image1

Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению миелодиспластического синдрома у детей т подростков

image2

Ответственные исполнители:

 — Хачатрян Лили Альбертовна- кандидат медицинских наук, заведующая боксированным отделением гематологии/онкологии, ФГБУ «ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России

 — Масчан Алексей Александрович-доктор мед. наук, профессор, заместитель директора по научной работе ФГБУ «ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России

Рецензирование, обсуждение содержания клинических рекомендаций проходило на сайте НОДГО, совещаниях и съездах гематологов, онкологов в 2012-2014гг.

Миелодиспластический синдром (Myelodysplastic Syndromes)

Синонимы: дисмиелопоэтические синдромы, прелейкемические синдромы, олигобластная лейкемия.

Нозологическая группа: миелодиспластический синдром Код по МКБ-10: D 46, включая D46.0 D46.1 D 46.2 D 46.3 D 46.4 D 46.7 D 46.9

Нозологические единицы:

Рефрактерная анемия
Рефрактерная анемия с кольцевидными сидеробластами
Рефрактерная цитопения с мультилинейной дисплазией
Рефрактерная цитопения с мультилинейной дисплазией и кольцевидными сидеробластами
МДС, ассоциированный с изолированной делецией длинного плеча 5 хромосомы (5q- синдром)
Рефрактерная анемия с избытком бластов -1
Рефрактерная анемия с избытком бластов – 2

Определение

Миелодиспластический синдром (МДС) - это группа клональных заболеваний стволовой клетки, которая характеризуется дисплазией и неэффективным гемопоэзом в одной или более миелоидных клеточных линиях. Дисплазия может сопровождаться увеличением числа миелобластов, однако их уровень не превышает 20%.

Основная информация

МДС является редким заболеванием и составляет 4% от всех злокачественных гематологических заболеваний, ежегодная заболеваемость - 1,8 на 1 млн детей в возрасте от 0 до 14 лет. В педиатрической практике крайне редко встречаются такие варианты, как рефрактерная цитопения с мультилинейной дисплазией, рефрактерная анемия с кольцевидными сидеробластами (у взрослых составляет 25% всех форм МДС) и синдром 5q-, в то время как моносомия 7-ой хромосомы, наоборот, является наиболее частой цитогенетической аномалией у детей с этой патологией. Комбинированные аномалии также чаще наблюдаются у детей. Если терапевтические возможности у взрослых лимитированы и часто носят паллиативный характер, то у детей целью терапии является излечение.

Таблица 1. Сравнительная характеристика МДС у взрослых и детей
МДС у взрослых МДС у детей

Частота (на 1.000.000)

40

3,6

РАКС

~ 25%

Менее 1%

Генетические/врожденные заболевания

редко

~ 30%

Наиболее частые хромосомные аномалии

-5/5q- → ~ 20%

-7/7q- → ~ 35%

5q- синдром

~ 20%

~ 1%

Наиболее частая миелоидная лейкемия

ХММЛ

ЮММЛ

Терапевтический подход

Поддерживающая терапия

Куративная терапия (ТГСК)

Редкость и гетерогенная природа заболевания обуславливают сложность классификации МДС у детей.

В ряде случаев МДС у детей развивается на фоне наследственных заболеваний, например, нейрофиброматоза I типа, анемии Фанкони, тяжелой врожденной нейтропении (синдром Костмана), синдрома Дауна или синдрома Нунана. МДС, развившийся на фоне врожденных заболеваний с костно-мозговой недостаточностью, сложно классифицировать согласно FAB критериям. Кроме того, гематологические изменения, обусловленные неклональными заболеваниями, такими, например, как митохондриальные болезни, могут быть неотличимы от МДС. Много возражений вызвало и отнесение ХММЛ к МДС.

В настоящее время отдельные заболевания детей младшего возраста, ранее классифицируемые как ХММЛ или ювенильный хронический миелолейкоз, определяют, как ювенильный миеломоноцитарный лейкоз (ЮММЛ). В последней классификации, предложенной ВОЗ, выделена отдельная группа так называемых «миелодиспластических/миелопролиферативных» заболеваний, к которым, в частности, отнесены ХММЛ и ЮММЛ. Неклональные заболевания с диспластическими морфологическими чертами гемопоэтических клеток не должны рассматриваться как МДС. Моносомия 7 является наиболее частой приобретенной аномалией, обнаруживаемой при МДС у детей. Некоторые исследователи рассматривают моносомию 7 как отдельное гематологическое заболевание, описываемое как синдром «моносомии 7». Однако моносомия 7-ой хромосомы может выявляться при всех вариантах ОМЛ. В связи с этим, в настоящее время синдром моносомии 7-ой хромосомы не рассматривается в качестве отдельной нозологической единицы.

Критерии диагноза

Характеристики показателей крови и костного мозга при различных формах МДС представлены (согласно классификации ВОЗ)

Таблица 2. Изменения в крови и в костном мозге при различных формах МДС
Формы МДС Изменения в периферической крови Изменения в костном мозге

Рефрактерная анемия

  • анемия

  • отсутствие или низкое кол-во бластов

  • только эритроидная дисплазия

  • бласты < 5%

  • кольцевидные сидеробласты <15%

Рефрактерная анемия с кольцевидными сидеробластами

  • анемия

  • отсутствие бластов

  • кольцевые сидеробласты≥ 15%

  • только эритроидная дисплазия

  • бласты < 5%

Рефрактерная цитопения с мультилинейной дисплазией (RCMD)

  • цитопения (би или панцитопения)

  • отсутствие или минимальное кол-во бластов

  • отсутствие палочек Ауэра

  • моноциты < 1 тыс/мкл

  • дисплазия в ≥ 10% клеток в двух или более миелоидных клеточных линиях

  • бласты< 5%

  • отсутствие палочек Ауэра

  • кольцевидные сидеробласты <15%

Рефрактерная цитопения с мультилинейной дисплазией и кольцевыми сидеробластами (RCMD-RS)

  • цитопения (двухросковая цитопения или панцитопения)

  • отсутствие или минимальное кол-во бластов

  • отсутствие палочек Ауэра

  • моноциты < 1 тыс/мкл

  • дисплазия в ≥ 10% клеток в двух или более миелоидных клеточных линиях

  • бласты < 5%

  • отсутствие палочек Ауэра

  • кольцевидные сидеробласты ≥ 15%

Рефрактерная анемия с избытком бластов -1 (RAEB-1)

  • цитопения

  • бласты < 5%

  • отсутствие палочек Ауэра

  • моноциты < 1 тыс/мкл

  • одно - или многолинейная дисплазия

  • бласты 5-9%

  • отсутствие палочек Ауэра

Рефрактерная анемия с избытком бластов -2 (RAEB-2)

  • цитопения

  • бласты -5-19%

  • палочки Ауэра±

  • моноциты < 1 тыс/мкл

  • одно - или многолинейная дисплазия

  • бласты 10-19%

  • палочки Ауэра ±

Миелодиспластический синдром неклассифицируемый (MDS-U)

  • цитопения

  • отсутствие или минимальное кол-во бластов

  • отсутствие палочек Ауэра

  • однолинейная дисплазия

  • бласты< 5%

  • отсутствие палочек Ауэра

МДС, ассоциированный с изолированной делецией 5q

  • анемия

  • обычно нормальное или повышенное содержание тромбоцитов

  • бласты< 5%

  • нормальное или повышенное кол-во МКЦ с гиполобулярным ядром

  • бласты< 5%

  • изолированная цитогенетическая аномалия (делеция 5q)

  • отсутствие палочек Ауэра

Диагностика

Диагностика миелодиспластического синдрома сложна и требует проведения комплексного обследования с обязательным полным исследованием костного мозга (морфологическое, цитогенетическое исследование, трепанобиопсия). При постановке диагноза проводится дифференциальный диагноз с такими заболеваниями как приобретенная апластическая анемия, наследственные формы апластических анемий (анемия Фанкони, врожденный дискератоз), митохондриальные болезни, иммунные цитопении, иммунодифецитные состояния и др.

Анамнез

При сборе анамнеза необходимо обратить внимание на семейный анамнез (семейные формы МДС, а также наличие других онкологических заболеваний в семье), длительность заболевания (обычно речь идет о длительном анамнезе) и основные клинико-лабораторные характеристики в дебюте заболевания (нередко в дебюте заболевания отмечается одно/двухлинейной цитопении, рефрактерные к проводимой терапии: витаминотерапия, гормональная терапия, препараты железа).

Физикальное обследование

Позволяет на первом этапе постановки диагноза с большой вероятностью исключить наследственные формы апластической анемии (анемия Фанкони, врожденный дискератоз), выявить изменения, характерные для острых лейкоз и солидных опухолей, а также оценить тяжесть состояния пациента, что определяется степенью выраженности анемического, геморрагического синдромов, наличием симптомов интоксикации и очагов инфекции.

При оценке клинического статуса больных необходимо обратить внимание на:

  • физическое и психомоторное развитие ребенка

  • наличие стигм дисморфогенеза

  • наличие аномальной пигментации кожных покровов

  • геморрагический синдром

  • анемический синдром

  • симптомы интоксикации

  • наличие и степень выраженности гепатоспленомегалии

  • наличие лимфаденопатии

  • паранеопластические симптомы, например реактивный артрит.

Лабораторная диагностика

  • Общий клинический анализ крови (А)

Уровень гемоглобина

Количество эритроцитов и их морфологические характеристики

Количество лейкоцитов и их морофлогические характеристики

Ручной подсчет лекоцитарной формулы

Количество тромбоцитов и их морфологические характеристики

Уровень ретикулоцитов

  • Морфологическое исследование костного мозга – (А) выполняется под общей анестезией. Проводится пункция костного мозга из четырех точек (передние и задние ости подвздошной кости). Из каждой «точки» изготавливается по 10 мазков. Три мазка из каждой точки окрашиваются азур-эозином по Романовскому-Гимзе. При анализе миелограммы необходимо оценить следующие показатели:

 — клеточность костного мозга (нормоклеточный, гипоклеточный, гиперклеточный);

 — соотношение основных ростков кроветворения: гранулоцитарного, эритроидного, мегакариоцитарного (сужение, расширение, нормальный уровень);

 — клеточный состав, уровень бластных клеток, их морфологическая характеристика и принадлежность к определенной клеточной линии;

 — относительное (%) содержание моноцитов и промоноцитов;

 — наличие и относительное (%) содержание кольцевидных сидеробластов от клеток эритроидного ряда;

 — наличие диспоэза, морфологические характеристики диспоэза и степень вовлеченности ростков кроветворения.

  • Цитохимическое, цитогенетическое и молекулярногенетическое исследование костного мозга (А) выполняются в обязательном порядке всем пациентам.

  • Трепанобиопсия костного мозга (А). Выполняется всем пациентам из верхнего гребня подзвдошной кости под общей анестезией одновременно с пункциями костного мозга. Трепанобиоптат помещается в 4% раствор формалина. Трепанобиопсия к/м и аспирация к/м являются взаимодополняющими исследованиями. Трепанобиопсия дает дополнительную информацию о состоянии к/м кроветворения, не доступную при проведении аспирации к/м. В частности она позволяет более точно оценить клеточность к/м: нормоклеточный, гиперклеточный, гипоклеточный и выявить:

 — наличие ретикулиновых волокон;

 — атипичное скопление миелоидных предшественников – ALIP (abnormal localisation of immature precursоrs);

 — соотношение основных ростков кроветворения;

 — наличие бластных клеток

 — наличие и степень выраженности диспоэза

  • Биохимический анализ крови (А): обязательно исследуются уровни ЛДГ, АЛТ, АСТ, ЩФ, мочевина, креатинин, глюкоза, K+, Na+, Ca+.

  • Определение группы крови и Резус-фактора (А)

  • Коагулограмма (А): фибриноген, АЧТВ, ПИ, МНО

  • HLA – типирование пациента и сиблингов (А)

  • Серологическое исследование маркеров гепатитов В, С, D (А)

Неинвазивная инструментальная диагностика (А)

  • Ультразвуковое исследование органов брюшной полости, средостения, забрюшинного пространства и малого таза.

  • Рентгенография органов грудной клетки в двух проекциях, при необходимости отдельных участков скелета.

  • Компьютерная рентгеновская томография грудной клетки

  • Электрокардиография

  • Эхокардиография

Дополнительные исследования (В):

  • Определение уровня сывороточных иммуноглобулинов

  • Иммунофенотипирование периферической крови

  • Проба Кумбса

  • Проба с ДЭБ

  • Электрофорез гемоглобина

Терапевтическая стратификация

Терапевтическая стратификация проводится на основании наличия в семье HLA- совместимого донора.

При наличии HLA-совместимого родственного донора всем пациентам с миелодиспластическим синдром показана трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Пациент должен быть направлен в специализированный гематологический центр, где выполняется ТГСК пациентам с МДС. При отсутствии HLA-совместимого родственного донора показан поиск неродственного HLA-совместимого донора.

При отсутствии HLA-совместимого донора в при «продвинутых» вариантах МДС (РАИБ- 1, РАИБ-2) необходимо рассмотреть вопрос о возможности проведения гапло-ТГСК. Проведение предварительной химиотерапии перед ТГСК оспаривается и не рекомендуется в качестве обязательной опции.

Библиография:

  1. Самочатова Е.В. Миелодисплатические синдромы. Практическое руководство по детским болезням под. общей ред. В. Ф. Коколиной и А.Г. Румянцева, Т.4 «Гематология/онкология детского возраста» С.436-440.

  2. Козарезова Т.И., Климкович Н.Н. Первичные миелодиспластические синдромы у детей (эпидемиологические исследования). Охрана материнства и детства. 2005. № 1-6. С. 80-85.

  3. Морозова Е.В. Миелодиспластический синдром (классификация, диагностика, лечение) методическое пособие для врачей-гематологов, онкологов, врачей общей практики. М-во здравоохранения и социального развития РФ, Санкт-Петербургский гос. мед. ун-т им. акад. И. П. Павлова, Каф. гематологии, трансфузиологии, трансплантологии фак. ПДО. Санкт-Петербург, 2009.

  4. Масчан М.А., Хачатрян Л.А., Скворцова Ю.В., Курникова Е.Е., Шашелева Д.А., Бобрынина В.О., Балашов Д.Н., Скоробогатова Е.В., Байдильдина Д.Д., Новичкова Г.А., Масчан А.А.Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток при ювенильном миеломоноцитарном лейкозе: анализ опыта одного центра и обзор литературы. Онкогематология. 2011. № 1. С. 45-56.

  5. Семочкин С.В., Толстых Т.Н., Румянцев А.Г Миелодиспластические синдромы: терапевтические проблемы и решения (обзор литературы).Онкогематология. 2012. № 2. С. 57-67.