ФЕДЕРАЛЬНЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ ЛИМФОМЫ ХОДЖКИНА (ЛИМФОГРАНУЛЕМАТОЗ)

Лимфома Ходжкина – это злокачественная опухоль лимфоидной ткани с клональной пролиферацией В-клеток зародышевых центров лимфоузлов.

ЛХ занимает по частоте встречаемости пятое место среди злокачественных заболеваний у детей, уступая лимфобла стному лейкозу, неходжкинским лимфомам, опухолям мозга и нейробластоме, и составляет 5 -7% в структуре онкозаболеваний. Заболевание встречается во всех возрастных группах, за исключением детей 1 -го года жизни и редко – до 5-летнего возраста. Среди всех лимфом у детей лимфома Ходжкина составляет около 40 %, в возрастной группе до 12 лет чаще болеют мальчики, у подростков соотношение ЛХ у мальчиков и девочек примерно одинаково. Заболеваемость ЛХ у детей составляет 0,7 -0,9 на 100 000 детского населения (по данным Международных регистров). Повышен риск заболеть ЛХ у детей с первичными ИДС – атаксией-телеангиоэктазией, агаммаглобулинемией, с ревматоидным артритом и СКВ.

Морфологическая характеристика ЛХ

Опухолевым субстратом ЛХ являются гигантские к летки Березовского -Штернберга-Риид (БШР), количество их в опухоли не превышает 1 -10%. Это крупные клетки, достигающие 20-25 микрон в диаметре, имеющие два и более ядер. Каждое ядро содержит 1-2 крупные выбухающие нуклеолы. Ядра окружены обильной базофильно й или слабооксифильной цитоплазмой с околоядерным просветлением и утолщенным краем, нередко вакуолизированной. Обнаружение клеток БШР является непременным условием диагноза ЛХ. Клетки, имеющие схожую с клетками БРШ морфологию, но одно ядро, получили назван ие клеток Ходжкина. Считается, что они являются предстадиями клеток БШР, но не имеют однозначного диагностического значения, так как морфологически очень схожи с иммунобластами, встречающимися при неспецифических поражениях лимфоузлов.

Гистологическая классификация (1971 г), дополненная согласно Международной классификации лимфоидных опухолей ВОЗ 2008 года.

Лимфоцитарное преобладание: составляет 5 -6% от случаев ХЛ. Архитектоника лимфоузла частично или полностью стерта. Патологически измененные участки располагаются преимущественно в паракортикальных зонах между зародышевыми центрами. Определяется пролиферация лимфоцитов и гистиоцитов, что трудно дифференцировать от реактивной гиперплазии. Обычно не выявляется фиброз, эозинофилы и плазматические клетки. Кл етки БШР немногочисленны. Этот вариант преобладает у мужчин среднего возраста, В-симптомы и медиастинальная лимфоаденопатия не характерны.

Смешанно-клеточный вариант (С81.2) встречается в 15-30% случаев ЛХ, в России этот вариант составляет до 75% случаев ЛХ у детей. Клетки БШР и клетки Ходжкина многочисленны. Рисунок лимфоузла стерт. Много эозинофилов, плазматических клеток, фибробластов. Участки клеточной пролиферац ии чередуются с разрастаниями соединительной ткани, могут встречаться очаги некроза. Встречается в любом возрасте, часто вовлекаются абдоминальные лимфоузлы и селезенка.

Лимфоцитарное истощение (С81.3) самый редкий вариант ЛХ (менее 1%). Включает в себя дв а подтипа – диффузный склероз и ретикулярный тип. Диффузный склероз характеризуется наличием грубых разрастаний, беспорядочно расположенных тяжей соединительной ткани, среди которых располагаются небольшие скопления клеток, главным образом – клетки Ходжкин а, БШР, фибробласты. Ретикулярный вариант характеризуется обилием клеток БШР. Кроме того, может определяться различное количество гистиоцитов, эозинофилов, лимфоцитов, плазматических клеток. Коллагеновый фиброз не возникает, некроз распространен, рисунок узла стерт. Часто встречается у взрослых и пожилых людей, ВИЧ -инфицированных лиц. В процесс вовлекаются абдоминальные лимфоузлы, селезенка, печень, костный мозг без поражения периферических лимфоузлов

Вариант с нодулярным склерозом (С81.1) наиболее частый вариант ЛХ в развитых странах (60-80%) имеет два характерных признака – своеобразное расположение волокон коллагена, делящих узел на участки округлой формы (нодули) и наличие, наряду с типичными клетками, «лакунарных клеток». На основании клеточного состава нодулярных структур выделяют два типа варианта с нодулярным склерозом. Ко второму типу (15 -25%) относят случаи, в которых более 25% нодулярных структур содержат многочисленные уродливые клетки БШР, либо более 25 % нодулярных структур характеризуется истощением лимфоидной ткани, либо в более чем 80% нодулярных структур обнаруживается фиброзно-гистиоцитарное содержимое, остальные случаи относят к 1 типу (75 -85%). Часто встречается у подростков, обычно поражается средостение и наддиафрагмальные лимфоузлы.

Нодулярное лимфоидное преобладание (НЛП): составляет 4 -5% от ЛХ. Ткань лимфоузла полностью или частично замещена инфильтратом нодулярного строения, часто сочетающегося с зонами диффузного роста. Опухолевые клетки представлены лимфогистиоцитарным (L&H) вариантом клеток БШР – с крупным складчатым, скрученным или многодольчатым ядром, тонкой ядерной мембраной, многочисленными базофильными мелкими ядрышками и умеренно развитой бледно окрашенной цитоплазмой, иногда эти клетки сравнивают с воздушной кукурузой (popcorn-клетки). L&H клетки обычно располагаются в центральной зоне нодулярных структур и не образуют явных скоплений. Типичные клетки БШР немногочисленны или отсутствуют. Среди клеток инфильтрата преобладают лимфоциты, в меньшем количестве обнаруживаются гистиоциты, которые могут образовывать небольшие скопления. На периферии нодулярных образований иногда встречаются реактивные плазматические клетки. Эозинофильные и нейтрофильные лейкоциты почти всегда отсутствуют. Приблизительно в 18 % случаев в пораженном лимфоузле встречается прогрессивная трансформация светлых центров размножения – особый тип реактивной гиперплазии. Он характеризуется появлением узлов, представляющих собой увеличенный фолликул, в котором светлый центр размножения вы теснен клетками зоны мантии. В 70% случаев встречается у мужчин среднего возраста, чаще поражаются периферические лимфоузы, характерным является бессимптомное, медленно текущее увеличение лимфоузлов одной анатомической зоны. В -симптомы встречаются редко. У более, чем 90% пациентов удается достичь полной ремиссии.

Иммунофенотипирование:

Клональные цитогенетические аномалии обнаруживаются в большинстве случаев классической ЛХ при изучении кариотипа, часты внутриклональныевариации, доказывающие хромосомную нестабильность. В большом количестве случаев установлена аномалия 14q, как при В-клеточных лимфомах.

Анамнез:

Является важной частью диагностической процедуры. Основные вопросы

Физикальное обследование:

 — прорастание в плевру, легкие, трахею, пищевод и развитие соответствующих симптомов, чаще плеврита; редко бывает перикардит

 — спленомегалия: увеличение селезенки при ЛХ выявляется часто, но это не всегда происходит за счет ее поражения опухолью: при удалении селезен ки очаги поражения выявляются в 26% случаев. При этом практически всегда бывают поражены лимфоузлы ворот селезенки и парааортальные лимфоузлы. Симптомы гиперспленизма не развиваются даже при выраженной спленомегалии

 — поражение ЦНС может развиться в далеко зашедших случаях ЛХ, симптоматика обусловлена сдавлением в месте локализации опухоли;

 — поражение костей - чаще поражаются позвонки, тазобедренные суставы;

 — вовлечение костного мозга встречается в 5 -10% случаев ЛХ и диагностируется при обнаружении очагов лимфогранулематозной ткани с единичными клетками Ходжкина и БШР при гистологическом исследовании костного мозга, полученного при трепанобиопсии..

 — феномен гемофагоцитоза, который может быть причиной цитопении;

 — тромбоцитопеническая пурпура с типичной клинической презентацией;

 — Кумбс-позитивная гемолитическая анемия;

 — системный васкулит.

 — может применяться при инициальном стадировании заболевания, для оценки результатов лечения и статуса ремиссии, установления рецидива ЛХ.

Диагностические полостные операции – торакоскопия/томия, лапароскопия/томия с биопсией внутригрудных, внутрибрюшных л/у или печени проводятся только при отсутствии увеличенных периферических лимфоузлов и невозможности верификации диагноза.

Определение поражения лимфоузлов

Определение экстранодальных поражений

Плевра и перикард

Поражение легких

Поражение печени и селезенки

Очаговые изменения структуры печени/селезенки, определяемые по данным ультразвукового исследования характерны для опухолевого поражения. В сомнительных случаях, печень/селезенка считаются пораженными, если после проведения двух циклов химиотерапии очаги исчезли или значительно уменьшились в размерах

Поражение костей/костного мозга

Кости считаются пораженными если:

Показания для инвазивных процедур

Биопсия костного мозга

Селективная лапароскопия

Овариопексия

Биопсия лимфоузла

Неадекватная (слабая или чрезмерная) фиксация приводит к изменению морфологических свойств ткани и артефициальным результатам ИГХ.

Гистологический ма териал должен сопровождаться направлением, содержащим информацию о пациенте, длительности и характере заболевания, локализации очага поражения, описании биопсии.

По Международной клинической классификации ЛХ выделяют 4 стадии, определение которых практически не изменилось со времени первых разработок (1965г. Ray- классификация, 1971г. - классификация Ann-Arbor).

Стадии:

Определения

Исключение: поражение печени и костного мозга всегда является стадией IV.

Поражение легких диагностируется по результатам рентгенографии и КТ, биопсии не требуется. Поражение селезенки без признаков лимфоаденопатии классифицируется как I стадия.

При наличи и хотя бы одного из симптомов активности в определение стадии добавляется литера В, без них – А.

При поражении селезенки добавляется литера S.

Вовлечение плевры, перикарда, а также поражение легкого с гомолатеральной лимфоаденопатией обозначается литерой E.

Общими условиями лечения пациента с лимфомой Ходжкина являются:

Полихимиотерапия: В течение последнего десятилетия в большинстве детских специализированных клиник России используется протокол лечения ЛХ, разработанный немецкими детскими онкогематологами DAL-HD-90, показавший высокую эффективность: 5-летняя EFS составила 91% у девочек и 89% у мальчиков, OS в обеих группах 98% (данные G. Schellong). В настоящее время усилия преимущественно направлены на снижение частоты осложнений, обусловленных терапией. Наиболее частым осложнением являются последствия лучевой терапии (вторичные опухоли, патология со стороны сердца), кроме того, у 40-60% пациентов мужского пола с продвинутыми стадиями заболевания встречается азооспермия. В связи с чем были предприняты попытки элиминировать прокарбазин – как наиболее вероятную причину азооспермии. Существует немного равных по эффективности блоку COPP схем терапии без включения прокарбазина. Одной из них является ABVD и, как правило, применение у пациентов мужского пола схемы ABVD не приводит к азооспермии. Дакарбазин представляет собой эффективный алкилирующий препарат для лечения ЛХ (частота ответа до 56% в режиме монотерапии), при этом он не обладает выраженной токсичностью в отношении гонад.

В этой связи был предложен новый протокол лечения ЛХ - DAL-GPOH-2002, в котором прокарбазин – как основная причина развития тестикулярной дисфункции, заменен на дакарбазин, не уступающий первому в противопухолевой эффективности.

В зависимости от диагностированной стадии больные должны быть отнесены в одну из терапевтических групп:

 — Группа 1 – I A/B, II A

Химиотерапия 2 цикла OE*PA

Лучевая терапия в дозе 20 Гр. на первично пораженные области

 — Группа 2 – I EA/B, II EA, II B,III A

Химиотерапия 2 цикла OE*PA и 2 цикла COPDAC

Лучевая терапия в дозе 20 Гр. на первично пораженные области

 — Группа 3 – II EB, III EA/B, III B, IV AB

Химиотерапия 2 цикла OE*PA и 4 цикла COPDAC

Лучевая терапия в дозе 20 Гр. на первично пораженные области

При наличии остаточной опухоли, объемом более 100 мл – доза лучевой терапии увеличивается до 30 Гр.

При необходимости облучения печени или почек СОД не должна превышать 15 Гр, легких – 12 Гр.

Лучевая терапия должна начинаться в течение 25 дней от окончания химиотерапии при восстановленных показателях гемопоэза.

Первый цикл OE*PA начинается немедленно после верификации диагноза и установления стадии, в случае проведения лапароскопии терапия начинается через 5 дней от операции.

С16 по 28 день – пауза, второй цикл начинается на 29-ый день терапии при:

общем удовлетворительном состоянии пациента,

лейкоцитах более 2000/мл,

гранулоцитах более 500/мл,

тромбоцитах более 80000/мл.

Параллельно химиотерапии пациент может получать гипергидратацию 2,5-3 л/м²/сут глюкозо-солевыми растворами.

Химиотерапия прерывается при тяжелых инфекционных заболеваниях (сепсис, пневмония, ветряная оспа и др.).

До начала каждого цикла терапии проводится:

Дакарбазин обладает выраженным эметогенным действием, в связи с чем, перед его введением рекомендуется использовать 5-HT3-антагонисты

Предотвращение токсического действия циклофосфамида на слизистую мочевых путей достигается совместным введением его с уропротектором месной (уромитексан) в дозе 250 мг/м² перед введением циклофосфана и через 4 часа.

Химиопрепараты

Этопозид

Дакарбазин (DTIC)

Винкристин (VCR)

Адриамицин (Doxorubicine)

Преднизолон

Каждый цикл рекомендуется начинать спустя 2 недели после окончания предыдущего, при наличии вышеуказанных клинико-гематологических критериев.

После проведения каждых 2-х циклов химиотерапии проводится контрольное обследование (КТ, МРТ, УЗИ) – через 10-14 дней от окончания цикла.

Определение терапевтического ответа

Объем опухоли:

V=(A x B x C)/2

V- объем, A,B,C – размеры опухоли

Определение ответа

Полная ремиссия – остаточная опухоль менее или равна 5% от объема первичной опухоли и менее 2 мл -

Неподтвержденная полная ремиссия – нет полной ремиссии и объем остаточной опухоли менее или равен 25% от первичной опухоли или объем остаточной опухоли менее 2 мл.

Парциальная ремиссия – нет полной и неподтвержденной полной ремиссии и объем остаточной опухоли менее или равен 50% от первичной опухоли или остаточный объем опухоли менее или равен 5 мл.

Рефрактерность – нет полной или неподтвержденной полной или парциальной ремиссии и нет прогрессии.

Прогрессия – если объем опухоли увеличился более чем на 125% от объема первичной опухоли.

При наличии медиастинальной опухоли с компрессией трахеи и синдромом сдавления верхней полой вены назначается преднизолон 30-60 мг/м² на 5-10 дней.

В случае наличия значимого выпотного плеврита, перикардита проводится торако(перикардио)центез с обязательным переливанием плазмы. Полученную жидкость используют в диагностических целях (цитологическое, иммунологическое исследование).

В случае развития синдрома лизиса опухоли, который при ЛХ встречается редк о ( у пациентов с большой массой опухоли): проводится гипергидратация 3 -5 л/м.кв. (максимально 7 л/сут) с форсированным диурезом 10 мг фуросемида на 1 л жидкости инфузионной терапии, в случае необходимости доза фуросемида может быть увеличена.

Аллопуринол 10 мг/кг/сут (максимально 500 мг) – 7 дней.

Инфузия не должна содержать KCl, также не рекомендуется проведение защелачивания.

После облучения селезенки повышен риск развития пневмококковой инфекции, поэтому перед проведением облучения рекомендуется прививка пневмококковой вакциной (Pneumo-23), гемофильной вакциной (Act-hip) с последующей 2-х летней терапией пенициллином: детям до 9 лет – 600000 ЕД/сут, детям старше 9 лет – 900000 – 1200000 ЕД/сут.

Пациентам с ветряной оспой или опоя сывающим герпесом назначается ацикловир (зовиракс) 1500 мг/м²/сут.

Для профилактики развития трансфузионной РТПХ рекомендуется проведение трансфузии облученными препаратами крови (30 Гр).

При уровне лейкоцитов менее 1000/мл в перерывах химиотерапии и во время лучевой терапии пациентам может назначаться G-CSF

Побочные эффекты лучевой терапии

Острые эффекты:

Отсроченные эффекты:

Большинство рецидивов при ЛХ развивается в течение первых 3-х лет после достижения ремиссии, однако, возможно их появление и через много лет.

Для успешной терапии рецидива ЛХ необходимо учитывать следующие критерии: сроки возникновения рецидива - при развитии в течение первого года рецидив считается ранним, инициальную химиотерапию, дозы и зоны предшествующего облучения.

Классификация рецидивов лимфомы Ходжкина

По времени возникновения:

По локализации поражения:

Взависимости от инициальной лучевой терапии

По распространенности процесса

Общая схема терапии рецидива ЛХ включает следующие этапы:

Благоприятными считаются поздние рецидивы, рецидивы у пациентов, получивших неинтенсивную первичную химиотерапию, а также локальные рецидивы. Для их терапии используется интенсивная химиотерапия (4 -6 циклов) с последующей лучевой терапией на пораженные области.

Худший прогноз имеют ранние рецидивы, рецидивы после программной химиотерапии и экстранодальные рецидивы. В этих случаях проводится интенсивная химиотерапия с последующей ауто -ТГСК и лучевой терапией. В случаях суперранних рец идивов, особенно у подростков старше 15 лет и молодых взрослых некоторое преимущество имеет проведение двойной аутоТГСК и иногда ауто+аллоТГСК.

В первой линии терапии рецидивов ЛХ используются комбинации IEP, ABVD, CEP и др., с последующей консолидацией DEXA-BEAM (не более 4 циклов).

Хорошие результаты продемонстрировало применение гемцитабина и винорелбина.

Гемцитабин представляет собой ингибитор рибонуклеотидредуктазы с двухфазным типом элиминации (3,9 часов и 16 часов) и низкой гематологической токсичностью (3,4 ст. – 30%).

Предложены различные схемы использования препарата:

в качестве монотерапии – 1000 мг/м² – 1,8 день (терапевтический ответ – 30%)

AVG: доксорубицин 25 мг/м² 1,15 день, винбластин 6 мг/м² 1,15 день, гемзар 1000 мг/м² 1,15 день

IGEV: гемзар 800 мг/м² 1,4 дни; ифосфамид 2000 мг/м² 1-4 дни, винорелбин 20 мг/м² – 1 день, преднизолон 100 мг/м² 1-4 дни (терапевтический ответ 81%).

Преднимустин – гормоноцитостатик, является эфиром хлорамбуцила и преднизолона. Вместо преднимустина используют лейкеран (хлорамбуцил) 20 мг/м² с 1-го по 5-ый день и преднизолон 40мг/м² с 1-го по 7-ой день.

При наличии экспрессии на клетках лимфомы Ходжкина СD20, к терапии можно добавить ритуксимаб 375мг/м 4 введения 1 раз в 2 недели.

Показанием для проведения ауто -ТГСК является принципиальная чувствительность опухоли к высокодозной химиотерапии. Для проведения ауто -ТГСК необходимо осуществить мобилизацию и забор периферических стволовых клеток и(или) костного мозга. Забор периферических стволовых клеток проводится после 2-го или 3 -го курса терапии в зависимости от достижения ремиссии. При поражении костного мозга в случаях недостигнутой ремиссии осуществляется забор только ПСК.

Схема мобилизации ПСК

На фоне восстановления гемопоэза после проведенного курса ПХТ при достижении уровня лейкоцитов более 1000/мл назначаются колониестимулирующие факторы 10 мкг/кг п/к. На 3-ий день от начала стимуляции проводится забор костного мозга, на 5,6,7 дни от начала стимуляции - забор ПСК с подсчетом числа CD34 + клеток. Желательно суммарно получить в продукте афереза количество CD 34 + клеток не менее 2х10⁶/кг веса пациента. Полученная клеточная суспензия хранится до трансплантации при температуре –196⁰С в жидком азоте с использованием специального оборудования для криорезервуации.

При ауто-ТГСК используют различные режимы кондиционирования, такие как BEAM, BEAM с эскалацией доз, DHAP, TM (тиотепа, мельфалан).

Лучевая терапия при рецидивах ЛХ проводится на пораженные области с учетом ранее полученных доз облучения, суммарно до 35-45 Гр.

При лечении первичной лимфомы Ходжкина по протоколам группы DAL (OEPA+COPDac (COPP)) в рецидиве для выведения в ремиссию можно использовать схемы BEACOPP. Некоторые авторы рекомендуют эти блоки в качестве терапии 1 линии. Проведение 4 -8 блоков BEACOPPesc (эскалированный) по эффективности равно проведению блоков BEACOPP-14 (обычные дозы, но с интервалом между блоками 14 дней.

Вариант нодулярного склероза с лимфоидным преобладанием – особая форма лимфомы Ходжкина, которая отличается и клеточным составом (лимфоцитарногистиоцитарные клетки), и иммунофенотипом, и клиническим поведением, и, соответственно, подходом к терапии. Это моноклональная В -клеточная опухоль с наличием нодулярных инфильтратов, которые содержат характерный лимфогистиоцитарный вариант RS клеток ("popcorncell"). Для иммунофенотипа этих лимфогистиоцитарных клеток типично экспресссия CD45, CD20, EMA (в 50% случаев), аCD30 и CD15 антигены отсутствуют. Заболевание чаще диагностируется у мужчин в возрасте 20-40 лет, и неплохо поддается лечению. Прогноз нодулярной лимфомы благоприятный, однако у 3 -5% пациентов отмечается ее трансформация в крупноклеточную В -клеточную лимфому. Лечен ие проводится в ранних стадиях даже без применения химиопрепаратов, но с введениями ритуксимаба (длительно) и с лучевой терапией до 20Гр. В случае рецидива крайне необходима повторная биопсия, т.к. есть вероятность перехода лимфомы Ходжкина в диффузную В-клеточную крупноклеточную неходжкинскую лимфому.

Перспективы в лечении лимфомы Ходжкина связаны, прежде всего, с появлением новых таргетных препаратов, например таких, как Брентуксимабведотин (Адсетрикс). Это новый конъюгат антитела с лекарст вом, состоящий из anti-CD30 моноклонального антитела, химически связанного с monomethylauristatin E, потенциальным антимикротубулярным агентом. После попадания в CD30+ клетку их связь разрывается.

В исследованиях 2 фазы показан предварительный уровень ответа 75% при рефрактерной/рецидивной ЛХ и 87% при рефрактерной/рецидивной ALCL.

Хорошо переносится, среди побочных эффектов – периферическая нейропатия. Рекомендованные схемы введения пока что относятся только к рецидивам после аутоТГСК или рефрактерным формам. Препарат вводится 1 раз в 3 недели в течение длительного времени.

Наиболее значимы кардиомиопатия, поражение легких, эндокринных желез, скелетно - мышечной системы и развитие вторичных опухолей.

Пациенты, перенесшие терапию по поводу лимфомыХоджкина должны наблюдаться следующими специалистами и проводить следующие обследования в отдаленные сроки

  .Диспансерное наблюдение (время от окончания химиолучевой терапии)

  .Скрининг поздних эффектов

  .Скрининг по кардиотоксическим эффектам