Ответственные исполнители:
научной работе ФГБУ «ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России
Рецензирование, обсуждение содержания клинических рекомендаций проходило на сайте НОДГО, совещаниях и съездах гематологов, онкологов в
Миелодиспластический синдром (Myelodysplastic Syndromes)
Синонимы: дисмиелопоэтические синдромы, прелейкемические синдромы, олигобластная лейкемия.
Нозологическая группа: миелодиспластический синдром
Код по
Нозологические единицы:
Рефрактерная анемия
Рефрактерная анемия с кольцевидными сидеробластами Рефрактерная цитопения с мультилинейной дисплазией
Рефрактерная цитопения с мультилинейной дисплазией и кольцевидными сидеробластами МДС, ассоциированный с изолированной делецией длинного плеча 5 хромосомы (5q- синдром)
Рефрактерная анемия с избытком бластов
Определение
Миелодиспластический синдром (МДС) - это группа клональных заболеваний стволовой клетки, которая характеризуется дисплазией и неэффективным гемопоэзом в одной или более миелоидных клеточных линиях. Дисплазия может сопровождаться увеличением числа миелобластов, однако их уровень не превышает 20%.
Основная информация
МДС является редким заболеванием и составляет 4% от всех злокачественных гематологических заболеваний, ежегодная заболеваемость - 1,8 на 1 млн детей в возрасте от 0 до 14 лет. В педиатрической практике крайне редко встречаются такие варианты, как рефрактерная цитопения с мультилинейной дисплазией, рефрактерная анемия с кольцевидными сидеробластами (у взрослых составляет 25% всех форм МДС) и синдром
также чаще наблюдаются у детей. Если терапевтические возможности у взрослых лимитированы и часто носят паллиативный характер, то у детей целью терапии является излечение.
Сравнительная характеристика МДС у взрослых и детей
| МДС у взрослых | МДС у детей |
Частота (на 1.000.000) | 40 | 3,6 |
РАКС | ~ 25% | Менее 1% |
Генетические/врожденные | редко | ~ 30% |
заболевания |
|
|
Наиболее частые хромосомные | ||
аномалии |
|
|
5q- синдром | ~ 20% | ~ 1% |
Наиболее частая миелоидная | ХММЛ | ЮММЛ |
лейкемия |
|
|
Терапевтический подход | Поддерживающая терапия | Куративная терапия |
|
| (ТГСК) |
3+ class="tr5 td9"> Редкость и гетерогенная природа заболевания обуславливают сложность | ||
классификации МДС у детей. |
|
|
Вряде случаев МДС у детей развивается на фоне наследственных заболеваний, например, нейрофиброматоза I типа, анемии Фанкони, тяжелой врожденной нейтропении (синдром Костмана), синдрома Дауна или синдрома Нунана. МДС, развившийся на фоне
врожденных заболеваний с
Внастоящее время отдельные заболевания детей младшего возраста, ранее классифицируемые как ХММЛ или ювенильный хронический миелолейкоз, определяют, как ювенильный миеломоноцитарный лейкоз (ЮММЛ). В последней классификации,
предложенной ВОЗ, выделена отдельная группа так называемых «миелодиспластических/миелопролиферативных» заболеваний, к которым, в частности, отнесены ХММЛ и ЮММЛ. Неклональные заболевания с диспластическими морфологическими чертами гемопоэтических клеток не должны рассматриваться как МДС. Моносомия 7 является наиболее частой приобретенной аномалией, обнаруживаемой при МДС у детей. Некоторые исследователи рассматривают моносомию 7 как отдельное гематологическое заболевание, описываемое как синдром «моносомии 7». Однако моносомия
сэтим, в настоящее время синдром моносомии
Критерии диагноза
Характеристики показателей крови и костного мозга при различных формах МДС представлены (согласно классификации ВОЗ)
Изменения в крови и в костном мозге при различных формах МДС
.2+ class="tr7 td14"> Формы МДС | Изменения в периферической | 2+ class="tr1 td16"> Изменения в | ||
.2+ class="tr3 td17"> крови | .2+2+ class="tr3 td18"> костном мозге | |||
| ||||
Рефрактерная анемия | ∙ анемия | 2+ class="tr3 td22"> ∙ только эритроидная дисплазия | ||
| ∙ отсутствие или низкое | ∙ бласты < 5% |
| |
| бластов | ∙ кольцевидные | сидеробласты | |
|
| <15% |
|
2+ class="tr0 td0"> Рефрактерная |
| анемия | с | ∙ анемия |
|
|
| 5+ class="tr0 td8"> ∙ кольцевые сидеробласты≥ 15% | |||||
2+ class="tr1 td9"> кольцевидными |
|
|
| 3+ class="tr1 td13"> ∙ отсутствие бластов |
| 5+ class="tr1 td15"> ∙ только эритроидная дисплазия | |||||||
2+ class="tr0 td16"> сидеробластами |
|
|
|
|
|
|
| 3+ class="tr0 td24"> ∙ бласты < 5% |
|
| |||
2+ class="tr1 td9"> Рефрактерная |
| цитопения | с | ∙ цитопения |
| (би | или | 5+ class="tr1 td15"> ∙ дисплазия в ≥ 10% клеток в двух | |||||
3+ class="tr2 td30"> мультилинейной | 2+ class="tr2 td31"> дисплазией | 2+ class="tr2 td32"> панцитопения) |
|
|
| 4+ class="tr2 td34"> или более миелоидных клеточных | |||||||
(RCMD) |
|
|
|
| ∙ отсутствие | или | 2+ class="tr1 td37"> минимальное |
| линиях |
|
|
| |
|
|
|
|
| 2+ class="tr1 td32"> |
|
| 3+ class="tr1 td41"> ∙ бласты< 5% |
|
| |||
|
|
|
|
| 3+ class="tr1 td13"> ∙ отсутствие палочек Ауэра |
| 5+ class="tr1 td15"> ∙ отсутствие палочек Ауэра | ||||||
|
|
|
|
| 3+ class="tr0 td44"> ∙ моноциты < 1 тыс/мкл |
| 5+ class="tr0 td45"> ∙ кольцевидные сидеробласты <15% | ||||||
2+ class="tr2 td9"> Рефрактерная |
| цитопения | с | ∙ цитопения |
| 2+ class="tr2 td37"> (двухросковая | 5+ class="tr2 td15"> ∙ дисплазия в ≥ 10% клеток в двух | ||||||
3+ class="tr1 td30"> мультилинейной | дисплазией | и | 4+ class="tr1 td46"> цитопения или панцитопения) |
| 4+ class="tr1 td34"> или более миелоидных клеточных | ||||||||
2+ class="tr2 td9"> кольцевыми | 3+ class="tr2 td47"> сидеробластами | ∙ отсутствие | или | 2+ class="tr2 td37"> минимальное |
| линиях |
|
|
| ||||
2+ class="tr1 td9"> |
|
|
| 2+ class="tr1 td32"> |
|
| 4+ class="tr1 td32"> ∙ бласты < 5% |
| |||||
|
|
|
|
| 3+ class="tr0 td13"> ∙ отсутствие палочек Ауэра |
| 5+ class="tr0 td15"> ∙ отсутствие палочек Ауэра | ||||||
|
|
|
|
| 3+ class="tr1 td13"> ∙ моноциты < 1 тыс/мкл |
| 4+ class="tr1 td32"> ∙ кольцевидные | сидеробласты ≥ | |||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| 15% |
|
|
|
2+ class="tr2 td9"> Рефрактерная |
| анемия | с | ∙ цитопения |
|
|
| 2+ class="tr2 td50"> ∙ одно | - | или | многолинейная | ||
4+ class="tr1 td51"> избытком бластов |
| 2+ class="tr1 td32"> ∙ бласты < 5% |
|
|
| 2+ class="tr1 td52"> дисплазия |
|
| |||||
|
|
|
|
| 3+ class="tr1 td13"> ∙ отсутствие палочек Ауэра |
| 4+ class="tr1 td32"> ∙ бласты |
| |||||
|
|
|
|
| 3+ class="tr3 td44"> ∙ моноциты < 1 тыс/мкл |
| 5+ class="tr3 td45"> ∙ отсутствие палочек Ауэра | ||||||
2+ class="tr2 td9"> Рефрактерная |
| анемия | с | ∙ цитопения |
|
|
| 2+ class="tr2 td50"> ∙ одно | - | или | многолинейная | ||
4+ class="tr1 td51"> избытком бластов |
| 2+ class="tr1 td32"> ∙ бласты |
|
|
| 2+ class="tr1 td52"> дисплазия |
|
| |||||
|
|
|
|
| 2+ class="tr1 td32"> ∙ палочки Ауэра± |
|
| 4+ class="tr1 td32"> ∙ бласты |
| ||||
|
|
|
|
| 3+ class="tr3 td44"> ∙ моноциты < 1 тыс/мкл |
| 4+ class="tr3 td53"> ∙ палочки Ауэра ± |
| |||||
4+ class="tr2 td51"> Миелодиспластический |
| ∙ цитопения |
|
|
| 5+ class="tr2 td15"> ∙ однолинейная дисплазия | |||||||
синдром | 4+ class="tr1 td54"> неклассифицируемый | ∙ отсутствие | или | 2+ class="tr1 td37"> минимальное | 3+ class="tr1 td41"> ∙ бласты< 5% |
|
| ||||||
|
|
|
| 2+ class="tr1 td32"> |
|
| 5+ class="tr1 td15"> ∙ отсутствие палочек Ауэра | ||||||
|
|
|
|
| 3+ class="tr1 td44"> ∙ отсутствие палочек Ауэра |
|
|
|
|
|
| ||
МДС, | 3+ class="tr1 td32"> ассоциированный | с | ∙ анемия |
|
|
| 5+ class="tr1 td15"> ∙ нормальное или повышенное кол- | ||||||
4+ class="tr1 td51"> изолированной делецией 5q |
| ∙ обычно | 2+ class="tr1 td55"> нормальное | или | .2+ class="tr4 td33"> ∙ | 4+ class="tr1 td34"> во МКЦ с гиполобулярным ядром | |||||||
|
|
|
|
| 2+ class="tr2 td32"> повышенное | 2+ class="tr2 td37"> содержание | 2+ class="tr2 td52"> бласты< 5% |
|
| ||||
|
|
|
|
| 2+ class="tr1 td32"> тромбоцитов |
|
| ∙ | 3+ class="tr1 td56"> изолированная | цитогенетическая | |||
|
|
|
|
| 2+ class="tr1 td32"> ∙ бласты< 5% |
|
|
| 4+ class="tr1 td34"> аномалия (делеция 5q) | ||||
|
|
|
|
|
|
|
|
| ∙ | 4+ class="tr3 td57"> отсутствие палочек Ауэра |
Диагностика
Диагностика миелодиспластического синдрома сложна и требует проведения комплексного обследования с обязательным полным исследованием костного мозга (морфологическое, цитогенетическое исследование, трепанобиопсия). При постановке диагноза проводится дифференциальный диагноз с такими заболеваниями как приобретенная апластическая анемия, наследственные формы апластических анемий (анемия Фанкони, врожденный дискератоз), митохондриальные болезни, иммунные цитопении, иммунодифецитные состояния и др.
Анамнез При сборе анамнеза необходимо обратить внимание на семейный анамнез
(семейные формы МДС, а также наличие других онкологических заболеваний в семье), длительность заболевания (обычно речь идет о длительном анамнезе) и основные
Физикальное обследование
Позволяет на первом этапе постановки диагноза с большой вероятностью исключить наследственные формы апластической анемии (анемия Фанкони, врожденный дискератоз), выявить изменения, характерные для острых лейкоз и солидных опухолей, а также оценить тяжесть состояния пациента, что определяется степенью выраженности анемического, геморрагического синдромов, наличием симптомов интоксикации и очагов инфекции.
При оценке клинического статуса больных необходимо обратить внимание на:
физическое и психомоторное развитие ребенка
наличие стигм дисморфогенеза
наличие аномальной пигментации кожных покровов
геморрагический синдром
анемический синдром
симптомы интоксикации
наличие и степень выраженности гепатоспленомегалии
наличие лимфаденопатии
паранеопластические симптомы, например реактивный артрит.
Лабораторная диагностика
Общий клинический анализ крови (А)
Уровень гемоглобина
Количество эритроцитов и их морфологические характеристики Количество лейкоцитов и их морофлогические характеристики Ручной подсчет лекоцитарной формулы Количество тромбоцитов и их морфологические характеристики Уровень ретикулоцитов
Морфологическое исследование костного мозга – (А) выполняется под общей анестезией. Проводится пункция костного мозга из четырех точек (передние и задние ости подвздошной кости). Из каждой «точки» изготавливается по 10 мазков. Три мазка из каждой точки окрашиваются
- клеточность костного мозга (нормоклеточный, гипоклеточный, гиперклеточный);
- соотношение основных ростков кроветворения: гранулоцитарного, эритроидного, мегакариоцитарного (сужение, расширение, нормальный уровень); - клеточный состав, уровень бластных клеток, их морфологическая характеристика и принадлежность к определенной клеточной линии; - относительное (%) содержание моноцитов и промоноцитов;
- наличие и относительное (%) содержание кольцевидных сидеробластов от клеток эритроидного ряда; - наличие диспоэза, морфологические характеристики диспоэза и степень вовлеченности ростков кроветворения.
Цитохимическое, цитогенетическое и молекулярногенетическое исследование костного мозга (А) выполняются в обязательном порядке всем пациентам.
∙ Трепанобиопсия костного мозга (А). Выполняется всем пациентам из верхнего гребня подзвдошной кости под общей анестезией одновременно с пункциями костного мозга. Трепанобиоптат помещается в 4% раствор формалина. Трепанобиопсия к/м и аспирация к/м являются взаимодополняющими исследованиями. Трепанобиопсия дает дополнительную информацию о состоянии к/м кроветворения, не доступную при проведении аспирации к/м. В частности она позволяет более точно оценить клеточность к/м: нормоклеточный, гиперклеточный, гипоклеточный и выявить:
- наличие ретикулиновых волокон;
-атипичное скопление миелоидных предшественников – ALIP (abnormal localisation of immature precursоrs);
-соотношение основных ростков кроветворения;
-наличие бластных клеток
-наличие и степень выраженности диспоэза
Биохимический анализ крови (А): обязательно исследуются уровни ЛДГ, АЛТ, АСТ, ЩФ, мочевина, креатинин, глюкоза, K+, Na+, Ca+.
Определение группы крови и
Коагулограмма (А): фибриноген, АЧТВ, ПИ, МНО
HLA – типирование пациента и сиблингов (А)
Серологическое исследование маркеров гепатитов В, С, D (А)
Неинвазивная инструментальная диагностика (А)
Ультразвуковое исследование органов брюшной полости, средостения, забрюшинного пространства и малого таза.
Рентгенография органов грудной клетки в двух проекциях, при необходимости отдельных участков скелета.
Компьютерная рентгеновская томография грудной клетки
Электрокардиография
Эхокардиография
Дополнительные исследования (В):
Определение уровня сывороточных иммуноглобулинов
Иммунофенотипирование периферической крови
Проба Кумбса
Проба с ДЭБ
Электрофорез гемоглобина
Терапевтическая стратификация
Терапевтическая стратификация проводится на основании наличия в семье HLA- совместимого донора.
При наличии
При отсутствии
Библиография:
1.Самочатова Е.В. Миелодисплатические синдромы. Практическое руководство по детским болезням под. общей ред. В. Ф. Коколиной и А.Г. Румянцева, Т.4 «Гематология/онкология детского возраста»
2.Козарезова Т.И., Климкович Н.Н. Первичные миелодиспластические синдромы у детей (эпидемиологические исследования). Охрана материнства и детства. 2005. №
3.Морозова Е.В. Миелодиспластический синдром (классификация, диагностика, лечение) методическое пособие для
Петербургский гос. мед.
4.Масчан М.А., Хачатрян Л.А., Скворцова Ю.В., Курникова Е.Е., Шашелева Д.А., Бобрынина В.О., Балашов Д.Н., Скоробогатова Е.В., Байдильдина Д.Д., Новичкова Г.А., Масчан А.А.Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток при ювенильном миеломоноцитарном лейкозе: анализ опыта одного центра и обзор литературы. Онкогематология. 2011. № 1. С.
5.Семочкин С.В., Толстых Т.Н., Румянцев А.Г Миелодиспластические синдромы: терапевтические проблемы и решения (обзор литературы).Онкогематология. 2012. № 2. С.