационной способности почек и задержкой натрия: развивается гиперволемия. При развитии нефротического синдрома появляется дополнительный механизм отеков, уже в большей степени определяемый гипоонкотическим состоянием.

Клинически это проявляется уменьшением количества мочи (олигоанурия), снижением клубочковой фильтрации, развитием азотемии, появляются отеки, чаще сначала на лице. Лицо становится одутловатым, бледным. Отеки могут быть довольно выраженными, распространенными и достигать степени анасарки.

Азотемия бывает значительной и в ряде случаев сопровождается гиперкалиемией, которая приводит к нарушению сердечного ритма и проводимости. На ЭКГ появляются характерные изменения.

Синдром артериальной гипертензии имеет сочетанное происхождение, но в основном является следствием гиперволемии. Артериальная гипертензия регистрируется у большинства больных, при этом в 60% случаев бывает средней и тяжелой степени выраженности (>180/100 мм рт.ст.). На глазном дне видны признаки отека зрительного нерва, геморрагии. Пациенты отмечают нарушения функции зрительного анализатора. Могут развиваться угрожающие жизни осложнения: отек мозга с признаками эклампсии (нестерпимые головные боли, тошнота, рвота, судороги, спутанное сознание) и нарушение кровообращения. Нарушение кровообращения чаще развивается по малому кругу (интерстициальный отек легких, легочная гипертензия с приступами сердечной астмы). К ранним признакам последней относят появление тахикардии, ритм галопа, расширение полостей сердца. Могут появляться гидроторакс и гидроперикард.

У части больных клиническая картина бывает стертой и проявляется лишь мочевым синдромом и умеренной нестойкой артериальной гипертензией, а у 20-30% больных артериальной гипертензии может и не быть.

Клиническая картина различается в зависимости от возраста. Так, у взрослых по сравнению с детьми отмечены более высокая частота гипертензии (60 и 83% соответственно), более высокая частота нефротической протеинурии (20 и 4% соответственно), сердечной недостаточности (43 и >5% соответственно) и азотемии (83 против 25-40%).

Лабораторная диагностика

Методы исследования

Микробиологические исследования. В связи с тем что ОПСГН развивается через нескольких недель после активной стрептококковой инфекции, только у 25% больных можно высеять чистую культуру стрептококка из зева или с поврежденной поверхности кожи.

Общий анализ крови. Концентрация гемоглобина может снижаться, отражая активность иммуновоспалительного процесса, и отчасти за счет разведения крови в рамках гиперволемии. СОЭ умеренно повышена. При активной стрептококковой инфекции может быть лейкоцитоз со сдвигом формулы влево.

Общий анализ мочи. Относительная плотность мочи, как правило, не изменяется. Протеинурия, гематурия, лейкоцитурия, цилиндрурия разной степени выраженности. Лейкоцитурия асептическая и на начальных этапах болезни может быть довольно выраженной.

Суточная протеинурия определяется для учета суточной экскреции белка. Протеинурия неселективная. При нарастании протеинурии возможно формирование гипопротеинемии - развитие нефротического синдрома.

Анализ мочи по Нечипоренко уточняет степень выраженности гематурии, лейкоцитурии, цилиндрурии.

Проба по Зимницкому: относительная плотность мочи на начальных этапах заболевания остается сохранной.

На стадии выздоровления при полиурии может наблюдаться временное снижение относительной плотности мочи.

Биохимический анализ крови может выявлять повышенный уровень азотистых шлаков (креатинин, азот мочевины, мочевая кислота) и электролитов (калия и натрия).

Важен расчет функциональных показателей - СКФ и фильтрационной фракции натрия. СКФ рассчитывается по экскреции креатинина сыворотки крови (проба Реберга-Тареева) или по расчетным формулам по уровню эндогенного креатинина (по формуле Кокрофта или MDRD). СКФ обычно снижена.

Контроль СКФ важен для выбора адекватной дозы препаратов. Расчетный показатель фильтрационной фракции натрия полезен для оценки тяжести острого повреждения почек.

Уровень сывороточных белков может быть нормальным или несколько сниженным за счет разведения крови в случаях выраженной гиперволемии. Может отмечаться гипергаммаглобулинемия. При уменьшении объема циркулирующей крови уровень сывороточных белков нормализуется.

В случаях развития нефротического синдрома развиваются выраженная гипоальбуминурия и гипопротеинемия. Изменяется соотношение глобулинов за счет повышения а₂-фракции. Гиперхолестеринемия часта, но не является обязательным признаком.

Коагулограмма. При тяжелом течении болезни и присоединении нефротического синдрома отмечаются выраженная гиперфибриногенемия и повышение отдельных факторов свертывания, определяются в большом титре продукты деградации фибриногена, снижение концентрации антитромбина III.

Иммунологические тесты. Выявление повышенного титра антистрептококковых антител является доказательством недавно перенесенной стрептококковой инфекции. Диагностическое значение имеет повышение титра антистрептолизина О, но чувствительность данного метода низка в тех случаях, когда причиной ОГН является стрептодермия. Значительно чаще после стрептококкового импетиго возрастает титр антидезоксирибонуклеазы В и антигиалуронидазы.

В ряде случаев отмечают повышение концентрации иммуноглобулинов А (часто после недавно перенесенного инфекционного процесса), М и G, обнаруживают появление положительных титров ревматоидного фактора и СРБ.

У 90% пациентов в начальной стадии заболевания определяется значительное снижение концентрации в сыворотке показателей гемолитической активности комплемента, особенно его фракций С3 и СН50. При этом уровни С4 и С2 обычно остаются в пределах нормы или незначительно снижаются. Уровни С3 и СН50 возвращаются к норме через 4-8 нед от начала заболевания. Сочетание снижения С3 с нормальным уровнем С4 является проявлением типичного для ОГН альтернативного пути активации комплемента.

ЭКГ. Могут отмечаться изменение электрической оси сердца, признаки перегрузки левых отделов сердца, легочной гипертензии, а также дисэлектролитные нарушения (признаки внутриклеточной гиперкалиемии).

ЭхоКГ может выявить дилатацию полостей, повышение давления в легочной артерии, наличие жидкости в перикарде.

Рентгенография грудной клетки. Признаки застоя в малом круге кровообращения, интерстициальный отек, гидроторакс и гидроперикард.

УЗИ почек. Почки не изменены. Может отмечаться некоторое увеличение (более 120x65x50 мм), отечность паренхимы. При допплеровском картировании признаки ишемии.

Исследование глазного дна. Обусловленные гиперволемией и АГ: сужение артериол, феномен патологического артериовенозного перекреста, отек соска зрительного нерва, возможны кровоизлияния.

Мониторирование АД полезно для выявления АГ, не замечаемой больным.

Диагностика

Для диагностики ОПСГН необходимо выявление симптомов самого гломерулонефрита и подтверждение недавней стрептококковой инфекции. Наряду с анамнезом об этом могут свидетельствовать и остаточные явления стрептодермии, и регионарный лимфаденит, и шелушение кожи после скарлатины. Предшествующая инфекция может быть доказана выделением из зева или с поверхности кожи чистой культуры β-гемолитического стрептококка группы А и/или высоким титром антистрептококковых антител. Для подтверждения диагноза в большинстве случаев не требуется выполнения биопсии почки. Тем не менее важно отметить, что острым нефритическим синдромом могут дебютировать и другие первичные и вторичные гломерулонефриты. Все перечисленные выше клинико-лабораторные характеристики ОГН, включая высокий титр антистрептококковых антител и снижение С3, не обладают абсолютной специфичностью, и одним из важнейших отличий ОГН от других гломерулонефритов является быстрое спонтанное купирование клинических проявлений. В связи с этим в тех случаях, когда в течение 2 нед не отмечается значительного улучшения в состоянии больного и сохраняется высокая нефритическая активность, необходима морфологическая верификация диагноза.

Дифференциальная диагностика

ОГН необходимо дифференцировать от обострения хронического гломерулонефрита, поражения почек при системных заболеваниях, таких как системная красная волчанка, геморрагический васкулит (болезнь Шенлейна-Геноха), инфекционный эндокардит, АНЦА - ассоциированные васкулиты (гранулематоз Вегенера и микроскопический полиангиит), дебют которых может проявляться почечными масками.

Для обострения хронического гломерулонефрита характерно упорное течение обострения, не склонного к спонтанной ремиссии. При развити ГН в рамках системного заболевания важны выявление экстраренальных проявлений болезни, скрининг специфических серологических маркёров. Биопсия почки с определением морфологического субстрата заболевания и локально-тканевая серологическая диагностика являются наиболее весомыми диагностическими мероприятиями при проведении дифференциальной диагностики.

Течение заболевания

Острый постстрептококковый нефрит в большинстве случаев заканчивается полным выздоровлением. Однако в 5-10% случаев может отмечаться хронизация процесса.

Для ОПСГН характерно так называемое циклическое течение с достаточно быстрым ослаблением и купированием клинических проявлений. Диурез обычно возрастает к концу 1-й недели заболевания, отеки и артериальная гипертензия купируются к 10-14-му дню болезни, а уровень креатинина сыворотки крови нормализуется через 3-4 нед. Изменения в анализах мочи могут сохраняться значительно дольше, что объясняется медленной элиминацией субэпителиальных иммунных комплексов. Микрогематурию и невысокую протеинурию часто выявляют в течение 3-6 мес от начала заболевания, но иногда и более длительное (до полутора лет) время. Повторные эпизоды ОПСГН встречаются крайне редко. Неблагоприятными прогностическими факторами хронизации процесса являются:

Течение болезни считается затянувшимся при сохранении мочевых симптомов, АГ или неполном восстановлении функции почек более 6 мес.

Редко активность болезни не уменьшается и может отмечаться прогрессирующее нарастание почечной недостаточности. В этом случае при биопсии почки можно диагностировать полулуния.

Лечение

Лечение включает комплекс режимных, диетических и медикаментозных воздействий, направленных на:

✧ уменьшение отеков;

✧ поддержание водно-электролитного баланса;

Госпитализация. Пациентам с острым нефритом в связи с высоким риском развития осложнений остронефритического синдрома показана госпитализация, средняя продолжительность которой составляет 6-8 нед. Обязательной госпитализации подлежат дети, больные старше 60 лет и пациенты с ранее диагностированной АГ и при признаках значимого нарушения функции почек либо левожелудочковой недостаточности и/или эклампсии.

Временная нетрудоспособность. Общая продолжительность временной нетрудоспособности при неосложненном течении составляет 6-10 нед.

Режим. На первых этапах болезни, особенно при выраженных отеках и АГ, показано соблюдение постельного режима, что оправдано улучшением кровообращения в горизонтальном положении. Рекомендуется соблюдение постельного режима минимум 2 нед, но при отсутствии улучшения его длительность необходимо продлить до восстановления диуреза и улучшения лабораторных показателей.

В последующем необходим щадящий режим в течение года с ограниченной физической нагрузкой. Необходимо избегать переохлаждений и контактов с инфицированными больными. Прививки и вакцинации в течение года проводить не рекомендуется.

Диета. Диетические мероприятия важны и во многом определяют объем медикаментозной терапии.

Лечение стрептококковой инфекции

В первые дни болезни целесообразно назначить антибиотики из группы пенициллинов (ампициллин - 2000 ЕД/ сут, феноксиметилпенициллин - 900-1800 мг/сут в течение 7-10 дней, в комбинации с клавулановой кислотой, например аугментин^♠ по 2000 мг/сут). Как альтернатива могут использоваться цефалоспорины III поколения или макролиды (макропен^♠, сумамед^♠, клацид^♠ - 500 мг/сут), особенно при указании на ранее установленную непереносимость антибиотиков пенициллинового ряда и цефалоспоринов. Доза антибиотика должна определяться клубочковой фильтрацией и степенью активности стрептококковой инфекции. При амбулаторном режиме лечению антибиотиками должны подвергаться все члены семьи.

Этиотропная терапия особенно показана, если болезнь развивается после перенесенного фарингита, тонзиллита, поражения кожи, при положительных результатах посевов с кожи, зева, а также при обнаружении нарастающих высоких титров стрептококкового антигена или как косвенный аргумент - нарастание титров антистрептолизина О в крови. Длительная настойчивая антибактериальная терапия необходима при развитии острого нефрита в рамках сепсиса, в том числе инфекционного эндокардита.

Показана санация очагов инфекции. Тонзиллэктомия показана не ранее чем через 6 мес после исчезновения клинических признаков болезни, особенно при хронических формах тонзиллита с указанием в анамнезе измений в анализах мочи.

Лечение остронефритического синдрома

Лечение отеков. В основе отеков при ОГН лежит гиперволемия, и немедикаментозные методы лечения, такие как ограничение натрия и воды, остаются основополагающими.

Медикаментозная терапия. Мочегонные препараты

Диуретиком выбора является фуросемид - 80-120 мг (при олигурии назначают внутривенно), поскольку гипотиазид^♠ может не оказать эффекта при снижении СКФ. Доза определяется уровнем сывороточного креатинина.

Спиронолактоны и триамтерен не применяют из-за угрозы развития гиперкалиемии.

Диуретики как компонент антигипертензивной терапии снижают потребность в других препаратах.

Лечение артериальной гипертензии. Контроль умеренной артериальной гипертензии (диастолическое АД <100 мм рт.ст.) обычно достигается диетой с ограничением натрия и воды, соблюдением постельного режима и применением диуретиков (фуросемид).

При более выраженной и стойкой гипертензии необходимо добавление других препаратов. Предпочтение отдается вазодилататорам - блокаторам кальциевых каналов (нифедипин по 10 мг повторно в течение суток); использование ингибиторов АПФ должно быть осторожным из-за риска гиперкалиемии.

Гипертоническая энцефалопатия (некупируемые головная боль, тошнота, рвота) вследствие отека мозга - введение фуросемида в больших дозах. При развитии судорожного синдрома - парентеральное введение диазепама (реланиум^♠) (в отличие от других противосудорожных препаратов метаболизируется в печени и не выводится почками), при необходимости интубация.

Отек легких, осложняющий течение остронефритического синдрома, - обычно следствие гиперволемии, обусловленной задержкой натрия и воды, а не сердечной недостаточности. Дигиталис-антидот БМ^♠ в этом случае неэффективен и может вызвать интоксикацию. Лечение включает мероприятия, направленные на снижение гидростатического давления в легочных сосудах и сокращение венозного притока к сердцу. Наряду с мочегонными препаратами назначают нитраты.

Общие мероприятия включают создание положения с высоким изголовьем, ингаляции кислорода, аспирацию пены, пеногасители, при показаниях ИВЛ, ограничение натрия и воды.

Медикаментозные мероприятия при отеке легких

При особо выраженной гиперволемии показаны сеансы гемодиализа в режиме ультрафильтрации.

Острая почечная недостаточность. Длительная олигурия при ОГН встречается у 5-10% больных. Лечение в этих случаях требует резкого ограничения натрия и воды, калия и белка в диете. При нарастающих азотемии и гиперкалиемии показан гемоили перитонеальный диализ.

Умеренная гиперкалиемия при ОГН наблюдается часто, тяжелая гиперкалиемия требует экстренных мероприятий - больших доз лазикса^♠ для стимуляции калийуреза, внутривенного введения инсулина, глюкозы, кальция и бикарбоната натрия. При развитии жизненно опасной гиперкалиемии - срочное проведение гемодиализа.

Иммуносупрессивная терапия

Иммуносупрессоры назначают при присоединении нефротического синдрома, который в течение 2 нед самостоятельно не купируется, и/или при неполном восстановлении функции почек. Основу терапии составляют глюкокортикоиды. Преднизолон назначают внутрь (по 1,0-1,2 мг/кг в сутки взрослым и по 60 мг/м² в сутки детям). Длительность терапии зависит от эффективности, но не менее 3 нед, с последующим медленным снижением после достижения полной ремиссии.

Применение высокодозных внутривенных пульсов метилпреднизолона (по 10-15 мг/кг внутривенно ежедневно в течение 1-3 дней) повышает эффективность лечения. Однако пульс-терапия должна проводиться с большой осторожностью при сохраняющихся симптомах гиперволемии или поддерживаться ультрафильтрацией.

Больным с картиной быстропрогрессирующего ГН показана биопсия почки.

Если обнаруживаются полулуния, рекомендуется курс пульс-терапии метилпреднизолоном (по 500-1000 мг внутривенно ежедневно в течение 3-5 дней). Цитостатики могут использоваться при отсуствии признаков активной инфекции. При необходимости лечение может проводиться при экстракорпоральной поддержке (сеансы гемодиализа).

Коррекция гемостаза. При нарушениях гемостаза при выраженной гиперкоагуляции и риска тромбозов можно применять антикоагулянты и антиагреганты. В случаях развития ДВС-синдрома - переливание свежезамороженной плазмы.

Использование нестероидных противовоспалительных препаратов при ОГН неоправданно и опасно из-за риска ухудшения функции почек.

Санаторно-курортное лечение

Санаторно-курортное лечение может проводиться не ранее чем через 6 мес после исчезновения клинических признаков болезни. Рекомендуются санатории общего типа без резкой смены климатических условий. После ОГН лечение на курортах с сухим пустынным климатом не показано (только для больных с изолированным нефротическим синдромом). Противопоказаны инсоляции.

Диспансеризация

После перенесенного ОГН больной должен быть под диспансерным наблюдением в течение 2 лет.

В течение 6 мес после выписки больной должен посещать врача каждый месяц. Контролируются общий анализ мочи, в том числе и по Нечипоренко, общий анализ крови, биохимический анализ с определением показателей общего белка и азотистых шлаков (креатинина, мочевины). Самостоятельный контроль больными АД.

В последующие 1,5 года обследование повторяется каждые 3 мес.

В течение 2 лет показано соблюдение диеты с ограничением соли, продуктов, богатых пуриновыми основаниями. Вместе с тем диета должна содержать адекватную возрасту квоту животного белка. Полезны соки и компоты. Курение, употребление алкоголя, наркотиков, биологических добавок и лекарств, в том числе фитопрепаратов, содержащих нефротоксичные вещества, должны быть исключены.

После выздоровления показана лечебная физкультура. Плавание, длительная ходьба и чрезмерно подвижные спортивные игры противопоказаны. Противопоказаны также тяжелый физический труд, работа в условиях резкой смены температурного режима, а также в контакте с токсичными веществами.

Прогноз

В большинстве случаев (90-93%) исход заболевания - полное выздоровление. У части больных могут быть рецидивы при сохранении источника инфекции или определенных ситуациях повторного инфицирования стрептококками. Хронизация процесса возможна с трасформацией в одну из форм мезангиальных нефритов.

Другие формы ОГН

Острый нефрит, индуцированный другими этиологическими факторами, может иметь иную морфологическую и клиническую картину.

Так, при паразитарных заболеваниях чаще наблюдается мембранозный гломерулонефрит, а при злоупотреблении алкоголем - мезангиопролиферативный нефрит (IgA-нефропатия). Клиническая картина при этом может быть разнообразной и проявляться как небольшим мочевым синдромом, так и тяжелым гломерулонефритом. Лекарственные или поствакцинальные нефриты могут бытьт обусловлены болезнью с минимальными изменениями и проявляться нефротическим синдромом.

Острый гломерулонефрит, вызванный укусами ядовитых насекомых, а также различными аллергенами (том числе и пищевыми), развивается после воздействия аллергизирующего фактора с разными интервалами. Клинически характеризуется развитием нефротического синдрома, иногда с нарушением функции почек. Морфологическая картина при этом может быть различной (чаще мезангиопролиферативный нефрит, но может быть мембранозный нефрит, минимальные изменения, иногда с выраженным интерстициальным компонентом).

Для постановки диагноза важен сбор анамнеза.

Нефротический синдром может развиваться следом за другими аллергическими проявлениями: дерматит, бронхиальная астма, панкреатит, но иногда как единственное очевидное проявление аллергии. Помимо признаков нефротического синдрома в крови выявляется в высоком титре IgE.

Лечение

Если этиологический фактор уточнен и может быть элиминирован, то вероятна спонтанная ремиссия гломерулонефрита. Обычно тактика выжидательная. Однако если заболевание протекает с тяжелым нефротическим синдромом или с прогрессирующим снижением функции почек, показано лечение глюкокортикоидами. Иногда наблюдается хронизация процесса, особенно при повторном воздействии этиологического фактора.

Прогноз

Непосредственный исход заболевания представляется благоприятным, особенно в детском возрасте. На первых этапах болезни прогноз зависит от угрожающих осложнений остронефритического синдрома: поражения центральной нервной системы (эклампсия, судороги), развития инсультов на фоне тяжелой АГ и гиперкоагуляции, сердечной недостаточности, ОПН. В дальнейшем прогноз в отношении выздоровления может ухудшать присоединение нефротического синдрома, что иногда наблюдается спустя 2-3 нед. Развитие нефротического синдрома в дебюте заболевания встречается редко и требует исключения других причин повреждения почек. Отдаленный прогноз при ОГН не всегда благоприятный и может зависеть от определенных эпидемиологических факторов (спорадические или эпидемические случаи), возраста и расовой принадлежности пациента, наличия сопутствующих заболеваний. В некоторых случаях длительно сохраняются протеинурия и АГ, развивается медленно прогрессирующее хроническое заболевание почек с формированием конечной стадии болезни почек через (10-40 лет после начальных проявлений ОГН). Эти поздние ренальные осложнения ассоциируются с гломерулярным склерозом при нефробиопсии и обусловлены необратимым повреждением значительного количества клубочков в острую фазу болезни с последующим развитием компенсаторной гиперфильтрации и неиммунного повреждения оставшихся гломерул. Таким пациентам необходима нефропротективная терапия. У ряда пациентов, не подвергавшихся нефробиопсии, первоначальный клинический диагноз ОГН может оказаться ошибочным и хроническая болезнь почек может быть следствием другого пролиферативного гломерулонефрита.

Н.А. Мухин, Е.М. Шилов

Синонимы

Быстропрогрессирующий гломерулонефрит (БПГН) называют также подострым, злокачественным. Общепринятый морфологический термин, используемый для обозначения БПГН, - экстракапиллярный гломерулонефрит.

Определение

Клиническое определение быстропрогрессирующего гломерулонефрита основано на оценке темпа ухудшения функции почек: рост креатининемии в 2 раза и более наблюдают каждые 3 мес. Иногда терминальная почечная недостаточность развивается очень быстро (в течение нескольких недель).

Общепринятый морфологический эквивалент понятия «БПГН», обнаруживаемый у большинства пациентов, - экстракапиллярный гломерулонефрит, при котором более чем в 50% почечных клубочков выявляют экстракапиллярные клеточные или фиброзно-клеточные полулуния.

Необходимо подчеркнуть, что далеко не всегда удается констатировать точное соответствие морфологических изменений почечной ткани и клинических данных: у части больных быстропрогрессирующим нефритом характерные гломерулярные полулуния в достаточном количестве могут отсутствовать, что всегда следует рассматривать как ургентную ситуацию.

Классификация

Общепринято разделение БПГН на иммунопатогенетические типы (табл. 5-1). Признаками, положенными в основу данной классификации, служат определяемый при иммунофлюоресцентной микроскопии тип свечения антител в образцах ткани почки, полученных при биопсии, и наличие определенных сывороточных маркёров АНЦА, анти-БМК-антител.

Тип I (антительный, анти-БМК-нефрит) существует изолированно или сочетается с поражением легких (легочно-почечный синдром, синдром Гудпасчера). Циркулирующие антитела к БМК удается выявить в сыворотке крови.

При II типе (иммунокомплексном) депозиты иммунных комплексов обнаруживают в мезангии и стенке капилляров почечного клубочка. Характерных серологических маркеров нет, за исключением снижения активности комплемента сыворотки крови, которое может косвенно указывать на связь БПГН с HCV-ассоциированной смешанной криоглобулинемией (СКГ) или СКВ.

Почечное поражение при III типе (малоиммунном) БПГН определяется клеточными иммунными реакциями, индуцируемыми АНЦА. БПГН III типа может быть локально-почечным или, сочетаясь с поражением других органов, существовать как одно из проявлений системных некротизирующих васкулитов (гранулематоз Вегенера, микроскопический полиангиит).

Более половины всех случаев БПГН относится к III типу, частота I и II типа примерно одинакова (20-25%).

Диагностика

БПГН диагностируют на основании оценки темпа ухудшения фильтрационной функции почек и выделения ведущего нефрологического синдрома (остронефритический и/или нефротический).

Наряду с динамической оценкой биохимических параметров крови (в том числе креатининемии с последующии расчетом скорости клубочковой фильтрации и калиемии), показателей периферической крови (обязательна оценка сывороточного содержания гемоглобина, количества эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов) необходимо также исследование сывороточной концентрации иммуноглобулинов A, M и G, комплемента, АНЦА c типированием их по фракциям (антитела к миелопероксидазе, антитела к протеинкиназе 3), анти-БМК-антител.

Всем больным БПГН показана биопсия почки. Проведение ее необходимо в первую очередь с целью оценки прогноза и выбора оптимального метода лечения: своевременно примененная агрессивная схема иммуносупрессивной терапии иногда позволяет добиться восстановления фильтрационной функции почек даже в ситуации, когда степень ее ухудшения достигла терминальной почечной недостаточности. В связи с этим при БПГН биопсию почки небходимо выполнять и при выраженной, требующей проведения ГД, почечной недостаточности.

БПГН следует дифференцировать от состояний, клинически его воспроизводящих (табл. 5-2), при которых тактика лечения существенно отличается. Следует тем не менее иметь в виду, что ни одно из хронических заболеваний почек не исключает возможности присоединения БПГН.

Лечение

Основной принцип лечения БПГН - максимально активная иммуносупрессивная терапия даже при выраженном ухудшении функционального состояния почек. При БПГН риск нежелательных явлений, обусловленных агрессивной иммуносупрессивной терапией, меньше, чем вероятность необратимого ухудшения функционального состояния почек и связанного с этим фатального исхода.

До получения результатов морфологического исследования почечной ткани, полученной при биопсии, необходимо начать пульс-терапию метилпреднизолоном. Циклофосфамид в сверхвысоких дозах присоединяют в первую очередь при III типе БПГН и наличии АНЦА в сыворотке крови.

^* В редких случаях приводит к развитию БПГН, в том числе АНЦА-ассоциированного.

Эффективность иммуносупрессивной терапии существенно повышается при одновременном проведении плазмафереза, который абсолютно показан всем больным с синдромом Гудпасчера [антительный (I) тип БПГН]. Плазмаферез желательно проводить перед очередной инфузией циклофосфамида. При II (иммунокомплексном) типе БПГН плазмаферез менее обоснован, за исключением HCV-ассоциированной СКГ, при которой также целесообразна противовирусная терапия (интерферон альфа в сочетании с рибавирином). Больные гранулематозом Вегенера, как правило, нуждаются в длительном приеме циклофосфамида; при микроскопическом полиангиите возможен прием азатиоприна.

Выраженность почечной недостаточности, как правило, ограничивает применение метотрексата при БПГН. Положительный опыт применения циклоспорина пока исчерпывается отдельными наблюдениями. Для достижения ремиссии БПГН III типа (в рамках гранулематоза Вегенера и микроскопического полиангиита) с успехом применяли внутривенный иммуноглобулин, не позволивший тем не менее полностью отказаться от стандартных схем иммуносупрессивной терапии. Для индукции ремиссии БПГН при гранулематозе Вегенера у пациентов, не переносящих циклофосфамид, возможно применение микофенолата мофетила, хотя его обоснованность требует уточнения в специально планируемых контролируемых клинических исследованиях. Продолжаются контролируемые исследования, посвященные оценке эффективности ритуксимаба (моноклональных антител к CD20) при гранулематозе Вегенера; показано, что этот препарат способен уменьшать сывороточный титр AНЦA. Следует однако подчеркнуть, что обоснование применения того или иного иммунодепрессанта при БПГН требует включения в контролируемые исследования пациентов с соответствующими исходными характеристиками. Без предварительного проведения клинических исследований лечения БПГН, очевидно, нельзя полностью экстраполировать лечебные тактики, оказавшиеся эффективными при других органных поражениях.

С учетом установленной на экспериментальных моделях роли происходящих из костного мозга клеток в репарации костной ткани можно предполагать высокую эффективность этого лечебного подхода при БПГН. При экспериментальном гломерулонефрите инъекции костно-мозговых клеток приводили к уменьшению выраженности инфильтрации почечной ткани макрофагами, снижению распространенности гломерулосклероза, улучшению функции почек и увеличению выживаемости животных. Показано также, что инъекции происходящих из костного мозга клеток-предшественниц эндотелиоцитов при экспериментальном гломерулонефрите сопровождаются уменьшением выраженности повреждения клубочковых эндотелиоцитов и активации мезангиоцитов. В ближайшем будущем целесообразна попытка применения этого лечебного подхода и в клинических исследованиях.

Дальнейшее ведение

Больные БПГН нуждаются в длительной поддерживающей иммуносупрессивной терапии и контроле показателей, характеризующих функциональное состояние почек, а также изменений мочи. Обоснованно и применение методов нефропротективной терапии (иАПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина II, статины).

При развитии терминальной почечной недостаточности начинают программный ГД или выполняют трансплантацию почки.

Прогноз

До применения активной иммуносупрессивной терапии почти у 100% пациентов в течение года развивалась терминальная почечная недостаточность. С применением этого лечения более чем у 80% пациентов удается добиться ремиссии. Прогноз при системных заболеваниях может определяться также поражением других органов (сердечно-сосудистая система, легкие).

Вероятность терминальной почечной недостаточности возрастает по мере увеличения числа почечных клубочков с полулуниями. Показано, что при поражении 30% и более почечных клубочков у всех пациентов в течение 2 лет возникает потребность в программном ГД. Потребность в ГД в дебюте болезни и пожилой возраст также ухудшают прогноз. При малоиммунном (pauci, III тип) БПГН на стадии ESRD риск необратимого ухудшения функционального состояния почек возрастает в 1,8 раза при увеличении числа полностью склерозированных клубочков на 10% и в 1,5 раза при повышении количества клубочков с полулуниями на 10%. Выраженное поражение почечного тубулоинтерстиция, экспрессия его структурами ТФР-β и мембраноатакующего комплекса комплемента (фракции С5b-С9) свидетельствуют в пользу высокой вероятности отсутствия ответа на лечение.

Выживаемость почечного трансплантата у больных БПГН в течение 1 года достигает 90%. Риск рецидива заболевания в почечном трансплантате может быть несколько выше при некоторых системных заболеваниях.

Е.М. Шилов, Н.Л. Козловская

Синонимы

Термин «IgA-нефропатия» используют для обозначения нозологической формы, морфологический вариант которой - мезангиопролиферативный гломерулонефрит (МПГН).

Определение

МПГН характеризуется пролиферацией мезангиальных клеток, расширением мезангия, отложением иммунных комплексов в мезангии и под эндотелием. Это достаточно частый морфологический тип гломерулонефрита, отвечающий всем критериям иммуновоспалительного заболевания. Для МПГН характерны протеинурия (от стойко умеренной до нефротической), гематурия, АГ. Течение МПГН относительно благоприятное: десятилетняя выживаемость (до наступления терминальной почечной недостаточности) составляет около 80%. В настоящее время принято выделять различные клинико-морфологические варианты МПГН в зависимости от класса иммуноглобулинов, преобладающих в клубочковых депозитах.

Основное место среди вариантов этого заболевания занимает гломерулонефрит с отложением в клубочках иммуноглобулина А (IgA-нефрит). Термины «IgA-нефрит» или «IgA-нефропатия» постепенно заменяют термин «мезангиопролиферативный гломерулонефрит», хотя наряду с IgA-нефритом мезангиопролиферативные нефриты включают также гломерулонефрит с отложениями С3 и IgG, а также с депозитами IgM.

IgA-нефропатия (болезнь Берже) характеризуется отложением IgA в мезангиальной области почечных клубочков. Это самая распространенная форма ХГН во всех странах мира.

Клинические и морфологические проявления IgA-нефропатии значительно варьируют. Клиническая картина меняется от бессимптомной гематурии до БПГН, но чаще представлена микрогематурией или рецидивирующей макрогематурией; отмечаются также эпизоды ОПН, которые спонтанно разрешаются. Болезнь часто прогрессирует с развитием ХПН. Морфологическая картина представлена спектром изменений, но основной диагностический признак - значительные мезангиальные отложения IgA и пролиферация мезангиальных клеток.

Классификация

МПГН разделяют в зависимости от типа иммуноглобулина, преобладающего в составе депозитов, откладывающихся в почечных клубочках.

IgA-нефропатия встречается или как изолированное почечное заболевание (первичная IgA-нефропатия, болезнь Берже), или как проявление системных болезней (вторичная IgA-нефропатия), в первую очередь геморрагического васкулита (пурпура Шенлейна-Геноха), а также анкилозирующего спондилита, хронической HBV- и HCV-инфекции, некоторых хронических заболеваний кожи (атопический дерматит, герпетиформный дерматит Дюринга).

Клиническая картина

IgA-нефропатия имеет два наиболее частых клинических варианта: повторные эпизоды макрогематурии и персистирующая микрогематурия. Наиболее частое клиническое проявление - рецидивирующая макрогематурия, обычно совпадающая с инфекцией верхних дыхательных путей или, реже, с гастроэнтеритом, в начале болезни ее наблюдают у 40-50% больных. У 30-40% пациентов болезнь протекает бессимптомно, ее выявляют только при исследовании мочи (наличие эритроцитов, эритроцитарных цилиндров и протеинурии). Болезнь впервые может проявиться признаками острой или хронической почечной недостаточностью.

Диагностика

Физикальное обследование

У небольшой части больных IgA-нефропатией при физикальном обследовании обнаруживают АГ; все остальные проявления, как правило, минимальны.

Лабораторные исследования

Диагноз IgA-нефропатии подтверждают результаты морфологического исследования ткани почки, полученной при биопсии, - обнаруживают гранулярные депозиты IgA в мезангиальной области клубочков.

При световой микроскопии обычно выявляют очаговую или, чаще, диффузную мезангиальную пролиферацию с расширением внеклеточного матрикса. Спектр морфологических изменений достаточно широкий: от нормальной картины до умеренной и тяжелой интракапиллярной или экстракапиллярной пролиферации. У ряда больных выявляют только депозиты IgA при иммунофлюоресцентной микроскопии при минимальных изменениях или их полном отсутствии при световой микроскопии, еще у небольшого числа - сегментарный некроз капилляров клубочка и образование полулуний. Иногда очаговые склеротические изменения в клубочках светооптически не отличимы от фокального сегментарного гломерулосклероза. На поздних стадиях болезни выявляют интерстициальный фиброз, ангиосклероз, атрофию канальцев. Все эти признаки - важные прогностические маркёры для больных IgA-нефропатией.

При электронной микроскопии обнаруживают мезангиальную гиперклеточность и увеличение матрикса. Важный диагностический признак - электронно-плотные депозиты в мезангии, у небольшого числа больных их обнаруживают также в субэндотелиальной и субэпителиальных областях, особенно при тяжелых морфологических изменениях.

Данные иммунофлюоресцентного исследования образцов ткани почки считают основополагающими для диагноза IgA-нефропатии. Констатируют наличие диффузных гранулярных депозитов IgA в мезангии и капиллярных стенках клубочка, часто в сочетании с депозитами IgG и С3.

Дифференциальная диагностика

Дифференцируют от МКБ, опухолей почек, синдрома Альпорта, болезни тонких базальных мембран.

Болезнь тонких базальных мембран (доброкачественная семейная гематурия) - заболевание с хорошим почечным прогнозом, протекающее с микрогематурией; обычно наследуется по аутосомно-доминантному типу; депозитов IgA в почках нет; для окончательного подтверждения диагноза необходимо измерение при электронной микроскопии толщины ГБМ, которая при болезни тонких мембран оказывается уменьшенной не менее чем в 2 раза.

Лечение

Цели лечения

Специфического (этиологического) лечения IgA-нефропатии в настоящее время не существует, и основная цель терапии - отсрочка начала ЗПТ (программный ГД или трансплантация почки).

Немедикаментозное лечение

Низкоаллергенная диета (ограничение глютенсодержащих продуктов, мяса и молока) не замедляет прогрессирования почечного процесса. Обоснованны отказ от употребления алкогольных напитков и прекращение курения, а также низко-или бессолевая диета.

Низкобелковая диета при IgA-нефропатии оправданна только на этапе преддиализной почечной недостаточности с целью уменьшения выраженности симптомов уремической интоксикации; заметного влияния на темп ухудшения функции почек она не оказывает.

Медикаментозное лечение

Принципы лечения IgA-нефропатии продолжают изучать, значительная частота данного заболевания позволяет рассчитывать на получение новых убедительных данных в ходе проведения контролируемых клинических исследований.

Таким образом, исходя из тяжести прогноза различных вариантов IgA-нефропатии, можно рекомендовать следующие терапевтические подходы:

При развитии терминальной почечной недостаточности начинают программный ГД или выполняют трансплантацию почки. Выживаемость почечного трансплантата весьма велика. Возможен рецидив IgA-нефропатии в почечном трансплантате, но утрата его функции при этом наблюдается редко. Почечная трансплантация у больных IgA-нефропатией достаточно эффективна - выживаемость трупного трансплантата одна из самых высоких среди других нефритах, часто ведущих к терминальной стадии ХПН.

Прогноз

Течение IgA-нефропатии считают в целом благоприятным. Терминальная почечная недостаточность (ТПН) через 10 лет развивается у 15-20%, через 20 лет - у 25-40% больных. Однако эти данные получены на основании случаев, подтвержденных биопсией, и не включают больных с небольшой изолированной гематурией, которым биопсию почки, как правило, не проводят.

Риск необратимого ухудшения функции почек возрастает при наличии АГ в дебюте заболевания, нарастающей протеинурии, особенно при нефротическом синдроме. У больных с макрогематурией прогноз, как правило, более благоприятный по сравнению с пациентами с микрогематурией.

Риск ТПН возрастает при наличии выявляемого при морфологическом исследовании ткани почки интерстициального фиброза, тубулярной атрофии и гломерулосклероза. Как и при других вариантах ХГН, о неблагоприятном почечном прогнозе с большей достоверностью свидетельствует не клубочковое, а тубулоинтерстициальное поражение.

При семейной форме IgA-нефропатии вероятность ТПН выше, чем при спорадических случаях этого заболевания.

А.В. Смирнов, В.А. Добронравов, Ф.У. Дзгоева

Синонимы

Мембранопролиферативный гломерулонефрит (в отечественной литературе - мембранозно-пролиферативный).

Определение

Мезангиокапиллярный гломерулонефрит (МКГН) - это генерический термин, объединяющий группу гломерулопатий, имеющих сходную морфологическую картину при световой микроскопии биоптатов, но различающихся по этиологии, патогенезу, иммуногистохимическим и ультраструктурным (электронная микроскопия) изменениям почечной паренхимы.

Эпидемиология

По данным крупных морфологических регистров, в странах Западной Европы распространенность МКГН варьирует от 4,6 до 11,3%, в США не превышает 1,2%, составляя примерно 1-6 человек на 1 млн населения. Напротив, в странах Восточной Европы, Африки и Азии распространенность МКГН, по некоторым данным, достигает 30%, что связывают с большей распространенностью инфекций, прежде всего вирусных гепатитов В и С. Активные меры профилактики инфекций, по-видимому, объясняют наметившуюся в последние 15-20 лет явную тенденцию к снижению распространенности МКГН в большинстве регионов мира, тем не менее МКГН остается третьей или четвертой причиной ТПН среди всех остальных форм первичного гломерулонефрита.

Профилактика

Профилактика МКГН заключается в ранней диагностике и лечении вторичных заболеваний, являющихся причиной формирования гломерулопатии. Меры профилактики идиопатического варианта МКГН не разработаны.

Классификация

В настоящее время классификация МКГН претерпела существенные изменения в связи с новыми сведениями о патогенетических механизмах гломерулярного повреждения. Ранее основой для классификации МКГН служили результаты исследования срезов почечных биоптатов при световой и электронной микроскопии. Главные морфологические признаки при световой микроскопии представлены пролиферацией клеток, основного вещества мезангия и утолщением стенок капилляров, которые часто подвергаются псевдорасщеплению с образованием двухконтурных базальных мембран (феномен «трамвайной линии»). Механизм образования второй базальной мембраны связывают с интерпозицией (внедрением) отростков мезангиоцитов в субэндотелиальное пространство, где они в кооперации с эндотелиоцитами продуцируют новое основное вещество второй, расположенной кнутри мембраны.

Помимо пролиферации резидентных клеток отмечается инфильтрация клубочков нейтрофилами и макрофагами (экссудативный компонент воспалительной реакции). Важно отметить, что степень выраженности пролиферативных и экссудативных изменений может варьировать от случая к случаю. Так, в некоторых наблюдениях указанные изменения могут носить фокальный характер (т.е. часть клубочков может оставаться интактной). Полагают, что в этом случае можно говорить о дебюте заболевания. В других наблюдениях, отмечаемых чаще всего, морфологические изменения носят диффузный характер. Описаны также случаи регресса диффузных изменений в фокальные, например при ликвидации вторичной причины гломерулопатии. В 10% всех случаев МКГН могут регистрироваться полулуния более чем в 50% клубочков как отображение выраженности пролиферативно-экссудативной реакции. Как правило, в этом случае клинически отмечается быстропрогрессирующий нефритический синдром (БПНС).

Выраженные пролиферативные изменения в мезангии очень часто ведут к разделению петель капилляров клубочков на отдельные пучки, придающие гломеруле дольчатую структуру. Ранее подобные изменения классифицировали как особую форму МКГН - лобулярную. В наши дни лобуляция гломерул считается одним из вариантов течения патологического процесса, отражающего степень выраженности пролиферативной реакции и, возможно, ассоциирующегося с длительностью течения МКГН. По мере дальнейшего прогрессирования зоны гиперцеллюлярности мезангия замещаются матриксом и возникает склероз клубочка.

На этой стадии патоморфологические изменения могут имитировать нодулярный диабетический гломерулосклероз. Изменения в сосудах отражают длительность и тяжесть течения АГ. Морфологические изменения клеток канальцев и интерстиция обычно выражены значительно; как правило, не коррелируют с гломерулярными поражениями, но ассоциируются в клинической практике с дисфункцией почек. Более детальная характеристика морфологических изменений при МКГН возможна только при ультраструктурном анализе, который позволяет выделить три типа МКГН. При I типе МКГН при электронной микроскопии выявляются субэндотелиальные и мезангиальные депозиты. При МКГН II типа отмечаются интрамембранозные электронно-плотные депозиты, которые могут придавать мембране вид связки колбасы, также присутствуют и мезангиальные депозиты. Особенности ультраструктурных изменений базальной мембраны при МКГН II типа послужили основанием для введения альтернативного термина - болезни плотных депозитов (БПД), который в настоящее время считается предпочтительным. При МКГН III типа, помимо субэндотелиальных, регистрируются субэпителиальные (субподоцитарные) депозиты (подтип Burkholder), в ряде случаев на базальной мембране формируются выросты около субэпителиальных депозитов (морфологическая картина напоминает мембранозную нефропатию), сочетающиеся с наличием интрамембранозных отложений (как при II типе МКГН), последние придают lamina densa неровный вид (подтипы Strife и Anders).

Подчеркнем, что при световой микроскопии отсутствуют какие-либо типичные морфологические признаки, позволявшие бы прогнозировать диагностику одного из трех типов МКГН при электронной микроскопии. Более того, при БПД только в 25% случаев при световой микроскопии выявляются типичные признаки МКГН (описанные выше), в 44% диагностируется мезангиально-пролиферативный гломерулонефрит, в 17% - гломерулонефрит с полулуниями, в 11% - острый экссудативно-пролиферативный гломерулонефрит, в 3% случаев морфологические признаки не поддаются классификации.

Многие исследователи также обращают внимание на существование большого количества переходных типов при электронной микроскопии, означающих, что даже ультраструктурный анализ не гарантирует окончательного диагноза. Именно поэтому в основу современной классификации МКГН были положены сведения об иммунопатогенезе, о которых можно судить по данным иммунофлюоресценции (иммуногистохимии) срезов биоптатов почки.

На основании анализа отложений (депозитов) в биоптате иммуноглобулинов и комплемента выделяют иммуноглобулин-позитивный и иммуноглобулин-негативный МКГН (рис. 5-1).

Наличие иммуноглобулинов указывает на иммунокомплексный вариант МКГН, который характеризуется активацией системы комплемента по классическому пути. Вследствие этого, помимо глобулинов и С3-фракции комплемента в почечном биоптате, обнаруживаются фракции Clq, С2, С4 комплемента, характерные для классического пути активации комплемента. При иммуноглобулин-негативном МКГН выявление положительной реакции на С3-фракцию комплемента при отсутствии фракций Clq, С2, С4 будет указывать на активацию комплемента по альтернативному пути. Уже на основании этих данных возможно сформулировать предварительный диагноз С3-позитивной гломерулопатии, который далее с помощью электронной микроскопии может быть уточнен как С3-гломерулонефрит или БПД (см. рис. 5-1). Отсутствие иммуноглобулинов при иммунофлюоресценции и негативная реакция на С3-фракцию комплемента позволят диагностировать С3-негативную гломерулопатию.

Этиология

Иммуноглобулин- и комплемент-позитивный вариант МКГН I и III типа (см. рис. 5-1), как правило, носит вторичный характер и связан с хронической антигенемией, циркуляцией в крови аутоиммунных комплексов или с отложением в гломеруле моноклональных иммуноглобулинов. В исключительно редких случаях, когда не удается установить причину хронической антигенемии, подтвердить наличие плазмоклеточной дискразии или аутоиммунного процесса, допускается диагностика идиопатической формы МКГН I или III типа. Причиной хронической антигенемии, как правило, являются торпидно протекающие вирусные, бактериальные, протозойные и прочие инфекции (табл. 5-3).

^* MGUS (monoclonal gammapathy of undetermined significance) - моноклональная гаммапатия неопределенного значения.

В этих случаях МКГН I или III типа объясняется отложением в гломерулах циркулирующих или образующихся in situ иммунных комплексов. Причиной наличия в крови циркулирующих аутоиммунных комплексов могут быть аутоиммунные процессы. Среди них следует упомянуть смешанную криоглобулинемию (в том числе ассоциированную с вирусным гепатитом С), системную красную волчанку (СКВ), синдром Сьегрена, склеродермию, ревматоидный артрит. Циркулирующие иммунные комплексы, являющиеся причиной МКГН I и/или III типа, образуются также при карциномах, циррозе печени, саркоидозе (см. табл. 5-1). Этиология С3-позитивной гломерулопатии объясняется дисрегуляцией альтернативного пути активации комплемента и нарушением терминальной стадии образования мембраноатакующего комплекса (С5b-9) (МАК). Нарушение нормальной физиологии альтернативного пути активации комплемента может быть либо обусловлено мутацией генов различных факторов системы комплемента, либо носить приобретенный характер. В последнем случае в организме формируются аутоантитела к регуляторным факторам активации комплемента по альтернативному пути (см. «Патогенез»). Этиология С3-негативной гломерулопатии заключается в первичном поражении эндотелиоцитов (тромботическая микроангиопатия, синдром злокачественной гипертензии и др.), за которым следует репаративная фаза в форме пролиферативных изменений в клубочке, идентифицируемых светооптически, как МКГН. При электронной микроскопии в этих случаях не выявляются электронно-плотные депозиты, а следовательно, установить тип МКГН не представляется возможным (см. рис. 5-1, табл. 5-4).

Патогенез

Патогенез иммуноглобулин-позитивного МКГН I и III типа имеет общие черты. Иммунные комплексы, образовавшиеся в циркуляции крови или in situ, вследствие хронической антигенемии (инфекции), или циркулирующие иммунные комплексы при аутоиммунных процессах (СКВ, синдром Сьегрена, смешанная криоглобулинемия и др.), или иммунные комплексы, сформировавшиеся при парапротеинемиях (моноклональные гаммапатии, лимфопролиферативные заболевания), откладываются в гломерулах мезангиально (при крупных размерах), субэндотелиально (при средних размерах) или субэпителиально (при мелких размерах). Иммунные комплексы активируют комплемент по классическому пути, который задействует фракции C1q, С2, С4 комплемента с образованием СЗ-конвертазы классического пути (С4bС2а), расщепляющей СЗ-фракцию на СЗа- и СЗЬ-субфракции с последующим образованием С5-конвертазы классического пути активации комплемента (С4ЬС2а, СЗЬ). С5-конвертаза, действуя на С5-фракцию комплемента, приводит к образованию С5а- и С5Ь-подфракций, причем последняя в итоге приводит к образованию МАК (С5Ь-9). Субфракции СЗа и С5а комплемента, действуя хемотаксически, обусловливают приток к месту расположения иммунных комплексов макрофагов и нейтрофилов из циркулирующей крови, которые за счет провоспалительных цитокинов и протеолитических энзимов обусловливают формирование в гломеруле экссудативно-воспалительной реакции. Резидентные клетки клубочка (эндотелиоциты, мезангиоциты), реагируя на повреждение провоспалительными цитокинами и цитопатическое действие МАК (С5Ь-9), отвечают пролиферацией, синтезом основного вещества (базальные мембраны, мезангиальный матрикс) и продукцией ростовых факторов (ТФР-β1, тромбоцитарный фактор роста). В итоге формируются морфологические признаки в виде удвоения базальных мембран, пролиферации мезангиоцитов и мезангиального матрикса с лобулизацией клубочка, образования зон склероза (клубочки и тубулоинтерстиций).

Заметим, что вторичный МКГН при НСV-инфекции (Hepatitis C virus - вирус гепатита С) может иметь двоякий патогенез. В одних случаях он может быть связан с образованием иммунных комплексов к антигенам вируса гепатита С, отложившихся первоначально в клубочке (т.е. образующихся in situ), в других случаях речь идет о циркулирующих иммунных комплексах - смешанных криоглобулинах (II тип криоглобулинемиии).

Смешанные криоглобулины (II типа) при HCV-инфекции - иммунные комплексы, преципитирующие на холоде, состоящие из IgMK-ревматоидного фактора, поликлонального IgG и РНК вируса гепатита С. Первопричиной образования криоглобулинов является формирование клона В-клеток в организме (печень, лимфатические узлы) под воздействием вируса гепатита С, которые синтезируют моноклональный IgMK (ревматоидный фактор). Наличие смешанной криоглобулинемии, ассоциированной с НCV-инфекцией, рассматривается некоторыми авторами как субклиническая форма лимфомы. Среди иммуноглобулин-позитивных вариантов МКГН особое место занимает трансплантационная гломерулопатия. Долгое время патоморфологические изменения в трансплантированной почке рассматривали с точки зрения механизмов хронического отторжения трансплантата (хроническая трансплантационная нефропатия). В настоящее время накоплены научные данные, позволяющие выделить трансплантационную гломерулопатию в самостоятельную клинико-морфологическую нозологическую единицу с иммунным патогенезом. Трансплантационная гломерулопатия представляет собой первоначальное повреждение эндотелиоцитов аутоантителами к антигенам HLA II класса, которые присутствуют на наружной клеточной мембране эндотелиальных клеток. В острой фазе развивается так называемый гломерулит, характеризующийся повреждением гломерулярных капилляров, мигрирующих из циркулирующей крови, мононуклеарами и нейтрофилами. Острую, экссудативную реакцию в клубочке (гломерулит) сменяет репаративная фаза, в которую происходят пролиферация и экспансия мезангиального матрикса, развивается дупликация базальных мембран, и морфологическая картина при световой микроскопии становится аналогичной иммуноглобулин-позитивному МКГН. При иммунофлюоресценции регистрируется отложение вдоль петель капилляров клубочка фракции комплемента С4d-продукта активации комплемента по классическому пути.

Патогенез иммуноглобулин-негативного МКГН с положительной реакцией на С3-фракцию комплемента (С3-позитивная гломерулопатия) обусловлен нарушениями в системе активации комплемента по альтернативному пути. При электронной микроскопии диагностируется либо МКГН I или III типа (С3-гломерулонефрит), либо МКГН II типа (БПД).

Химическая структура депозитов при С3-позитивной гломерулопатии окончательно не установлена, но выяснено, что они состоят из гликозаминогликанов с включениями С3Ь-фракции комплемента, продуктов ее деградации (iC3b, C3dg, C3c), а также компонентов МАК (С5Ь-9). В отличие от классического пути активации комплемента, когда реакции каскадного типа запускаются иммунными комплексами, для альтернативного пути свойственна постоянная, персистирующая, активность низкой степени, заключающаяся в образовании небольших количеств С3Ь-фракции, вследствие спонтанного гидролиза тиоэфирной связи С3-протеина. Генерируемая в небольших количествах фракция С3Ь комплемента далее связывается с мембранами различных клеток, в том числе с мембранами патогенных микроорганизмов, в чем и состоит физиологический смысл данной реакции. С целью предотвращения перехода данной спонтанной активности в неуправляемую реакцию (каскад) в организме существует целая система регуляторных факторов (протеинов), действующих на различных уровнях каскадной реакции, особенно при образовании С3- и С5-конвертаз. Фактор Н (СFН) способствует распаду спонтанно образующейся С3-конвертазы альтернативного пути (C3bBb) и совместно с фактором I (СFI) (для которого СFН является кофактором) приводит к инактивации субфракции С3Ь. В регуляции системы активации комплемента по альтернативному пути в циркулирующей крови (регуляторы «жидкой фазы») принимает участие также группа протеинов (от 1 до 5), подобных фактору Н (CFHR 1-5 - complement factor Н related proteins). Функция их окончательно не изучена. Полагают, что CFHR1 ингибирует действие МАК, а механизм действия CFHR5 аналогичен регуляторной активности фактора Н. Причиной формирования С3-позитивного МКГН, в том числе БПД, могут являться мутации гена фактора Н. Моногенная мутация CFHR5, наследуемая по аутосомно-доминантному пути, является причиной эндемической кипрской нефропатии, представляющей собой С3-позитивный МКГН I или III типа.

Необходимо отметить, что факторы Н и CFHR5, действуя в плазме крови, обладают также тропностью к экстрацеллюлярным мембранам, где сохраняют свою инактивирующую активность по отношению к мембран-связанной субфракции С3Ь комплемента. Из данного факта вытекает несколько важных для понимания патогенеза С3-позитивной гломерулопатии обстоятельств. Известно, что патогенез атипичного гемолитико-уремического синдрома (аГУС) также может быть связан с генетическими мутациями регуляторного фактора Н. Однако при этом заболевании дисрегуляция альтернативного пути активации комплемента происходит главным образом на поверхности клеточных мембран эндотелиоцитов, не затрагивая систему активации комплемента в циркулирующей крови. Поэтому, хотя в редких случаях и возможно первоначальное формирование СЗ-позитивной гломерулопатии при аГУС, наиболее типичным сценарием патологического процесса является инициальное повреждение эндотелиоцитов с формированием микротромбозов капилляров клубочков, и лишь спустя некоторое время, когда активируются репаративные (пролиферативные) процессы как ответная реакция резидентных клеток клубочка на эндотелиальное повреждение, начинает формироваться морфологическая картина МКГН (СЗ-негативного и без отложений электронно-плотных депозитов). CFHR5 обладает сродством к гликозаминогликанам, поэтому при мутации гена этого фактора (кипрская нефропатия) происходит первичная активация альтернативного пути комплемента на гломерулярной базальной мембране. В результате формируется СЗ-позитивный МКГН с субэндотелиальными и/или субэпителиальными электронно-плотными депозитами (I или III типа). Ингибирующее действие факторов Н и CFHR5 в отношении СЗЬ на поверхности гломерулярной базальной мембраны формирует физиологическую защиту почек от иммунокомплексного гломерулонефрита и объясняет те редкие случаи иммуноглобулин-позитивного МКГН (т.е. иммунокомплексного), при котором выявляют мутации гена фактора Н. В литературе описаны также мутации генов основных белков системы комплемента. Так, при гетерозиготной мутации СЗ-протеина в плазме крови присутствуют как мутантный СЗ-белок, так и нативный, синтезируемый геном аллели, не вовлеченного в мутацию. В результате спонтанного гидролиза мутантного СЗ-протеина образуется СЗ-конвертаза, резистентная к действию фактора Н, которая расщепляет СЗ-белок, синтезируемый нормальным геном, вследствие чего образуются в избытке продукты деградации СЗ-фракции комплемента, что запускает каскадную реакцию активации комплемента по альтернативному пути. Подобный механизм может лежать в основе ответной гломерулярной реакции в виде формирования БПД. Генетический полиморфизм факторов системы комплемента, ведущий к изменению структуры протеинов и нарушению их функции, также может играть не последнюю роль в патогенезе СЗ-позитивной гломерулопатии.

Следует подчеркнуть, что система комплемента имеет многоступенчатую систему регуляции, поэтому не всякая генетическая мутация или генный полиморфизм реализуется клинически. В большинстве случаев необходимо сочетанное действие факторов внешней среды для формирования генетически запрограммированного фенотипа. К числу таких провоцирующих факторов прежде всего следует отнести инфекции, а возможно, и другие причины (образ жизни, питания, хронические интоксикации, сопутствующие заболевания и др.). Подтверждением сказанному могут служить хорошо известные клиницисту случаи синфарингитической макрогематурии при МКГН.

Причина приобретенных нарушений в системе регуляции альтернативного пути активации комплемента заключается в образовании в организме аутоантител к регуляторным протеинам (факторы Н, В и др.) или к основным фракциям комплемента. Наиболее известным и изученным является С3-нефритический фактор (C3NeF), представляющий собой аутоантитело (IgG) к С3-конвертазе (C3bBb) альтернативного пути активации комплемента. Присоединение аутоантитела к С3-конвертазе делает ее более устойчивой к действию регуляторных протеинов (CFH, фактор I, CFHR 1-5), что продлевает время ее циркуляции в крови.

Итогом нерегулируемой деятельности С3-конвертазы является активация комплемента с постепенным истощением пула С3-фракции и снижением ее концентрации в плазме крови. С3NeF обнаруживается у 86% больных с БПД и у 49% больных с С3-позитивным гломерулонефритом, однако не у всех больных это сочетается со снижением С3-фракции комплемента, что говорит о существовании других регуляторных механизмов в организме, противодействующих С3NeF. С дисрегуляцией альтернативного пути активации комплемента при БПД связывают два состояния, часто ассоциирующихся с этим заболеванием. Первое представлено приобретенной частичной липодистрофией (acquired partial lipodystrophy), клинически характеризующейся постепенной (в течение многих лет) симметричной потерей подкожно-жировой клетчатки в цефалокаудальном направлении, начиная с лица, шеи, рук, грудной клетки. На завершающей стадии может вовлекаться подкожно-жировая клетчатка нижних конечностей. Полагают, что С3NeF вызывает активацию комплемента на клеточной поверхности адипоцитов, что приводит к их гибели через апоптоз. Второе состояние характеризуется образованием беловато-желтых друз (бляшек) в пигментной оболочке сетчатки глаза. Визуальная картина глазного дна и клиническое течение аналогичны возрастной макулярной дистрофии сетчатки. Считается, что ведущим патогенетическим механизмом данного процесса является нарушение местной регуляторной активности фактора Н. При электронной микроскопии аутопсийного материала (сетчатки глаза) выявляются электронно-плотные депозиты вдоль базальных мембран капилляров сетчатой оболочки. Вследствие хориоидальной неоваскуляризации, развивающейся со временем, отмечается постепенная потеря зрения.

Причина того факта, что в одном случае С3-позитивной гломерулопатии формируется морфологическая картина МКГН I или III типа, а в другом - выявляется БПД, остается невыясненной. По-видимому, имеют значение гетерогенность генетических мутаций, первоначальная локализация процесса, степень активации системы комплемента. Активация альтернативного пути комплемента, как говорилось выше, может быть задействована и в случаях первичного иммунокомплексного механизма повреждения, особенно когда основному патологическому процессу сопутствует генетический полиморфизм генов регуляторных протеинов (CFH, CFI). При моноклональных гаммапатиях, при которых обычно формируется иммуноглобулин-позитивный МКГН (для которого характерен классический путь активации комплемента), недавно был открыт иной путь патогенеза. Оказалось, что моноклональный иммуноглобулин может действовать как антитело к фактору Н и к другим регуляторным протеинам, приводя к дисрегуляции альтернативного пути комплемента и к формированию С3-позитивной гломерулопатии. Морфопатогенез С3-негативной гломерулопатии при большинстве заболеваний, перечисленных в табл. 5-2, сводится к повреждению эндотелиоцитов в острой фазе, что проявляется их набуханием, развивается мезангиолизис, образуются фибриновые тромбы в капиллярах клубочков. Острую фазу повреждения сменяет репаративная фаза, характеризующаяся ответной реакцией резидентных клеток клубочка. Происходят увеличение мезангиального матрикса и пролиферация мезангиальных клеток, появляются двухконтурные базальные мембраны капилляров, т.е. формируется морфологическая картина МКГН.

В редких случаях генетической аномалии - дефицита α₁-антитрипсина - в печени синтезируется мутантный протеин Z, который, попадая в гломерулы с циркулирующей кровью, полимеризируется и откладывается субэндотелиально. Депозиты Z-протеина являются причиной ответной реакции резидентных клеток клубочка, которая на завершающем этапе приводит к формированию морфологической картины МКГН при световой микроскопии. Уточнить диагноз можно при иммунофлюоресценции с использованием специфических антисывороток к Z-протеину.

Диагностика

Анамнез

Несмотря на патогенетическую и морфологическую гетерогенность МКГН, клиническая презентация со стороны почек идентична. У половины больных в анамнезе отмечаются указания на недавно (до одной недели) перенесенную инфекцию верхних дыхательных путей. В ряде случаев выявляется клинический феномен - синфарингитическая макрогематурия, что заставляет проводить дифференциальную диагностику с IgA-нефропатией.

Среди клинических симптомов превалируют: артериальная гипертензия, которая в дебюте отмечается более чем у 30% пациентов, но со временем развивается практически у всех больных, иногда приобретая злокачественное течение; макро- и микрогематурия (практически у 100%); высокая протеинурия (нефротическая); прогрессирующее снижение СКФ. Ведущий клинический синдром в дебюте заболевания в 20-30% случаев представлен острым или быстропрогрессирующим нефритическим синдромом (ОНС, БПНС). В первом случае возникает необходимость дифференциальной диагностики с острым постстрептококковым гломерулонефритом, тем более что в 20-40% случаев МКГН оказывается высоким титром антистрептолизина О. Во втором случае проводят дифференциальную диагностику с анти-ГБМ-нефритом (синдром Гудпасчера), AНЦA-ассоциированными васкулитами и тромботическими микроангиопатиями. У 40-70% пациентов МКГН дебютирует нефротическим синдромом (если его нет в начале заболевания, у большинства больных он появляется позже), у 10-20% пациентов - рецидивирующей макрогематурией. Однако в 20-30% случаев удается зарегистрировать только изменения в общем анализе мочи в виде сочетания протеинурии с микрогематурией и цилиндрурией (изолированный мочевой синдром - ИМС). У всех пациентов с ОНС, БПНС и в 50% случаев при других вариантах клинической презентации отмечается снижение СКФ (при БПНС - прогрессирующее) и выявляются многообразные нарушения тубулярных функций (снижение концентрационной способности почек, аминоацидурия, глюкозурия, гиперкалиемия и др.).

o По клинической картине поражения почек невозможно предсказать тип МКГН или высказаться определенно его причине. Чаще (до 80% всех случаев) диагностируется иммуноглобулин-позитивный МКГН I типа, которым болеют люди любого возраста и пола. Иммуноглобулин-позитивный МКГН III типа выявляется реже (5-10%). В настоящее время среди нефрологов существует консенсус в отношении диагностики идиопатического иммуноглобулин-позитивного МКГН 1 типа (реже III типа), которая должна изначально базироваться на полном и достоверном исключении всех возможных вторичных причин (см. табл. 5-1). В клинической картине С3-негативной гломерулопатии, как правило, в дебюте превалируют клинико-лабораторные симптомы основного заболевания (см. табл. 5-2) в сочетании с острым повреждением почек, чаще всего в форме БПНС. Только по истечении острого периода присоединяются высокая протеинурия, микрогематурия или формируется нефротический синдром. Клиническая диагностика БПД облегчается, если, помимо почечных синдромов, выявляются ассоциированные состояния в виде приобретенной частичной липодистрофии и/или макулярной дистрофии сетчатки глаза (см. «Патогенез»).

Лабораторные исследования

Наряду со стандартными общим и биохимическим анализами крови в диагностике МКГН особое значение приобретают некоторые иммунологические тесты.

Инструментальные исследования

Так же как и лабораторные исследования, направлены на выяснение вторичной природы МКГН, их набор определяется перечнем заболеваний, указанных в табл. 5-3 и 5-4. Нефробиопсия при отсутствии противопоказаний должна выполняться как можно раньше, поскольку, помимо морфологической диагностики самого МКГН, позволяет установить патогенетический вариант болезни (см. рис. 5-1), а следовательно, выбрать наиболее оптимальный путь последующей лабораторной и инструментальной диагностики.

Лечение

При иммуноглобулин-позитивном МКГН прежде всего необходимо установить или исключить вторичную причину заболевания (см. табл. 5-4). При вторичных формах МКГН главным условием остается лечение основного заболевания. Особенно это касается инфекций. При HCV-ассоциированном МКГН с ХБП 1 и 2 стадии вне зависимости от патогенеза (некриоглобулинемический или криоглобулинемический варианты) первой линией терапии является применение пегилированного интерферона альфа и рибавирина в обычных дозах с учетом генотипа вируса. При ХБП 3-5 стадии (вне зависимости от диализной терапии) рекомендуется пегилированный интерферон-α-2а в дозе 135 мкг подкожно 1 раз в неделю или интерферон-α-2и в дозе 1 мг/кг подкожно 1 раз в неделю. Согласно последним рекомендациям KDIGO рибавирин следует использовать с осторожностью при СКФ <50 мл/мин на 1,73 м². При криоглобулинемическом варианте МКГН, который резистентен к применению антивирусных препаратов или протекает с выраженными признаками криоглобулинемического васкулита (кожа, легкие, гломерулонефрит с полулуниями), препаратом выбора является ритуксимаб (анти-CD20 моноклональное антитело), применение которого приводит к истощению пула В-лимфоцитов, продуцирующих криоглобулины (375 мг/м² 1 раз в неделю в течение 4 нед). Менее эффективной альтернативой в этих случаях является плазмаферез (3 л плазмы 3 раза в неделю, 2-3 нед) в сочетании с пульс-терапией метилпреднизолоном (0,5-1,0 г/сут 3 дня), преднизолоном (1,0-1,5 мг/кг в сутки) и циклофосфамидом (2 мг/кг в сутки) в течение 2-4 мес. Дозы препаратов следует соотносить со значениями СКФ. При некриоглобулинемическом HCV-ассоциированном МКГН от иммуносупрессии следует воздержаться, за исключением случаев с БПНС и наличием полулуний в клубочках. При бактериальных инфекциях (например, при инфекционном эндокардите) иммуносупрессия не рекомендуется (рекомендации KDIGO). При остальных болезни. В отношении тактики лечения иммуноглобулин-позитивного идиопатического МКГН в настоящее время нет единой точки зрения. При решении вопроса о характере патогенетической терапии идиопатического МКГН необходимо принимать во внимание клинический вариант течения болезни (ведущий клинический синдром) и данные морфологического исследования биоптатов почки. Если в клинической картине доминирует ИМС или синдром рецидивирующей макрогематурии, то ограничиваются ренопротективной терапией (иАПФ, АТ₁-антагонисты, статины, диета) и стремятся к полной нормализации АД (не выше 130/80 мм рт.ст.). Если у больного отмечаются субнефротическая протеинурия (менее 3,5 г/сут) и снижение функции почек до уровня ХБП 3-4 стадии, а при морфологическом исследовании выявляется выраженный тубулоинтерстициальный склероз, то дополнительно могут быть назначены аспирин^♠ (975 мг/сут) и дипиридамол (325 мг/сут) (доказательная база эффективности такой терапии отсутствует). В случаях нефротического синдрома и прогрессирующего ухудшения функции почек применяют комбинацию циклофосфамида (2,0-2,5 мг/кг в сутки) или микофенолата мофетила (1,5-2,0 г/сут) в сочетании с низкими дозами преднизолона (40 мг/сут), лучше по альтернирующей схеме в течение 4-6 мес (рекомендации KDIGO). При БПНС с наличием полулуний более чем в 50% клубочков рекомендуются плазмаферез, пульс-терапия метилпреднизолоном с последующим пероральным приемом циклофосфамида в сочетании с преднизолоном (схему см. выше). Подчеркнем, что при всех клинических вариантах течения МКГН всегда проводятся мероприятия по ренопротекции.

При иммуноглобулин-негативных вариантах МКГН лечение назначают также с учетом данных патогенеза заболевания. При С3-позитивной гломерулопатии, обусловленной мутациями генов регуляторных факторов системы комплемента (H, I), показаны инфузии свежезамороженной донорской плазмы крови (донатор нативных факторов). Если причиной С3-позитивной гломерулопатии являются аутоантитела к С3-конвертазе (С3NeF), регуляторным факторам H, I и др., то лечение целесообразно начинать с плазмафереза (в режиме плазмаобмена и с использованием замещающего раствора в виде донорской плазмы и альбумина). Далее, как правило, показаны глюкокортикоиды или ритуксимаб (блокируют выработку аутоантител). В последнее время появились сообщения о высокой эффективности при генетических вариантах С3-позитивной гломерулопатии экулизумаба, представляющего собой моноклональное антитело к С5-фракции комплемента (блокирует образование МАК). Как известно, экулизумаб изначально был предложен для лечения пароксизмальной ночной гемоглобулинурии и атипичного ГУС. При других патогенетических вариантах СЗ-негативной гломерулопатии тактика терапии зависит и определяется основным заболеванием.

Прогноз

Определить точно прогноз в отношении развития МКГН затруднительно, поскольку за последние годы изменились представления о патогенезе болезни, что делает невозможным использование «исторического контроля». Десятилетняя почечная выживаемость для иммуноглобулин-позитивного МКГН, по-видимому, составляет 50-60% и зависит от многих факторов (табл. 5-5), главным из которых является формирование полулуний более чем в 50% клубочков.

При СЗ-позитивной гломерулопатии 10-летняя почечная выживаемость составляет З0-50% (при генетических вариантах - более низкая). Частота возвратного гломерулонефрита в трансплантате при иммуноглобулин-позитивном МКГН колеблется в пределах 18-50% (прогностически неблагоприятным предиктором является НLА-гаплотип B8DR3). Выживаемость трансплантата может быть улучшена путем добавления к иммуносупрессивной терапии циклофосфамида. При БПД частота возвратного гломерулонефрита составляет от 67 до 100%.

Если причиной БПД является мутация гена фактора Н, показаны плазмаферез и инфузии свежезамороженной плазмы крови до и после трансплантации почки. При БПД частота возвратного гломерулонефрита составляет от 67 до 100%.

А.Н. Цыгин

Синонимы

Идиопатический нефротический синдром, болезнь малых отростков подоцитов, липоидный нефроз, нефропатия минимальных изменений.

Код по МКБ-10

Определение

Болезнь минимальных изменений (БМИ) - вариант нефротического синдрома, неиммунокомплексная подоцитопатия с расплавлением малых отростков подоцитов, отсутствием изменений гломерулярной базальной мембраны и пролиферации в клубочках (рис. 5-2, см. цв. вклейку; рис. 5-3).

Эпидемиология

БМИ - основная причина нефротического синдрома у детей (свыше 80% всех случаев). Заболеваемость составляет 2-7 новых случаев в год, распространенность - 12-16 случаев на 100 тыс. детского населения (Eddy A., Simmons J., 2003). У взрослых БМИ встречается значительно реже и составляет всего 10-15% всех случаев нефротического синдрома.

Этиология и патогенез

Причины развития идиопатического варианта БМИ не известны. Отдельные наблюдения указывают на ассоциацию с предшествующими респираторно-вирусными инфекциями, аллергическими реакциями, вакцинацией, однако экспериментальных моделей, подтверждающих данные факты, не существует.

В ряде случаев при лимфомах и других неопластических состояниях БМИ может носить вторичный характер.

Патогенез БМИ до конца не изучен, но большинство исследований свидетельствует в пользу ведущей роли дисфункции Т-лимфоцитов в иммуногенезе, приводящей к нарушению структуры клубочкового фильтра. Продуцируемый лимфоцитами циркулирующий фактор вызывает повреждение щелевых диафрагм между малыми отростками подоцитов, что ведет к потере альбуминов через стенку капилляров клубочка. При этом возможны отслойка подоцитов от ГБМ и их потеря с мочой. Ранее существовавшая гипотеза о ключевой роли потери анионного заряда ГБМ в настоящее время не считается справедливой.

Теорию о Т-лимфоцитарном происхождении циркулирующего фактора проницаемости подтверждают экспериментальные модели развития протеинурии у животных при введении им сыворотки крови, или супернатанта культуры Т-лимфоцитов больных БМИ.

Ряд исследований продемонстрировал вовлечение в иммуногенез БМИ ИЛ-4, ИЛ-12, ИЛ-13, ИЛ-18, фактора некроза опухоли и синаптоподина, уровень которых коррелировал с активностью болезни, однако ни один из этих агентов не рассматривается как фактор проницаемости.

С данной теорией согласуется общеизвестный факт эффективности глюкокортикоидов при идиопатическом нефротическом синдроме (НС). Антицитокиновый эффект последних, очевидно, приводит к блокаде продукции циркулирующего фактора проницаемости лимфоцитарного происхождения, вызывающего дисфункцию подоцитов.

У небольшой части больных минимальные изменения в клубочках могут наблюдаться в случае генетической природы нефротического синдрома, однако в дальнейшем они, как правило, трансформируются в сегментарный гломерулосклероз. Главным образом это заболевания, связанные с мутациями генов подоцитарных белков - нефрина (врожденный НС финского типа) и подоцина (аутосомно-рецессивный НС). Не менее трех четвертей НС, дебютировавшего на первом году жизни, ассоциировано с данными мутациями.

Диагностика

Основывается на типичных внешних и лабораторных признаках НС (отеки, протеинурия 3,5 г/1,73 м² в 24 ч, или 40 мг/ м² в час, или 50 мг/кг в 24 ч, гипоальбуминемия и гиперлипидемия). Как правило, первыми симптомами являются снижение диуреза, пенистая моча и отеки лица, голеней, поясницы, которые могут прогрессировать до анасарки. Развитие отеков связано с гипоальбуминемией и падением онкотического давления плазмы крови.

Микрогематурия и артериальная гипертензия наблюдаются лишь у 10-15% детей. Необходим регулярный контроль электролитного и кислотно-основного состава. Визуализационные исследования почек малоинформативны. При длительном сохранении активности и лечении глюкокортикоидами требуется исследование минеральной плотности костей и минерального состава сыворотки крови.

Коагулограмма выявляет гиперкоагуляцию с гиперфибриногенемией, дефицитом естественных антитромбинов, тромбоцитозом. В иммунном статусе - снижение IgG, нормальный уровень комплемента и его фракций; более углубленное исследование не показано.

При чувствительности к глюкокортикоидной терапии (ГК) биопсия почки требуется редко.

Осложнения

Отеки при их значительной выраженности не только доставляют дискомфорт пациенту, но также при отсутствии своевременной терапии могут привести к катастрофической задержке жидкости и недостаточности кровообращения. Потеря альбумина может приводить к гипо-, нормо- и гиперволемии. Определение волемического статуса имеет важное значение для выбора тактики диуретической терапии. Гиповолемия, чаще наблюдаемая у маленьких детей, сопровождается активацией ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, а эффект альдостерона заключается в усилении экскреции калия и задержке натрия. Этот феномен не проявляется при гипер- и нормоволемии. Ван де Валле была предложена формула для оценки гиповолемии (индекс активации РААС):

где U_K - концентрация калия; U_Na - концентрация натрия в моче.

Значения результата выше 72% свидетельствуют о недонаполнении, или гиповолемии, что подразумевает необходимость инфузий 20% раствора альбумина по 5 мл/кг или 6% гидроксиэтилкрахмала до 10 мл/кг с последующим введением лазикса^♠ по 1-4 мг/кг. Косвенно о гиповолемии свидетельствуют низкое артериальное давление, похолодание конечностей и высокий гематокрит. При отсутствии гиповолемии рекомендуется применение лазикса^♠ без активной инфузионной терапии. В диете ограничивают натрий.

Гиперкоагуляция при БМИ является следствием гемоконцентрации и тромбоцитоза на фоне гиповолемии, гиперфибриногенемии и потери с мочой антитромбина III, угнетения фибринолиза. Результатом этого могут быть тромботические или тромбоэмболические осложнения, наблюдаемые у 1-4% больных. Им способствуют обездвиженность, лечение диуретиками, усиливающими гиповолемию, глюкокортикоидами, сопутствующие фебрильные инфекции. Признаками периферического тромбоза могут быть гиперемия, боль и кожная гиперестезия. Тромбоз почечной вены проявляется резким увеличением почки, поясничной болью, гипертензией и макрогематурией. Тромбоэмболии легочных и церебральных артерий требуют подтверждения методами визуализационной диагностики. К группе риска по тромботическим осложнениям относятся пациенты с уровнем сывороточного альбумина ниже 20 г/л. Существует неоднозначное мнение, что данная группа больных, особенно вынужденных соблюдать постельный режим, должна получать профилактическое лечение гепарином^♠ до 100 ЕД/кг в сутки или низкомолекулярными гепаринами^♠ либо непрямым антикоагулянтом варфарином^♠ под контролем международного нормализованного отношения (МНО) с целевым уровнем 2-З. Многие нефрологи рекомендуют антитромбоцитарные препараты или антиагреганты - дипиридамол по 4-5 мг/кг или аспирин^♠ у старших детей (0,2 мг/кг через день). Больным следует рекомендовать посильную двигательную активность, избегая постельного режима. Как правило, после достижения ремиссии профилактика тромбозов проводится только пациентам с тромботическими осложнениями в анамнезе.

Инфекции часты у нефротических больных из-за вторичного иммунодефицитного состояния, связанного с потерей иммуноглобулинов с мочой и депрессией Т-клеточного звена иммунитета, общих метаболических нарушений и применения иммуносупрессивных препаратов. Помимо частых банальных респираторно-вирусных заболеваний описывают пневмококковый перитонит, инфекцию кожи и подкожной клетчатки на фоне отеков (целлюлит), сепсис, инфекцию мочевыводящих путей, пневмонию и др. Особую опасность представляют собой ветряная оспа и опоясывающий лишай, требующие активного лечения ацикловиром и немедленной отмены иммуносупрессивных препаратов. Несмотря на то что профилактическое лечение антибиотиками не рекомендуется, при возникновении инфекции следует быстро прибегнуть к антибактериальной или противовирусной терапии с учетом свойств возбудителя. В период ремиссии, помимо плановой иммунизации убитыми вакцинами, рассматривается вопрос о прививках против пневмококка, гепатита В.

Гиперлипидемия может сопровождаться риском атеросклероза в основном у взрослых, однако и у детей она имеет неблагоприятное значение в случае персистенции в стероидрезистентных случаях. Рекомендуется ограничение животных жиров в диете, включение полиненасыщенных жирных кислот, осторожное применение статинов у старших детей и более активное у взрослых.

Белково-энергетическая недостаточность возможна при длительном ограничении белка в диете с целью замедления прогрессирования болезни и при потере белка с мочой. С учетом потребностей растущего организма, а также при отсутствии убедительных доказательств в пользу малобелковой диеты детям с БМИ следует рекомендовать нормальный уровень потребления животного белка. Для взрослых ограничение белка более оправданно с точки зрения замедления прогрессирования ХБП.

Осложнения терапии при НС имеют не менее важное значение. Для профилактики язвенных осложнений со стороны желудка и двенадцатиперстной кишки в период активного лечения преднизолоном назначаются ингибиторы протонной помпы (омепразол и др.). Для профилактики дефицита кальция и остеопороза назначается витамин D3 в дозе 1000-3000 МЕ/сут. Ограничивается поваренная соль и ведется регулярный контроль артериального давления. Для профилактики ожирения ограничивают прием углеводов, стимулируют двигательную активность. Учитывая риск стероидного диабета, контролируют глюкозурию и гликемию. Ежегодно проводится офтальмологический осмотр для исключения стероидной катаракты. Длительная терапия стероидами может привести к задержке роста, вследствие чего возникает потребность подбора альтернативы стероидам и лечения рекомбинантным гормоном роста.

Лечение

Стандартная терапия БМИ у детей состоит в 6-недельном курсе преднизолона (преднизона) в дозе 2 мг/кг массы или 60 мг/м² поверхности тела, разделенной на три приблизительно равные части. Данная терапия сопровождается ремиссией протеинурии более чем у 90% детей, однако у большинства из них болезнь рецидивирует с той или иной частотой. В зависимости от ответа на стандартный курс преднизолона и дальнейшего течения заболевания выделяют следующие варианты:

По окончании 6-недельного курса переходят на прием преднизолона в альтернирующем режиме (через день). При этом доза снижается до 40 мг/м², и весь препарат употребляется в один утренний прием. Данный режим используют в течение 4-6 нед, после чего постепенно снижают дозу по 10 мг/м² в неделю, а иногда и медленнее, до полной отмены. Длительность ремиссии определяется главным образом продолжительностью курса стероидов, а не кумулятивной дозой. При 6-недельной начальной фазе общая длительность лечения стероидами должна достигать 4-5 мес.

Пульс-терапия метилпреднизолоном при БМИ в ряде случаев может ненамного ускорить достижение ремиссии, но не продлить ее.

У взрослых с БМИ для достижения ремиссии требуется более длительная, до 4 мес, терапия преднизолоном в дозе 1 мг/кг ежедневно или в альтернирующем режиме.

При рецидиве НС возможно повторение той же схемы, что и при первом эпизоде болезни, если рецидив происходит после достаточно продолжительного срока ремиссии. Если же рецидив наступает быстро, возможно применение преднизолона по схеме, предложенной немецкими нефрологами. При этом ежедневный прием 2 мг/кг преднизолона продолжается до тех пор, пока протеинурия не будет отсутствовать в течение 3 дней, после чего осуществляется переход на альтернирующий режим приема препарата длительностью 6 нед с последующим постепенным снижением дозы. В любом случае схема может быть индивидуализирована с учетом данных о результатах предшествовавших курсов стероидов.

Часто рецидивирующие и стероидзависимые больные составляют до двух третей заболевших, что создает существенную терапевтическую проблему. Предвестником стероидной зависимости может служить поздний (более 2 нед) ответ на первый курс стероидов. Большинство больных сохраняют чувствительность к стероидам при последующих рецидивах НС, однако повторные курсы стероидов, а у зависимых - необходимость их постоянного приема, ведут к развитию серьезных побочных явлений, требующих пересмотра терапии. Побочные действия стероидов ведут к характерным внешним признакам синдрома Кушинга, остеопении, остеопорозу, артериальной гипертензии, катаракте, язвенному поражению желудочно-кишечного тракта, задержке роста, психотическим реакциям.

При зависимости от стероидов часть пациентов могут оставаться на длительном приеме минимально-достаточных для поддержания ремиссии доз преднизолона при условии контроля побочных явлений. При невозможности данного подхода рекомендуется применение алкилирующих агентов с цитотоксическими свойствами - циклофосфамида (2 мг/кг) или хлорамбуцила (0,2 мг/кг), 8-12-недельный курс лечения которыми в сочетании с альтернирующим приемом преднизолона способствует продлению свободной от стероидов ремиссии. Нецелесообразно прибегать к лечению цитостатиками после всего лишь одного-двух рецидивов НС.

Алкилирующие агенты более эффективны у часто рецидивирующих больных. По данным 1970-1980-х гг., до 50% больных сохраняли ремиссию в течение 5 лет, однако в настоящее время создается впечатление об уменьшении эффективности цитотоксичных препаратов. У существенной части стероидзависимых больных рецидивы продолжаются с прежней частотой.

Двенадцатинедельный курс имеет преимущество перед восьминедельным, способствуя поддержанию ремиссии через 2 года у 67 против З0% больных. Применение цитостатиков может сопровождаться депрессией кроветворения и цитопенией, инфекционными осложнениями вследствие снижения иммунологической реактивности, токсическими поражениями печени, циститом при применении циклофосфамида, обратимой алопецией. Особо опасными на фоне применения циклофосфамида являются ветряная оспа и опоясывающий лишай, требующие отмены препарата даже при контакте с больными. Гонадотоксичность циклофосфамида проявляется при кумулятивной дозе выше 250 мг/кг, для более токсичного хлорамбуцила - выше 10 мг/кг.

Описаны случаи отмены стероидов или поддержания ремиссии на более низких дозах преднизолона при присоединении левамизола в качестве неспецифического иммуномодулятора в дозе 2,5 мг/кг через день. В британском исследовании положительный эффект отмечен примерно у половины больных при относительно нечастом развитии нейтропении в качестве побочного действия.

При отсутствии пролонгации ремиссии после курса алкилирующих агентов, а иногда и до его проведения все чаще используется циклоспорин А - ингибитор кальциневрина, способный подавлять транскрипцию РНК интерлейкина 1 и за счет этого угнетать патологическую активность Т-лимфоцитов. При общем сходстве точки приложения данного препарата с глюкокортикоидами он не обладает характерными для них побочными эффектами.

Лечение циклоспорином А начинают после достижения ремиссии в момент перехода на альтернирующий прием преднизолона. Доза препарата составляет 4-6 мг/кг в сутки в 2 приема. О достаточности и безопасности выбранной дозы судят по концентрации циклоспорина А в крови, терапевтический уровень которой находится в пределах 70-120 нг/мл до утреннего приема препарата или 700-1000 нг/мл через 2 ч после приема. Как правило, в большинстве клиник исследуется только первый показатель.

При сохранении ремиссии НС на фоне адекватной дозы циклоспорина А через 2 мес начинают постепенное снижение дозы преднизолона до полной отмены, если таковая оказывается возможной.

Применение циклоспорина А способствует поддержанию ремиссии с прекращением приема стероидов у 50-80% детей с часторецидивирующим и стероидзависисмым НС, что сопровождается регрессом характерных для стероидной интоксикации признаков.

Основным побочным эффектом циклоспорина А является нефротоксичность, по всей видимости, опосредованная спазмом отводящей и приводящей клубочковой артериолы, с чем связано снижение СКФ при применении высоких доз препарата. В связи с этим его назначают при сохранной фильтрационной функции и контролируют уровень креатинина. При снижении СКФ на 30% дозу циклоспорина А уменьшают вдвое, а при снижении на 50% препарат отменяют. При длительности лечения, превышающей 2-3 года, желательно выполнение биопсии почки с целью определения признаков циклоспориновой токсичности, проявляющейся повреждением канальцевого эпителия, склерозом интерстиция характерного полосообразного вида и стенок артериол. Нефротоксичность циклоспорина А выявляется у 10-30% больных

Другими побочными эффектами циклоспорина А могут быть артериальная гипертензия, гиперкалиемия, гипертрихоз, гиперплазия десен, гиперлипидемия и гиперурикемия, однако выраженными они становятся, как правило, только при существенном превышении рекомендованных терапевтических концентраций препарата в крови.

После отмены циклоспорина А у большинства больных нефротический синдром рецидивирует через несколько недель или даже дней, что классифицируется как циклоспориновая зависимость. В подобной ситуации лечение циклоспорином А может быть возобновлено, а для удержания дозы препарата на возможно более низком уровне он может сочетаться с небольшой дозой преднизолона.

В стадии изучения находятся некоторые относительно новые иммуносупрессивные препараты для лечения часторецидивирующего и стероидзависимого НС. Одним из них является микофенолата мофетил, ингибитор инозинмонофосфат дегидрогеназы, одного из ключевых ферментов, обеспечивающих клональную пролиферацию T- и B-лимфоцитов. Препарат назначается перорально в дозе 20-30 мг/кг (1200 мг/м²; до 2000 мг/сут). Спектр побочных явлений невелик, наиболее часто отмечают гастроинтестинальные расстройства. Именно возможность продолжительной терапии без существенных побочных явлений выгодно отличает данный препарат от алкилирующих агентов. Сообщалось о сочетанной терапии микофенолата мофетилом и циклоспорина А, позволяющей снизить дозу последнего.

Другим препаратом, в отношении перспективности которого есть немногочисленные сообщения, является ритуксимаб, представляющий собой моноклональные антитела к CD20-лимфоцитам и традиционно применяемый при лечении лимфом, ревматоидного артрита и СКВ. Препарат вводится внутривенно в дозе 375 мг/м² еженедельно в течение 4 нед. Ремиссия НС поддерживается у большинства больных до тех пор, пока не восстановится уровень B-лимфоцитов, иногда продолжается до года при возможности отменить или радикально снизить дозу преднизолона. В ряде случаев сообщалось о серьезных инфекционно-септических осложнениях.

Прогноз

Прогноз при стероидчувствительном НС в целом благоприятный при условии своевременного лечения рецидивов, контроля осложнений заболевания и его терапии. У большинства часторецидивирующих больных с годами частота рецидивов уменьшается, а через 10 лет они могут прекратиться совсем. Вместе с тем не менее чем у 30% больных продолжаются рецидивы и во взрослой жизни. Случаи развития тХПН при адекватном терапевтическом подходе крайне редки и в основном связаны с возникновением вторичной стероидрезистентности, как правило, при трансформации минимальных гломерулярных изменений в фокально-сегментарный гломерулосклероз. Среди взрослых с БМИ ХБП прогрессирует у 6%, риск прогрессирования увеличивается с возрастом.

Л.В. Лысенко, И.Н. Бобкова

Синонимы

Фокально-сегментарный гломерулогиалиноз (ФСГГ), идиопатический нефротический синдром (употребляется для обозначения преимущественно двух гломерулярных болезней - болезни минимальных изменений и фокально-сегментарного гломерулярного склероза, реже в него также включают мембранозный гломерулонефрит).

Определение

Фокально-сегментарный гломерулосклероз (ФСГС) - форма гломерулонефрита, для которой характерно склерозирование отдельных сегментов (сегментарные изменения) в части клубочков (фокальные изменения); остальные клубочки в начале болезни интактны.

Нередко этот морфологический тип трудно отличить от болезни минимальных изменений (БМИ) клубочка. Существует мнение, разделяемое не всеми авторами, что это разной степени тяжести варианты (ФСГС - более тяжелый и прогностически более злокачественный) или разные стадии одного и того же заболевания, объединенные термином «идиопатический нефротический синдром».

Эпидемиология

До 1980-х гг. ФСГС диагностировали при биопсии почки у 7-15% больных с нефротическим синдромом всех возрастных групп. В последние годы отмечается увеличение частоты ФСГС в структуре идиопатического нефротического синдрома как у детей (до 20%), так и у взрослых (до 35%), что объясняют накоплением сведений об этиологии заболевания и улучшением диагностики, в том числе с более широким применением биопсии почки. Частота ФСГС почти эквивалентна частоте IgA-нефропатии и в 2 раза выше мембранозного гломерулонефрита. Как прогрессирующая форма поражения почек ФСГС становится наиболее частой причиной ТПН, требующей заместительной почечной терапии.

Среди взрослых больных с нефротическим синдромом частота ФСГС примерно одинакова в возрастных группах от 20 до 40 и от 40 до 60 лет, и только у больных старше 60 лет она снижается. Среди взрослых больных ФСГС 60% составляют мужчины.

В трансплантированной почке ФСГС рецидивирует у 30-50% больных.

Классификация, этиология

Различают первичные, вторичные, а также семейную (наследственную) формы ФСГС.

Выявление новых причинных факторов расширяет список вторичных форм ФСГС и способствует выработке более рациональных схем лечения.

Классификация ФСГС (KDIGO, 2012)

Первичный (идиопатический) ФСГС.

Вторичный ФСГС:

✧ при уменьшении массы почечной ткани (олигомеганефрония, агенезия, дисплазия почечной ткани, кортикальный некроз, рефлюкс-нефропатия, нефрэктомия, хроническая трансплантационная нефропатия, низкая масса тела при рождении, поздняя стадия любого заболевания почек со снижением массы действующих нефронов и др.);

✧ при изначально нормальном числе нефронов (артериальная гипертензия, сахарный диабет, ожирение, врожденные «синие» пороки сердца, серповидноклеточная анемия);

Большое внимание в последнее время уделяют наследственному (семейному) ФСГС. Открытие лежащих в его основе генетических дефектов способствовало изменению представлений о патогенезе заболевания в целом и, что важно практически, позволило прогнозировать у больных с этими генетическими нарушениями неэффективность иммуносупрессивной терапии, опасной своими осложнениями.

К настоящему времени в качестве причин ФСГС идентифицировано несколько мутаций генов, кодирующих основные структурные белки щелевидной диафрагмы подоцитов: нефрин, подоцин, CD2-ассоциированный белок, α -актинин-4, потенциалзависимый транзиторный рецептор катионного канала 6 (TRPC6). Мутации нефрина и подоцина наиболее частые.

Этот генетический дефект подоцитов, наследуемый по аутосомно-рецессивному типу, ассоциирован с нефротическим синдромом, устойчивым к терапии ГК и быстро приводящим к ХПН. Поскольку нет каких-либо клинических критериев (кроме резистентности к ГК), позволяющих предположить мутацию гена NPHS2, предлагают тестировать на ее наличие всех детей с первым эпизодом нефротического синдрома. В то же время рутинный скрининг взрослых не рекомендуется.

Мутации гена подоцина NPHS2 обнаруживают и у больных с несемейным спорадическим ФСГС с началом в более позднем возрасте. Некоторые варианты мутаций NPHS2, главным образом единичные гетерозиготные, не вызывают ФСГС, но предположительно повышают чувствительность к болезни, влияя на ее течение.

Наблюдаемое в последние десятилетия повышение частоты ФСГС может свидетельствовать о роли среди механизмов развития заболевания факторов окружающей среды, по-видимому, реализующих свое действие у пациентов с генетической предрасположенностью.

Патогенез

Основную роль в развитии первичного идиопатического ФСГС отводят повреждению подоцитов (при электронной микроскопии выявляют сглаживание ножковых отростков и другие признаки структурной дезорганизации щелевидной диафрагмы подоцитов) вследствие внутреннего молекулярного генетического дефекта или действия циркулирующих факторов проницаемости.

Подоциты подвергаются трансдифференциации, отделяются от БМК, приобретают свойства макрофагов и участвуют в формировании очагов фиброза (склероза), который при ФСГС, в отличие от болезни минимальных изменений, значительно выражен и приводит к почечной недостаточности.

О существовании при ФСГС циркулирующих факторов проницаемости свидетельствуют частота рецидивирования протеинурии и характерных морфологических признаков после трансплантации донорской здоровой почки у 35% больных ФСГС, эффективность плазмафереза и иммуносорбции в снижении протеинурии у больных ФСГС, а также экспериментальные данные. Среди факторов-кандидатов рассматривают: кардиотропиноподобный цитокин 1 (из семейства ИЛ-6), концентрация которого в 100 раз выше у больных ФСГС, чем у здоровых; растворимый рецептор к урокиназе - s-uPAR (у 2/3 больных ФСГС обнаруживают повышенную концентрацию s-uPAR, его протеинурический эффект блокируется специфическими антителами к uPAR); гемопексин (протеаза, вызывающая в эксперименте сглаживание ножек подоцитов). При ФСГС и болезни минимальных изменений суммарная активность циркулирующих факторов гломерулярной проницаемости для белков зависит от баланса между продукцией этих факторов (в результате Т-клеточной дисрегуляции) и потерей ингибиторов (предположительно липопротеидов высокой плотности) с мочой.

Мишенью факторов проницаемости могут быть идентифицированные белки щелевидной диафрагмы подоцитов (подоцин, нефрин, СD2AP и др.), участвующие в поддержании структуры и селективности гломерулярного фильтра.

При вирусиндуцированном ФСГС допускают прямое повреждающее действие вируса на подоциты или через освобождение воспалительных цитокинов, взаимодействующих с подоцитарными рецепторами.

В повреждении подоцитов и развитии гломерулосклероза при вторичном ФСГС, связанном с уменьшением массы почек, рефлюкс-нефропатией, ожирением, важную роль играют гемодинамические механизмы - адаптивная внутриклубочковая гипертензия и гиперфильтрация с увеличением объема клубочков, ведущие к повышению механической нагрузки на подоциты, гиперпродукция ангиотензина II и усиление синтеза ТФР-β вызывают активацию апоптоза, реорганизацию цитоскелета и дедифференциацию подоцитов.

Клиническая картина, диагностика

У двух третей больных ФСГС развивается нефротический синдром.

Жалобы больных с нефротическим синдромом: отеки, олигурия, общая слабость, повышение АД.

Сбор анамнеза позволяет выявить возможные этиологические факторы (вирусные инфекции, в том числе ВИЧ, героиновая наркомания, наследственная предрасположенность, врожденные аномалии почек и сосудов, особенно у молодых пациентов с артериальной гипертензией).

У больных с нефротическим синдромом констатируют артериальную гипертензию в сочетании с отеками, которые более чем у половины больных могут быть массивными - вплоть до анасарки и полостных выпотов (двусторонний гидроторакс, гидроперикард, асцит). При вторичной форме отмечают клинические признаки заболевания, вызвавшего развитие ФСГС.

✧ Количество суточной мочи снижено, относительная плотность высокая у пациентов с нефротическим синдромом. У больных с почечной недостаточностью ночной диурез преобладает над дневным, развивается изостенурия.

✧ При прогрессировании почечной недостаточности снижается СКФ. Почечная недостаточность отмечается у 25-50% больных уже в дебюте заболевания.

При световой микроскопии классическими морфологическими признаками ФСГС считают наличие зон склероза и гиалиноза в некоторых сегментах отдельных клубочков, умеренную клеточную пролиферацию, адгезию петель клубочков к капсуле с образованием синехий, гипертрофию и вакуолизацию подоцитов, отделение их от БМК, жировую и белковую дистрофию эпителия канальцев, свечение IgM в мезангии (в 40% клубочков); при вторичных формах ФСГС возможно выявление и других иммуноглобулинов.

В зависимости от локализации зон повреждения (склероза) в клубочках выделяют пять гистологических вариантов болезни, различающихся по клиническим проявлениям, частоте и скорости прогрессирования в ХПН:

Выделение гистологических вариантов ФСГС помогает в оценке прогноза течения заболевания и эффективности лечения. Так, у больных с нефротическим синдромом tip-вариант чаще поддается глюкокортикоидной терапии, чем клеточный вариант, прогностически менее благоприятный. Коллапсирующий вариант клинически проявляется тяжелым нефротическим синдромом и быстрым прогрессированием в ХПН. Этот тип выявляют у ВИЧ-инфицированных и лиц, употребляющих героин.

Несмотря на то что изменения в клубочках при ФСГС в световом микроскопе могут быть фокальными и сегментарными, электронная микроскопия выявляет диффузное уплощение (стирание) ножковых отростков подоцитов (во всех клубочках, включая те участки, которые при световой микроскопии выглядят неизмененными). Со временем зоны фиброза (склероза) расширяются, могут захватывать весь клубочек (диффузный склероз), развивается тубулоинтерстициальный фиброз, чему сопутствует нарастание клинических признаков ХПН.

Дифференциальная диагностика

Дифференциальную диагностику проводят прежде всего с формами ГН, проявляющимися нефротическим синдромом: у детей - с БМИ (в отличие от ФСГС при БМИ наблюдают преимущественно чистый нефротический синдром без артериальной гипертензии и эритроцитурии, хорошо поддающийся лечению ГК), у взрослых больных, кроме того, - с мембранозным гломерулонефритом (часто сопровождается тромботическими осложнениями, у людей старше 60 лет это основная форма паранеопластического поражения почек), у взрослых больных, реже у детей, с МКГН (характеризуется сочетанием нефротического синдрома с гематурией, артериальной гипертензией, анемией). Для верификации диагноза решающее значение имеет биопсия почки с гистологическим изучением почечной ткани.

Лечение

Лечение больных с впервые установленным диагнозом ФСГС и при рецидивах заболевания проводят в специализированных стационарах нефрологического профиля.

Немедикаментозное лечение

Больным с нефротическим синдромом назначают диету с ограничением приема жидкости и натрия, при выраженной задержке жидкости и массивных отеках резко ограничивают натрий - до 3 г в сутки.

При развитии ХБП 3-4 стадии назначают МБД (0,6 г/кг в сутки) с добавлением незаменимых амино- и кетокислот и высококалорийных смесей.

Медикаментозное лечение

Диуретики. Наилучшего мочегонного эффекта можно достичь при комбинации петлевых диуретиков (фуросемид) с диувером^♠, тиазидами и антагонистами альдостерона с точкой приложения в дистальных канальцах. При выраженной гиповолемии (у больных с низким уровнем альбумина крови и ортостатической гипотензией), особенно если она подтверждена измерением ОЦК (ниже 50-60% нормы), мочегонную терапию следует проводить с осторожностью, только после наполнения русла (кристаллическими растворами, растворами бессолевого альбумина, свежезамороженной плазмой), чтобы не допустить усиления гиповолемии и, следовательно, увеличения риска развития тромбоэмболических осложнений, нефротического криза.

Антигипертензивные лекарственные средства. Предпочтение следует отдавать ингибиторам АПФ и блокаторам рецепторов ангиотензина II, которые, помимо снижения АД, оказывают антипротеинурическое и нефропротективное действие, уменьшая опосредованные ангиотензином II процессы накопления экстрацеллюлярного матрикса (фиброза) в клубочках и интерстициальной ткани.

Ингибиторы АПФ и блокаторы ангиотензина II составляют основу лечения больных вторичным и первичным ФСГС с ненефротической протеинурией, а также больных с нефротическим синдромом, не ответивших на иммуносупрессивную терапию.

Препаратами второй линии считают блокаторы медленных кальциевых каналов и имидазолиновых рецепторов. Оправданно назначение статинов, которые, наряду с антилипидемическим действием, обладают противовоспалительными свойствами и могут иметь значение как нефропротекторы

Средства патогенетической терапии. Основу терапии идиопатического ФСГС, протекающего с нефротическим синдромом, по-прежнему составляют ГК. При впервые возникшем нефротическом синдроме назначают преднизолон внутрь (по 1,0-1,2 мг/кг в сутки у взрослых и 60 мг/м² в сутки у детей). У больных ФСГС, чувствительных к ГК (1/5 взрослых и 1/3 детей), риск обострений снижается при длительности лечения в такой дозе (при условии удовлетворительной переносимости) не менее 12-16 нед с последующим медленным снижением в течение от 3 до 6 мес после достижения полной ремиссии.

Применение высокодозных внутривенных пульсов метилпреднизолона (по 10-15 мг/кг внутривенно ежедневно в течение 1-3 дней) каждые 3-4 нед повышает эффективность лечения.

Даже частичное снижение протеинурии (неполная ремиссия) способствует замедлению развития ХПН, поэтому длительное лечение больных с нефротической формой ФСГС улучшает прогноз.

У больных сахарным диабетом, с психическими заболеваниями, выраженным остеопорозом, учитывая частоту развития нежелательных эффектов ГК, в качестве терапии первой линии применяют ингибиторы кальциневрина без добавления преднизолона - циклоспорин или такролимус. Для индукции ремиссии циклоспорин назначают в дозе 3-5 мг/кг в сутки в 2 приема в течение 4-6 мес. Для поддержания ремиссии лечение продолжают, по крайней мере, 12 мес, после чего начинают медленную отмену препарата.

При глюкокортикоидзависимом ФСГС, когда для сохранения ремиссии требуются постоянно поддерживающие дозы преднизолона, иногда высокие, что сопряжено с развитием стероидной токсичности, также используют ингибиторы кальциневрина - циклоспорин (по 3-5 мг/кг в сутки внутрь).

В качестве стероидсберегающих препаратов применяют алкилирующие цитостатики - циклофосфамид (по 2,0-2,5 мг/сут внутрь в течение 8-12 нед или в виде ежемесячных высокодозных пульсов по 15 мг/кг внутривенно в течение 6-9 мес, при необходимости и далее в урежающем режиме), хлорамбуцил (по 0,2 мг/кг в сутки внутрь в течение 8-12 нед).

У больных с рецидивирующим течением ФСГС при лечении рецидива в зависимости от предшествующего опыта лечения (степени ответа и токсичности) можно использовать повторные курсы преднизолона или циклоспорина (см. подробнее «Болезнь минимальных изменений»).

Кроме иммуносупрессивных свойств, ГК и ингибиторы кальциневрина оказывают прямое действие на подоциты через стабилизацию актинового цитоскелета. Эти препараты эффективны приблизительно у 50% больных ФСГС.

Для лечения стероидрезистентного ФСГС (у пациентов, не ответивших на лечение ГК в течение 3-4 мес) используют циклоспорин в дозе 3-5 мг/кг в сутки в 2 приема (целевая концентрация в крови 100-175 нг/мл) в сочетании с низкой дозой преднизолона (0,15 мг/кг в сутки) внутрь как минимум 4-6 мес.

При достижении полной или частичной ремиссии продолжают лечение в течение не менее 6 мес с последующим снижением дозы.

У пациентов с непереносимостью/токсичностью циклоспорина может быть эффективным применение препаратов микофеноловой кислоты - микофенолата мофетила (2-3 г/сут) или майфортика^♠ в комбинации или без добавления преднизолона.

У пациентов со стероидрезистентным ФСГС и непереносимостью циклоспорина препарат микофенолатмофетил можно сочетать с высокими дозами дексаметазона.

Эффект применения анти-В-клеточных моноклональных антител (ритуксимаб по 375 мг/м² еженедельно № 4), которые также оказывают местное действие на актиновый цитоскелет подоцитов, пока еще не до конца ясен.

Результаты применения у больных с глюкокортикоидрезистентным ФСГС плазмафереза и иммуносорбции с целью удаления циркулирующих факторов проницаемости противоречивы, в то же время плазмаферез считают компонентом лечения возвратного (рецидива) ФСГС в трансплантате. При возвратном ФСГС наряду с плазмаферезом используют усиленные схемы иммуносупрессивной терапии, в частности высокие дозы циклоспорина.

Больные, которым удалось достичь стойкой ремиссии, могут вернуться к трудовой деятельности при условии соблюдения диеты, коррекции АД, контроля общего анализа мочи и биохимического анализа крови не реже 1-2 раз в 6 мес. При появлении признаков рецидива заболевания они должны быть госпитализированы.

Прогноз и осложнения

Течение заболевания у нелеченых больных - прогрессирующее, спонтанные ремиссии крайне редки. Факторами, влияющими на прогноз, являются выраженность протеинурии, почечная функция на момент постановки диагноза, патоморфологическая картина, ответ на лечение. Среди пациентов с резистентным к терапии персистирующим нефротическим синдромом у двух третей болезнь прогрессирует до конечной стадии в течение 5-10 лет, тогда как среди больных с достигнутой в первом эпизоде нефротического синдрома ремиссии ФСГС частота развития почечной недостаточности составляет З-5%.

При ФСГС с рефрактерным нефротическим синдромом «терапией спасения» могут быть двусторонняя нефрэктомия, ГД и трансплантация почки, однако рецидив в трансплантированной почке возникает часто (у З0% больных).

Наиболее частые осложнения нефротического синдрома у больных ФСГС:

Информация для пациентов

И.Н. Бобкова, Л.В. Лысенко

Синоним

Мембранозный гломерулонефрит.

Определение

Мембранозная нефропатия (МН) - вариант иммуноопосредованной гломерулопатии, характеризующийся диффузным утолщением гломерулярной базальной мембраны и изменением ее структуры вследствие субэпителиальной и интрамембранозной депозиции иммунных комплексов и отложения матриксного материала, продуцируемого пораженными подоцитами. Клеточная пролиферация при МН не выявляется или минимальна.

Эпидемиология

По данным разных авторов, МН составляет 12-23% всех морфологических вариантов первичного гломерулонефрита. Частота МН, вторичной к инфекции, варьирует в зависимости от эпидемиологии инфекции. В странах, эндемичных по инфекции вируса гепатита В и малярии, вторичная МН - ведущая причина НС среди детей и взрослых. Для идиопатической МН разница в частоте между странами до конца не выявлена.

МН развивается чаще у взрослых (особенно в возрасте 30-50 лет), чем у детей. Большинство сообщений указывают на преобладание среди заболевших мужчин (2,2:1,0). У мужчин МН протекает тяжелее, чем у женщин.

У взрослых МН - самая частая причина НС (20-40% случаев), у детей она выявляется менее чем у 1% больных с НС.

МН рецидивирует в трансплантате примерно у 10% больных, а также может развиться в трансплантате de novo.

Классификация, этиология

Различают первичную (идиопатическую), вторичную и аллоиммунную формы МН.

Основой формирования иммунных комплексов при первичной МН является образование аутоантител к внутренним антигенам клубочка, в частности к подоцитарному трансмембранному рецептору фосфолипазы А₂ М-типа (PLA₂R-AT). У 20-30% пациентов с первичной МН внутренние антигены клубочков и аутоантитела к ним не идентифицированы.

Вторичные формы составляют около 30-35% всех случаев МН и являются результатом специфического поражения клубочков иммунными комплексами, в которые включены экзогенные антигены. Развиваются они на фоне аутоиммунных заболеваний, опухолей, инфекций, лекарственных воздействий. В связи с этим первоочередная задача обследования больного с впервые выявленной МН - исключение злокачественных опухолей (поскольку именно этот вариант почечного поражения особенно часто оказывается паранеопластическим), а также инфицирования вирусами гепатита, иммунодефицита человека и др.

Причины вторичной МН (KDIGO, 2012)

✧ карциномы (легких, пищевода, толстой кишки, молочной железы, желудка, почки, яичников, простаты, полости рта и гортани);

✧ некарциномы (ходжкинская лимфома, неходжкинская лимфома, хронический лимфолейкоз, мезотелиома, меланома, опухоль Вильмса, аденома печени, ангиофолликулярная лимфома, шваннома, нейробластома, ганглионейрома надпочечников).

Вариант аллоиммунной МН связывают с фетоматеринской иммунизацией женщин антителами к нейтральной эндопептидазе (NEP) (мембраноассоциированному антигенному белку подоцитов) и развитием типичной МН у плода. Подобный аллоиммунный механизм развития обсуждается в случае de novo развившейся посттрансплантационной МН у NEP-дефицитных реципиентов.

Патогенез

Болезнь почек, идентичная по своим клиническим и патологическим признакам МН человека, изучена в эксперименте на модели, известной более 50 лет как хеймановский нефрит. Эта модель воспроизводится с помощью активной или пассивной иммунизации крыс антигеном щеточной каймы эпителия проксимальных канальцев почек - белком мегалином, который у крыс (но не у человека) также локализован на поверхности ножковых отростков подоцитов. Формирование иммунных комплексов in situ из циркулирующих гетерологичных или аутологичных антител и связанного с подоцитами антигена (мегалина) ведет к активации комплемента по классическому пути с образованием в субэпителиальном пространстве мембраноатакующего комплекса (МАК) (С5в-9). Этот комплекс вызывает сублетальное повреждение подоцитов через образование реактивных кислородных радикалов и эйкозаноидов, реорганизацию активного цитоскелета, диссоциацию белков щелевидной диафрагмы путем прямого цитопатического действия, возможно также при участии реактивных Т-лимфоцитов. В результате этих повреждений усиливается проницаемость гломерулярной капиллярной стенки, развивается протеинурия.

В течение многих лет попытка идентификации патогенных циркулирующих антител при МН у человека была безуспешной. В 2002 г. был описан редкий неонатальный вариант МН у детей, рожденных от матерей с генетически обусловленным отсутствием NEP-мембраноассоциированного антигенного белка подоцитов. В результате аллоиммунизации к NEP плода (полученной от отца) в организме матери вырабатываются анти-NEP-антитела (IgG4- или IgG1-субкласса), которые проникают через плацентарный барьер и взаимодействуют с NEP на подоцитах почек плода, что ведет к развитию типичной МН с протеинурией и НС у новорожденных. При этом в субэпителиальных депозитах обнаруживают С5_в-9 МАК.

В 2009 г. была установлена ведущая роль в патогенезе идиопатической МН у человека аутоантител, направленных на подоцитарный антиген -трансмембранный М-типа рецептор фосфолипазы А₂ (PLA₂R). Анти-PLA₂R-антитела преимущественно IgG4 субкласса находят более чем у 70% больных идиопатической МН. Снижение уровня этих антител предшествует уменьшению или исчезновению протеинурии после лечения антителами к CD20-лимфоцитам (ритуксимабом), и, напротив, повышение их уровня предваряет рецидив МН. Полагают, что в будущем исследование в динамике анти-PLA₂R-антител может использоваться при мониторировании течения и лечения идиопатической МН. Поскольку IgG4 (основной субкласс антител при идиопатической МН) не способен к классическому пути активации комплемента, то допускают маннансвязывающий лектиновый путь его активации, а также независимый от комплемента механизм повреждения подоцитов анти-PLA₂R-аутоантителами.

По-видимому, существуют и другие, не только гломерулярные антигены, которые могут инициировать развитие МН. Так, обнаружено присутствие нуклеосом в субэпителиальных депозитах при люпусассоциированной МН, внутренний антиген вируса гепатита В (HB_EAg) при МН, обусловленной гепатитом В, опухолевых маркёров - при паранеопластической МН. Предполагают, что эти катионные антигены связываются с отрицательно заряженной гломерулярной базальной мембраной, проникают в нее, оседают в субэпителиальном пространстве, после чего связываются с циркулирующими антителами с формированием иммунных комплексов. Подобный заряд-зависимый механизм связывания с гломерулярной базальной мембраной с последующим образованием in situ иммунных комплексов был подтвержден для катионного бычьего альбумина на модели МН у кролика. Это позволило предположить роль ряда модифицированных пищевых аллергенов в развитии МН у человека. В последующем антитела к катионному бычьему альбумину и субэпителиальные депозиты с его содержанием были найдены у маленьких детей с МН, развившейся в результате потребления молока.

В противоположность идиопатической МН при вторичных формах МН могут обнаруживаться субэпителиальные и интрамембранозные депозиты не только преимущественно IgG4, но и других субклассов - IgG2, IgG3 и т.д.

Клиническая картина. Диагностика

У большинства больных основным клиническим признаком является НС, реже протеинурия без НС. У 25-40% больных возможна микрогематурия, макрогематурия - редко. Артериальная гипертензия в начале заболевания наблюдается редко, в дальнейшем развивается у 20-50% больных.

Содержание сывороточного комплемента в норме, редко снижено (например, при СКВ, НВV-инфекции).

При вторичной форме отмечают клинические признаки заболевания, вызвавшего развитие МН.

У больных МН с нефротическим синдромом чаще, чем при других морфологических вариантах гломерулонефрита, развиваются тромботические осложнения, в том числе тромбоз почечных вен (29%), тромбозы глубоких вен конечностей (17%), легочные тромбоэмболии (17%).

Морфология

Основным морфологическим критерием МН на светооптическом уровне служат «пунктирность» и «шипики» гломерулярной базальной мембраны. Однако на ранних стадиях заболевания данные признаки могут отсутствовать. Для поздних стадий характерны расщепление и удвоение базальных мембран. При иммуногистохимическом исследовании в капиллярах клубочков обнаруживают фиксацию IgG (преимущественно IgG₄), компонентов системы комплемента (С3, С5_в-9).

Электронно-микроскопическое исследование устраняет сомнения относительно характера структурных нарушений, особенно на ранних стадиях, когда светооптические изменения не выражены.

Морфологически выделяют несколько стадий МН.

На I стадии МН светооптически базальная мембрана не изменена, а при электронной микроскопии на ее эпителиальной стороне выявляют гранулы электронно-плотного материала (иммуногистохимически ему соответствуют отложения иммуноглобулинов и комплемента). Изменения очаговые, сегментарные.

На II стадии МН светооптически находят утолщение стенок капилляров, при серебрении тонких срезов - «пунктирность», «шипики» на эпителиальной стороне мембраны. Электронно-микроскопически выявляют диффузно распределенные по базальной мембране всех капилляров субэпителиальные гранулы электронно-плотного материала.

III стадия МН светооптически характеризуется выраженным диффузным утолщением и неравномерным окрашиванием стенок капилляров клубочка.

При электронной микроскопии выявляют замурованные веществом базальной мембраны отложения, имеющие зернистую структуру и меньшую электронную плотность, чем на первых двух стадиях.

На IV стадии МН базальная мембрана неравномерной толщины, просветы капилляров сужены. При электронной микроскопии в резко утолщенной базальной мембране обнаруживают полости с остатками бывших там ранее отложений электронно-плотного материала. Иммунофлюоресценция в этой стадии, как правило, дает отрицательные результаты.

Первые две стадии морфологических изменений выявляют у больных на 1-2-м году болезни, при них возможна ремиссия НС, обусловленная регрессом мембранозной трансформации клубочков. Третью стадию МН наблюдают на 3-4-м году болезни, клинически она проявляется высокой протеинурией, НС, начинает формироваться почечная недостаточность. Четвертую стадию морфологических изменений наблюдают в период от 2 до 10 лет болезни и позднее, эти изменения уже необратимые, клубочковые изменения усугублены явлениями склероза в интерстиции, сосудистыми изменениями. Клинически для этой стадии характерны явления почечной недостаточности, артериальная гипертензия.

Дифференциальная диагностика

Дифференциальную диагностику проводят прежде всего с протеинурическими формами ГН. Идиопатическую МН необходимо дифференцировать от паранеопластической МН, а также от нефропатий вследствие системных, инфекционных заболеваний (см. «Этиология», «Патогенез»).

Лечение

У значительной части пациентов с МН возможны спонтанные ремиссии (у 38% больных, не леченных в течение 10 лет), но в большинстве случаев они появляются только после 2 лет течения болезни и крайне нестабильны. Предсказать, у кого из больных МН разовьется спонтанная ремиссия, не представляется возможным.

Установлены основные факторы, в определенной степени предсказывающие почечный прогноз. Низкий риск развития ПН имеют молодые пациенты, больные с протеинурией менее 3 г/сут. Средний риск имеют пациенты в возрасте до 50 лет, с протеинурией до 5 г/сут, без артериальной гипертензии, с нормальной функцией почек, без фокального гломерулосклероза и тубулоинтерстициальных изменений в ткани почки. К группе высокого риска развития ПН относят пациентов мужского пола, старше 50 лет, имеющих протеинурию более 10 г/сут, с исходным снижением функции почек, артериальной гипертензией, склерозом клубочков и тяжелыми тубулоинтерстициальными изменениями в ткани почек.

Современная тактика лечения больных МН основывается на стратификации рисков.

Больные МН без НС с нормальной функцией почек не нуждаются в иммуносупрессивной терапии, так как риск развития ПН у них минимален и они не подвержены опасным проявлениям НС. Эти пациенты должны находиться под регулярным наблюдением нефролога для своевременного выявления артериальной гипертензии, роста протеинурии, креатинина. При протеинурии более 1,5-2,0 г/сут назначаются иАПФ или блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА) как с антипротеинурической целью, так и для замедления прогрессирования болезни. При развитии гиперхолестеринемии назначают статины. Пациентам с артериальной гипертензией показано своевременное лечение, с позиций нефро- и кардиопротекции предпочтительны иАПФ или БРА.

Инициальную иммуносупрессивную терапию рекомендуют только больным МН с НС и при наличии одного из следующих условий (KDIGO, 2012):

Позднее начало иммуносупрессивной терапии, когда уже развилась ПН и имеются выраженные тубулоинтерстициальные изменения в ткани почки, малоэффективно. Кроме того, у больных с ПН выше риск осложнений иммуносупрессивной терапии.

Иммуносупрессивная терапия не применяется у больных МН (KDIGO, 2012):

Иммуносупрессивная терапия больных МН (KDIGO, 2012)

✧ Месяц 1: внутривенно метилпреднизолон (1 г) ежедневно З дня подряд, затем внутрь метилпреднизолон (0,5 мг/кг в сутки) в течение 27 дней.

✧ Месяц 2: циклофосфамид внутрь (2 мг/кг в сутки) или хлорамбуцил внутрь (0,15-0,2 мг/кг в сутки) в течение 30 дней*.

✧Месяц 3: повторить месяц 1.

✧Месяц 4: повторить месяц 2.

✧Месяц 5: повторить месяц 1.

✧Месяц 6: повторить месяц 2.

✧ Безуспешность лечения констатируют только при отсутствии достижения ремиссии как минимум после 6 мес указанной терапии, если не пришлось его прекратить по причине резкого снижения функции почек или развития жизнеугрожающих осложнений НС.

✧ При быстром снижении функции почек (удвоение креатинина сыворотки крови в течение 1-2 мес наблюдения), при отсутствии массивной протеинурии (>15 г/ сут) показана повторная биопсия почки для уточнения причины нарастания ПН.

✧ Альтернативой преднизолону и алкилирующим агентам для инициальной терапии МН являются ингибиторы кальциневрина (циклоспорин, такролимус). Циклоспорин, помимо иммуносупрессивного действия на уровне T- и B-клеток, оказывает непосредственное воздействие на подоциты. Он блокирует кальциневрин-опосредованное дефосфорилирование синаптоподина (защищает его от протеолиза), стабилизируя таким образом актиновый цитоскелет подоцита.

* - Контролировать креатинин сыворотки крови, альбумин, лейкоциты периферической крови и экскрецию белка с мочой каждые 2 нед в течение первых 2 мес, затем ежемесячно до 6 мес. Если количество лейкоцитов в периферической крови снижается <3,5х10⁹/л, отменить циклофосфамид или хлорамбуцил до восстановления лейкоцитов >4,0х10⁹/л.

Циклоспорин: по 3,5-5,0 мг/кг в сутки внутрь в 2 приема в равных дозах с интервалом в 12 ч, в комбинации с преднизолоном по 0,15 мг/кг в сутки в течение 6 мес.

Такролимус: по 0,05-0,075 мг/кг в сутки в 2 приема в равных дозах с интервалом в 12 ч без преднизолона в течение 6-12 мес.

✧ Терапию данными препаратами начинают с наименьшей рекомендованной дозы и повышают ее постепенно во избежание острой нефротоксичности. Необходимо регулярно мониторировать концентрацию препаратов в крови в период инициальной терапии, а также при выявлении необъяснимого повышения креатинина крови (>20%) в любом периоде лечения.

✧ У пациентов, которые не достигли полной или частичной ремиссии в течение 6 мес, рекомендуют отменять ингибиторы кальциневрина.

✧ Рекомендуется снижать дозу ингибиторов кальциневрина с интервалами 4-8 нед до 50% начальной дозы, если ремиссия сохраняется и нет признаков токсичности, и продолжать такое лечение как минимум 12 мес.

Важную роль в продукции нефритогенных антител придают Тh.2-цитокинзависимой активации CD20+ В-лимфоцитов, в связи с чем теоретически обоснованно применение при идиопатической МН анти-CD20⁺ В-клеточных моноклональных антител (ритуксимаба). В настоящее время накапливаются данные об использовании при идиопатической МН ритуксимаба как препарата первой линии, а также для лечения резистентных форм заболевания и рецидива МН в трансплантате.

При противопоказаниях к активной иммуносупрессивной терапии или при ее неэффективности показано лечение иАПФ или БРА, гиполипидемическими препаратами.

Больным МН с НС при снижении сывороточного альбумина менее 2,5 г/дл и наличии дополнительных факторов риска тромбозов рекомендована профилактическая антикоагулянтная терапия с использованием варфарина^♠.

Прогноз

В целом МН имеет вполне благоприятный прогноз - спонтанная полная ремиссия возникает у 30% пациентов к 5 годам, частичная ремиссия - в 25-40% случаев. По данным метаанализа, 10-летняя почечная выживаемость нелеченых больных МН с НС составляет 65%, 15-летняя выживаемость - 59%.

Прогрессия в тХПН наблюдается у 14% больных через 5 лет, у 35% - через 10 лет, у 41% больных - через 15 лет. Факторами, неблагоприятно влияющими на прогноз, являются мужской пол, возраст старше 50 лет, выраженный НС, протеинурия более 10 г/сут, артериальная гипертензия и снижение почечной функции на момент постановки диагноза, выраженность гломеруло- и тубулоинтерстициального фиброза, отсутствие ответа на лечение.

Н.Л. Козловская, Е.В. Захарова

Синоним

Люпуснефрит.

Определение

Волчаночный нефрит (ВН) - иммуновоспалительное заболевание почек у больных системной красной волчанкой.

Системная красная волчанка (СКВ) - заболевание неизвестной этиологии, возникающее на основе генетического несовершенства иммунной системы и характеризующееся выработкой широкого спектра антител к компонентам клеточного ядра и цитоплазмы, нарушением клеточного звена иммунитета, которые приводят к развитию иммунокомплексного воспаления.

Код по МКБ-10