Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению миелодиспластического синдрома у детей т подростков
Ответственные исполнители:
— Хачатрян Лили Альбертовна- кандидат медицинских наук, заведующая боксированным отделением гематологии/онкологии, ФГБУ «ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России
— Масчан Алексей Александрович-доктор мед. наук, профессор, заместитель директора по научной работе ФГБУ «ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России
Рецензирование, обсуждение содержания клинических рекомендаций проходило на сайте НОДГО, совещаниях и съездах гематологов, онкологов в 2012-2014гг.
Миелодиспластический синдром (Myelodysplastic Syndromes)
Синонимы: дисмиелопоэтические синдромы, прелейкемические синдромы, олигобластная лейкемия.
Нозологическая группа: миелодиспластический синдром Код по МКБ-10: D 46, включая D46.0 D46.1 D 46.2 D 46.3 D 46.4 D 46.7 D 46.9
Нозологические единицы:
Рефрактерная анемия
Рефрактерная анемия с кольцевидными сидеробластами
Рефрактерная цитопения с мультилинейной дисплазией
Рефрактерная цитопения с мультилинейной дисплазией и кольцевидными сидеробластами
МДС, ассоциированный с изолированной делецией длинного плеча 5 хромосомы (5q- синдром)
Рефрактерная анемия с избытком бластов -1
Рефрактерная анемия с избытком бластов – 2
Определение
Миелодиспластический синдром (МДС) - это группа клональных заболеваний стволовой клетки, которая характеризуется дисплазией и неэффективным гемопоэзом в одной или более миелоидных клеточных линиях. Дисплазия может сопровождаться увеличением числа миелобластов, однако их уровень не превышает 20%.
Основная информация
МДС является редким заболеванием и составляет 4% от всех злокачественных гематологических заболеваний, ежегодная заболеваемость - 1,8 на 1 млн детей в возрасте от 0 до 14 лет. В педиатрической практике крайне редко встречаются такие варианты, как рефрактерная цитопения с мультилинейной дисплазией, рефрактерная анемия с кольцевидными сидеробластами (у взрослых составляет 25% всех форм МДС) и синдром 5q-, в то время как моносомия 7-ой хромосомы, наоборот, является наиболее частой цитогенетической аномалией у детей с этой патологией. Комбинированные аномалии также чаще наблюдаются у детей. Если терапевтические возможности у взрослых лимитированы и часто носят паллиативный характер, то у детей целью терапии является излечение.
МДС у взрослых | МДС у детей | |
---|---|---|
Частота (на 1.000.000) |
40 |
3,6 |
РАКС |
~ 25% |
Менее 1% |
Генетические/врожденные заболевания |
редко |
~ 30% |
Наиболее частые хромосомные аномалии |
-5/5q- → ~ 20% |
-7/7q- → ~ 35% |
5q- синдром |
~ 20% |
~ 1% |
Наиболее частая миелоидная лейкемия |
ХММЛ |
ЮММЛ |
Терапевтический подход |
Поддерживающая терапия |
Куративная терапия (ТГСК) |
Редкость и гетерогенная природа заболевания обуславливают сложность классификации МДС у детей.
В ряде случаев МДС у детей развивается на фоне наследственных заболеваний, например, нейрофиброматоза I типа, анемии Фанкони, тяжелой врожденной нейтропении (синдром Костмана), синдрома Дауна или синдрома Нунана. МДС, развившийся на фоне врожденных заболеваний с костно-мозговой недостаточностью, сложно классифицировать согласно FAB критериям. Кроме того, гематологические изменения, обусловленные неклональными заболеваниями, такими, например, как митохондриальные болезни, могут быть неотличимы от МДС. Много возражений вызвало и отнесение ХММЛ к МДС.
В настоящее время отдельные заболевания детей младшего возраста, ранее классифицируемые как ХММЛ или ювенильный хронический миелолейкоз, определяют, как ювенильный миеломоноцитарный лейкоз (ЮММЛ). В последней классификации, предложенной ВОЗ, выделена отдельная группа так называемых «миелодиспластических/миелопролиферативных» заболеваний, к которым, в частности, отнесены ХММЛ и ЮММЛ. Неклональные заболевания с диспластическими морфологическими чертами гемопоэтических клеток не должны рассматриваться как МДС. Моносомия 7 является наиболее частой приобретенной аномалией, обнаруживаемой при МДС у детей. Некоторые исследователи рассматривают моносомию 7 как отдельное гематологическое заболевание, описываемое как синдром «моносомии 7». Однако моносомия 7-ой хромосомы может выявляться при всех вариантах ОМЛ. В связи с этим, в настоящее время синдром моносомии 7-ой хромосомы не рассматривается в качестве отдельной нозологической единицы.
Критерии диагноза
Характеристики показателей крови и костного мозга при различных формах МДС представлены (согласно классификации ВОЗ)
Формы МДС | Изменения в периферической крови | Изменения в костном мозге |
---|---|---|
Рефрактерная анемия |
|
|
Рефрактерная анемия с кольцевидными сидеробластами |
|
|
Рефрактерная цитопения с мультилинейной дисплазией (RCMD) |
|
|
Рефрактерная цитопения с мультилинейной дисплазией и кольцевыми сидеробластами (RCMD-RS) |
|
|
Рефрактерная анемия с избытком бластов -1 (RAEB-1) |
|
|
Рефрактерная анемия с избытком бластов -2 (RAEB-2) |
|
|
Миелодиспластический синдром неклассифицируемый (MDS-U) |
|
|
МДС, ассоциированный с изолированной делецией 5q |
|
|
Диагностика
Диагностика миелодиспластического синдрома сложна и требует проведения комплексного обследования с обязательным полным исследованием костного мозга (морфологическое, цитогенетическое исследование, трепанобиопсия). При постановке диагноза проводится дифференциальный диагноз с такими заболеваниями как приобретенная апластическая анемия, наследственные формы апластических анемий (анемия Фанкони, врожденный дискератоз), митохондриальные болезни, иммунные цитопении, иммунодифецитные состояния и др.
Анамнез
При сборе анамнеза необходимо обратить внимание на семейный анамнез (семейные формы МДС, а также наличие других онкологических заболеваний в семье), длительность заболевания (обычно речь идет о длительном анамнезе) и основные клинико-лабораторные характеристики в дебюте заболевания (нередко в дебюте заболевания отмечается одно/двухлинейной цитопении, рефрактерные к проводимой терапии: витаминотерапия, гормональная терапия, препараты железа).
Физикальное обследование
Позволяет на первом этапе постановки диагноза с большой вероятностью исключить наследственные формы апластической анемии (анемия Фанкони, врожденный дискератоз), выявить изменения, характерные для острых лейкоз и солидных опухолей, а также оценить тяжесть состояния пациента, что определяется степенью выраженности анемического, геморрагического синдромов, наличием симптомов интоксикации и очагов инфекции.
При оценке клинического статуса больных необходимо обратить внимание на:
Лабораторная диагностика
Уровень гемоглобина
Количество эритроцитов и их морфологические характеристики
Количество лейкоцитов и их морофлогические характеристики
Ручной подсчет лекоцитарной формулы
Количество тромбоцитов и их морфологические характеристики
Уровень ретикулоцитов
-
Морфологическое исследование костного мозга – (А) выполняется под общей анестезией. Проводится пункция костного мозга из четырех точек (передние и задние ости подвздошной кости). Из каждой «точки» изготавливается по 10 мазков. Три мазка из каждой точки окрашиваются азур-эозином по Романовскому-Гимзе. При анализе миелограммы необходимо оценить следующие показатели:
— клеточность костного мозга (нормоклеточный, гипоклеточный, гиперклеточный);
— соотношение основных ростков кроветворения: гранулоцитарного, эритроидного, мегакариоцитарного (сужение, расширение, нормальный уровень);
— клеточный состав, уровень бластных клеток, их морфологическая характеристика и принадлежность к определенной клеточной линии;
— относительное (%) содержание моноцитов и промоноцитов;
— наличие и относительное (%) содержание кольцевидных сидеробластов от клеток эритроидного ряда;
— наличие диспоэза, морфологические характеристики диспоэза и степень вовлеченности ростков кроветворения.
-
Цитохимическое, цитогенетическое и молекулярногенетическое исследование костного мозга (А) выполняются в обязательном порядке всем пациентам.
-
Трепанобиопсия костного мозга (А). Выполняется всем пациентам из верхнего гребня подзвдошной кости под общей анестезией одновременно с пункциями костного мозга. Трепанобиоптат помещается в 4% раствор формалина. Трепанобиопсия к/м и аспирация к/м являются взаимодополняющими исследованиями. Трепанобиопсия дает дополнительную информацию о состоянии к/м кроветворения, не доступную при проведении аспирации к/м. В частности она позволяет более точно оценить клеточность к/м: нормоклеточный, гиперклеточный, гипоклеточный и выявить:
— наличие ретикулиновых волокон;
— атипичное скопление миелоидных предшественников – ALIP (abnormal localisation of immature precursоrs);
— соотношение основных ростков кроветворения;
— наличие бластных клеток
— наличие и степень выраженности диспоэза
Терапевтическая стратификация
Терапевтическая стратификация проводится на основании наличия в семье HLA- совместимого донора.
При наличии HLA-совместимого родственного донора всем пациентам с миелодиспластическим синдром показана трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Пациент должен быть направлен в специализированный гематологический центр, где выполняется ТГСК пациентам с МДС. При отсутствии HLA-совместимого родственного донора показан поиск неродственного HLA-совместимого донора.
При отсутствии HLA-совместимого донора в при «продвинутых» вариантах МДС (РАИБ- 1, РАИБ-2) необходимо рассмотреть вопрос о возможности проведения гапло-ТГСК. Проведение предварительной химиотерапии перед ТГСК оспаривается и не рекомендуется в качестве обязательной опции.
Библиография:
-
Самочатова Е.В. Миелодисплатические синдромы. Практическое руководство по детским болезням под. общей ред. В. Ф. Коколиной и А.Г. Румянцева, Т.4 «Гематология/онкология детского возраста» С.436-440.
-
Козарезова Т.И., Климкович Н.Н. Первичные миелодиспластические синдромы у детей (эпидемиологические исследования). Охрана материнства и детства. 2005. № 1-6. С. 80-85.
-
Морозова Е.В. Миелодиспластический синдром (классификация, диагностика, лечение) методическое пособие для врачей-гематологов, онкологов, врачей общей практики. М-во здравоохранения и социального развития РФ, Санкт-Петербургский гос. мед. ун-т им. акад. И. П. Павлова, Каф. гематологии, трансфузиологии, трансплантологии фак. ПДО. Санкт-Петербург, 2009.
-
Масчан М.А., Хачатрян Л.А., Скворцова Ю.В., Курникова Е.Е., Шашелева Д.А., Бобрынина В.О., Балашов Д.Н., Скоробогатова Е.В., Байдильдина Д.Д., Новичкова Г.А., Масчан А.А.Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток при ювенильном миеломоноцитарном лейкозе: анализ опыта одного центра и обзор литературы. Онкогематология. 2011. № 1. С. 45-56.
-
Семочкин С.В., Толстых Т.Н., Румянцев А.Г Миелодиспластические синдромы: терапевтические проблемы и решения (обзор литературы).Онкогематология. 2012. № 2. С. 57-67.