Ответственные исполнители:

-Хачатрян Лили Альбертовна- кандидат медицинских наук, заведующая боксированным отделением гематологии/онкологии, ФГБУ «ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России -Масчан Алексей Александрович-доктор мед. наук, профессор, заместитель директора по

научной работе ФГБУ «ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России

Рецензирование, обсуждение содержания клинических рекомендаций проходило на сайте НОДГО, совещаниях и съездах гематологов, онкологов в 2012-2014гг.

Миелодиспластический синдром (Myelodysplastic Syndromes)

Синонимы: дисмиелопоэтические синдромы, прелейкемические синдромы, олигобластная лейкемия.

Нозологическая группа: миелодиспластический синдром

Код по МКБ-10: D 46, включая D46.0 D46.1 D 46.2 D 46.3 D 46.4 D 46.7 D 46.9

Нозологические единицы:

Рефрактерная анемия

Рефрактерная анемия с кольцевидными сидеробластами Рефрактерная цитопения с мультилинейной дисплазией

Рефрактерная цитопения с мультилинейной дисплазией и кольцевидными сидеробластами МДС, ассоциированный с изолированной делецией длинного плеча 5 хромосомы (5q- синдром)

Рефрактерная анемия с избытком бластов -1 Рефрактерная анемия с избытком бластов – 2

Определение

Миелодиспластический синдром (МДС) - это группа клональных заболеваний стволовой клетки, которая характеризуется дисплазией и неэффективным гемопоэзом в одной или более миелоидных клеточных линиях. Дисплазия может сопровождаться увеличением числа миелобластов, однако их уровень не превышает 20%.

Основная информация

МДС является редким заболеванием и составляет 4% от всех злокачественных гематологических заболеваний, ежегодная заболеваемость - 1,8 на 1 млн детей в возрасте от 0 до 14 лет. В педиатрической практике крайне редко встречаются такие варианты, как рефрактерная цитопения с мультилинейной дисплазией, рефрактерная анемия с кольцевидными сидеробластами (у взрослых составляет 25% всех форм МДС) и синдром 5q-, в то время как моносомия 7-ой хромосомы, наоборот, является наиболее частой цитогенетической аномалией у детей с этой патологией. Комбинированные аномалии

также чаще наблюдаются у детей. Если терапевтические возможности у взрослых лимитированы и часто носят паллиативный характер, то у детей целью терапии является излечение.

Сравнительная характеристика МДС у взрослых и детей

 

МДС у взрослых

МДС у детей

Частота (на 1.000.000)

40

3,6

РАКС

~ 25%

Менее 1%

Генетические/врожденные

редко

~ 30%

заболевания

 

 

Наиболее частые хромосомные

-5/5q- → ~ 20%

-7/7q- → ~ 35%

аномалии

 

 

5q- синдром

~ 20%

~ 1%

Наиболее частая миелоидная

ХММЛ

ЮММЛ

лейкемия

 

 

Терапевтический подход

Поддерживающая терапия

Куративная терапия

 

 

(ТГСК)

3+ class="tr5 td9">

Редкость и гетерогенная природа заболевания обуславливают сложность

классификации МДС у детей.

 

 

Вряде случаев МДС у детей развивается на фоне наследственных заболеваний, например, нейрофиброматоза I типа, анемии Фанкони, тяжелой врожденной нейтропении (синдром Костмана), синдрома Дауна или синдрома Нунана. МДС, развившийся на фоне

врожденных заболеваний с костно-мозговой недостаточностью, сложно классифицировать согласно FAB критериям. Кроме того, гематологические изменения, обусловленные неклональными заболеваниями, такими, например, как митохондриальные болезни, могут быть неотличимы от МДС. Много возражений вызвало и отнесение ХММЛ к МДС.

Внастоящее время отдельные заболевания детей младшего возраста, ранее классифицируемые как ХММЛ или ювенильный хронический миелолейкоз, определяют, как ювенильный миеломоноцитарный лейкоз (ЮММЛ). В последней классификации,

предложенной ВОЗ, выделена отдельная группа так называемых «миелодиспластических/миелопролиферативных» заболеваний, к которым, в частности, отнесены ХММЛ и ЮММЛ. Неклональные заболевания с диспластическими морфологическими чертами гемопоэтических клеток не должны рассматриваться как МДС. Моносомия 7 является наиболее частой приобретенной аномалией, обнаруживаемой при МДС у детей. Некоторые исследователи рассматривают моносомию 7 как отдельное гематологическое заболевание, описываемое как синдром «моносомии 7». Однако моносомия 7-ой хромосомы может выявляться при всех вариантах ОМЛ. В связи

сэтим, в настоящее время синдром моносомии 7-ой хромосомы не рассматривается в качестве отдельной нозологической единицы.

Критерии диагноза

Характеристики показателей крови и костного мозга при различных формах МДС представлены (согласно классификации ВОЗ)

Изменения в крови и в костном мозге при различных формах МДС

.2+ class="tr7 td14">

Формы МДС

Изменения в периферической

2+ class="tr1 td16">

Изменения в

.2+ class="tr3 td17">

крови

.2+2+ class="tr3 td18">

костном мозге

 

Рефрактерная анемия

∙ анемия

2+ class="tr3 td22">

∙ только эритроидная дисплазия

 

∙ отсутствие или низкое кол-во

∙ бласты < 5%

 

 

бластов

∙ кольцевидные

сидеробласты

 

 

<15%

 

2+ class="tr0 td0">

Рефрактерная

 

анемия

с

∙ анемия

 

 

 

5+ class="tr0 td8">

∙ кольцевые сидеробласты≥ 15%

2+ class="tr1 td9">

кольцевидными

 

 

 

3+ class="tr1 td13">

∙ отсутствие бластов

 

5+ class="tr1 td15">

∙ только эритроидная дисплазия

2+ class="tr0 td16">

сидеробластами

 

 

 

 

 

 

 

3+ class="tr0 td24">

∙ бласты < 5%

 

 

2+ class="tr1 td9">

Рефрактерная

 

цитопения

с

∙ цитопения

 

(би

или

5+ class="tr1 td15">

∙ дисплазия в ≥ 10% клеток в двух

3+ class="tr2 td30">

мультилинейной

2+ class="tr2 td31">

дисплазией

2+ class="tr2 td32">

панцитопения)

 

 

 

4+ class="tr2 td34">

или более миелоидных клеточных

(RCMD)

 

 

 

 

∙ отсутствие

или

2+ class="tr1 td37">

минимальное

 

линиях

 

 

 

 

 

 

 

 

2+ class="tr1 td32">

кол-во бластов

 

 

3+ class="tr1 td41">

∙ бласты< 5%

 

 

 

 

 

 

 

3+ class="tr1 td13">

∙ отсутствие палочек Ауэра

 

5+ class="tr1 td15">

∙ отсутствие палочек Ауэра

 

 

 

 

 

3+ class="tr0 td44">

∙ моноциты < 1 тыс/мкл

 

5+ class="tr0 td45">

∙ кольцевидные сидеробласты <15%

2+ class="tr2 td9">

Рефрактерная

 

цитопения

с

∙ цитопения

 

2+ class="tr2 td37">

(двухросковая

5+ class="tr2 td15">

∙ дисплазия в ≥ 10% клеток в двух

3+ class="tr1 td30">

мультилинейной

дисплазией

и

4+ class="tr1 td46">

цитопения или панцитопения)

 

4+ class="tr1 td34">

или более миелоидных клеточных

2+ class="tr2 td9">

кольцевыми

3+ class="tr2 td47">

сидеробластами

∙ отсутствие

или

2+ class="tr2 td37">

минимальное

 

линиях

 

 

 

2+ class="tr1 td9">

(RCMD-RS)

 

 

 

2+ class="tr1 td32">

кол-во бластов

 

 

4+ class="tr1 td32">

∙ бласты < 5%

 

 

 

 

 

 

3+ class="tr0 td13">

∙ отсутствие палочек Ауэра

 

5+ class="tr0 td15">

∙ отсутствие палочек Ауэра

 

 

 

 

 

3+ class="tr1 td13">

∙ моноциты < 1 тыс/мкл

 

4+ class="tr1 td32">

∙ кольцевидные

сидеробласты ≥

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

15%

 

 

 

2+ class="tr2 td9">

Рефрактерная

 

анемия

с

∙ цитопения

 

 

 

2+ class="tr2 td50">

∙ одно

-

или

многолинейная

4+ class="tr1 td51">

избытком бластов -1 (RAEB-1)

 

2+ class="tr1 td32">

∙ бласты < 5%

 

 

 

2+ class="tr1 td52">

дисплазия

 

 

 

 

 

 

 

3+ class="tr1 td13">

∙ отсутствие палочек Ауэра

 

4+ class="tr1 td32">

∙ бласты 5-9%

 

 

 

 

 

 

3+ class="tr3 td44">

∙ моноциты < 1 тыс/мкл

 

5+ class="tr3 td45">

∙ отсутствие палочек Ауэра

2+ class="tr2 td9">

Рефрактерная

 

анемия

с

∙ цитопения

 

 

 

2+ class="tr2 td50">

∙ одно

-

или

многолинейная

4+ class="tr1 td51">

избытком бластов -2 (RAEB-2)

 

2+ class="tr1 td32">

∙ бласты -5-19%

 

 

 

2+ class="tr1 td52">

дисплазия

 

 

 

 

 

 

 

2+ class="tr1 td32">

∙ палочки Ауэра±

 

 

4+ class="tr1 td32">

∙ бласты 10-19%

 

 

 

 

 

 

3+ class="tr3 td44">

∙ моноциты < 1 тыс/мкл

 

4+ class="tr3 td53">

∙ палочки Ауэра ±

 

4+ class="tr2 td51">

Миелодиспластический

 

∙ цитопения

 

 

 

5+ class="tr2 td15">

∙ однолинейная дисплазия

синдром

4+ class="tr1 td54">

неклассифицируемый

∙ отсутствие

или

2+ class="tr1 td37">

минимальное

3+ class="tr1 td41">

∙ бласты< 5%

 

 

(MDS-U)

 

 

 

 

2+ class="tr1 td32">

кол-во бластов

 

 

5+ class="tr1 td15">

∙ отсутствие палочек Ауэра

 

 

 

 

 

3+ class="tr1 td44">

∙ отсутствие палочек Ауэра

 

 

 

 

 

 

МДС,

3+ class="tr1 td32">

ассоциированный

с

∙ анемия

 

 

 

5+ class="tr1 td15">

∙ нормальное или повышенное кол-

4+ class="tr1 td51">

изолированной делецией 5q

 

∙ обычно

2+ class="tr1 td55">

нормальное

или

.2+ class="tr4 td33">

4+ class="tr1 td34">

во МКЦ с гиполобулярным ядром

 

 

 

 

 

2+ class="tr2 td32">

повышенное

2+ class="tr2 td37">

содержание

2+ class="tr2 td52">

бласты< 5%

 

 

 

 

 

 

 

2+ class="tr1 td32">

тромбоцитов

 

 

3+ class="tr1 td56">

изолированная

цитогенетическая

 

 

 

 

 

2+ class="tr1 td32">

∙ бласты< 5%

 

 

 

4+ class="tr1 td34">

аномалия (делеция 5q)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

4+ class="tr3 td57">

отсутствие палочек Ауэра

Диагностика

Диагностика миелодиспластического синдрома сложна и требует проведения комплексного обследования с обязательным полным исследованием костного мозга (морфологическое, цитогенетическое исследование, трепанобиопсия). При постановке диагноза проводится дифференциальный диагноз с такими заболеваниями как приобретенная апластическая анемия, наследственные формы апластических анемий (анемия Фанкони, врожденный дискератоз), митохондриальные болезни, иммунные цитопении, иммунодифецитные состояния и др.

Анамнез При сборе анамнеза необходимо обратить внимание на семейный анамнез

(семейные формы МДС, а также наличие других онкологических заболеваний в семье), длительность заболевания (обычно речь идет о длительном анамнезе) и основные клинико-лабораторные характеристики в дебюте заболевания (нередко в дебюте заболевания отмечается одно/двухлинейной цитопении, рефрактерные к проводимой терапии: витаминотерапия, гормональная терапия, препараты железа).

Физикальное обследование

Позволяет на первом этапе постановки диагноза с большой вероятностью исключить наследственные формы апластической анемии (анемия Фанкони, врожденный дискератоз), выявить изменения, характерные для острых лейкоз и солидных опухолей, а также оценить тяжесть состояния пациента, что определяется степенью выраженности анемического, геморрагического синдромов, наличием симптомов интоксикации и очагов инфекции.

При оценке клинического статуса больных необходимо обратить внимание на:

физическое и психомоторное развитие ребенка

наличие стигм дисморфогенеза

наличие аномальной пигментации кожных покровов

геморрагический синдром

анемический синдром

симптомы интоксикации

наличие и степень выраженности гепатоспленомегалии

наличие лимфаденопатии

паранеопластические симптомы, например реактивный артрит.

Лабораторная диагностика

Общий клинический анализ крови (А)

Уровень гемоглобина

Количество эритроцитов и их морфологические характеристики Количество лейкоцитов и их морофлогические характеристики Ручной подсчет лекоцитарной формулы Количество тромбоцитов и их морфологические характеристики Уровень ретикулоцитов

Морфологическое исследование костного мозга – (А) выполняется под общей анестезией. Проводится пункция костного мозга из четырех точек (передние и задние ости подвздошной кости). Из каждой «точки» изготавливается по 10 мазков. Три мазка из каждой точки окрашиваются азур-эозином по Романовскому-Гимзе. При анализе миелограммы необходимо оценить следующие показатели:

- клеточность костного мозга (нормоклеточный, гипоклеточный, гиперклеточный);

- соотношение основных ростков кроветворения: гранулоцитарного, эритроидного, мегакариоцитарного (сужение, расширение, нормальный уровень); - клеточный состав, уровень бластных клеток, их морфологическая характеристика и принадлежность к определенной клеточной линии; - относительное (%) содержание моноцитов и промоноцитов;

- наличие и относительное (%) содержание кольцевидных сидеробластов от клеток эритроидного ряда; - наличие диспоэза, морфологические характеристики диспоэза и степень вовлеченности ростков кроветворения.

Цитохимическое, цитогенетическое и молекулярногенетическое исследование костного мозга (А) выполняются в обязательном порядке всем пациентам.

Трепанобиопсия костного мозга (А). Выполняется всем пациентам из верхнего гребня подзвдошной кости под общей анестезией одновременно с пункциями костного мозга. Трепанобиоптат помещается в 4% раствор формалина. Трепанобиопсия к/м и аспирация к/м являются взаимодополняющими исследованиями. Трепанобиопсия дает дополнительную информацию о состоянии к/м кроветворения, не доступную при проведении аспирации к/м. В частности она позволяет более точно оценить клеточность к/м: нормоклеточный, гиперклеточный, гипоклеточный и выявить:

- наличие ретикулиновых волокон;

-атипичное скопление миелоидных предшественников – ALIP (abnormal localisation of immature precursоrs);

-соотношение основных ростков кроветворения;

-наличие бластных клеток

-наличие и степень выраженности диспоэза

Биохимический анализ крови (А): обязательно исследуются уровни ЛДГ, АЛТ, АСТ, ЩФ, мочевина, креатинин, глюкоза, K+, Na+, Ca+.

Определение группы крови и Резус-фактора (А)

Коагулограмма (А): фибриноген, АЧТВ, ПИ, МНО

HLA – типирование пациента и сиблингов (А)

Серологическое исследование маркеров гепатитов В, С, D (А)

Неинвазивная инструментальная диагностика (А)

Ультразвуковое исследование органов брюшной полости, средостения, забрюшинного пространства и малого таза.

Рентгенография органов грудной клетки в двух проекциях, при необходимости отдельных участков скелета.

Компьютерная рентгеновская томография грудной клетки

Электрокардиография

Эхокардиография

Дополнительные исследования (В):

Определение уровня сывороточных иммуноглобулинов

Иммунофенотипирование периферической крови

Проба Кумбса

Проба с ДЭБ

Электрофорез гемоглобина

Терапевтическая стратификация

Терапевтическая стратификация проводится на основании наличия в семье HLA- совместимого донора.

При наличии HLA-совместимого родственного донора всем пациентам с миелодиспластическим синдром показана трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Пациент должен быть направлен в специализированный гематологический центр, где выполняется ТГСК пациентам с МДС. При отсутствии HLA-совместимого родственного донора показан поиск неродственного HLA-совместимого донора.

При отсутствии HLA-совместимого донора в при «продвинутых» вариантах МДС (РАИБ- 1, РАИБ-2) необходимо рассмотреть вопрос о возможности проведения гапло-ТГСК. Проведение предварительной химиотерапии перед ТГСК оспаривается и не рекомендуется в качестве обязательной опции.

Библиография:

1.Самочатова Е.В. Миелодисплатические синдромы. Практическое руководство по детским болезням под. общей ред. В. Ф. Коколиной и А.Г. Румянцева, Т.4 «Гематология/онкология детского возраста» С.436-440.

2.Козарезова Т.И., Климкович Н.Н. Первичные миелодиспластические синдромы у детей (эпидемиологические исследования). Охрана материнства и детства. 2005. №

1-6. С. 80-85.

3.Морозова Е.В. Миелодиспластический синдром (классификация, диагностика, лечение) методическое пособие для врачей-гематологов, онкологов, врачей общей практики. М-во здравоохранения и социального развития РФ, Санкт-

Петербургский гос. мед. ун-т им. акад. И. П. Павлова, Каф. гематологии, трансфузиологии, трансплантологии фак. ПДО. Санкт-Петербург, 2009.

4.Масчан М.А., Хачатрян Л.А., Скворцова Ю.В., Курникова Е.Е., Шашелева Д.А., Бобрынина В.О., Балашов Д.Н., Скоробогатова Е.В., Байдильдина Д.Д., Новичкова Г.А., Масчан А.А.Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток при ювенильном миеломоноцитарном лейкозе: анализ опыта одного центра и обзор литературы. Онкогематология. 2011. № 1. С. 45-56.

5.Семочкин С.В., Толстых Т.Н., Румянцев А.Г Миелодиспластические синдромы: терапевтические проблемы и решения (обзор литературы).Онкогематология. 2012. № 2. С. 57-67.