Фтизиатрия. Национальное руководство

Туберкулёз - распространённое социально зависимое инфекционное заболевание, при котором могут быть поражены любые органы и ткани человеческого тела. Образно говорят, что болезнь щадит только волосы и ногти.

Стратегические направления в борьбе с туберкулёзом - это преодоление бедности, улучшение социально-экономических условий жизни, повышение уровня образования и культуры людей.

В сфере здравоохранения и медицины для предупреждения распространения туберкулёза и его успешного лечения ключевое значение имеет своевременное выявление больных. Решающая роль в этом ответственном деле принадлежит врачам на этапах профилактических мероприятий, диспансеризации и первого обращения заболевшего человека за медицинской помощью. Это врачи общей практики и семейные врачи, педиатры и терапевты, а также пульмонологи, хирурги, неврологи, дерматологи, акушеры-гинекологи, урологи, офтальмологи, специалисты по лучевой, эндоскопической и лабораторной диагностике. В связи с этим, независимо от конкретной специальности, каждый врач обязан уметь своевременно заподозрить туберкулёз у пациента, обследовать его и при необходимости направить в специализированное противотуберкулёзное учреждение.

Ухудшение эпидемической обстановки по туберкулёзу в последней декаде прошлого столетия, распространение ВИЧ-инфекции и микобактерий, устойчивых к лекарствам, обострили проблему. В 1998 г. российское правительство приняло Федеральную программу по неотложным мерам борьбы с туберкулёзом. В 2001 г. принят Закон "О предупреждении распространения туберкулёза в России" и издано постановление Правительства об осмотрах населения для выявления туберкулёза, о порядке диспансерного и статистического наблюдения за больными туберкулёзом и его распространением. Затем были изданы ведомственные приказы, регламентирующие основные стороны противотуберкулёзной работы.

Большую активность в противотуберкулёзной работе в России проявили многочисленные международные организации, из которых заслуженно выделилась и стала ведущей Всемирная организация здравоохранения, её московский офис. С участием иностранных специалистов самого разного уровня в различных регионах России были проведены десятки конференций, семинаров, школ, циклов, симпозиумов, тренингов. На русском языке изданы и распространены хорошо оформленные книги, брошюры, инструкции, видеодиски. Сотрудничество с международными организациями принесло очевидную пользу российской стороне в плане материальной поддержки, повышения образовательного уровня и расширения кругозора кадров. Однако многие декларируемые положения для развитой российской противотуберкулёзной службы оказывались неприемлемыми и дезориентировали практических врачей, организаторов здравоохранения и администраторов. К счастью, твёрдая позиция российской стороны в основном выправила положение. Министерством здравоохранения и ВОЗ была создана Рабочая группа высокого уровня. Многие вопросы были согласованы, достигнуто взаимодействие с такими важными организациями, как Всемирный банк и Глобальный фонд ООН. Однако до сих пор нет согласия по некоторым вопросам организации выявления больных туберкулёзом, принципам их лечения и оценки излечения от туберкулёза.

Цель данной книги - представить врачу основные положения фтизиатрической науки и российской практики, которые развиваются на базе новых исследований, технологического прогресса и международного опыта. Подчёркнута роль профилактического направления и диспансерной системы, связь этой системы с общей лечебной сетью, комплексное лечение больных туберкулёзом с индивидуализированным и гуманным подходом к пациенту.

Президент Российского общества фтизиатров, профессор, академик РАМН М.И. Перельман

"Национальные руководства" - первая в России серия практических руководств по медицинским специальностям, включающих в себя всю основную информацию, необходимую врачу для практической деятельности и непрерывного медицинского образования. В отличие от большинства других руководств в национальных руководствах равное внимание уделено профилактике, диагностике, фармакотерапии и немедикаментозным методам лечения заболеваний.

Почему необходимы национальные руководства? Динамичное развитие медицинской науки, быстрое внедрение в клиническую практику новых высокотехнологичных методов диагностики и лечения требует от врача непрерывного повышения профессионализма и обновления знаний на протяжении всей его профессиональной жизни. Данная задача решается системой последипломного образования и периодической сертификацией специалистов лишь частично. Быстро возрастающий объём научной медицинской информации предъявляет особые требования к качеству используемых учебных и справочных руководств, особенно с учётом внедрения в широкую клиническую практику достижений медицины, основанной на доказательствах. Имеющиеся на сегодняшний день руководства для врачей и фармакологические справочники не в полной мере отвечают современным потребностям врачебной аудитории.

О начале работы по подготовке серии "Национальные руководства" было объявлено на общем собрании Ассоциации медицинских обществ по качеству (АСМОК), состоявшемся в январе 2007 г., - первой российской профессиональной медицинской общественной организации, специализирующейся на вопросах качества медицинской помощи и медицинского образования. АСМОК объединяет ведущие профессиональные медицинские общества России, такие, как Союз педиатров России, Российское респираторное общество и др. (всего 16 обществ). Сайт АСМОК в сети Интернет - www.asmok.ru.

Ниже приведено описание требований и мероприятий по их обеспечению, которые были использованы при подготовке данного руководства.

Для работы над изданием была создана группа управления в составе руководителя и менеджеров проекта.

Для разработки концепции и системы управления проектом его руководители провели множество консультаций с отечественными и зарубежными специалистами - руководителями профессиональных обществ, ведущими разработчиками клинических рекомендаций, организаторами здравоохранения, представителями страховых компаний, представителями компаний, производящих лекарственные средства и медицинское оборудование. В результате была разработана концепция проекта, сформулированы этапы, их последовательность и сроки исполнения, требования к этапам и исполнителям; утверждены инструкции для всех участников проекта и методы контроля.

Обеспечить врача современной информацией, необходимой для непрерывного медицинского образования, что позволит существенно улучшить качество подготовки и повышения квалификации специалистов в Российской Федерации.

"Фтизиатрия. Национальное руководство" предназначено врачам-специалистам (врачи-фтизиатры противотуберкулёзных учреждений - диспансеров, стационаров), пульмонологам, терапевтам, врачам общей практики, аспирантам кафедр фтизиатрии и фтизиопульмонологии, интернам, ординаторам, студентам старших курсов медицинских вузов.

Составители и редакторы привели авторские материалы в соответствие с условиями специализированной клинической практики в России.

Создание команды управления и команды разработчиков, создание концепции, выбор тем, поиск литературы, написание авторских материалов, экспертиза, редактирование, независимое рецензирование (специалисты, практикующие врачи, организаторы здравоохранения, производители лекарственных средств, медицинского оборудования, представители страховых компаний и др.), публикация, внедрение, получение обратной связи и дальнейшее улучшение.

Как и все издания серии, руководство включает в себя описание методов диагностики и лечения, клинико-анатомических форм заболевания с особенностями у разных групп пациентов. Приведены современные данные по этиологии, патогенезу, эпидемиологии и профилактике туберкулёза, включая новейшие открытия в области иммуногенетики.

Всем специалистам были предоставлены описание проекта, формат статьи, пример и инструкция по составлению главы, источники информации и инструкции по их использованию. В инструкциях для составителей указывалась необходимость подтверждения эффективности (польза/вред) вмешательств в независимых источниках информации. Приведены международные (некоммерческие) названия лекарственных препаратов, которые проверялись редакторами издательства по Государственному реестру лекарственных средств (по состоянию на 1 марта 2007 г.). В требованиях к авторам-составителям было подчёркнуто, что материалы руководства должны кратко и конкретно отвечать на клинические вопросы. После редактирования текст согласовывался с авторами.

Каждый экземпляр национального руководства снабжён бесплатным электронным приложением на компакт-диске. Электронное приложение содержит дополнительные главы, фармакологический справочник, стандарты, утверждённые Минздравсоцразвития России и другие дополнительные материалы (см. с. 7 - содержание компакт-диска).

В рамках проекта "Фтизиатрия. Национальное руководство" также подготовлена электронная информационно-образовательная система "Консультант врача. Фтизиатрия" (на компакт-диске). Система содержит полный текст национального руководства, фармакологический справочник, атлас иллюстраций, стандарты медицинской помощи, утверждённые Минздравсоцразвития России, раздел "Обучение пациентов" и другие дополнительные материалы. Программа снабжена уникальной системой поиска. Информацию об электронной информационной системе "Консультант врача. Фтизиатрия" можно получить по тел.: (495) 228-09-74, 228-99-75; по электронной почте: bookpost@geotar.ru, а также на интернет-сайте www.geotar.ru.

Замечания и пожелания по подготовке "Национального руководства. Фтизиатрия" можно направлять по адресу: 119828, ул. Малая Пироговская, 1а; электронный адрес: info@asmok.ru.

Таким образом, руководство в удобной и доступной форме содержит все необходимые для практической деятельности и непрерывного медицинского образования сведения по диагностике и лечению туберкулёза. Все приведённые материалы рекомендованы Российским обществом фтизиатров и ведущими научно-исследовательскими институтами.

Национальное руководство по фтизиатрии будет регулярно пересматриваться и обновляться не реже 1 раза в 3-4 года.

Дополнительную информацию о проекте "Национальные руководства" можно получить на интернет-сайте: http://nr.asmok.ru.

^♥ - обозначение торговых наименований лекарственных средств

6-MWT - от англ. 6-minute walk test - тест с 6-минутной ходьбой

C_max - максимальная концентрация препарата

HLA - от англ. human lymphocyte antigens - человеческие лимфоцитарные антигены

MHC - от англ. major hystocompatibility complex - главный комплекс гистосовместимости

TGF - от англ. transforming growth factor - трансформирующий фактор роста

Т_1/2 - период полуэлиминации

А₁ - альвеолоциты 1-го типа

А₂ - альвеолоциты 2-го типа

АД - артериальное давление

АЧТВ - активированное частичное тромбопластиновое время

БЦЖ - от англ. BCG (Bacilles Calmette-Guerin) - вакцина Кальметта-Герена

ВААРТ - высокоактивная антиретровирусная терапия

ВГЛУ - внутригрудные лимфатические узлы

ВИ - взвешенное изображение

ВИЧ - вирус иммунодефицита человека

ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения

ВСГ - веноспондилография

ГБО - гипербарическая оксигенация

ГИНК - гидразид изоникотиновой кислоты

ГДН - группа диспансерного наблюдения

ГДУ - группа диспансерного учёта

ГЗТ - гиперчувствительность замедленного типа

ГКП - градуированная кожная проба

ГЭБ - гематоэнцефалический барьер

ДМВ - дециметровые волны

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

ЖЕЛ - жизненная ёмкость лёгких

ИА - инфекционная аллергия

ИВЛ - искусственная вентиляция лёгких

ИГКС - ингаляционные глюкокортикоиды

ИЛ - интерлейкин

ИФА - иммуноферментный анализ

ИФН - интерферон

КВЧ - электромагнитное поле крайне высокой частоты

КК - клиренс креатинина

КМГ - контрастная миелография

КОЛ - кардиогенный отёк лёгких

КОЕ - колониеобразующая единица

КТ - компьютерная томография

КТМГ - компьютерная томографическая миелография

КЭК - клинико-экспертная комиссия

МИК - минимальная ингибирующая концентрация

МКБ-10 - Международная классификация болезней десятого пересмотра

МЛУ - множественная лекарственная устойчивость

МНО - Международное нормализованное отношение

МОД - минутный объём дыхания

МОС - мгновенная объёмная скорость форсированного выдоха

МПД - минимальная пирогенная доза

МРТ - магнитно-резонансная томография

НПВП - нестероидные противовоспалительные препараты

ОЕЛ - общая ёмкость лёгких

ОО - остаточный объём

ОПТ - осмиофильное пластинчатое тельце

ОРДСВ - острый респираторный дистресс-синдром взрослых

ОФВ₁ - объём форсированного выдоха за первую секунду

ПВА - поствакцинальная аллергия

ПДКВ - положительное давление в конце выдоха

ПДС - позвоночно-двигательный сегмент

ПМГ - пневмомиелография

ПОЛ - перекисное окисление липидов

ПОС - пиковая объёмная скорость выдоха

ППД - от англ. PPD (Purified Protein Derivative) - сухой очищенный туберкулин

ППД-Л - безбелковый очищенный дериват Линниковой

ПТАТ - противотуберкулёзные антитела

ПТД - противотуберкулёзный диспансер

ПЦР - полимеразная цепная реакция

РБС - ригидная бронхоскопия

РБТЛ - реакция бластной трансформации лимфоцитов

РНГА - реакция непрямой (пассивной) гемагглютинации

РНК - рибонуклеиновая кислота

РПГ - реакция пассивного гемолиза

РСК - реакция связывания комплемента

РФП - радиофармацевтический препарат

СВЧ - электромагнитное поле сверхвысокой частоты

СИЗО - следственный изолятор

СМВ - сантиметровые волны

СОПЛ - синдром острого повреждения лёгких

СОЭ - скорость оседания эритроцитов

СПИД - синдром приобретённого иммунодефицита человека

СТГ - соматотропный гормон

Т₃ - трийодтиронин

Т₄ - тироксин

ТББЛ - трансбронхиальная биопсия лёгкого

ТВЛ - туберкулёз внелёгочной локализации

ТЕ - туберкулиновая единица

ТРУЗИ - трансректальное УЗИ

ТТГ - тиреотропный гормона гипофиза

ТУРП - трансуретральная электрорезекция простаты

УВЧ - электромагнитное поле ультравысокой частоты

УЗИ - ультразвуковое исследование

ФГА - фитогемагглютинин

ФБС - фибробронхоскопия

ФЖЕЛ - функциональная жизненная ёмкость лёгких

ФНО - фактор некроза опухоли

ХЛС - хроническое лёгочное сердце

ХНЗЛ - хронические неспецифические заболевания лёгких

ХОБЛ- хроническая обструктивная болезнь лёгких

ХПН - хроническая почечная недостаточность

ЦВКК - центральная врачебная контрольная комиссия

ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы

ЦНС- центральная нервная система

ЧЛС - чашечно-лоханочная система

ЭССМ - электростимуляция спинного мозга

Заболевание людей туберкулёзом известно с древних времён. Отчётливые последствия туберкулёза позвоночника были найдены в скелете человека, который жил в каменном веке, около 5 тыс. лет назад. Аналогичные изменения обнаружили и в мумифицированных трупах египтян, умерших за 2-3 тыс. лет до н.э. Яркие проявления туберкулёза: кашель, мокрота, кровохарканье, истощение - описаны ещё Гиппократом, Галеном, Авиценной. В средние века туберкулёз был широко распространён во многих странах мира, в том числе и на территории России, что подтверждают сохранившиеся летописи и другие исторические документы.

Ещё задолго до открытия природы инфекционных заболеваний предполагали, что туберкулёз - заразная болезнь. За 2000 лет до н.э. в своде законов Вавилонии (Кодекс Хаммурапи) было закреплено право на развод с больной женой, у которой имелись симптомы лёгочного туберкулёза. В Индии, Португалии, а также Венеции существовали законы, требующие сообщать о всех случаях подобных заболеваний.

Дж. Фракасторо (1478-1553), итальянский учёный эпохи Возрождения, врач, астроном, поэт, первым прямо указал на инфекционную природу туберкулёза и первым в истории использовал в медицинском смысле термин "инфекция".

Терминология . В основе термина "туберкулёз" лежит латинское слово tuberculum - бугорок. Впервые слово tuberculum употребил в ХVI в. французский анатом Я. Сильвиус при описании поражений лёгких у больных, умерших от "бугорчатки". Однако лишь в начале ХIХ в. во Франции один из основателей современной клинической медицины и патологической анатомии Р. Лаэннек доказал, что бугорок и казеозный некроз являются типичными анатомическими проявлениями туберкулёза. Лаэннек и германский терапевт И. Шенлейн ввели в медицину термин "туберкулёз". Туберкулёзные бугорки Лаэннек относил к злокачественным новообразованиям, а туберкулёз считал неизлечимым заболеванием.

Науку о туберкулёзе в 1689 г. Р. Мортон впервые назвал "фтизиологией" (от греч. phthisis - истощение, чахотка, гибель). Он опубликовал монографию под названием "Фтизиология, или Трактат о чахотке". В настоящее время более распространён термин "фтизиатрия", который подчёркивает возможность и роль лечения туберкулёза (греч. iatreia - лечение).

В середине ХIХ в. французский морской врач Ж.А. Вильмен наблюдал распространение туберкулёза на корабле от одного больного матроса. Для доказательства инфекционной природы туберкулёза Ж.А. Вильмен собирал мокроту больных и пропитывал ею подстилку для морских свинок. Свинки заболевали туберкулёзом и умирали от него. В дальнейших опытах он вызывал туберкулёз у животных введением в дыхательные пути мокроты или крови больных туберкулёзом. В результате Вильмен заключил, что туберкулёз - заразная, "вирулентная" болезнь. Инфекционную природу туберкулёза в опытах на животных подтвердил также патолог Ю. Конгейм (1879). Он помещал кусочки органов больных туберкулёзом в переднюю камеру глаза кролика и наблюдал образование в глазе туберкулёзных бугорков. Эти важные наблюдения создали предпосылки для последующего детального исследования инфекционной природы туберкулёза.

Открытие возбудителя . В 1882 г. германский бактериолог Р. Кох открыл возбудителя туберкулёза, которого назвали бациллой Коха. В настоящее время пользуются термином "микобактерия туберкулёза". Открытию Р. Коха предшествовало 17 лет его упорной работы в лаборатории. Кох обнаружил возбудителя при микроскопическом исследовании мокроты больного туберкулёзом после окраски препарата везувином и метиленовым синим. Затем он выделил чистую культуру возбудителя и вызвал ею туберкулёз у подопытных животных (триада Коха).

На заседании Физиологического общества в Берлине 24 марта 1882 г. Р. Кох сделал доклад "Этиология туберкулёза", в котором представил убедительные данные об открытии им возбудителя туберкулёза. За это открытие Р. Кох был удостоен высших наград. В 1905 г. ему присуждена Нобелевская премия. Столетие со дня открытия Р. Кохом возбудителя туберкулёза было широко отмечено в разных странах в 1982 г., а день 24 марта объявлен официальным Всемирным днём борьбы с туберкулёзом.

Среди причин, вызывающих туберкулёз, Р. Кох подчёркивал роль социальных факторов. "Готовность к болезни, - писал он, - особенно велика в ослабленных, находящихся в плохих условиях организмах. Пока имеются на Земле трущобы, куда не проникает луч солнца, чахотка будет и дальше существовать".

Открытие туберкулина . В 1890 г. Р. Кох впервые получил туберкулин и описал его как "водно-глицериновую вытяжку туберкулёзных культур". На конгрессе врачей в Берлине Р. Кох в конце большого доклада сообщил о возможном профилактическом и даже лечебном действии туберкулина, испытанного в опытах на морских свинках и применённого на себе и своей сотруднице. Сам Р. Кох был достаточно осторожен в формулировках и выводах, но врачебная аудитория и широкая публика восприняли его сообщение с большими надеждами. Об этом красноречиво свидетельствуют слова известного киевского патофизиолога А.С. Шкляревского, который писал: "Благодаря гению и труду одного человека 75 миллионов людей, обречённых на гибель, могут быть возвращены к жизни и полезной деятельности. Никому не было дано совершить такой подвиг. Да он едва возможен в будущем, так как в медицине нет объекта, который по своему распространению и роковому значению равнялся бы с туберкулёзом".

Однако надежды на профилактическое и лечебное значение туберкулина не оправдались. В то же время пророческими были следующие слова Коха о туберкулине: "Я думаю, - писал он, - что не будет преувеличением считать, что субстанция получит важное диагностическое значение в будущем. Она позволит диагностировать ранние случаи туберкулёза, когда мы не можем найти бациллы".

Через год, в 1891 г., в Берлине подвели итоги клинического применения туберкулина. Официальное заключение гласило, что он высокоэффективен в диагностике туберкулёза. В лечении туберкулёза некоторый положительный результат был отмечен при поражении кожи. У больных туберкулёзом внутренних органов результаты введения туберкулина характеризовались как "противоречивые".

Значительно позже, в условиях антибактериальной терапии, туберкулин стали иногда использовать в терапевтической практике как средство патогенетического воздействия.

Изучение патологической анатомии. Из патоморфологических исследований, опубликованных после работ Лаэннека, необходимо выделить описание Н.И. Пироговым в 1852 г. гигантских клеток, обнаруженных в туберкулёзном бугорке. Чешский патологоанатом А. Гон в 1912 г. описал обызвествлённый первичный туберкулёзный очаг, который назвали очагом Гона. В 1904 г. были опубликованы оригинальные работы А.И. Абрикосова, в которых детально излагалась картина очаговых изменений в лёгких при начальных проявлениях лёгочного туберкулёза у взрослых (очаг Абрикосова). А.И. Абрикосов создал отечественную школу патологоанатомов, изучавших туберкулёз. Последователем Абрикосова был его ученик А.И. Струков, внёсший много нового в изучение иммуноморфологии туберкулёза.

Диагностика . В разработке методов диагностики туберкулёза большое значение имела предложенная в 1819 г. Лаэннеком аускультация лёгких. Важную роль сыграл эффективный метод окраски кислотоустойчивых микобактерий туберкулёза, предложенный в 1882-1884 гг. Ф. Цилем и Ф. Нельсеном. Исторической вехой стало открытие в 1895 г. В. Рентгеном Х-лучей.

Кох впервые установил изменение чувствительности организма к повторному введению возбудителя туберкулёза (феномен Коха). На этом основании он в 1890 г. предложил для диагностики туберкулёза подкожную пробу с введением туберкулина.

В 1907 г. австрийский педиатр и иммунолог К. Пирке предложил накожную пробу с туберкулином для выявления инфицированных микобактериями туберкулёза людей и ввёл понятие об аллергии. В 1910 г. Ш. Манту и Ф. Мендель предложили внутрикожный метод введения туберкулина, который в диагностическом плане оказался чувствительнее накожного метода. В настоящее время внутрикожный метод широко известен как "проба Манту".

Противотуберкулёзная вакцина. В 1919 г. французский микробиолог А. Кальметт и ветеринарный врач К. Герен создали вакцинный штамм микобактерий туберкулёза для противотуберкулёзной вакцинации людей. Этот штамм они получили в результате многократных (230!) последовательных пассажей микобактерий туберкулёза бычьего вида (Mycobacterim bovis). Вакцинный штамм был назван "бациллы Кальметта-Герена" (Bacilles Calmette - Guerin - BCG, или БЦЖ). Впервые вакцина БЦЖ была введена новорождённому ребёнку в 1921 г.

В 1925 г. Кальметт передал профессору Л.А. Тарасевичу в Москву штамм вакцины БЦЖ, который был в нашей стране зарегистрирован как БЦЖ-1. Возможность создания специфической защиты против туберкулёзной инфекции с помощью вакцины БЦЖ представлялась очень важной. Начался период экспериментального и клинического изучения вакцины БЦЖ-1. Уже через 3 года первый опыт показал, что вакцинация безвредна: смертность от туберкулёза среди вакцинированных детей в окружении бактериовыделителей была меньше, чем невакцинированных. В 1928 г. было рекомендовано вакцинировать БЦЖ новорождённых из очагов туберкулёзной инфекции. С 1935 г. вакцинацию начали проводить в более широких масштабах не только в городах, но и в сельской местности. В середине 1950-х годов вакцинация новорождённых в городах и сельской местности стала обязательной. Вакцина БЦЖ обеспечивала определённую защиту детей от заболевания туберкулёзом, особенно острым милиарным туберкулёзом и туберкулёзным менингитом. До 1962 г. вакцину БЦЖ у новорождённых применяли в основном перорально, реже использовали накожный метод. С 1962 г. для вакцинации и ревакцинации применяют более эффективный внутрикожный метод введения этой вакцины. В 1985 г. для вакцинации новорождённых с отягощённым постнатальным периодом предложена вакцина БЦЖ-М, которая позволяет уменьшить антигенную нагрузку вакцинируемых.

Лечение. Для лечения туберкулёза в ХIХ в. использовали в основном санаторно-курортные факторы, гигиенический и диетический режимы.

Вопросы лечения туберкулёза занимали большое место в исследованиях многих видных учёных-терапевтов России: С.П. Боткина, А.А. Остроумова, В.А. Манассеина. Терапевт Г.А. Захарьин, детально разработавший анамнестический метод диагностики многих заболеваний, обосновал лечение туберкулёза как сочетание гигиенических мероприятий, климатотерапии, диетотерапии и применения медикаментов.

Первый довольно эффективный и патогенетически обоснованный метод лечения туберкулёза лёгких посредством искусственного пневмоторакса предложил в 1882 г. итальянский врач К. Форланини. Этот метод получил широкое распространение. В России А.Н. Рубель применил наложение искусственного пневмоторакса в 1910 г., а в 1912 г. опубликовал первую в мире монографию об этом методе лечения туберкулёза. Положительный опыт применения пневмоторакса явился основанием для развития хирургических методов коллапсотерапии, которые получили широкое распространение.

При невозможности наложения пневмоторакса объём поражённого лёгкого старались уменьшить путём резекции рёбер - торакопластики. Перед началом Второй мировой войны торакопластика стала основным хирургическим вмешательством для лечения кавернозного туберкулёза лёгких. При облитерированной плевральной полости вместо пневмоторакса и торакопластики применяли также экстраплевральный пневмолиз с пломбировкой полости или экстраплевральный пневмоторакс. Из других операций были предложены вмешательства на диафрагмальном нерве, межребёрных нервах, дренирование каверны. Однако они имели ограниченное значение и не играли значительной роли в общей проблеме борьбы с туберкулёзом.

С середины 1930-х годов для лечения некоторых больных туберкулёзом лёгких начали применять хирургическое удаление поражённого лёгкого или его части. Резекционная хирургия, начало которой было положено задолго до открытия химиотерапии туберкулёза, получила ещё большее развитие в эру химиотерапии и сохраняет важное значение до настоящего времени.

Современная этиотропная терапия туберкулёза связана с открытием противотуберкулёзных антибиотиков и химиопрепаратов. В 1943 г. в США наш бывший соотечественник микробиолог З. Ваксман совместно с А. Шацем получили первый высокоэффективный противотуберкулёзный препарат стрептомицин, который оказывал бактериостатическое действие на микобактерии туберкулёза. За открытие стрептомицина Ваксману в 1952 г. была присуждена Нобелевская премия. Стрептомицин вначале применяли для лечения больных с осложнёнными формами туберкулёза, туберкулёзом гортани, туберкулёзным менингитом. Вскоре препарат стали широко использовать для лечения туберкулёза лёгких. С 1954 г. во фтизиатрии начали применять парааминосалициловую кислоту (ПАСК), тибон, препараты гидразида изоникотиновой кислоты (изониазид, фтивазид, салюзид, метазид). В начале 1970-х годов в практику лечения больных туберкулёзом вошли и другие высокоэффективные препараты - рифампицин, этамбутол, пиразинамид. К концу прошлого века спектр лекарств ещё более расширился. Для лечения туберкулёза стали применять высокоэффективные фторхинолоны.

Рис. Король Швеции Густав VI вручает Зелману Ваксману Нобелевскую медаль.

Однако возникли важные проблемы, препятствующие лечению больных туберкулёзом. Первая из них - развитие устойчивости микобактерий туберкулёза к противотуберкулёзным препаратам. Вторая проблема возникла в 1980-х годах и связана с распространением ВИЧ-инфекции, которая подавляет клеточный иммунитет и предрасполагает к заболеванию и тяжёлому течению туберкулёза.

Организация противотуберкулёзной работы. В 1887 г. в Эдинбурге (Шотландия) был открыт первый противотуберкулёзный диспансер (от франц. dispenser  - избавлять, освобождать). Это новое учреждение оказывало больным не только медицинскую, но и социальную помощь. Затем диспансеры были созданы и в других европейских странах.

В России противотуберкулёзное движение началось в конце ХIХ в. Оно основывалось на благотворительной деятельности, в которой участвовали различные организации и многочисленные представители всех сословий. Первой общественной организацией по борьбе с туберкулёзом было Пироговское общество врачей. В 1891 г. на IV съезде общества в Москве проблема туберкулёза и мер борьбы с ним была программной.

В 1899 г. на VII Пироговском съезде врачей в Казани была создана постоянная комиссия по изучению туберкулёза. Комиссия разработала основы классификации туберкулёза, форму регистрационных карточек и подготовила материалы к специальному совещанию по борьбе с туберкулёзом в России. Важное значение имела разработка наглядных пособий для популяризации сведений о туберкулёзе среди населения. Выставки этих пособий в России привлекли большое внимание отечественных и зарубежных врачей.

В результате обсуждения вопросов организации противотуберкулёзных мероприятий на Пироговских съездах и в их комиссиях в России стали возникать многочисленные общества по борьбе с туберкулёзом. Они подчёркивали большую роль социальных факторов в распространении этого заболевания, обращали внимание на необходимость улучшения питания и жилищных условий населения, повышения уровня грамотности, борьбы с алкоголизмом, отмены телесных наказаний, введения обязательного страхования рабочих, организации доступной медицинской помощи. В 1909 г. в Москве открыли первую бесплатную амбулаторную лечебницу для больных туберкулёзом. Врачи в ней работали безвозмездно. Они лечили больных и вели большую профилактическую работу среди населения.

В 1910 г. была создана Всероссийская лига по борьбе с туберкулёзом. Эта общественная организация существовала в основном на благотворительной основе и занималась сбором средств для борьбы с туберкулёзом, регистрацией больных, созданием туберкулёзных санаториев, амбулаторий и больниц, санитарным просвещением населения. Другой организацией по борьбе с туберкулёзом явилась секция при московском отделе "Русского общества охраны народного здравия". Просветительская и студенческая комиссии секции проводили лекции, оформляли плакаты, воззвания, выставки с целью профилактики туберкулёза. В 1911 г. секция поставила вопрос о строительстве первого санатория для больных туберкулёзом.

Одним из широких мероприятий секции была организация 20 апреля 1911 г. первого Туберкулёзного дня, или дня "Белой ромашки". Ранее такие дни проводили в Швеции. В Москве на площадях, улицах, в магазинах, трамваях, учреждениях было расклеено около 1000 плакатов, роздано 22 тыс. плакатов-летучек и 100 тыс. листков, в которых содержались сведения о причинах туберкулёза, мерах его предупреждения. Для сбора денежных средств была организована массовая продажа целлулоидного цветка - белой ромашки, которая стала символом борьбы с туберкулёзом. В Москве и Петербурге в этот день было собрано более 150 тыс. руб. - по тем временам громадная сумма. Дни "Белой ромашки" проводились и в других городах: Ярославле, Костроме, Калуге, Казани, где были организованы местные общества по борьбе с туберкулёзом.

После Октябрьской революции 1917 г. организация борьбы с туберкулёзом была переведена с благотворительной на государственную основу. В практическом осуществлении этого перевода главная роль принадлежала Секции борьбы с туберкулёзом, которая была создана при Народном комиссариате здравоохранения РСФСР. Интенсивными темпами было начато формирование специализированной противотуберкулёзной службы с подготовкой кадров врачей-фтизиатров. В 1918 г. в Москве при областном отделе здравоохранения был открыт первый в стране научно-исследовательский институт туберкулёза. Теперь это НИИ фтизиопульмонологии Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова. Для института был выделен большой комплекс из бывшего дворянского женского Александровского института (терапевтический корпус) и Мариинской больницы для бедных (хирургический корпус). Оба здания были построены в начале ХIХ в. архитекторами Жилярди (отцом и сыном) и являются памятниками архитектуры. Перед хирургическим корпусом находится памятник Ф.М. Достоевскому, отец которого работал штаб-лекарем в Мариинской больнице и жил в расположенном рядом доме (ныне музей Ф.М. Достоевского). В 1921 г. в Москве был создан Государственный туберкулёзный институт Наркомздрава РСФСР. Он имел большое значение в развитии научных исследований и подготовке научно-педагогических кадров для республик бывшего Советского Союза. В настоящее время это Центральный научно-исследовательский институт туберкулёза РАМН. Затем в Москве и других городах страны были открыты и в течение разного времени функционировали ещё 13 научно-исследовательских институтов туберкулёза.

На государственном уровне борьба с туберкулёзом была начата под руководством В.И. Ленина: в 1918 г. был издан Декрет Правительства о комиссии по туберкулёзу, а в 1919 г. в программу ВКП(б) была включена также борьба с туберкулёзом.

В 1922 г. все противотуберкулёзные учреждения были взяты на государственный бюджет. В городах и сельской местности создавались противотуберкулёзные диспансеры, которые становились центрами диагностической, лечебной, социально-гигиенической и санитарно-просветительной работы. В диспансерах решались вопросы своевременного выявления туберкулёза и экспертизы трудоспособности больных, по инициативе диспансеров создавались специализированные больницы, санатории, детские площадки, лесные школы. Постепенно получила развитие новая медицинская специальность - фтизиатрия.

С целью выявления больных туберкулёзом широко пропагандировалась необходимость обследования в диспансерах всех "кашляющих, худеющих, потеющих" людей. Этот период совпал с внедрением в лечебную практику рентгенологической техники. Её использование коренным образом изменило представления о возникновении и течении туберкулёза, поставило на качественно новый уровень диагностику и контроль за развитием заболевания. Массовыми противотуберкулёзными мероприятиями в 1920-х годах были ежегодные "туберкулёзные трёхдневники", на которых население обучали элементарным правилам профилактики туберкулёза и собирали средства для нужд диспансеров и лесных школ. Особое внимание уделялось борьбе с туберкулёзом среди сельского населения.

К концу 1920-х годов работа диспансеров начала изменяться. От призывов к населению обращаться в диспансеры перешли к обучению врачей общей лечебной сети методам выявления туберкулёза. Медицинские работники общей лечебной сети стали направлять в диспансеры больных с подозрением на туберкулёз. К противотуберкулёзной работе были привлечены местные органы власти и общественные организации. В результате социальных изменений и расширения противотуберкулёзных мероприятий заболеваемость и смертность от туберкулёза уменьшились.

Однако с начала 1930-х годов заболеваемость туберкулёзом вновь стала возрастать из-за тяжёлых социально-экономических условий, связанных с жёстким выполнением пятилетних планов индустриализации и коллективизации сельского хозяйства. К противотуберкулёзной работе стали меньше привлекать общественность. Многие видные деятели здравоохранения были отстранены от своих должностей или репрессированы. Одновременно были введены цензурные ограничения на публикацию эпидемиологических показателей по туберкулёзу, которые сохранялись почти 60 лет - до перестройки.

В тяжкие годы Великой Отечественной войны высокая заболеваемость туберкулёзом привлекала серьёзное внимание. В 1943 г. было принято правительственное постановление "О мероприятиях по борьбе с туберкулёзом". Оно обязывало развернуть новые туберкулёзные больницы, ночные санатории на предприятиях, детские сады, лесные школы. Больным туберкулёзом, работающим в оборонной промышленности, обеспечивалось лечебное питание. В целом эпидемию туберкулёза в военные годы удалось сдержать в основном за счёт организационных мероприятий. Высокая смертность от туберкулёза в последние годы войны начала несколько снижаться. Особенности течения, лечения и профилактики туберкулёза в Красной Армии во время войны были обобщены в специальном томе "Туберкулёз лёгких" (1951) многотомного издания "Опыт советской медицины в Великой Отечественной войне 1941-1945 гг.".

В послевоенные годы противотуберкулёзная служба в стране продолжала совершенствоваться. Для выявления ранних и скрыто протекающих форм туберкулёза с середины 1940-х годов используют флюорографию. С 1961 г. на основании Постановления Правительства СССР № 872 "О мерах по дальнейшему снижению заболеваемости туберкулёзом" флюорографические обследования населения с целью выявления туберкулёза и другой патологии органов грудной полости стали проводить в массовом порядке. Больные туберкулёзом получили право на длительное бесплатное лечение, жилищные и другие льготы. Большое внимание уделялось постоянному совершенствованию квалификации фтизиатров, а также знаний по фтизиатрии врачей общей лечебной сети (терапевтов, педиатров, урологов, ортопедов и др.).

В 1998 г. вышло Постановление Правительства РФ № 582 "О Федеральной программе “Неотложные меры по борьбе с туберкулёзом на 1998-2000 гг.”". В 2001 г. впервые в истории России был принят Федеральный закон № 77 "О предупреждении распространения туберкулёза в РФ".

К началу ХХI в. в России функционировали два научно-исследовательских института фтизиатрического профиля в Москве, институты в Санкт-Петербурге, Екатеринбурге, Новосибирске, Якутске, около 500 диспансеров. Число коек для больных туберкулёзом превышало 80 тыс. В противотуберкулёзной службе работали около 9 тыс. врачей и 38 тыс. фельдшеров, медицинских сестёр, лаборантов, техников. В связи с модернизацией здравоохранения в стране происходят изменения и в противотуберкулёзной службе. Они в первую очередь относятся к взаимодействию с общей лечебной сетью, организационным формам лечения и диспансерного наблюдения больных, мониторингу, методам учёта и отчётности.

Научные общества. История фтизиатрии тесно связана с организацией врачебных конференций и съездов, деятельностью научных медицинских обществ. Первые врачебные конференции и съезды по вопросам борьбы с туберкулёзом состоялись во Франции, Великобритании, Германии в конце ХIХ - начале ХХ вв. В 1902 г. в Берлине была проведена первая Международная конференция по туберкулёзу. Российские врачи принимали активное участие в работе международных конференций по туберкулёзу. В 1922 г. в Петербурге состоялась конференция, которую позже стали считать I Всероссийским съездом по туберкулёзу. В последующие годы состоялось ещё 11 съездов, на которые собирались фтизиатры страны. В 1971 г. в Москве была проведена ХХI Международная конференция по туберкулёзу, а в 1997 г. - Международная конференция по хирургическому лечению туберкулёза.

Деятельность фтизиатрических обществ страны оказывала важное влияние на совершенствование противотуберкулёзной работы и развитие фтизиатрии как науки и медицинской специальности. Общества возглавляли выдающиеся фтизиатры: врачи, учёные и общественные деятели. Их имена - гордость фтизиатрической специальности: это В.А. Воробьёв, Г.Р. Рубинштейн, В.Л. Эйнис, Н.А. Шмелёв, Т.П. Краснобаев, П.Г. Корнев, В.А. Равич-Щербо, Ф.В. Шебанов, А.Е. Рабухин, А.Г. Хоменко.

В настоящее время фтизиатров России объединяет Российское общество фтизиатров. Последний, VII съезд этого общества был проведён в Москве в 2003 г. Это был первый большой фтизиатрический форум в новых политических и социально-экономических условиях. В его работе участвовали представители правительства Российской Федерации, органов законодательной власти и более тысячи врачей из всех регионов страны. На пленарных и секционных заседаниях съезда были обсуждены актуальные организационные и научные вопросы фтизиатрической науки и практики. Съезд принял важный документ - Декларацию, которая призвала государственные органы, общественные организации и всех граждан страны к активной совместной борьбе с туберкулёзом.

Регулярным печатным органом Российского общества фтизиатров является журнал "Проблемы туберкулёза и болезней лёгких". Он был основан в 1923 г. под названием "Вопросы туберкулёза". Журнал издаётся без перерывов, включая годы Великой Отечественной войны, и пользуется международным признанием. За научные и практические достижения в борьбе с туберкулёзом российские фтизиатры неоднократно были удостоены Государственных премий.

Международные связи российских фтизиатров значительно укрепились и расширились с середины 1990-х годов. Наиболее тесные связи имеются со Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ). Московский офис ВОЗ принимает активное участие в противотуберкулёзной работе. Российские фтизиатры участвуют в работе Международного противотуберкулёзного союза (штаб-квартира - в Париже).

Основные принципы борьбы с туберкулёзом в России:

Одним из важнейших разделов противотуберкулёзной работы считают образовательную программу по туберкулёзу для подготовки медицинских кадров и просвещения населения. Преподавание фтизиатрии студентам проводят на кафедрах фтизиатрии (фтизиопульмонологии) высших медицинских учебных заведений по единой программе со сдачей экзамена независимо от будущей специальности выпускника. Для повышения эффективности образования на всех уровнях необходимы периодическое обновление учебных программ, распространение прогрессивных форм обучения с использованием современных технических средств.

Подготовку врачей-фтизиатров осуществляют в интернатуре и ординатуре на базе высших медицинских учебных заведений, учреждений последипломного образования и профильных НИИ. Вопросы эпидемиологии, выявления, диагностики и лечения туберкулёза являются обязательным компонентом сертификационных циклов врачей всех специальностей.

Приоритетной задачей органов управления здравоохранением и научных медицинских обществ считают пропаганду и материальную поддержку подписки учреждений и врачей на специализированные медицинские издания, распространение методических документов, организацию и проведение конференций, съездов, заседаний обществ врачей по вопросам туберкулёза.

Для повышения санитарной грамотности населения необходимо усилить образовательную работу путём создания и распространения информационных материалов, обладающих чёткой социальной направленностью и учитывающих региональные, культурные и образовательные различия населения России.

Образовательную работу проводят в тесном сотрудничестве с учреждениями санитарно-эпидемиологического надзора, средствами массовой информации, общественными и международными организациями.

Приоритетным мероприятием по защите от туберкулёза детей раннего возраста в условиях эпидемического неблагополучия является специфическая вакцинация БЦЖ и БЦЖ-М. Её осуществляют медицинские работники общей лечебной сети под контролем учреждений санитарно-эпидемиологической и противотуберкулёзной службы. Цель специфической вакцинации - защита детей раннего и младшего возраста и подростков от заболевания осложнёнными и распространёнными формами туберкулёза.

Ревакцинацию против туберкулёза проводят только вакциной БЦЖ. В условиях эпидемического неблагополучия она показана в возрасте 7 и 14 лет. При удовлетворительной эпидемиологической ситуации возможна однократная ревакцинация в 14-летнем возрасте.

Цель санитарной профилактики туберкулёза - ограничение возможности инфицирования здоровых людей микобактериями туберкулёза. Важнейшей её составной частью считают проведение социальных, противоэпидемических и лечебных мероприятий в очаге туберкулёзной инфекции. В проведении мероприятий участвуют учреждения общей лечебной сети, санитарно-эпидемиологической, противотуберкулёзной и других ведомственных служб.

Совместно с органами законодательной и исполнительной власти, различными ведомствами и общественными организациями органы управления здравоохранением участвуют в создании и реализации мероприятий по предотвращению распространения туберкулёза среди социальных групп риска.

Более подробно вопросы профилактики раскрыты в соответствующем разделе (см. раздел 8 "Профилактика туберкулёза")

Туберкулёз выявляют при обращении за медицинской помощью и в группах риска заболевания туберкулёзом. Цель - максимально возможное выявление лиц с подозрительными в отношении туберкулёза клиническими и/или рентгенологическими симптомами. Такие пациенты должны быть обследованы для подтверждения или исключения диагноза туберкулёза.

В настоящее время необходим переход к менее дорогостоящим обследованиям групп риска. Группы риска по туберкулёзу и характер проводимых среди них исследований с целью активного выявления заболевания определяют Постановление Правительства Российской Федерации, нормативные документы Минздравсоцразвития России и территориальных органов здравоохранения. Состав групп риска меняется и подлежит ежегодному пересмотру.

Основным методом активного выявления туберкулёза у детей считают туберкулинодиагностику, у подростков - туберкулинодиагностику в сочетании с лучевыми методами. Туберкулинодиагностика служит для выявления инфицирования микобактериями туберкулёза с последующим превентивным лечением и выборочной вакцинацией БЦЖ. Туберкулинодиагностику проводят в условиях эпидемического неблагополучия (риск инфицирования более 1%) ежегодно всему детскому населению. При стабилизации показателей заболеваемости населения возможен переход на "выборочную" туберкулинодиагностику в группах риска (см. главу 14 "Туберкулино-диагностика").

Цели лечения больных туберкулёзом - ликвидация клинических признаков заболевания и стойкое заживление туберкулёзных изменений с восстановлением трудоспособности и социальной функции больных.

Лечение больных туберкулёзом проводят под наблюдением врача-фтизиатра противотуберкулёзного учреждения, которое несёт ответственность за правильность и эффективность лечения.

Лечение больных туберкулёзом проводится комплексно и включает этиотропную противотуберкулёзную терапию, хирургическое лечение, а также патогенетическое лечение, лечение фоновых и сопутствующих заболеваний (см. раздел 7 "Лечение туберкулёза").

Основным направлением санаторного лечения считают медицинскую и трудовую реабилитацию больных туберкулёзом. Существующая сеть туберкулёзных санаториев требует реорганизации.

Этиотропное противотуберкулёзное и патогенетическое лечение больных внелёгочным туберкулёзом осуществляют под наблюдением соответствующих специалистов противотуберкулёзных учреждений по тем же принципам и с использованием тех же организационных форм, что и лечение туберкулёза органов дыхания. Особенностью больных с внелёгочным туберкулёзом является частая необходимость оперативных вмешательств по поводу последствий излеченного заболевания. Эти оперативные вмешательства проводят в условиях специализированных стационаров и санаториев.

Органы управления здравоохранением и учреждения противотуберкулёзной службы организуют и координируют деятельность по социальной поддержке больных туберкулёзом, оказываемой органами государственной власти и местного самоуправления, благотворительными фондами, общественными организациями, международными неправительственными организациями и др.

Медицинские работники и другой персонал, участвующий в оказании противотуберкулёзной помощи, имеют право на дополнительный оплачиваемый отпуск, сокращённую рабочую неделю, дополнительную оплату труда и льготы, устанавливаемые органами государственной власти и местного самоуправления.

Сотрудничество с ВОЗ, Международной федерацией обществ Красного креста и Красного полумесяца, иными негосударственными организациями по различным направлениям противотуберкулёзной помощи способствует борьбе с туберкулёзом в России (см. главу 4 "Международные программы борьбы с туберкулёзом"). Все программы, реализуемые международными организациями в России, должны соответствовать основным принципам Национальной программы противотуберкулёзной помощи населению и быть полностью открыты для контроля со стороны Минздравсоцразвития России.

Противотуберкулёзная служба в нашей стране была создана в 1930-х годах. В зависимости от особенностей каждого периода, возможностей и задач, которые ставились в области борьбы с туберкулёзом, она изменялась и совершенствовалась. Стратегию борьбы с туберкулёзом разрабатывает Минздравсоцразвития России. Контроль за проведением всех противотуберкулёзных мероприятий осуществляют Роспотребнадзор и Росздравнадзор. Работу с субъектами Российской Федерации по организации противотуберкулёзной помощи населению обеспечивает Росздрав. Для укрепления вертикали управления противотуберкулёзной службой существует иерархическая система курации противотуберкулёзных учреждений. Научно-исследовательские институты фтизиопульмонологии и туберкулёза различного подчинения (Росздрава, РАМН, Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи) являются центрами, курирующими противотуберкулёзные учреждения России. К работе по курации НИИ должны привлекать профильные кафедры медицинских академий, университетов, институтов, учреждений последипломного образования.

Противотуберкулёзная помощь населению России включает проведение санитарно-оздоровительных, противоэпидемических, профилактических, диагностических, лечебных и реабилитационных мероприятий. Противотуберкулёзную помощь гражданам России гарантирует государство. Помощь осуществляется на основе принципов законности, соблюдения прав человека и гражданина, бесплатности, общедоступности и равных возможностей для всех граждан.

Противотуберкулёзную помощь оказывают государственные и муниципальные организации, имеющие лицензию в соответствии с законодательством Российской Федерации. Основные источники финансирования - федеральный, республиканские, краевые, областные и местные бюджеты, а также фонды обязательного медицинского страхования, внебюджетные источники.

Ведущим в оказании противотуберкулёзной помощи населению России является диспансерный метод. Диспансерному обслуживанию по участковому принципу подлежат больные туберкулёзом и лица с повышенным риском развития заболевания.

Основное учреждение в системе противотуберкулёзной службы субъекта Российской Федерации - головной (областной, республиканский, краевой, окружной) противотуберкулёзный диспансер (ПТД). Головной ПТД выполняет функции организационно-методического центра по борьбе с туберкулёзом, является специализированным лечебно-профилактическим учреждением, которое совместно с другими учреждениями здравоохранения и органами Роспотребнадзора проводит весь комплекс противотуберкулёзных мероприятий на территории субъекта Российской Федерации.

Кроме того, на уровне муниципальных образований функционируют туберкулёзные кабинеты и отделения. Границы района обслуживания устанавливают органы здравоохранения в соответствии с планированием всей сети лечебно-профилактических учреждений города и района. При диспансерном противотуберкулёзном учреждении должны функционировать стационар и вспомогательные отделения и кабинеты: лучевой и функциональной диагностики, клиническая и бактериологическая лаборатории, стоматологический кабинет, хирургическое отделение, отделение для больных туберкулёзом с внелёгочными локализациями и др.

Работа по организации противотуберкулёзной помощи населению складывается из двух основных направлений:

Основными задачами работы противотуберкулёзных учреждений являются:

Для проведения лечебно-профилактических мероприятий организованы противотуберкулёзные санатории разного профиля для взрослых, подростков и детей. Санатории могут быть федерального уровня или подчиняться органам управления здравоохранения субъекта Российской Федерации.

Для рационального проведения противотуберкулёзных мероприятий областные, краевые, республиканские противотуберкулёзные учреждения применяют систему, позволяющую осуществлять централизованный контроль за отдельными направлениями работы. Централизованное управление противотуберкулёзными мероприятиями позволяет добиться высокого качества обслуживания больных туберкулёзом при разном уровне подготовки медицинского персонала и укомплектованности штатов медицинских работников.

В основу централизованной системы надзора положено два принципа:

Централизованное управление осуществляет областной (окружной, краевой, республиканский) ПТД или иное головное учреждение. ПТД контролирует:

Централизованный надзор за больными туберкулёзом позволяет обеспечить связь головного ПТД с районными и городскими ПТД, противотуберкулёзными кабинетами и отделениями, фельдшерско-акушерскими пунктами, со стационарами и санаториями, в которых осуществляют наблюдение и лечение больных туберкулёзом.

Централизованный контроль за диагностикой туберкулёза осуществляет областной, краевой или республиканский ПТД. Аналогичные формы работы, но в меньшем объёме, применяют районные диспансеры в своей зоне обслуживания. С целью повышения качества диагностики при головных ПТД по приказу главного врача создают центральную врачебную контрольную комиссию (ЦВКК) или клинико-экспертную комиссию (КЭК). Комиссия состоит из квалифицированных специалистов: фтизиатра, фтизиопедиатра, рентгенолога, фтизиохирурга, врача-методиста. Комиссия осуществляет очное или, на основании объективной документации, заочное консультирование всех впервые выявленных больных туберкулёзом области. При регистрации каждому впервые выявленному больному и больному с рецидивом туберкулёза (если у него не было номера) присваивают индивидуальный регистрационный номер, который сохраняется за ним пожизненно. Противотуберкулёзные учреждения направляют на комиссию в головной ПТД на всех впервые выявленных больных активным туберкулёзом лёгких форму № 089/у-туб., рентгенограммы и выписки из истории болезни для обсуждения и получения рекомендаций.

Для исключения повторного взятия на учёт больных с рецидивами туберкулёза в качестве впервые выявленных в головном ПТД ведут учёт лиц, снятых с диспансерного наблюдения в предшествующие годы. Учёт осуществляют по архивным данным формы № 089/у-туб.

С целью уточнения диагноза туберкулёза и исключения гипердиагностики впервые выявленного туберкулёза и рецидива ЦВКК (КЭК) в конце календарного года пересматривает документацию на всех впервые выявленных больных и больных с рецидивом туберкулёза с учётом последних данных обследования и вносит соответствующие коррективы в форму № 89/у-туб. и форму № 30-4/у. Деятельность комиссии дополняется консультативной работой кураторов из головного ПТД при выездах в районы. В своей деятельности районные фтизиатры используют данные центральной картотеки, базы данных, составляют графики обследования больных, план работы в командировке и т.д. Все изменения диагноза и обоснование этих изменений сообщают районному фтизиатру, что даёт возможность повысить уровень знаний районных фтизиатров и способствует устранению возможных диагностических ошибок. Случаи расхождения диагноза и неправильного ведения больного обсуждают на конференциях, заседаниях общества фтизиатров и т.д.

Централизованный надзор за лечением впервые выявленных больных туберкулёзом осуществляют специалисты головного ПТД. В зависимости от местных особенностей и возможностей эту работу проводят врачи ЦВКК (КЭК), методического кабинета либо врачи амбулаторного приёма головного ПТД, врачи-бригадиры диспансерного отделения, за которыми закреплена группа районов (8−10), кураторы районов или специально выделенные для этой работы врачи. Контроль за лечением осуществляют следующим образом. Во время работы ЦВКК (КЭК) по уточнению диагноза специалисты коллегиально определяют оптимальную схему лечения каждого больного и профиль стационара. Заключение ЦВКК (КЭК) заносят в специальные журналы и сообщают районному фтизиатру.

Районные фтизиатры ежеквартально представляют сведения о ходе лечения больных в головной ПТД с указанием места и схемы лечения. При отсутствии своевременных сведений из района головной ПТД запрашивает у районного фтизиатра (фельдшера) сведения о результатах лечения больных. В случае необходимости специалисты ЦВКК (КЭК) головного ПТД осуществляют повторную (очную или заочную) консультацию впервые выявленных больных туберкулёзом. Одной из наиболее эффективных организационных форм надзора за лечением впервые выявленных больных туберкулёзом в амбулаторных условиях является система "обратной связи". После окончания лечения в стационаре в 3-дневный срок направляют выписку и сигнальную карту с уточнённым диагнозом и рекомендациями в методический кабинет головного ПТД и районному фтизиатру по дальнейшему лечению. Получив сигнальную карту, врач сообщает в головной ПТД о продолжении лечения. Если эти сведения в течение 2 недель не поступают в методический кабинет головного ПТД, то сигнальная карта повторно направляется фтизиатру. Такая же система "обратной связи" существует и между районным фтизиатром и фельдшером.

Для контроля за диагностикой туберкулёза у больных, состоящих на учёте, в головном ПТД организуют централизованную картотеку, составленную по картам формы № 30-4/у. Работу с картотекой осуществляют кураторы районов или методисты организационно-методических кабинетов. Картотека позволяет проверять правильность составления годового отчёта районным фтизиатром, что исключает потерю информации о наблюдаемых пациентах, даёт возможность контролировать качество диагностики и лечения и планировать перевод больного из группы в группу, не выезжая в район. Сведения в картотеке уточняют во время выезда кураторов в район, а также в конце года при приёме годового отчёта, когда врачи-методисты головного ПТД и районный фтизиатр сверяют оригиналы формы № 30-4/у с дубликатами, имеющимися в головных ПТД, и вносят соответствующие коррективы в обе карты.

Уточнение диагноза у больных туберкулёзом, состоящих на учёте, проводят всеми доступными методами:

Уточнение диагноза осуществляют на основании объективной документации: рентгенограмм, томограмм, данных обследования на цифровых флюорографических аппаратах, в отдельных случаях крупнокадровых флюорограмм в нескольких проекциях, результатов бактериологического обследования и др. Централизованный пересмотр диагноза у больных туберкулёзом позволяет сократить число состоящих на учёте пациентов.

Особое внимание уделяют контролю за "движением" больных туберкулёзом, то есть за переводом больных из группы в группу. С этой целью районные или участковые фтизиатры совместно с кураторами районов (врачами областного или городского диспансера) составляют в начале года план-график перевода больных из группы в группу и снятия с учёта на основе систематической работы с картотекой. Выполнение плана-графика контролируют кураторы.

Весьма важным разделом работы является надзор за абациллированием больных туберкулёзом, состоящих на учёте. С этой целью врачи-кураторы совместно с районными или участковыми фтизиатрами составляют план-график обследования больных-бактериовыделителей. Система слежения за обследованием бактериовыделителей аналогична описанной выше. Это направление работы должно осуществляться совместно с сотрудниками централизованных бактериологических лабораторий. При снятии больного с бациллярного учёта необходимо чёткое и своевременное взаимодействие с органами Госсанэпиднадзора.

Надзор за лечением больных хроническими формами туберкулёза - весьма трудоёмкий процесс. Вместе с тем систематический контроль за этим направлением работы повышает эффективность лечения, особенно у пациентов с туберкулёзом, вызванным микобактериями с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ). Кураторы районов совместно с фтизиатрами составляют план лечения больных хроническими формами туберкулёза на основании данных картотеки (формы № 30-4/у). Дальнейший контроль за лечением этой категории больных осуществляют аналогично методике контроля за лечением впервые выявленных больных туберкулёзом. С целью повышения эффективности лечения на стационарном этапе создают комиссии, аналогичные ЦВКК (КЭК) во всех стационарах с соответствующими функциями.

Во всех противотуберкулёзных стационарах рекомендуется завести журналы консультаций хирурга (очных или заочных) на поступающих в стационар больных туберкулёзом. В этом журнале делаются отметки о дате консультации хирурга и отражают заключение специалиста. Ведение такого журнала позволяет контролировать своевременность консультации хирургом каждого больного, поступающего в стационар. С целью повышения эффективности лечения пациентов хроническими формами туберкулёза хирурги составляют картотеку на всех больных. С помощью этой картотеки в дальнейшем осуществляют активный вызов пациентов для хирургического лечения, если оно необходимо.

Централизованный контроль за оформлением свидетельств о смерти больных туберкулёзом преследует две цели:

С целью упорядочения оформления свидетельств о смерти от туберкулёза издают приказ по областному, краевому департаменту здравоохранения, министерству здравоохранения республик и автономных округов о том, что свидетельства о смерти от туберкулёза подписывает только специалист-фтизиатр. Районный фтизиатр для оперативности одновременно с заполнением свидетельства о смерти (форма № 106/у) направляет всю первичную документацию на умершего от туберкулёза в головной ПТД.

Врач-методист областного ПТД 1 раз в месяц (за 10 дней до того, как сведения направляют в Госкомстат России) копирует в областном, краевом, республиканском статистическом управлении свидетельства о смерти и анализирует их. Одновременно врач-методист сопоставляет данные свидетельств о смерти со сведениями формы № 089/у-туб., формы № 30-4/у и с присланной из районов первичной медицинской документацией (историей болезни, рентгенограммами и др.). В случае расхождения диагноза головной ПТД срочно сигнализирует об этом соответствующим специалистам, заполнявшим свидетельство о смерти от туберкулёза. Специалист при участии фтизиатра района заполняет новое свидетельство о смерти с учётом корректив, внесённых головным ПТД, и направляет его в областное, краевое, республиканское статистическое управление взамен прежнего. Неправильно оформленное свидетельство о смерти изымается до отправления сведений в Госкомстат России.

Основой формирования государственной политики в области противотуберкулёзной помощи населению России является Конституция Российской Федерации, в которой закреплено право гражданина на охрану здоровья и медицинскую помощь. Статья 41 гласит:

Исходя из Конституции Российской Федерации приняты "Основы законодательства об охране здоровья граждан Российской Федерации"^[1], которые регулируют отношения граждан, органов государственной власти и органов местного самоуправления, хозяйствующих субъектов, субъектов государственной, муниципальной и частной систем здравоохранения в области охраны здоровья граждан. В "Основах-" охрана здоровья определена как неотъемлемое условие жизни общества и подтверждена ответственность государства за сохранение и укрепление здоровья граждан Российской Федерации. Данный документ устанавливает правовые, организационные и экономические принципы в области охраны здоровья граждан.

Для успешного противодействия распространению туберкулёза и организации многокомпонентной противотуберкулёзной работы очень важна ст. 1 Основ, где охрана здоровья граждан определена как совокупность мер политического, экономического, правового, социального, культурного, научного, медицинского, санитарно-гигиенического и противоэпидемического характера. Это определение служит основанием для разработки комплексных программ противотуберкулёзной работы и вовлечения в борьбу с туберкулёзом органов исполнительной власти всех уровней, учреждений государственного, муниципального и частного здравоохранения, общественных организаций.

Основополагающими для государственной политики в области противотуберкулёзной работы являются закреплённые в ст. 2 Основ приоритет профилактических мер в области охраны здоровья граждан, доступность медико-социальной помощи, ответственность органов государственной власти и органов местного самоуправления, предприятий, учреждений и организаций независимо от формы собственности, должностных лиц за обеспечение прав граждан в области охраны здоровья.

В Основах также определены полномочия федеральных органов государственной власти (ст. 5), органов государственной власти субъектов Российской Федерации (ст. 6) и органов местного самоуправления (ст. 8) в отношении установления основ государственной политики, принятия, изменений и соблюдения законодательства в области охраны здоровья граждан, разработки и реализации программ по развитию здравоохранения, профилактике заболеваний, оказанию медицинской помощи, медицинскому образованию населения и другим вопросам в области охраны здоровья граждан.

В частности, к полномочиям органов государственной власти субъектов Российской Федерации (ст. 6) отнесено формирование расходов бюджетов субъектов Российской Федерации на здравоохранение в части оказания специализированной медицинской помощи в противотуберкулёзных медицинских организациях (за исключением федеральных), в том числе обеспечение лекарственными и иными средствами, изделиями медицинского назначения, иммунобиологическими препаратами и дезинфекционными средствами, донорской кровью и её компонентами, а также установление порядка и объёма предоставляемых отдельным группам населения мер социальной поддержки в оказании медико-социальной помощи и лекарственном обеспечении.

В ст. 17 раскрыто право граждан Российской Федерации на охрану здоровья, обеспечиваемое охраной окружающей природной среды, созданием благоприятных условий труда, быта, отдыха, воспитания и обучения граждан, а также предоставлением доступной медико-социальной помощи. Особо оговорено, что государство обеспечивает гражданам охрану здоровья независимо от пола, расы, национальности, языка, социального происхождения, должностного положения, места жительства, отношения к религии, убеждений, принадлежности к общественным объединениям, а также других обстоятельств. Государство гарантирует гражданам защиту от любых форм дискриминации, обусловленной наличием у них каких-либо заболеваний. Лица, виновные в нарушении этого положения, несут установленную законом ответственность. В то же время при опасных для окружающих заболеваниях, к числу которых, бесспорно, относится туберкулёз, могут быть ограничены некоторые права граждан.

В ст. 34 говорится, что оказание медицинской помощи без согласия граждан или их законных представителей допускается в отношении лиц, страдающих заболеваниями, представляющими опасность для окружающих на основаниях и в порядке, установленных законодательством. Решение о проведении медицинского освидетельствования и наблюдения граждан без их согласия или согласия их законных представителей принимает врач (консилиум), а решение о госпитализации граждан без их согласия или согласия их законных представителей - суд. Пребывание граждан в больничном учреждении продолжается до исчезновения оснований, по которым проведена госпитализация без их согласия, или по решению суда.

Угроза распространения инфекционных заболеваний является основанием для передачи сведений, составляющих врачебную тайну, другим гражданам, в том числе должностным лицам, без согласия гражданина или его законного представителя (ст. 61).

Права граждан на получение различных видов медицинской помощи оговорены в нескольких статьях Основ (ст. 38 - первичная медико-санитарная помощь, ст. 40 - специализированная медицинская помощь, ст. 41 - медико-социальная помощь гражданам, страдающим социально значимыми заболеваниями, ст. 42 - медико-социальная помощь гражданам, страдающим заболеваниями, представляющими опасность для окружающих). При этом определены учреждения, обеспечивающие данный вид помощи, и указаны обязанности по её финансовому обеспечению. Следует подчеркнуть, что в соответствии со ст. 40, 41 и 42 виды и стандарты медицинской помощи устанавливает федеральный орган исполнительной власти, осуществляющий нормативно-правовое регулирование в сфере здравоохранения, а меры социальной поддержки - органы государственной власти субъектов Российской Федерации. Финансовое обеспечение мероприятий по оказанию специализированной медицинской помощи в противотуберкулёзных диспансерах и других специализированных медицинских организациях (за исключением федеральных) является расходным обязательством субъектов Российской Федерации. Перечень социально значимых заболеваний определён постановлением Правительства Российской Федерации от 1 декабря 2004 г. № 715.

Порядок применения новых методов профилактики, диагностики, лечения, а также лекарственных и дезинфекционных средств, иммунобиологических препаратов и проведения биомедицинских исследований оговорён в ст. 43. В соответствии с Основами не разрешённые к применению, но находящиеся на рассмотрении в установленном порядке методы диагностики, лечения и лекарственные средства могут использоваться в интересах излечения пациента только после получения его добровольного письменного согласия. Порядок применения этих средств, в том числе используемых за рубежом, устанавливается федеральным органом исполнительной власти, осуществляющим нормативно-правовое регулирование в сфере здравоохранения.

Проведение биомедицинского исследования допускают в учреждениях государственной или муниципальной системы здравоохранения. Оно должно основываться на предварительно проведённом лабораторном эксперименте. Любое биомедицинское исследование с привлечением человека в качестве объекта может проводиться только после получения письменного согласия гражданина, который не может быть принуждён к этому и должен получить информацию о целях, методах, побочных эффектах, возможном риске, продолжительности и ожидаемых результатах исследования. Гражданин имеет право отказаться от участия в исследовании в любой стадии.

Федеральный закон № 52-ФЗ "О санитарно-эпидемиологическом благополучии населения" Принят Государственной Думой 12 марта 1999 г., одобрен Советом Федерации 17 марта 1999 г., подписан Президентом России 30 марта 1999 г.

Данный акт составляет нормативно-правовую основу противотуберкулёзных мероприятий с позиций обеспечения санитарно-эпидемиологического благополучия населения страны. Основополагающее значение имеет определение санитарно-противоэпидемических (профилактических) мероприятий как комплекса организационных, административных, инженерно-технических, медико-санитарных, ветеринарных и иных мер (ст. 1).

В документе (ст. 2) раскрыты основные пути обеспечения санитарно-эпидемиологического благополучия населения, среди которых с позиций противотуберкулёзной работы наиболее важны:

Ст. 10 определяет, что граждане обязаны выполнять требования санитарного законодательства, а также постановлений, предписаний и санитарно-эпидемиологических заключений осуществляющих государственный санитарно-эпидемиологический надзор должностных лиц.

При этом граждане, индивидуальные предприниматели и юридические лица имеют право на возмещение в полном объёме вреда, причинённого их здоровью или имуществу вследствие нарушения другими гражданами, индивидуальными предпринимателями и юридическими лицами санитарного законодательства (ст. 8 и 9). Санитарно-противоэпидемические (профилактические) мероприятия подлежат включению в разрабатываемые федеральные целевые программы охраны и укрепления здоровья населения, обеспечения его санитарно-эпидемиологического благополучия (ст. 29).

В законе предусмотрено (ст. 33), что больные инфекционными заболеваниями, лица, контактировавшие с ними, либо лица с подозрением на такие заболевания, а также носители возбудителей инфекционных болезней подлежат лабораторному обследованию и медицинскому наблюдению или лечению и в случае, если они представляют опасность для окружающих, обязательной госпитализации или изоляции в порядке, установленном законодательством Российской Федерации. Все случаи инфекционных заболеваний подлежат регистрации организациями здравоохранения по месту выявления, государственному учёту и ведению отчётности по ним органами, осуществляющими государственный санитарно-эпидемиологический надзор.

Сформулированы общие требования к обязательным медицинским осмотрам (ст. 34), которые проводятся, чтобы предупредить возникновение и распространение инфекционных заболеваний. Указано, что работники отдельных профессий, производств и организаций при выполнении своих трудовых обязанностей должны проходить предварительные при поступлении на работу и периодические профилактические медицинские осмотры. Индивидуальные предприниматели и юридические лица обязаны обеспечивать условия, необходимые для своевременного прохождения медицинских осмотров работниками. Работники, отказывающиеся от прохождения медицинских осмотров, не допускаются к работе.

За нарушение санитарного законодательства устанавливается дисциплинарная, административная и уголовная ответственность в соответствии с законодательством Российской Федерации (ст. 55).

Вред, причинённый личности или имуществу гражданина, а также вред, причинённый имуществу юридического лица вследствие нарушения санитарного законодательства, подлежит возмещению гражданином или юридическим лицом, причинившими вред, в полном объёме в соответствии с законодательством Российской Федерации (ст. 57).

Специфическая профилактика туберкулёза - вакцинация БЦЖ - в нормативно-правовом отношении базируется на Федеральном законе № 157-ФЗ "Об иммунопрофилактике инфекционных болезней" Принят Государственной Думой 17 июля 1998 г., одобрен Советом Федерации 17 марта 1998 г., подписан Президентом России 17 сентября 1998 г. Принят Государственной Думой 14 июня 2006 г., одобрен Советом Федерации 23 июня 2006 г., подписан Президентом России 30 июня 2006 г.

Основные гарантии государства в области иммунопрофилактики (в том числе вакцинации БЦЖ), предусматривают (ст. 4):

При осуществлении иммунопрофилактики граждане имеют право на (ст. 5):

Предусмотрена (ст. 11) возможность вакцинации БЦЖ в государственных, муниципальных или частных организациях здравоохранения либо гражданами, занимающимися частной медицинской практикой при наличии лицензий на медицинскую деятельность. Для проведения профилактических прививок необходимо согласие граждан, родителей или иных законных представителей несовершеннолетних, а также отсутствие медицинских противопоказаний.

В ст. 18 закреплено право граждан на социальную поддержку при возникновении поствакцинальных осложнений в виде государственных единовременных пособий, ежемесячных денежных компенсаций, пособий по временной нетрудоспособности. Финансовое обеспечение их выплаты является расходным обязательством Российской Федерации.

Законами также установлены размеры государственного единовременного пособия при возникновении поствакцинального осложнения (10 тыс. рублей, а в случае смерти - 30 тыс. рублей; ст. 19), ежемесячных денежных компенсаций гражданам, признанным инвалидами вследствие поствакцинального осложнения (1000 рублей, ст. 20). Гражданин, у которого временная нетрудоспособность связана с поствакцинальным осложнением, имеет право на получение пособия по временной нетрудоспособности в размере 100% среднего заработка независимо от непрерывного стажа работы. Такое же право имеет один из родителей либо иной законный представитель несовершеннолетнего за всё время болезни несовершеннолетнего, связанной с поствакцинальным осложнением (ст. 21).

Федеральный закон № 86-ФЗ "Федеральный закон о лекарственных средствах" Принят Государственной Думой 5 июня 1998 г., одобрен Советом Федерации 10 июня 1998 г., подписан Президентом России 22 июня 1998 г. (в ред. федеральных законов: от 02 января 2000 г. № 5-ФЗ, от 30 декабря 2001 г. № 196-ФЗ, от 10 января 2003 г. № 15-ФЗ, от 30 июня 2003 г. № 86-ФЗ, от 22 августа 2004 г. № 122-ФЗ (ред. 29 декабря 2004 г.).

Новый этап борьбы с туберкулёзом в России, заключающийся в возвращении к реальной государственной поддержке всех противотуберкулёзных мероприятий в национальном масштабе, начался с принятия Федерального закона № 77-ФЗ "О предупреждении распространения туберкулёза в Российской Федерации" Принят Государственной Думой 24 мая 2001 г., одобрен Советом Федерации 6 июня 2001 г., подписан Президентом России 18 июня 2001 г. (с изменениями от 22 августа 2004 г.).

В последовавшем Постановлении Правительства Российской Федерации от 25 декабря 2001 г. № 892 "О реализации Федерального закона "О предупреждении распространения туберкулёза в Российской Федерации" были утверждены:

Начавшееся в этот период коренное изменение государственного подхода к финансированию противотуберкулёзных мероприятий, постоянное и полноценное финансирование на протяжении нескольких лет позволили восстановить единство противотуберкулёзной службы и начать планомерное обновление нормативной и инструктивной базы борьбы с туберкулёзом.

На основании федеральных законов и иных нормативных актов федеральным органом управления здравоохранения (вначале - Министерство здравоохранения Российской Федерации, затем - Министерство здравоохранения и социального развития) издан ряд приказов, служащих основанием для реализации различных направлений противотуберкулёзных мероприятий. Последовательность их создания была определена проводимой модернизацией всех направлений противотуберкулёзной работы: профилактики, выявления, диагностики, лечения и реабилитации больных.

Приказом Минздрава России № 109 от 21 марта 2003 г. "О совершенствовании противотуберкулёзных мероприятий в Российской Федерации" утверждены инструкции по централизованному контролю за диспансерным наблюдением больных туберкулёзом, по применению клинической классификации туберкулёза и МКБ-10, туберкулиновых проб, по вакцинации и ревакцинации против туберкулёза вакцинами БЦЖ и БЦЖ-М, по химиотерапии больных туберкулёзом, организации диспансерного наблюдения, деятельности бактериологических лабораторий противотуберкулёзных учреждений, по учёту контингентов противотуберкулёзных учреждений, унифицированным методам микроскопических и микробиологических исследований при выявлении, диагностике и лечении туберкулёза. Данным приказом также утверждены положения об организации деятельности дневного стационара в противотуберкулёзных учреждениях и консультативно-диагностических и реабилитационных центров для детей с различными проявлениями туберкулёзной инфекции, а также рекомендации по противоэпидемическим мероприятиям в очагах туберкулёза.

Широкий спектр вопросов, касающихся выявления и регистрации больных туберкулёзом, мероприятий в очагах, организации и проведения плановой иммунизации населения против туберкулёза, гигиенического воспитания и обучения населения мерам профилактики туберкулёза освещён в Постановлении Минздрава России и Главного государственного санитарного врача Российской Федерации № 62 от 22 апреля 2003 г. "О введении в действие санитарно-эпидемиологических правил "Профилактика туберкулёза" СП 3.1.1295-03.

В целях совершенствования системы эпидемиологического мониторинга туберкулёза, усиления контроля за лечением больных туберкулёзом издан приказ Минздрава России № 50 от 13 февраля 2004 г. "О введении в действие учётной и отчётной документации мониторинга туберкулёза". Данный документ повышает ответственность за лечение больных туберкулёзом, вводя принцип квартального когортного анализа результатов лечения всех групп больных.

Естественно, что изменения законодательной базы, модернизация и реформирование российской медицины требуют постоянного обновления документов, регламентирующих стратегию и тактику противотуберкулёзной работы. С этой целью издан приказ Минздравсоцразвития России № 118 от 16 февраля 2007 г. "О создании рабочей группы по внесению изменений в приказы Минздрава России от № 109 21 марта 2003 г. "О совершенствовании противотуберкулёзных мероприятий в Российской Федерации" и № 50 от 13 февраля 2004 г. "О введении в действие учётной и отчётной документации мониторинга туберкулёза". Предложения по обновлению этих документов должны быть представлены к августу 2007 г.

Приказ Минздравсоцразвития России № 690 от 2 октября 2006 г. "Об утверждении учётной документации по выявлению туберкулёза методом микроскопии" установил новые отчётные формы для повышения контроля за диагностикой туберкулёза в учреждениях общей лечебной сети.

Годовые формы федерального государственного статистического наблюдения, по которым в системе Минздравсоцразвития России осуществляются сбор и обработка данных (№ 8 "Сведения о заболеваниях активным туберкулёзом" и № 33 "Сведения о больных туберкулёзом"), утверждены Постановлением Федеральной службы государственной статистики № 80 от 11 ноября 2005 г. "Об утверждении статистического инструментария для организации Минздравсоцразвития России статистического наблюдения за заболеваемостью населения отдельными болезнями".

Следует упомянуть, что нарушение порядка представления статистической информации, а равно представление недостоверной статистической информации влечёт ответственность, установленную статьёй 13.19 Кодекса Российской Федерации об административных правонарушениях № 195-ФЗ от 30 декабря 2001 г., а также статьёй 3 Закона Российской Федерации № 2761-1 от 13 мая 1992 г. "Об ответственности за нарушение порядка представления государственной статистической отчётности".

Для обеспечения экономических расчётов и планирования объёмов медицинской помощи, в том числе и высокотехнологичной, изданы приказы Минздравсоцразвития России "Об утверждении стандартов медицинской помощи больным": № 509 (фиброзно-кавернозный туберкулёз лёгких), № 511 (цирротический туберкулёз лёгких), № 512 (туберкулёма лёгких), № 513 (туберкулёзная эмпиема плевры), № 514 (казеозная пневмония), № 515 (кавернозный туберкулёз лёгких) от 11 августа 2005 г., № 557 (туберкулёз позвоночника), № 572 (туберкулёз) от 21 июля 2006 г. Особенности противотуберкулёзной работы в пенитенциарной системе регулирует совместный приказ Минздравсоцразвития России и Минюста России № 640/190 от 17 октября 2005 г. "О порядке организации медицинской помощи лицам, отбывающим наказание в местах лишения свободы и заключённым под стражу" (ст. 315-356).

Цель Федеральной целевой программы "Предупреждение и борьба с социально значимыми заболеваниями на 2007-2011 гг." - снижение заболеваемости, инвалидизации и смертности при социально значимых заболеваниях, увеличение продолжительности и улучшение качества жизни больных, страдающих этими заболеваниями.

Задачи программы:

При реализации программы учитывают участие в ней субъектов Российской Федерации, а также возможность самостоятельной разработки субъектами Российской Федерации аналогичных программ. В рамках программ федерального и регионального уровней мероприятия должны взаимно дополнять друг друга. Предусмотрены их целевое финансирование и возможность перегруппировки планируемых финансовых средств, что в целом повышает эффективность их реализации. К основным индикаторам эффективности реализации программы относят уровни заболеваемости, смертности, инвалидности, продолжительности жизни, уровень охвата профилактическими прививками детей, подлежащих вакцинации. Показателями хода реализации программы служат также число вводимых в эксплуатацию объектов строительства и реконструкции; число внедрённых в практику научно-исследовательских разработок и др.

Программа включает в себя следующие подпрограммы: "Сахарный диабет", "Туберкулёз", "Анти-ВИЧ/СПИД", "Онкология", "Инфекции, передаваемые половым путём", "Вирусные гепатиты", "Развитие психиатрической помощи", "Вакцинопрофилактика", "Артериальная гипертензия".

Федеральная целевая программа реализуется за счёт средств федерального бюджета (табл. 1-1), средств бюджетов субъектов Российской Федерации (табл. 1-2) и внебюджетных источников (по согласованию). В целях эффективной реализации отдельных мероприятий программы возможно финансирование из средств федерального бюджета медицинских учреждений, находящихся в ведении субъектов Российской Федерации, в виде закупок медицинских и материально-технических ресурсов, материалов и оборудования с последующей передачей этих ресурсов получателям средств в установленном порядке.

Программа охватывает вопросы выявления, диагностики, профилактики, контролируемого лечения туберкулёза, использования компьютерных технологий, образовательной работы среди населения. Она должна обеспечить рациональное использование ресурсов здравоохранения и объединение усилий органов власти, неправительственных организаций, медицинской общественности, средств массовой информации.

Противотуберкулёзная помощь населению по своему характеру и специфике предполагает:

Организацию оказания специализированной медицинской помощи в противотуберкулёзных диспансерах осуществляют на уровне субъекта Российской Федерации, вследствие чего в настоящее время на этом уровне должен действовать комплекс нормативных документов.

Несмотря на то, что в соответствии с Приказом Минздравсоцразвития России № 633 от 13 октября 2005 г. "Об организации медицинской помощи" фтизиатрическую помощь оказывают только учреждения субъекта Российской Федерации, необходима поддержка противотуберкулёзной работы главами муниципальных администраций. В компетенции органов местного самоуправления находятся:

Таблица 1-1. Бюджет Федеральной целевой программы "Предупреждение и борьба с социально значимыми заболеваниями на 2007-2011 гг." (подпрограмма "Защита населения Российской Федерации от туберкулёза" - федеральный бюджет), миллионов рублей

Таблица 1-2. Бюджет Федеральной целевой программы "Предупреждение и борьба с социально значимыми заболеваниями на 2007-2011 гг." (подпрограмма "Защита населения Российской Федерации от туберкулёза" - бюджеты субъектов Российской Федерации), миллионов рублей

Мониторинг в здравоохранении можно определить как систему оперативного наблюдения за состоянием и изменением здоровья населения, которая представляет собой постоянно совершенствующийся механизм получения разноуровневой информации для углублённой оценки и прогноза здоровья населения за различные временные интервалы ("Концепция создания государственной системы мониторинга здоровья населения России", 1996). Оценка, анализ и прогноз - необходимые элементы системы мониторинга. В этом его отличие от систем автоматизированного учёта (автоматизированной истории болезни, централизованного учёта больных и проч.), хотя получаемые в ходе мониторинга данные можно использовать также и в информационно-справочных целях.

Основные направления развития системы мониторинга туберкулёза:

Первый этап создания российской системы мониторинга туберкулёза с использованием современных информационных технологий начался в 90-е годы ХХ в. и был оформлен Приказом Минздрава России № 193 от 03 июля 1997 г. "О создании Государственной системы эпидемиологического мониторинга туберкулёза". На базе организационно-методических кабинетов республиканских, краевых, областных противотуберкулёзных диспансеров созданы региональные центры ("кабинеты") эпидемиологического мониторинга туберкулёза. В их функции входят ведение персональных регистров впервые выявленных больных туберкулёзом, анализ эффективности диспансерного наблюдения, лечения больных, раннего выявления и профилактики туберкулёза. Эти подразделения оборудованы и укомплектованы штатами врачей, среднего медицинского и инженерно-технического персонала.

С участием профильных НИИ и целого ряда противотуберкулёзных учреждений субъектов Российской Федерации разработаны принципы информационной структуры системы мониторинга, основой которой на данном этапе явились электронные регистры персонифицированной информации о пациентах и агрегированных статистических данных.

К персонифицированным регистрам относят:

Регистры агрегированных данных:

Из электронных персонифицированных и агрегированных регистров формируют всю статистическую отчётность по оказанию противотуберкулёзной помощи, лекарственному и ресурсному обеспечению в соответствии с иерархической структурой противотуберкулёзной службы.

Целевое выделение средств на мониторинг туберкулёза в проекте Федеральной целевой программы "Предупреждение и борьба с социально значимыми заболеваниями на 2007-2011 гг." (подпрограмма "Туберкулёз"), возобновление курации федеральными профильными институтами противотуберкулёзных учреждений, работа по реализации международных проектов позволили расширить рамки проблемы мониторинга туберкулёза. Переход к новому этапу развития Государственной системы мониторинга, соответствующему реформированию системы российского здравоохранения, был закреплён Приказом Минздравсоцразвития России от 02 марта 2007 г. № 143 "О создании Федерального центра мониторинга противодействия распространению туберкулёза в Российской Федерации".

Центр создан как структурное подразделение на базе Федерального государственного учреждения "Центральный научно-исследовательский институт организации и информатизации здравоохранения Росздрава" и призван выполнять функции федерального организационно-методического подразделения по мониторингу противодействия распространению туберкулёза на территории Российской Федерации. В пределах своей компетенции Центр взаимодействует с федеральными органами исполнительной и законодательной власти, органами исполнительной власти субъектов Российской Федерации, органами местного самоуправления, профессиональными объединениями и ассоциациями, с различными государственными учреждениями, медицинскими и другими организациями независимо от их формы собственности, ведомственной принадлежности, с государственными внебюджетными и международными фондами.

Основная цель деятельности Центра - обеспечить единое информационное пространство в Российской Федерации по проблеме туберкулёза посредством создания и развития Национальной системы мониторинга противодействия распространению туберкулёза.

Целью создания системы мониторинга туберкулёза (как части Национальной системы мониторинга социально значимых заболеваний) является формирование целевого информационного пространства на основе региональной (субъектной) и государственной статистики, призванной обеспечивать единый подход к управлению системой противотуберкулёзных мероприятий и принимать своевременные решения по её совершенствованию. Предусмотрено тесное сотрудничество с федеральными учреждениями и учреждениями субъектов Российской Федерации фтизиопульмонологического профиля по внедрению и сопровождению системы.

Основные направления модернизируемой системы мониторинга противодействия распространению туберкулёза:

Первоочередные задачи Центра мониторинга противодействия распространению туберкулёза:

Выявление больных туберкулёзом - систематическая, определённым образом организованная и подкреплённая нормативными документами деятельность учреждений здравоохранения, направленная на выделение лиц с подозрением на туберкулёз с последующим их обследованием для подтверждения или исключения данного диагноза.

К одному из приоритетных направлений в системе противотуберкулёзных мероприятий в современных условиях относят выявление туберкулёза в учреждениях здравоохранения различного профиля среди лиц, обратившихся за медицинской помощью. Выявление больных туберкулёзом среди обращающихся за медицинской помощью в учреждения общей лечебной сети осуществляют работники этих учреждений.

Обследованию подлежат пациенты:

В условиях учреждения здравоохранения любого профиля всем лицам с симптомами заболевания органов дыхания проводят:

Большинство пациентов с заразными формами туберкулёза имеют симптомы заболевания, поэтому микроскопическое исследование мокроты у людей, обращающихся в медицинские учреждения с подозрительными на туберкулёз жалобами, является наиболее быстрым способом выявления эпидемически опасных больных. Первую и вторую пробы мокроты берут в присутствии медицинского работника в день обращения пациента (с промежутком 1,5−2 ч), затем ему выделяют посуду для сбора утренней мокроты перед вторым посещением врача.

Если пациент проживает далеко от лечебного учреждения или находится в неудовлетворительном состоянии, его госпитализируют на 2−3 дня для обследования.

В отдалённых населённых пунктах необходимо обучать фельдшеров или других медицинских работников технике сбора и консервации мокроты. В терапевтических, пульмонологических и прочих стационарах учреждений здравоохранения любого профиля, куда поступают больные с острыми и хроническими воспалительными заболеваниями органов дыхания, микроскопия мазков мокроты, окрашенных по Цилю−Нельсену, - обязательный компонент обследования. Собранную мокроту нужно как можно быстрее доставить в лабораторию. Если такой возможности нет, материал сохраняют в холодильнике при температуре воздуха 4−10 °С. Если лаборатория расположена в отдалении от учреждения здравоохранения, доставку материала для исследований осуществляют 1 или 2 раза в неделю.

При отсутствии кислотоустойчивых микобактерий во всех трёх исследованных мазках мокроты, но наличии клинических и рентгенологических признаков воспаления в лёгких возможно проведение тест-терапии длительностью до 2 нед антибиотиками широкого спектра действия. При этом не следует применять препараты, обладающие противотуберкулёзной активностью (стрептомицин, канамицин, амикацин, капреомицин, рифампицин, рифабутин, группа фторхинолонов и др.). При неэффективности антибактериальной терапии больной должен быть направлен в противотуберкулёзное учреждение.

При наличии необходимого оснащения в учреждениях здравоохранения любого профиля, в первую очередь в терапевтических и пульмонологических стационарах, для морфологического, цитологического и микробиологического подтверждений диагноза туберкулёза должны применяться инструментальные методы исследования. Инвазивные исследования проводят в условиях стационара либо, при возможности, в стационаре одного дня, дневном стационаре или иных стационарзамещающих условиях.

Объём обследования больного с подозрением на туберкулёз определяется необходимостью получить достоверное подтверждение или исключение диагноза туберкулёза. При невозможности в данном учреждении обеспечить проведение необходимых исследований, больной должен быть направлен в учреждение здравоохранения, где такая возможность есть.

На фельдшерско-акушерских пунктах, в амбулаториях, участковых больницах, поликлиниках должны быть собраны и проанализированы жалобы и анамнез, трёхкратно проведена микроскопия мазка мокроты с окраской по Цилю-Нельсену для обнаружения кислотоустойчивых микобактерий, сделаны общие анализы крови и мочи, а у детей и подростков - туберкулиновая проба Манту.

На уровне муниципальной больницы к этим исследованиям должны быть добавлены рентгенологическое (флюорографическое) обследование пациента и необходимые консультации у специалистов по внелёгочной патологии при наличии показаний (невролога, уролога, хирурга-ортопеда, гинеколога, офтальмолога и др.).

В учреждениях областного, краевого, республиканского и федерального уровня обследование может быть дополнено высокотехнологичными методами лучевой диагностики (компьютерной томографией, магнитно-резонансной томографией, позитронно-эмиссионной томографией), эндоскопическими исследованиями, иммунологическими и специальными методами обследования у специалистов по внелёгочной патологии, цитологическим и гистологическим исследованием биоптатов. В крупных стационарах и клиниках терапевтического, пульмонологического и хирургического профиля по показаниям могут быть использованы также молекулярно-генетические методы обнаружения микобактерий туберкулёза, высокотехнологичные инвазивные методы хирургической диагностики.

При положительных или сомнительных результатах обследования в учреждениях здравоохранения любого профиля больного направляют в противотуберкулёзное учреждение для подтверждения или исключения диагноза туберкулёза и взятия больного на учёт.

Для оценки уровня организации своевременного выявления больных туберкулёзом применяют следующие показатели и критерии:

Под активным выявлением туберкулёза в России принято понимать выявление больных в ходе обследований, проводимых независимо от наличия или отсутствия признаков заболевания туберкулёзом. Активное выявление туберкулёза проводят при массовых проверочных (скрининговых) обследованиях (традиционно именуемых "профилактическими"), при обследовании групп риска или при обследовании лиц, обратившихся в лечебное учреждение по поводу какого-либо заболевания и предъявляющих жалобы, не связанные с туберкулёзным процессом.

Ответственность за работу по своевременному активному выявлению больных туберкулёзом несут руководители медицинских учреждений. Контроль за выявлением больных туберкулёзом осуществляют руководители муниципальных органов здравоохранения и Роспотребнадзора. Организационно-методическую помощь оказывают работники противотуберкулёзных учреждений.

В течение многих лет основу активного выявления туберкулёза органов дыхания у взрослых в России составлял флюорографический метод исследования, проводимый у всего населения каждые 1-2 года. Массовые флюорографические обследования охватывали большинство населения и позволяли выявлять больных туберкулёзом органов дыхания на сравнительно ранних этапах заболевания, в основном с ограниченными процессами, незначительно выраженными клиническими проявлениями заболевания или с полным их отсутствием.

Система активного выявления больных туберкулёзом в настоящее время претерпевает период модернизации и перехода на новые организационные технологии и методики исследования.

В современных условиях приоритетным признано активное выявление туберкулёза среди тех групп населения, где наиболее часто выявляется туберкулёз, - в так называемых группах повышенного риска заболевания туберкулёзом. При этом могут быть использованы все имеющиеся методы выявления туберкулёза.

Для активного выявления больных туберкулёзом используют три метода исследования:

Основным при выявлении туберкулёза является флюорографический метод обследования. При проверочных флюорографических обследованиях выявляют лёгочные формы туберкулёза на ранних стадиях, когда симптомы болезни (субъективные и объективные) отсутствуют или мало выражены. В России работают 4,8 тыс. плёночных аппаратов, 1,1 тыс. цифровых и 7,4 тыс. передвижных. Это позволяет проводить флюорографическое обследование взрослых и подростков не реже 1 раза в 2 года при соответствующем уровне организации. Микробиологический метод исследования мокроты является очень важным дополнительным способом выявления больных заразными формами туберкулёза.

Постановлением Правительства Российской Федерации от 25 декабря 2001 г. № 892 "О реализации Федерального закона "О предупреждении распространения туберкулёза в Российской Федерации" определены группы населения, подлежащие обследованию с целью выявления туберкулёза независимо от наличия или отсутствия признаков заболевания.

Обследованию 2 раза в год подлежат следующие группы населения:

Обследованию 1 раз в год подлежат следующие группы населения:

Внеочередным медицинским осмотрам в целях выявления туберкулёза подлежат:

При анализе охвата населения осмотрами и доли впервые выявленных больных активным туберкулёзом необходимо сопоставлять эти показатели с уровнем показателя заболеваемости населения туберкулёзом (рис. 2-2).

Рис. 2-2. Активное выявление больных туберкулёзом в России.

Сопоставление этих показателей позволяет сделать вывод, что снижение заболеваемости населения России с 1985 г. по 1991 г. обусловлено ухудшением работы по активному выявлению больных туберкулёзом в общей лечебной сети. Уменьшение охвата населения проверочными осмотрами и снижение качества этих осмотров создавали иллюзию благополучия, что не позволило своевременно разработать соответствующие мероприятия по улучшению выявления больных туберкулёзом.

В 2005 г. при проверочных обследованиях выявлено 51 594 больных активным туберкулёзом (табл. 2-1).

Таблица 2-1. Результаты активного выявления больных туберкулёзом органов дыхания в России (2005)

Таким образом, без применения флюорографического метода около половины впервые выявленных больных туберкулёзом (49,5%) остались бы неизвестными, и лечебно-профилактические мероприятия по отношению к ним и окружающим их лицам не были бы проведены. Анализ результатов бактериологических методов исследования для активного выявления больных туберкулёзом свидетельствует об их недостаточном применении и о необходимости улучшения работы в этом направлении.

Эффективность флюорографических обследований зависит от:

Планирование обследований, организацию и отчётность обеспечивают руководители лечебно-профилатических учреждений по данным индивидуального учёта населения по территориальному или территориально-производственному принципу. Обследования проводят во флюорографических кабинетах поликлиник, больниц, противотуберкулёзных диспансерах по месту жительства, по месту работы, при обращении за медицинской помощью. Очень важно учитывать все данные в масштабах территории для статистической и медицинской обработки, что возможно при наличии единой информационной системы. Система должна быть доступна для медицинских учреждений при повторных обследованиях пациентов. Внедрение такой системы позволит:

При проверочных флюорографических обследованиях, кроме туберкулёза, выявляют посттуберкулёзные изменения, рак лёгкого, метастатические поражения лёгких, доброкачественные опухоли, саркоидоз, пневмокониозы, эмфизему лёгких, пневмофиброз, плевральные наслоения, спайки, обызвествления, патологию средостения, кардиальную патологию, сколиоз позвоночника, варианты развития и патологические изменения рёбер и др.

Бурное развитие цифровых технологий в рентгенодиагностике за последние 10 лет позволило многократно снизить дозу облучения пациента и использовать все преимущества компьютерной обработки изображения. Активное внедрение в практическое здравоохранение цифровой рентгенографической техники резко изменило отношение к статусу флюорографических обследований и повысило диагностические возможности метода для выявления туберкулёза и других заболеваний лёгких. Отрадно отметить, что отечественная промышленность уже сегодня может обеспечить страну цифровыми флюорографами хорошего качества (табл. 2-2). При этом стоимость их в 4−5 раз ниже стоимости зарубежных аналогов.

Таблица 2-2. Характеристики рентгенофлюорографических комплексов для исследования грудной клетки, выпускаемых в России

* В зависимости от модификации аппарата.

Большинство из представленных цифровых флюорографов фтизиатрам и рентгенологам России знакомы. Новым этапом в совершенствовании цифровых технологий в рентгенодиагностике считают создание малодозовых цифровых аппаратов следующего поколения с высокой разрешающей способностью (от 2,3 пар линий на 1 мм и выше), позволяющих не только выявлять изменения в лёгких, но и диагностировать туберкулёз на ранних стадиях.

Характерная особенность туберкулёза у детей - вовлечение в патологический процесс всей лимфатической системы, преимущественно внутригрудных лимфатических узлов, и медленная инволюция специфических изменений в них. Локализация возбудителя заболевания в лимфатической системе - одна из причин, ограничивающих возможность бактериологического подтверждения диагноза (не менее 90% детей и 50% подростков с впервые выявленным туберкулёзом лёгких и внутригрудных лимфатических узлов не являются бактериовыделителями). В этих случаях диагностика туберкулёза основана на совокупности данных анамнеза, результатов туберкулинодиагностики, клинико-рентгенологических данных и результатов лабораторных исследований.

Выбор методики проведения исследований определяют биологические возрастные особенности детско-подросткового контингента и, как следствие, особенности течения туберкулёзной инфекции у ребёнка. В задачи врачей общей лечебно-профилактической сети на участке, в детских учреждениях (ясли-сад, школа), врачей общей практики, семейных врачей входят массовая туберкулинодиагностика, проведение противотуберкулёзной вакцинации новорождённых, не вакцинированных в роддоме, ревакцинации БЦЖ.

При обращении за медицинской помощью туберкулёз выявляют у 40−60% детей старшего возраста и подростков, у подавляющего большинства детей первого года жизни. При этом обнаруживают, как правило, наиболее распространённые и тяжёлые формы. Практически все больные туберкулёзом дети раннего возраста поступают сначала в общесоматические отделения с такими диагнозами, как: пневмония, острая респираторная вирусная инфекция, менингит. При отсутствии положительной динамики при лечении возникает подозрение на туберкулёз, после чего детей госпитализируют в специализированные детские туберкулёзные отделения.

Подростки (учащиеся в средних специальных учебных заведениях, работающие, неорганизованные) должны быть обследованы с помощью рентгенологического (флюорографического) метода в следующих случаях:

Массовую туберкулинодиагностику проводят при помощи реакции Манту с 2 туберкулиновыми единицами (ТЕ) детям и подросткам, вакцинированным против туберкулёза. Пробу делают 1 раз в год начиная с возраста одного года. Детям и подросткам, не вакцинированным против туберкулёза, пробу делают 1 раз в 6 мес начиная с 6-месячного возраста до получения прививки.

Флюорографию проводят подросткам по месту работы или учёбы. Работающим на мелких предприятиях и неорганизованным - в поликлиниках и ПТД.

Флюорографию проводят подросткам от 15 до 17 лет ежегодно, а в дальнейшем по схеме обследования взрослого населения - не реже 1 раза в 2 года. Подросткам, прибывшим в учебные заведения из других регионов России и стран СНГ, флюорографию проводят, если она не была предоставлена или с момента её проведения прошло более 6 мес.

До рождения ребёнка в первые 6 мес беременности флюорографию проводят всем лицам, которые будут проживать с ребёнком в одной квартире.

Бактериологические исследования для диагностики туберкулёза проводят при наличии у ребёнка:

Выявление при обследовании по контакту. При выявлении любого случая активной формы туберкулёза (больной человек, больное животное) контактировавших с ним детей и подростков в обязательном порядке направляют на консультацию к фтизиатру и наблюдают в противотуберкулёзном диспансере в ГДУ IV. Возможные контакты:

Педиатр общей амбулаторной лечебной сети должен уметь выявлять детей, относящихся к группам риска по развитию туберкулёза, проводить необходимые диагностические и лечебно-профилактические мероприятия в отношении детей указанных групп, правильно и систематически применять методы по выявлению туберкулёзной инфекции и предупреждению развития заболевания в детском возрасте.

В учреждениях общей лечебной сети проводят первичную дифференциальную диагностику туберкулёза с заболеваниями нетуберкулёзной этиологии. Для этого:

Одна из задач ПТД - организация первичного клинического обследования детей и подростков из групп риска по развитию туберкулёза (ГДУ 0, IV и VI). В обязательный диагностический минимум обследований, проводимых в условиях ПТД, входят:

Одним из важнейших направлений деятельности противотуберкулёзных учреждений является диспансерное наблюдение больных.

Формы и методы диспансерной работы изменялись на протяжении многих лет существования противотуберкулёзных учреждений. В основу всех действовавших диспансерных группировок (1938 г., 1948 г., 1962 г., 1973 г., 1988 г., 1995 г.) положен принцип длительного (2-4 года) контроля за стойкостью излечения после завершения комплексной терапии.

В связи со снижением эффективности лечения больных туберкулёзом, увеличением числа бактериовыделителей (в 3 раза за последние 15 лет) принципы диспансерного наблюдения контингентов противотуберкулёзных учреждений были видоизменены. Нормативно-правовой базой новой системы диспансерного наблюдения и учёта контингентов противотуберкулёзных учреждений стали Федеральный закон "О предупреждении распространения туберкулёза в Российской Федерации", постановление Правительства Российской Федерации о реализации этого закона № 892 от 25 декабря 2001 г., приказ Минздрава России № 109 от 02 марта 2003 г. На их основании пересмотрены принципы диспансерного наблюдения контингентов противотуберкулёзных учреждений, почти на 1 млн сокращена численность контингентов, состоящих на учёте, и сосредоточено внимание фтизиатров на пациентах, нуждающихся в лечении. В основу новой диспансерной группировки положены следующие принципы:

Выделяют несколько групп диспансерного наблюдения (ГДН) и учёта (ГДУ) взрослых контингентов противотуберкулёзных учреждений.

Группа диспансерного наблюдения 0 (ГДН 0). В эту группу включают лиц, нуждающихся в диагностике активности туберкулёзного процесса (ГДН 0А) и в дифференциальной диагностике (ГДН 0Б). Диагностику заболевания осуществляют как у впервые обратившихся в противотуберкулёзное учреждение больных, так и у ранее состоящих на учёте. Продолжительность диагностического периода и сроки наблюдения в ГДН 0 должны составлять 2-3 нед и не более 3 мес при тест-терапии.

После завершения периода диагностики при определении активной формы туберкулёза больного переводят в ГДН I. При выявлении нетуберкулёзного заболевания или неактивного туберкулёза больного снимают с учёта и направляют в поликлинику с соответствующими рекомендациями. Лиц, состоящих на учёте в ГДН III, IV, у которых возникла необходимость определения активности имеющихся изменений, не переводят в ГДН 0. Эти вопросы решаются при обследовании и наблюдении таких больных в той же группе учёта.

Группа диспансерного наблюдения I (ГДН I). В ГДН I включают больных активными формами туберкулёза: в подгруппу IА - с впервые выявленным заболеванием, в IБ - с рецидивом туберкулёза. Обе подгруппы подразделяют ещё на 2 в зависимости от наличия у больного бактериовыделения: IA (МБТ+), IA (МБТ−), IБ (МБТ+) и IБ (МБТ−). Кроме того, в этой группе выделяют подгруппу IB для больных, которые самопроизвольно прервали лечение или не были своевременно обследованы по окончании курса лечения (т.е. результат лечения остался неизвестным). Группу учёта больных туберкулёзом органов дыхания обозначают как IА ТОД, группу учёта больных туберкулёзом с внелёгочными локализациями - IА ТВЛ.

Вопрос о постановке на учёт впервые выявленных больных туберкулёзом и снятии с этого учёта решает ЦВКК или КЭК по представлению фтизиатра или соответствующего специалиста противотуберкулёзного учреждения (туберкулёзного отделения). Продолжительность наблюдения в ГДН I определяется сроками исчезновения признаков активного туберкулёза органов дыхания, однако она не должна превышать 24 мес с момента постановки на учёт. После исчезновения признаков активного туберкулёза лечение считают законченным и эффективным, а больного как клинически излеченного переводят в ГДН III для последующего контроля стойкости излечения и оправданности его перевода в группу III.

Группа диспансерного наблюдения II (ГДН II ТОД, ГДН II ТВЛ). В ГДН II наблюдают больных активными формами туберкулёза с хроническим течением заболевания, в основном с бактериовыделением и деструктивными изменениями. Группа включает 2 подгруппы. В подгруппе IIA наблюдают больных, нуждающихся в интенсивном лечении, с помощью которого можно достичь клинического излечения и перевести больного в ГДН III. В подгруппу IIБ включают больных с далеко зашедшим процессом, нуждающихся в общеукрепляющем, симптоматическом лечении и периодической (при возникновении показаний) противотуберкулёзной терапии. Сроки наблюдения в ГДН II не ограничены.

Хроническое течение активных форм туберкулёза - это длительное (более 2 лет) волнообразное (затихание, обострение) течение заболевания, при котором сохраняются клинико-рентгенологические и бактериологические признаки активности туберкулёзного процесса. Хроническое течение активных форм туберкулёза возникает вследствие позднего выявления заболевания, неадекватного и несистематического лечения, особенностей иммунного состояния организма или наличия сопутствующих заболеваний, осложняющих течение туберкулёза.

Не допускается перевод из ГДН I в ГДН II больных, закончивших курс лечения, без деструктивных изменений и бактериовыделения, для подтверждения стойкости излечения. В этом заключается принципиальное отличие ГДН II новой системы наблюдения от прежней.

Группа диспансерного учёта III (ГДУ III ТОД, ГДУ III ТВЛ). В ГДУ III (контрольной) учитывают лиц, излеченных от туберкулёза, с большими и малыми остаточными изменениями или без них. ГДУ III является группой повышенного риска развития рецидива туберкулёза. В этой группе осуществляют контроль стойкости клинического излечения и обоснованности этого диагноза после завершения наблюдения в ГДН I и II.

Сроки наблюдения зависят от величины остаточных изменений и отягощающих факторов, в том числе от сопутствующих заболеваний. Продолжительность наблюдения лиц с большими остаточными изменениями при наличии отягощающих факторов составляет 3 года, с малыми остаточными изменениями без отягощающих факторов - 2 года, без остаточных изменений - 1 год.

В последние годы наблюдают увеличение реактивации туберкулёза у пациентов ГДУ III. Рост числа рецидивов происходит, с одной стороны, из-за неправильной оценки активности процесса (излечения) при переводе в ГДУ III, с другой - из-за действительной реактивации заболевания. В связи с этим целесообразно увеличить сроки наблюдения в ГДУ III до 5 лет.

Группа диспансерного учёта IV (ГДУ IV). В ГДУ IV включают лиц, находящихся в контакте с больными туберкулёзом. В группе выделяют 2 подгруппы. В подгруппе IVA учитывают лиц, состоящих в бытовом контакте (семейном, родственном, квартирном) с больным активным туберкулёзом с установленным и неустановленным бактериовыделением. Продолжительность наблюдения в данной группе ограничивают одним годом после окончания эффективного лечения больного туберкулёзом, пребывания в очаге или после смерти больного от туберкулёза. Этим лицам проводят два курса химиопрофилактики продолжительностью 3 мес в течение 1 года после выявления источника инфекции. Комплексное обследование лиц, состоящих в контакте с больным туберкулёзом, проводят 2 раза в год.

В подгруппе IVБ учитывают лиц, имеющих профессиональный и производственный контакт с больными туберкулёзом людьми и животными, а также всех лиц, имеющих контакт с бактериовыделителями по месту работы. Продолжительность пребывания в ГДУ IVБ определяется сроком работы в условиях профессиональной вредности и производственного контакта плюс 1 год после его прекращения. Контрольное комплексное обследование проводят не реже 1 раза в год. Лицам, состоящим в данной ГДН, рекомендуют общеоздоровительные мероприятия (желательно в условиях санатория, дома отдыха). Химиопрофилактику туберкулёза проводят по показаниям.

Порядок диспансерного наблюдения, учёта и движения пациентов по группам представлен на рис. 3-1.

Рис. 3-1. Организация учёта и диспансерного наблюдения взрослых пациентов противотуберкулёзных учреждений.

Данная группировка является единой для детей раннего, старшего возраста и подростков. Контингенты детей и подростков, подлежащих учёту диспансера, распределены на 5 основных групп.

Нулевая группа (0). В нулевой группе наблюдают детей и подростков, направленных для уточнения характера положительной чувствительности к туберкулину и(или) для проведения дифференциально-диагностических мероприятий с целью подтвердить или исключить туберкулёз любой локализации.

Первая группа (I). В группе I наблюдают больных с активными формами туберкулёза любой локализации. В группе выделяют 2 подгруппы:

Вторая группа (II). В группе II наблюдают больных с активными формами туберкулёза любой локализации и хроническим течением заболевания. Больных можно наблюдать в этой группе при продолжении лечения (в том числе индивидуального) и более 24 мес.

Третья группа (III). В группе III учитывают детей и подростков с риском рецидива туберкулёза любой локализации. Она включает 2 подгруппы:

Четвёртая группа (IV). В четвёртой группе учитывают детей и подростков, находящихся в контакте с источниками туберкулёзной инфекции. В группе выделяют 2 подгруппы:

Пятая группа (V). В пятой группе наблюдают детей и подростков с осложнениями после противотуберкулёзных прививок. Выделяют 3 подгруппы:

Шестая группа (VI). В шестой группе наблюдают лиц с повышенным риском развития локального туберкулёза. Она включает 3 подгруппы:

Туберкулёз сомнительной активности. Данным понятием обозначают туберкулёзные изменения в лёгких и других органах, активность которых неясна.

Активный туберкулёз . Активная форма туберкулёза - это специфический воспалительный процесс, вызванный микобактериями туберкулёза и определяемый с помощью клинических, лабораторных и лучевых (рентгенологических) признаков. Больные активной формой туберкулёза нуждаются в проведении лечебных, диагностических, противоэпидемических, реабилитационных и социальных мероприятий.

Вопрос о постановке на учёт впервые выявленных больных туберкулёзом и снятии с этого учёта решает ЦВКК (КЭК) по представлению фтизиатра или соответствующего специалиста противотуберкулёзного учреждения (туберкулёзного отделения). О взятии под диспансерное наблюдение и о прекращении наблюдения больного извещает противотуберкулёзное учреждение в письменной форме с заполнением извещения. Даты оповещения регистрируют в специальном журнале.

Клиническое излечение - это исчезновение всех признаков активного туберкулёзного процесса в результате проведённого основного курса комплексного лечения.

Критерии эффективности лечения больных туберкулёзом:

Полирезистентность возбудителя - устойчивость микобактерий туберкулёза к любым двум и более противотуберкулёзным препаратам, кроме одновременной устойчивости к изониазиду и рифампицину (см. главу 5 "Этиология").

Множественная лекарственная устойчивость возбудителя - устойчивость микобактерий туберкулёза к действию и изониазида, и рифампицина вне зависимости наличия или отсутствия устойчивости к любым другим противотуберкулёзным препаратам.

Монорезистентность возбудителя - устойчивость микобактерий туберкулёза к одному (любому) противотуберкулёзному препарату.

Эпидемический очаг (очаг заразной болезни) - это место нахождения источника инфекции и окружающая его территория, в пределах которой возможно распространение возбудителя инфекции. Общающимися с источником инфекции считают лиц, контактирующих с бактериовыделителем. Эпидемический очаг учитывают по месту фактического проживания больного. Противотуберкулёзные учреждения (отделения, кабинеты) также считают очагом туберкулёзной инфекции. На этом основании работники противотуберкулёзных учреждений отнесены к лицам, находящимся в контакте с бактериовыделителями, и учитываются по ГДУ IVБ.

Бактериовыделители - больные активной формой туберкулёза, у которых в выделяемых во внешнюю среду биологических жидкостях и/или патологическом материале обнаружены микобактерии туберкулёза. Больных с внелёгочными формами туберкулёза причисляют к бактериовыделителям в том случае, если у них обнаруживают микобактерии туберкулёза в отделяемом свищей, в моче, менструальной крови или выделениях других органов. Таких больных считают бактериологически опасными для окружающих. Больных, у которых получен рост микобактерий туберкулёза при посеве пункционного, биопсийного или операционного материала, как бактериовыделителей не учитывают.

На учёт в качестве бактериовыделителей больных берут в следующих случаях:

Однократное обнаружение микобактерий туберкулёза у пациентов ГДУ III при отсутствии клинико-рентгенологических симптомов, подтверждающих реактивацию туберкулёза, требует применения углублённых клинических, лучевых, лабораторных и инструментальных методов обследования в условиях стационара с целью установления источника бактериовыделения и наличия или отсутствия рецидива туберкулёза.

У каждого больного туберкулёзом до начала лечения должны быть тщательно исследованы мокрота (промывные воды бронхов) и другое патологическое отделяемое не менее 3 раз методом бактериоскопии и посева. Контрольные микробиологические и рентгенологические обследования проводят в течение месяца от начала лечения и повторяют 1 раз в 2-3 мес до окончания наблюдения в ГДН I.

Прекращение бактериовыделения (абациллирование) - исчезновение микобактерий туберкулёза из выделяемых во внешнюю среду биологических жидкостей и патологического отделяемого из органов больного, подтверждённое двумя отрицательными последовательными (бактериоскопическим и культуральным) исследованиями с промежутками в 2-3 мес после первого отрицательного анализа.

При исходе деструктивного туберкулёза в заполненные или санированные полости (в том числе после торакопластики и кавернотомии) больных снимают с эпидемиологического учёта через 1 год с момента исчезновения бактериовыделения.

Вопрос о постановке больных на учёт бактериовыделителей и снятии их с этого учёта решает ЦВКК (КЭК) по представлению лечащего врача с направлением соответствующего извещения в центр Роспотребнадзора.

Остаточные посттуберкулёзные изменения - плотные кальцинированные очаги и фокусы различной величины, фиброзно-рубцовые и цирротические изменения (в том числе с остаточными санированными полостями), плевральные наслоения, послеоперационные изменения в лёгких, плевре и других органах и тканях, функциональные отклонения, определяемые после констатации клинического излечения.

Малые остаточные изменения - единичные (до 3 см), мелкие (до 1 см), плотные и обызвествлённые очаги, ограниченный фиброз (в пределах 2 сегментов).

Большие остаточные изменения - все другие остаточные изменения.

Деструктивный туберкулёз - это активная форма туберкулёзного процесса с наличием распада ткани, определяемого с помощью лучевых методов исследования. Основным методом выявления деструктивных изменений в органах и тканях считают лучевое исследование (рентгенологическое: обзорные рентгенограммы в прямой и боковой проекциях, различные виды томографии и др.). Кроме того, при туберкулёзе мочеполовых органов большое значение имеет ультразвуковое исследование (УЗИ). Закрытием (заживлением) полости распада называют её исчезновение, подтверждённое томографическим и другими методами лучевой диагностики.

Прогрессирование - появление новых признаков активного туберкулёзного процесса после периода улучшения или усиление имеющихся признаков болезни при наблюдении в ГДН I и II до установления диагноза клинического излечения. При обострении и прогрессировании туберкулёза больных наблюдают в тех же группах диспансерного учёта, в которых они были (ГДН I, II). Возникновение обострения или прогрессирование свидетельствуют о неудачном лечении и требуют его коррекции.

Рецидив - появление признаков активного туберкулёза у лиц, ранее перенесших это заболевание и излеченных от него при наблюдении в ГДУ III или снятых с учёта в связи с выздоровлением. Этих больных не относят к числу впервые выявленных больных туберкулёзом. Реактивация туберкулёза, возникшая у лиц спонтанно выздоровевших и ранее не состоявших на учёте в противотуберкулёзных диспансерных учреждениях, расценивают как новый случай заболевания.

Основной курс лечения больных туберкулёзом - комплекс лечебных мероприятий, включающий интенсивную и поддерживающую фазы и направленный на достижение клинического излечения активного туберкулёзного процесса. Основным методом лечения является комбинированная лекарственная терапия противотуберкулёзными препаратами: одновременное назначение больному нескольких противотуберкулёзных лекарственных средств согласно утверждённым стандартным схемам и индивидуальной коррекции. При наличии показаний следует применять хирургические методы лечения.

Отягощающие факторы - факторы, способствующие снижению устойчивости к туберкулёзной инфекции, утяжелению течения туберкулёзного процесса и замедлению излечения. К отягощающим относят:

Отягощающие факторы учитывают при наблюдении больных в группах учёта, при выборе формы организации лечения и проведении профилактических мероприятий.

Формулировка диагнозов. При постановке на учёт больного активным туберкулёзом (ГДН I) диагноз формулируют следующим образом: называют заболевание (туберкулёз), указывают клиническую форму, локализацию, фазу, наличие бактериовыделения. Например:

При переводе пациента в ГДН II (больные с хроническим течением туберкулёза) клиническую форму туберкулёза указывают ту, которую наблюдают на момент перевода. Например, если при постановке на учёт была инфильтративная форма туберкулёза, а при неблагоприятном течении заболевания сформировался фиброзно-кавернозный туберкулёз лёгких (или сохраняется крупная туберкулёма с распадом или без него), в переводном эпикризе должна быть указана фиброзно-кавернозная форма туберкулёза лёгких (или туберкулёма).

При переводе пациента в контрольную группу учёта (ГДУ III) диагноз формулируют следующим образом: "клиническое излечение той или иной формы туберкулёза (выставляют наиболее тяжёлый диагноз за период болезни) с наличием (больших, малых) остаточных посттуберкулёзных изменений в виде (указывают характер и распространённость изменений)". Например:

Для больных внелёгочными формами туберкулёза диагнозы формулируются по такому же принципу. Например:

Для статистической отчётности необходимо использовать МКБ-10, адаптированную в соответствии с российскими требованиями (см. главу 17 "Классификация туберкулёза").

В конце ХХ в. увеличение заболеваемости туберкулёзом во многих странах вызвало озабоченность мирового сообщества. В 1991 г. Всемирная ассамблея здравоохранения объявила туберкулёз одним из самых опасных заболеваний. По подсчётам ВОЗ, Россия является одной из 22 стран с наибольшим числом больных туберкулёзом, суммарный вклад которых в мировую расчётную заболеваемость составляет 80%. В связи с этим ряд международных правительственных и неправительственных организаций начал в России работу по содействию в оказании помощи по борьбе с туберкулёзом.

В 1994-1995 годах впервые началась реализация международных пилотных проектов по борьбе с туберкулёзом в Томской (проект "Мерлин") и Ивановской областях (проект ВОЗ), Республики Марий-Эл (проект ВОЗ) среди гражданского населения, а в Кемеровской области - на базе учреждений уголовно-исполнительной системы (проект "Врачи без границ") при поддержке Минздрава и Минюста России. В 1998 г. в Москве был открыт офис Специального представителя генерального директора ВОЗ в России для оказания содействия Российской Федерации в решении вопросов здравоохранения.

Программа ВОЗ по борьбе с туберкулёзом в Российской Федерации "DOTS" начала свою деятельность в 1999 г. На региональном уровне было организовано несколько пилотных проектов по борьбе с туберкулёзом по модели ВОЗ в субъектах Российской Федерации: Ивановской, Владимирской, Орловской, Калининградской областях, Республике Чувашия. Программы должны были показать преимущества стратегии ВОЗ по выявлению и лечению больных. Цель этой стратегии - обеспечение проведения стандартного курса химиотерапии всем впервые выявленным заразным больным туберкулёзом, задача - выявление 70% имеющихся заразных больных туберкулёзом лёгких и излечение 85% впервые выявленных заразных больных.

Для обеспечения успеха стратегии ВОЗ необходимо придерживаться пяти условий:

Опыт показал, что стратегия была достаточно эффективной в странах с высокой заболеваемостью и низким уровнем медицинского обслуживания населения. Совершенно очевидно то, что это минимально возможный перечень условий, предваряющий мероприятия по контролю над туберкулёзом. В связи с этим стратегия ВОЗ априори не могла быть одинаково эффективной в различных социально-экономических и эпидемических условиях. Вместе с тем безусловным плюсом внедрения данной стратегии в России являлись дополнительное финансирование и методическое сопровождение учёта и отчётности, мероприятий по лабораторной диагностике туберкулёза в условиях тотального дефицита средств в конце 1990-х годов прошлого века, координация работы более 30 международных организаций, повышение внимания к социальным службам и к ВИЧ-инфекции.

Помимо ВОЗ, в Российской Федерации работает ряд международных и неправительственных организаций. Одни из них являются "финансовыми донорами", другие - непосредственными исполнителями программ, оказывающими содействие посредством экспертной и организационной помощи.

Американская правительственная организация "Центры по контролю за заболеваниями" (CDC&P - Centers for Diseases Control and Prevention) финансирует и поддерживает проекты ВОЗ, привлекает экспертов для наблюдения, координации и технической поддержки. Собственных проектов по туберкулёзу в России эта организация не ведёт.

В 2001 г. Международная федерация Красного креста и Красного полумесяца начала работу по финансируемой Агентством США по международному развитию программе "Всесторонняя модель программы борьбы с туберкулёзом на территории Российской Федерации". Первоначально пилотные проекты были организованы в трёх субъектах Российской Федерации: Псковской и Белгородской областях, Республике Хакасия, затем продолжены в Хабаровском крае и Республике Адыгея. Программа была основана на 5 принципах ВОЗ и проводилась совместно с Российским Красным Крестом. Были выделены значительные финансовые средства на поддержку региональных отделений Российского Красного Креста, организацию социальной поддержки больных туберкулёзом в целях повышения мотивации больных к лечению (закупка продуктовых наборов, организация горячего питания больных, юридическая и психологическая помощь и др.).

В 2000 г. Томская область стала первым регионом России, где началось проведение пилотной программы "DOTS-плюс" по лечению туберкулёза, вызванного микобактериями с множественной лекарственной устойчивостью. Программу реализуют при поддержке Нью-Йоркского института здравоохранения и организаций MERLIN, MSLI и "Партнёры во имя здоровья" (США). Препараты второго ряда для лечения больных поступают в основном в рамках утверждённых проектов Комитета зелёного света (Green Light Committee). Комитет зелёного света учреждён ВОЗ в рамках рабочей группы по "DOTS-плюс". Рабочая группа рассматривает заявки от потенциальных пилотных проектов на предмет соответствия этих проектов требованиям для получения доступа к противотуберкулёзным препаратам второго ряда. Эти препараты поставляют по специальным ценам, которые устанавливает Комитет зелёного света на основе договоров с поставщиками. Благодаря усилиям Комитета цены на некоторые препараты были снижены на 95%. С 2004 г. в области реализуют программу по борьбе с туберкулёзом, финансируемую Глобальным фондом по борьбе со СПИДом, туберкулёзом и малярией. Отличительная черта программы - значительный объём финансирования, выделенный для обеспечения социальной поддержки больных. В этой работе значительная роль принадлежит Томскому отделению Российского красного креста.

В России также реализуют проекты по борьбе с туберкулёзом другие крупные международные организации. Финская ассоциация лёгочных и сердечно-сосудистых заболеваний (FILHA) ведёт программы в Карелии и Ленинградской области, Норвежская ассоциация лёгочных и сердечно-сосудистых заболеваний - в Архангельской области. Шведское агентство международного развития (SIDA) и Европейский Союз предоставляют финансовые средства проекту ВОЗ в Калининградской области. Проект направлен на внедрение "DOTS", борьбу с ВИЧ-инфекцией, организацию социальной поддержки больных и санитарно-просветительскую работу.

В 2003 г. в качестве дополнения к Федеральной целевой программе "Предупреждение и борьба с заболеваниями социального характера" Российская Федерация взяла займ у Международного банка реконструкции и развития на борьбу с туберкулёзом и ВИЧ-инфекцией. Экономической реализацией этой программы занялся фонд "Российское здравоохранение", проект которого был назван "Профилактика, диагностика, лечение туберкулёза и СПИДа". В рамках займа планируют обеспечить противотуберкулёзную службу субъектов Российской Федерации и учреждения здравоохранения различного профиля 2700 клинико-диагностическими лабораториями для проведения бактериоскопических исследований мокроты на микобактерии туберкулёза для улучшения выявления заразных больных туберкулёзом. Также распределяют оборудование для 80 бактериологических лабораторий, занимающихся культуральной диагностикой туберкулёза. Обязательным условием поставки оборудования для этих лабораторий является выполнение приказов Минздрава России № 109 от 21 марта 2003 г. и № 50 от 13 февраля 2004 г. в субъектах Российской Федерации. Помимо поставок лабораторного оборудования выделены средства на обучение персонала противотуберкулёзной службы и другие мероприятия, направленные на борьбу с туберкулёзом.

В январе 2002 г. по решению специальной сессии Генеральной ассамблеи ООН для финансирования национальных программ по борьбе со СПИДом, туберкулёзом и малярией был создан Глобальный Фонд по борьбе со СПИДом, туберкулёзом и малярией (Швейцария). 4 октября 2005 г. Глобальным Фондом по борьбе со СПИДом, туберкулёзом и малярией было подписано соглашение о безвозмездном предоставлении России 91 млн долл. США. Реализация гранта в рамках 5-летней программы "Развитие стратегии лечения населения Российской Федерации, уязвимого к туберкулёзу и ВИЧ-инфекции" была также возложена на Фонд "Российское здравоохранение". Грант дополняет финансирование противотуберкулёзных мероприятий в рамках Федеральной целевой программы и займа у Международного банка реконструкции и развития. Цели проекта - снижение заболеваемости и смертности от туберкулёза, уменьшение национального бремени туберкулёза в Российской Федерации путём повышения уровня и качества оказания медицинской помощи населению с акцентом на малоимущие и социально уязвимые группы. Проект предусматривает укрепление и совершенствование организации противотуберкулёзной службы, внедрение современных подходов в практику российского здравоохранения и направлен на выполнение 5 основных задач:

Средства гранта предназначены для совершенствования материально-технической базы российских лечебных учреждений и научно-исследовательских институтов фтизиатрического профиля; для закупки медицинских препаратов для лечения больных, страдающих лекарственно-устойчивыми формами туберкулёза; для обучения медицинского персонала, совершенствования системы наблюдения за эпидемиологической ситуацией (мониторинг туберкулёза) в России, проведения санитарно-просветительной работы среди населения.

Реализацией программ по борьбе с туберкулёзом занимаются 30 международных организаций в 26 регионах Российской Федерации (по данным Международного координационного комитета по туберкулёзу в России за 2003 г.). Для координации деятельности российских и международных партнёров в 2001 г. в России силами Минздрава России, Минюста России, РАМН и ВОЗ был создан коллективный координационный и совещательный международный орган - Рабочая группа высокого уровня по туберкулёзу. Рабочая группа высокого уровня обеспечивает эффективный диалог между российскими и международными экспертами по разработке рекомендаций по совершенствованию борьбы с туберкулёзом в России. В рамках Рабочей группы высокого уровня действуют секретариат, экспертный совет, тематические рабочие группы, Международный координационный комитет. Рабочая группа высокого уровня способствует консолидации усилий для совершенствования национальной стратегии борьбы с туберкулёзом, анализирует результаты международных проектов по борьбе с этим заболеванием, координирует мероприятия и мобилизует ресурсы, обменивается информацией и опытом.

Международная поддержка при реализации пилотных проектов по борьбе с туберкулёзом в России позволила достичь:

Вместе с тем есть ряд недостатков, связанных с участием в этих программах:

В 2006 г. ВОЗ пересмотрела стратегию борьбы с туберкулёзом и разработала улучшенный Глобальный план "Остановить туберкулёз", включающий 6 основных компонентов:

Реализация программы запланирована на 2006-2015 гг. Разработкой плана занималось Партнёрство "Остановить туберкулёз", представляющее собой сеть из 400 заинтересованных сторон, 7 рабочих групп и секретариата, расположенного в ВОЗ. Для реализации плана во всём мире будут проведены следующие мероприятия:

Партнёрство полагает, что к 2015 г. при наличии финансирования проект поможет остановить и обратить вспять рост заболеваемости туберкулёзом, а по сравнению с 1990 г. снизить вдвое распространённость и смертность от этого заболевания.

Семейство Mycobacteriaceae порядка Actinomycetales содержит единственный род Mycobacterium. В 1975 г. этот род насчитывал около 30 видов, а к 2000 г. это число уже приблизилось к 100. Большинство видов микобактерий относят к сапрофитным микроорганизмам, широко распространённым в окружающей среде. Группа облигатных паразитов незначительна, однако её практическая значимость велика и определяется видами, вызывающими туберкулёз у человека и животных. Существует мнение, что предшественниками патогенных для человека микобактерий были древние почвенные микобактерии.

Все микобактерии разделяют на патогенные для человека и условно-патогенные.

В клинической микробиологии используют несколько подходов для классификации микобактерий:

Вызывающие туберкулёз виды микобактерий объединены в комплекс M. tuberculosis, включающий M. tuberculosis, M. bovis, M. bovis BCG, M. africanum, M. microti, M. сanettii. В последнее время к нему отнесены M. pinnipedii, M. caprae, филогенетически имеющие отношение к M. microti и M. bovis. Остальные микобактерии, вызывающие различные микобактериозы, отнесены к группе нетуберкулёзных микобактерий. Из этой группы выделяют следующие комплексы: M. avium, состоящий из M. avium, M. intracellulare, M. scrofulaceum; M. fortuitum включающий подвиды M. fortuitum и M. chelonae, и M. terrae, включающий М. terrae, M. triviale и M. nonchromogenicum. Важнейшие группы составляют возбудители проказы M. leprae, а также возбудители язвенных поражений Buruli M. ulcerans. Такая классификация объединяет виды микобактерий с одинаковой клинической значимостью, когда более тонкая их дифференциация несущественна. Для идентификации видов внутри групп и комплексов используют биологические, биохимические и молекулярные методы. Классификация нетуберкулёзных микобактерий на основе культуральных различий была разработана Раньоном в 1959 г. Согласно ей, выделяют 4 группы микобактерий.

Группа I - фотохромогенные микобактерии

К этой группе относят микобактерии, не пигментированные при выращивании в темноте, но приобретающие ярко-жёлтую или жёлто-оранжевую пигментацию после выдерживания на свету. Потенциально патогенные штаммы, относящиеся к этой группе, - M. asiaticum, M. kansasii, M. marinum, M. simiae Среди микобактерий этой группы есть как быстрорастущие (M. marinum), так и медленно растущие (M. asiaticum, M. kansasii). Оптимальная температура роста варьирует от 25 °С для M. simiae, 32-33 °С для M. marinum до 37 °С для M. asiaticum.

Наибольшую клиническую значимость в нашей стране имеет вид M. kansasii, встречающийся в водоёмах. Штамм М. kansasii  (М. luciflavum) вызывает заболевания у людей. На яичной среде растёт в виде шероховатых или гладких колоний, температурный оптимум 37 °С. Морфологически бактерии умеренной длины. На сегодняшний день описаны 2 варианта М. kansasii: оранжевый и белый. При введении морским свинкам M. kansasii вызывают инфильтраты и уплотнение региональных лимфатических узлов.

Группа II - скотохромогенные микобактерии (от греческого слова scotos - темнота)

К этой группе относят микобактерии, образующие пигмент в темноте. Скорость роста 30-60 дней. В эту группу входят М. aquae (М. gordonае) и M. scrofulaceum.

M. scrofulaceum относят к потенциально патогенным видам. На яичной среде бактерии этого вида растут в виде гладких или шероховатых колоний оранжевого цвета. Морфологически микобактерии имеют палочковидную форму, короткие или длинные. Растут при температуре 25-37 °С. У детей вызывают поражение лимфатических узлов и лёгких.

М. aquae (М. gordonae) относят к сапрофитным скотохромогенным микобактериям. На яичной среде растут в виде оранжевых колоний при температуре 25-37 °С. Морфологически микобактерии палочковидной формы и умеренной длины (>5 мкм). Обнаружены в водоёмах.

Группа III - нефотохромогенные микобактерии

К этой группе относят микобактерии, не образующие пигмент или имеющие бледно-жёлтую окраску, которая не усиливается на свету. Растут в течение 2-3 или 5-6 нед. К ним относят: М. avium, М. intracellulare, M. xenopi, M terrae, М. gastri, М. hattey, М. bruiiense.

М. avium (микобактерии птичьего типа) растут на среде Левенштейна-Йенсена в виде пигментированных или слабопигментированных колоний при 37 °С и 45 °С. Морфологически - это палочки, имеющие среднюю длину. Они могут быть патогенны для человека и ряда лабораторных, а также домашних животных (например, свиней). Обнаружены в воде и почве.

М. xenopi выделена от жабы. Молодые культуры растут в виде непигментированных колоний. Позднее появляется пигмент жёлтого цвета. Морфологически - длинные нитевидные палочки. Растут при температуре 40-45 °С. Условно патогенны для человека. М. terrae впервые были выделены из редьки. Растут на среде Левенштейна-Йенсена в виде беспигментных колоний. Оптимум роста 37 °С. Морфологически представлены палочками умеренной длины, сапрофиты.

Группа IV - быстрорастущие микобактерии

Микобактерии, относящиеся к этой группе, характеризуются быстрым ростом (до 7-10 дней). Растут в виде пигментных или беспигментных колоний, чаще в виде R-формы. Хороший рост дают в течение 2-5 дней при температуре 25 °С. К этой группе относят потенциально патогенные микобактерии М. fortuitum, а также сапрофитные микобактерии, такие, как M. phlei, M. smegmatis и др. M. fortuitum даёт видимый рост на яичной среде на 2-4-й день в виде "розетки". Морфологически микобактерии представлены короткими палочками. На среде Левенштейна-Йенсена могут поглощать малахитовую зелень и окрашиваться в зелёный цвет. Широко распространены в природе.

Классификация по Раньону оказалась весьма удобной для проведения идентификации наиболее часто встречаемых видов микобактерий. Однако выявление новых видов и появление всё большего числа промежуточных форм микобактерий вызывает затруднения в их регистрации в той или иной группе Раньона.

M. tuberculosis - молодое эволюционное образование. В последнее время прослеживается тенденция к разделению M. tuberculosis на кластеры или семейства. Наиболее важными можно считать штаммы, относящиеся к семейству Beijing, отличающиеся клональным поведением и способностью вызывать микровспышки туберкулёза (см. "Генетика микобактерий").

Микобактерии - тонкие палочковидные клетки с характерным свойством кислото- и спиртоустойчивости (на одной из стадий роста), аэробные. При окраске по Граму слабо грамположительны. Микобактерии неподвижны, спор не образуют. Конидии или капсулы отсутствуют. Растут на плотных питательных средах медленно или очень медленно: при оптимальной температуре видимые колонии появляются через 2-60 сут. Колонии розовые, оранжевые или жёлтые, особенно при росте на свету. Пигмент не диффундирует. Поверхность колоний обычно матовая (S-тип) или шероховатая (R-тип). Нередко микобактерии растут в виде слизистых или морщинистых колоний. На жидких средах микобактерии растут на поверхности. Нежная сухая плёнка со временем утолщается, становится бугристо-морщинистой и обретает желтоватый оттенок. Бульон остаётся прозрачным и добиться диффузного роста удаётся в присутствии детергентов. В микроколониях М. tuberculosis (т.е. на ранних сроках) образуются структуры, напоминающие жгуты - признак, который связывают с корд-фактором.

При окраске карболовым фуксином микобактерии туберкулёза выявляются в виде тонких, слегка изогнутых палочек малиново-красного цвета, содержащих различное количество гранул (рис. 5-1).

Рис. 5-1. Кислотоустойчивые микобактерии в клиническом материале (мокрота). Ув. 1000. Окраска по Цилю-Нельсену.

Длина микобактерий составляет примерно 1-10 мкм, а ширина - 0,2-0,7 мкм. Иногда можно обнаружить изогнутые или извитые варианты. Микроорганизмы, располагающиеся поодиночке, парами или в виде групп, хорошо выделяются на голубом фоне других компонентов препарата. Нередко бактериальные клетки могут располагаться в виде римской цифры "V".

В препарате можно выявить также изменённые кокковидные кислотоустойчивые формы возбудителя, округлые сферические или мицелиеподобные структуры. В этом случае положительный ответ должен быть подтверждён дополнительными методами исследования.

Клеточная стенка микобактерий - самая сложная по сравнению с остальными прокариотами (рис. 5-2).

Рис. 5-2. Устройство клеточной стенки M. tuberculosis.

В то время как грамотрицательные бактерии имеют две мембраны, клеточная стенка микобактерий состоит из нескольких слоёв, часть из которых содержит сахара и характеризуется относительно постоянным составом. Наружные слои имеют меняющийся химический состав и в основном представлены липидами, большинство из которых - миколовые кислоты и их производные. Как правило, эти слои не видны при электронной микроскопии. Первичным каркасом клеточной стенки служат перекрёстно связанные пептидогликаны - электронноплотный слой. Слой арабиногалактанов повторяет слой пептидогликанов, образуя полисахаридную строму клеточной стенки. Он имеет точки связи с пептидогликановым слоем и структуры для крепления миколовых кислот и их производных.

Миколовые кислоты присутствуют в виде свободных сульфолипидов и корд-фактора, с наличием которого на поверхности клеток связано характерное образование колоний M. tuberculosis в виде жгутов. Уникальность и ключевая роль миколовых кислот в структурной организации и физиологии микобактерий делают их отличной мишенью для этиотропной терапии.

Слой гликолипидов называют "микозидами" и иногда сравнивают с микрокапсулой. Микозиды структурно и функционально напоминают липополисахариды наружной мембраны грамотрицательных бактерий, но лишены их агрессивности, тем не менее они токсичны и (подобно корд-фактору и сульфолипидам) вызывают образование гранулём.

Клеточная мембрана и слои клеточной оболочки пронизаны каналами или порами, среди которых можно выделить пассивные поры с малым временем жизни, обеспечивающие управляемую диффузию веществ, и каналы с более длительным временем жизни, обеспечивающие энергозависимый транспорт веществ.

Ещё одним компонентом клеточной стенки микобактерий является липоарабиноманнан. Он заякорен на плазматической мембране, пронизывает клеточную стенку и выходит на её поверхность. В этом отношении он похож на липотейхоевые кислоты грамположительных бактерий или липополисахаридный О-антиген грамотрицательных бактерий. Терминальные фрагменты липоарабиноманнана, прежде всего его маннозные радикалы, неспецифически подавляют активацию Т-лимфоцитов и лейкоцитов периферической крови. Это приводит к нарушению иммунного ответа на микобактерии.

Персистенция бактерий имеет особое патогенетическое значение. Лабораторные эксперименты, проводившиеся in vitro и in vivo, показали, что бактерицидные препараты изониазид и пиразинамид убивают микобактерии только в фазе размножения. Если же микобактерии находятся в фазе низкой метаболической активности (т.е. бактериальный рост почти полностью приостановлен и бактерии можно назвать "дремлющими"), бактерицидные препараты на них не действуют. Такое состояние принято называть дормантным, а микроорганизмы - персистерами. Персистеры не чувствительны к химиопрепаратам, т.е. ведут себя как устойчивые микроорганизмы. В действительности они могут сохранять чувствительность к лекарственным средствам.

Мощным стимулом для перехода клеток микобактерий в дормантное состояние являются химиотерапевтические препараты, а также факторы иммунной системы хозяина. Персистеры способны сохраняться в очагах поражения месяцами или даже годами. Во время персистенции микобактерии могут трансформироваться в L-формы. В этом виде микобактерии проявляют крайне низкую метаболическую активность, направленную в первую очередь на увеличение толщины клеточной стенки и внеклеточного матрикса, препятствующего простой диффузии веществ. Кроме того, в микобактериях происходит накопление генетического материала, позволяющего увеличить вероятность воссоздания нормально функционирующей клетки при наступлении благоприятных условий. Выявление L-форм стандартными микробиологическими методами затруднено.

Если дремлющие микобактерии вновь приобретают метаболическую активность и начинают размножаться во время проведения химиотерапии, они быстро погибают. Если же химиотерапия завершена, такие "ожившие" микобактерии продолжают размножаться и вызывают рецидив заболевания. Этим объясняют оправданность длительных курсов химиотерапии и применение последующих коротких профилактических, как правило сезонных, курсов химиопрофилактики.

В царстве прокариот микобактерии являются несомненными лидерами в области синтеза сложнейших органических соединений. Вероятно, они обладают самым гибким метаболизмом, обеспечивающим необходимую изменчивость для выживания как во внешней среде, так и в макроорганизме. На сегодняшний день описаны более 100 ферментативных реакций, показывающих разветвлённый и сложный характер метаболизма микобактерий. Для синтеза конечных соединений или обеспечения необходимых физиологических функций в микобактериях могут осуществляться параллельные метаболические пути в зависимости от доступности субстрата, химического окружения, обеспеченности дыхательных циклов необходимыми компонентами (ионы металлов, парциальное давление кислорода, углекислого газа и др.).

Липиды клеточной стенки, составляющие до 60% сухой массы клетки, определяют нестандартность тинкториальных, физиологических и экологических свойств микобактерий.

Описанные к настоящему времени специфические липиды микобактерий по структурным признакам делят на 7 основных групп:

Среди уникальных следует отметить туберкулостеариновую и туберкулопальмитиновую кислоты, являющиеся предшественниками миколовых кислот.

Миколовые кислоты - группа высокомолекулярных жирных кислот с длиной цепи до 84 углеродных атомов, структура основной цепи которых определяется систематическим положением микроорганизма и условиями его роста. Их низкая реакционная способность обеспечивает высокую химическую устойчивость клеточной стенки микобактерий. Миколаты подавляют ферментное расщепление клеточной стенки и свободнорадикальные реакции.

Корд-фактор относят к 1-й группе липидов. С ним связывают высокую токсичность микобактерий и вирулентность.

Поверхностно-активные липиды, или сульфолипиды, играют важную роль во внутриклеточной адаптации микобактерий. Вместе с корд-фактором они образуют цитотоксические мембранотропные комплексы.

Липоарабиноманнан представляет собой гетерогенную смесь высокомолекулярных липополисахаридов: разветвлённые полимеры арабинозы и маннозы с диацилглицериновыми производными пальмитиновой и туберкулостеариновой кислот.

Микозиды С представляют собой пептидогликолипиды, образующие внешнюю оболочку микобактерий, которую можно наблюдать при электронной микроскопии в виде прозрачной зоны на периферии клеток. Микозиды - видоспецифичные соединения, от их типа зависят антигенные свойства микобактерий.

Количественный и качественный состав липидных соединений микобактерий имеет динамичный характер и зависит от возраста клеток, состава питательных сред, физико-химических характеристик окружающей среды. Молодые клетки микобактерий начинают формировать клеточную стенку с синтеза липополисахаридов с относительно короткими алифатическими цепями. На этой стадии они достаточно уязвимы и доступны для иммунной системы. По мере наращивания клеточной стенки и формирования высокомолекулярных липидов микобактерии приобретают устойчивость и индифферентность во взаимоотношениях с иммунной системой.

Наиболее предпочтительным источником углерода для микобактерий является глицерин.

Важнейшие углеводы - арабиноза, манноза и мальтоза - составляют более половины всех сахаридов. Кроме того, в жизнедеятельности клетки играют роль трегалоза, глюкоза, фруктоза, галактоза, рамноза и некоторые другие сахариды. При этом синтез идёт по гидролазному и альдолазному путям. Пируватный путь используется для синтеза гликогена. Арабиноза и манноза участвуют в образовании важных структурных соединений. Для получения энергии используется пентозофосфатный путь окисления глюкозы. Он обеспечивается ферментами малат-, изоцитрат- и сукцинат- дегидрогеназами, что придает гибкость дыхательной системе.

Уникален глиоксилатный путь, который микобактерии используют для вовлечения в цикл трикарбоновых кислот свободных жирных кислот, которые накапливаются в процессе роста микобактерии. Этот цикл привлекает внимание исследователей как возможный механизм хемотаксиса микобактерий во время персистенции.

Скорость утилизации микобактериями нитратов, нитритов, гидроксиламинов может служить для идентификации видов. В качестве источника азота микобактерии предпочитают аспарагин. Синтез аминокислот является энергозависимым процессом и обеспечивается группой ферментов, позволяющих использовать другие аминокислотные соединения, например, глутамат.

Микобактерии туберкулёза могут образовывать аденозинтрифосфат (АТФ) при переносе электронов по цепи переносчиков, оканчивающейся NO₃^-, а не О₂. В этих реакция происходит восстановление NO₃ до NH₃ в количествах, которые необходимы для синтезов аминокислот, пуриновых и пиримидиновых оснований. Это осуществляется посредством последовательного действия нитрат- и нитритредуктаз.

Каталаза предотвращает накопление перекиси водорода, которая образуется при аэробном окислении восстановленных флавопротеидов. Активность фермента зависит от pH среды и температуры. При температуре 56 °C каталаза не активна. Существуют тесты на принадлежность к патогенному комплексу микобактерий, основанные на термолабильности каталазы.

Известно, что 70% штаммов микобактерий туберкулёза, устойчивых к изониазиду, теряет свою каталазную и пероксидазную активность.

Пероксидазная и каталазная активность осуществляется одним и тем же ферментным комплексом.

В состав M. tuberculosis входят витамины группы B (рибофлавин, пиридоксин, цианокобаламин, тиамин), витамины C и К, парааминобензойная кислота, пантотеновая и никотиновая кислоты, биотин и фолиевая кислота.

В обычных, благоприятных, условиях микобактерии туберкулёза (рис. 5-3) - строгие аэробы и мезофилы, т.е. они растут при наличии кислорода и в диапазоне температур 30-42 °С, лучше всего при 37 °С. При неблагоприятных внешних условиях и(или) недостаточности кислорода микобактерии туберкулёза проявляют себя как микроаэрофилы и даже как анаэробы. При этом их обмен веществ претерпевает существенные изменения.

Рис. 5-3. Электронные микрофотографии различных микроорганизмов. а - грамположительные S. aureus; б - грамотрицательные E. coli; в - кислотоустойчивые M. tuberculosis.

По потреблению кислорода и развитости оксидазных систем микобактерии схожи с истинными грибами. В качестве связующего звена между НАДН-дегидрогеназой и цитохромом b в переносящей системе рода Mycobacterium служит витамин К₉. Эта система цитохромов напоминает митохондриальную. Она чувствительна к динитрофенолу, так же как и у высших организмов.

Описанный тип дыхания не единственный источник образования АТФ. Кроме O₂-терминальной, микобактерии могут использовать дыхательные цепи, переносящие электроны и оканчивающиеся нитратами (NO₃^-). Резервом дыхательной системы микобактерий является глиоксилатный цикл.

Бескислородное (эндогенное) дыхание, проявляющееся в атмосфере с концентрацией кислорода менее 1%, стимулируют азидные соединения, которые уменьшают окисление пирувата или трегалозы.

Микобактерии туберкулёза размножаются крайне медленно: период удвоения 18-24 ч (обычные бактерии делятся каждые 15 мин). Поэтому для получения видимого роста типичных колоний требуется не менее 4-6 нед. Одной из причин медленного размножения микобактерий считают их выраженную гидрофобность которая затрудняет диффузию питательных веществ. Более вероятно, что это генетически детерминировано и связано с более сложным устройством микобактерий. Известно, например, что большинство бактерий имеет множество копий оперона рибосомальной рибонуклеиновой кислоты (рРНК). Медленно растущие микобактерии (M. tuberculosis, M. leprae) имеют по одной копии оперона, а быстрорастущие (M. smegmatis) - лишь две копии.

При культивировании на жидких средах микобактерии растут на поверхности. Нежная сухая плёнка со временем утолщается, становится бугристо-морщинистой и обретает желтоватый оттенок, часто сравниваемый с цветом слоновой кости. Бульон остаётся прозрачным, и добиться диффузного роста удаётся только в присутствии детергентов, например твина-80. В микроколониях (т.е. на ранних сроках) образуются структуры, напоминающие жгуты, - признак, который связывают с корд-фактором М. tuberculosis.

Род микобактерий с генетической точки зрения очень разнообразен. В отличие от многих сапрофитных и нетуберкулёзных микобактерий микобактерии туберкулёза не содержат экстрахромосомных включений (например, плазмид). Всё разнообразие свойств микобактерий туберкулёза определяется её хромосомой.

Геном M. tuberculosis complex чрезвычайно консервативен. Его представители обладают гомологией ДНК на уровне 85-100%, в то время как ДНК других видов микобактерий гомологичны M. tuberculosis лишь на 4-26%.

Представители рода микобактерий имеют по сравнению с другими прокариотами большие геномы - 3,1-4,5×10⁹ Да, однако геномы патогенных видов меньше, чем у других микобактерий (у M. tuberculosis - 2,5×10⁹ Да). У классического возбудителя туберкулёза человека, M. tuberculosis, больше генов, чем у M. africanum и M. bovis, которые утратили часть генетического материала в ходе эволюции.

В 1998 г. была опубликована нуклеотидная последовательность хромосомы штамма H37Rv M. tuberculosis. Её протяженность - 4 411 529 пар оснований. Хромосома микобактерии туберкулёза представляет собой кольцевую структуру. В её составе определено около 4000 генов, кодирующих белки, а также 60, кодирующих функциональные компоненты РНК: уникальный рибосомальный РНК-оперон, 10Sа РНК, участвующий в деградации белков с нетипичной матричной РНК, 45 транспортных РНК (тРНК), более 90 липопротеинов (рис. 5-4).

Рис. 5-4. Круговая карта хромосомы M. tuberculosis H37Rv. Цветные стрелки показывают направление последовательностей генов.

Более 20% генома занимают гены метаболизма жирных кислот клеточной стенки, в том числе миколовых кислот, богатых глицином кислых полипептидов (семейства PE и PPE), кодируемых полиморфными участками генома PGRS (Рolymorphic GC-rich repetitive sequence) и MPTR (Major polymorphic tandem repeat), соответственно (пятое и четвёртое кольца геномной хромосомной карты). Вариабельность этих участков генома обеспечивает различия антигенов и способность ингибировать иммунный ответ. В геноме микобактерии туберкулёза широко представлены гены, контролирующие факторы вирулентности.

Микобактерии туберкулёза синтезируют все необходимые для обмена компоненты: незаменимые аминокислоты, витамины, ферменты и кофакторы. По сравнению с другими видами бактерий у M.tuberculosis повышена активность ферментов липогенеза. Два гена кодируют гемоглобинподобные белки, играющие роль антиокислительных протекторов или ловушек избытка клеточного кислорода. Эти особенности способствуют быстрой адаптации микобактерий туберкулёза к резким изменениям условий окружающей среды.

Особенность генома M. tuberculosis complex - большое число повторяющихся последовательностей ДНК. Так, в хромосоме M. tuberculosis Н37Rv насчитывают до 56 копий IS-элементов (insertion sequences - встраивающихся последовательностей), которые обеспечивают ДНК-полиморфизм микобактерий туберкулёза. Большинство из них, за исключением элемента IS6110, неизменны. В составе хромосомы различных штаммов микобактерий туберкулёза, как правило, присутствует от 5 до 20 копий IS6110 , однако встречаются штаммы, не имеющие данного элемента. Наряду с IS-элементами геном содержит несколько типов коротких повторов нуклеотидов (PGRS и MPTR), а также прямые повторы DR (Direct Repeat), находящиеся в DR-области и разделённые вариабельными последовательностями - спейсерами (шестое кольцо на карте хромосомы). Различия в количестве копий и локализации на хромосоме этих генетических элементов используют для дифференциации штаммов микобактерий туберкулёза в молекулярной эпидемиологии. Наиболее совершенные схемы генотипирования микобактерий основаны на выявлении геномного полиморфизма, обусловленного элементом IS6110, а также DR и их спейсерами. Характерно, что дивергенция вида M. tuberculosis происходит, как правило, за счёт рекомбинаций между копиями элемента IS6110, которые фланкируют различные гены.

В геноме H37Rv найдены два профага - phiRv1 и phiRv2. Как и полиморфный сайт DraI они, вероятно, ассоциированы с факторами патогенности, поскольку именно эти участки генома отличаются от аналогичных участков авирулентных штаммов M. tuberculosis Н37Ra и M. bovis BCG. Определены участки генома (mutТ, ogt-genes), отвечающие за увеличение частоты мутаций и адаптацию микобактерий туберкулёза в стрессовых условиях. Обнаружение триггерных генов дормантности микобактерий туберкулёза изменило представление о латентной туберкулёзной инфекции.

Изучение полиморфизма генов, кодирующих каталазу, пероксидазу и А-субъединицу ДНК-гиразы, у M. tuberculosis complex были выделены три генотипические группы. Наиболее древняя (с точки зрения эволюции) I группа: M. africanum, M. bovis, M. tuberculosis и M. microti. II и III группы включают различные штаммы M. tuberculosis, получившие распространение в некоторых географических регионах. Клональное поведение характерно для I и II групп, а штаммы III группы крайне редко вызывают массовые заболевания. В различных регионах мира распространены генетические семейства M.tuberculosis, получившие наименования Haarlem, Africa, Filipino.

Особое место занимает семейство Beijing, впервые выявленного в гистологических препаратах лёгочной ткани 1956-1990 гг. от больных предместья Пекина. На сегодняшний день штаммы этого семейства обнаружены в государствах Азии, Южной Африки, странах Карибского бассейна, США. Распространение данного генотипа на различных территориях определяется этническими характеристиками коренного населения и мигрантов. Недавно получены данные о распространении штаммов генотипа S1/Beijing на северо-западе европейской части России (Санкт-Петербург) и в регионах Сибири.

В ходе эволюции микобактерии туберкулёза выработали различные механизмы преодоления или инактивации неблагоприятных факторов внешней среды. Во-первых, это мощная клеточная стенка. Во-вторых, это обширные метаболические возможности. Они способны инактивировать многие клеточные токсины и вещества (различные перекиси, альдегиды и другие), разрушающие клеточную оболочку. В-третьих, это морфологическая пластичность, заключающаяся в трансформации микобактерий (образование L-форм, дормантных клеток). По своей устойчивости, после спорообразующих бактерий, они занимают лидирующее место в царстве прокариот.

Возбудитель сохраняет свою жизнеспособность в сухом состоянии до 3 лет. При нагревании микобактерии туберкулёза могут выдерживать температуру существенно выше 80 °С. На сегодняшний день считают, что микобактерии туберкулёза, находящиеся в мокроте, остаются жизнеспособными при открытом кипячении последней в пределах 5 мин.

Микобактерии туберкулёза устойчивы к органическим и неорганическим кислотам, щёлочам, многим окислителям, а также к ряду антисептических и дегидратирующих веществ, оказывающих губительное действие на другие патогенные микроорганизмы. Микобактерии проявляют устойчивость к воздействию спиртов и ацетона.

Отмечено, что средства на основе четвертичного аммония не проявляют противотуберкулёзной активности. В определённых условиях концентрации радикалов хлора и кислорода до 0,5% также не оказывают губительного действия на микобактерии туберкулёза. Это подразумевает невозможность использования подобных средств для стерилизации мокроты и других инфицированных биологических материалов (табл. 5-1).

Микобактерии туберкулёза нечувствительны к рассеянному солнечному свету и могут более года существовать во внешней среде без потери жизнеспособности. Коротковолновое ультрафиолетовое изучение оказывает универсальное бактерицидное действие на все микроорганизмы. Однако в реальных условиях, когда микобактерии туберкулёза находятся во взвешенном состоянии в виде клеточных агломератов с пылевыми частицами, их устойчивость к ультрафиолетовому излучению возрастает.

Таблица 5-1. Некоторые дезинфицирующие средства, применяемые в противотуберкулёзных учреждениях

Высокая выживаемость микобактерий туберкулёза способствует чрезвычайно широкому распространению этой инфекции среди населения независимо от климатических условий. Однако не только это способствует глобализации проблемы - микобактерии туберкулёза могут длительно персистировать в организме человека и реактивироваться через неограниченные промежутки времени.

Локализация микобактерии туберкулёза внутри макрофагов обеспечивает, достаточную субстратную стабильность, учитывая "долгожительство" мононуклеарных фагоцитов и длительность репликации микобактерий, а также изоляцию от эффекторов гуморального иммунитета. В то же время возбудитель выбирает биотоп, который из-за потенциальной опасности неприемлем для большинства микроорганизмов. Этот симбиоз обеспечивается целым рядом приспособительных механизмов микобактерий.

Процесс поражения макрофага и паразитирования в нём выглядит следующим образом: проникновение микобактерий в макрофаг без его активации; подавление образования фаголизосом или трансформация их в зону, комфортную для бактерий; прорыв из фагосом в цитоплазму с инактивацией антимикробных факторов; вмешательство в жизнедеятельность клетки; ослабление чувствительности макрофагов к активирующим сигналам Т-лимфоцитов; снижение антигенпредставляющей функции макрофагов и сопряжённое с этим ослабление реакций цитотоксических Т-лимфоцитов, настроенных на уничтожение заражённых клеток.

Безусловно, в обеспечении этого важную роль играют особенности клеточной стенки, а также метаболические и функциональные возможности. При первом контакте с микобактериями иммунные системы макроорганизма не способны подключить гуморальный иммунитет, быстро обезвредить и элиминировать клетку из организма, так как подвижные алифатические цепи микобактериальной стенки не дают возможности провести оценку поверхностных структур возбудителя и передать соответствующую информацию для синтеза необходимого набора антител.

Высокая гидрофобность микобактерий обеспечивает неспецифические, т.е. независимые от рецепторов, контакты с макрофагами. Образуя вокруг клетки микобактерии фагосому, макрофаг помещает её внутри себя. Поверхностные микозидные и липоарабиноманнановые комплексы могут распознаваться рецепторами, однако запускаемые через них сигналы не активируют или слабо активируют макрофаги. Вследствие этого фагоцитоз не сопровождается выделением свободнорадикальных форм кислорода и азота. Считают, что в большей степени это характерно для вирулентных штаммов М. tuberculosis, которые благодаря структурным особенностям липоарабиноманнана, инициируют "неагрессивный" фагоцитоз. В распознавании М. tuberculosis принимают участие и другие рецепторы макрофагов, в частности CD14 и рецепторы СЗ-компонента комплемента (CR1-CR3).

Проникнув внутрь макрофага, микобактерия включает ряд механизмов, препятствующих образованию фаголизосомы: продуцирование аммония, который защелачивает среду внутри фагосомы, синтез сульфолипидов, ведущий к формированию отрицательного заряда на поверхности фагосомы, что препятствует слиянию фагосомы и лизосомы.

Если всё же фаголизосома образовалась, микобактерия благодаря мощной восковой оболочке способна погасить свободнорадикальные реакции, вызываемые бактерицидными веществами фагоцитов. Аммоний защелачивает среду, блокируя активность лизосомальных ферментов, а сульфолипиды нейтрализуют мембранотропные катионные белки. Кроме того, микобактерии туберкулёза продуцируют высокоактивные ферменты с каталазной и пероксидазной активностью, которые конкурируют с пероксидазными системами макрофагов, и одновременно инактивируют гидропероксиды лизосом. Всё это повышает устойчивость микобактерий к оксидантному стрессу.

Дальнейшая адаптация микобактерий состоит в использовании железосодержащих соединений макрофагов для своих ферментных систем и блокирования иммуноспецифических функций макрофагов. Макрофаги являются одним из главных резервуаров железа, избыток которого накапливается в виде ферритина. Содержание железа в альвеолярных макрофагах в 100 раз выше, чем в моноцитах крови, что, безусловно, содействует их колонизации микобактериями туберкулёза.

Токсическое действие на макрофаги микобактерии осуществляют посредством эндотоксинов и неспецифических факторов. И те, и другие поражают в первую очередь дыхательную систему макрофагов - митохондрии. К эндотоксинам относят миколовые арабинолипиды, которые угнетают дыхание митохондрий. К неспецифическим токсинам относят продукты синтеза липидной части клетки микобактерии - фтиеновые и фтионовые кислоты, которые вызывают разобщение окислительного фосфорилирования. Усиление метаболических процессов в этих условиях не сопровождается должным синтезом АТФ. Клетки хозяина начинают испытывать энергетический голод, что приводит к угнетению их жизнедеятельности, а в дальнейшем к цитолизу и апоптозу.

Не исключено, что некоторые факторы патогенности образуются только внутри заражённых клеток, как это происходит у других бактерий, предпочитающих внутриклеточный образ жизни. Например, сальмонеллы, паразитируя внутри макрофагов, дополнительно экспрессируют более 30 генов. Несмотря на полное описание генома микобактерии туберкулёза, 30% кодонов имеют отношение к белкам с неизвестными свойствами.

С клинической точки зрения лекарственная чувствительность микроорганизма определяет возможность применения стандартной химиотерапии показанным препаратом для лечения заболевания, вызванного выделенным штаммом. Устойчивость "предсказывает неудачу лечения тестируемым химиопрепаратом". Иными словами, использование стандартной химиотерапии, приводящей к достижению системной концентрации препарата, обычно эффективной в нормальных условиях, не подавляет размножения "устойчивых микроорганизмов".

В микробиологии в основе определения лекарственной чувствительности или лекарственной устойчивости лежит популяционный подход, подразумевающий разную степень устойчивости пула (разнородной совокупности) микробных клеток. Лекарственную устойчивость оценивают в количественных характеристиках, таких, как "минимальная ингибирующая концентрация" (МИК). Например, при МИК-90 гибнет 90% микроорганизмов (бактериостатическая концентрация). Таким образом, под резистентностью следует понимать её степень у части микробной популяции, которая предопределяет неудачу лечения в большинстве случаев. Общепринято, что 10% устойчивых штаммов среди всей микробной популяции больного способно оказать патогенное действие. Во фтизиобактериологии для противотуберкулёзных препаратов первого ряда она составляет 1%, или 20 колониеобразующих единиц - КОЕ). Такая часть микробной популяции через месяц способна вытеснить исходную и сформировать очаг поражения. Для противотуберкулёзных препаратов второго ряда критерием устойчивости служит 10% рост микробной популяции.

Развитие лекарственной устойчивости микроорганизмов связано с селекцией (отбором) в присутствии антибиотика и с преимущественным выживанием части микробной популяции, имеющей механизмы защиты против антибактериального агента. В каждой популяции находится незначительное количество мутантных клеток (как правило, 10⁶-10⁹), резистентных к тому или иному препарату (табл. 5-2). При проведении химиотерапии погибают чувствительные микробные клетки, а резистентные размножаются. В результате происходит замещение чувствительных клеток устойчивыми (рис. 5-5.)

Таблица 5-2. Основные биологические свойства противотуберкулёзных препаратов и характеристики устойчивости микобактерий туберкулёза

Рис. 5-5. Формирование лекарственной устойчивости микобактерий туберкулёза.

Микобактерии исходно обладают высокой природной устойчивостью ко многим антибактериальным препаратам широкого спектра действия, однако у разных видов - различные спектр и степень этой чувствительности.

Под истинной природной устойчивостью понимают постоянный видовой признак микроорганизмов, связанный с отсутствием мишени действия антибиотика или недоступностью мишени вследствие первично низкой проницаемости клеточной стенки, ферментативной инактивации вещества или других механизмов.

Приобретённая устойчивость - свойство отдельных штаммов сохранять жизнеспособность при тех концентрациях антибиотиков, которые подавляют рост основной части микробной популяции. Приобретение резистентности во всех случаях обусловлено генетически: появлением новой генетической информации или изменением уровня экспрессии собственных генов.

В настоящее время обнаружены различные молекулярные механизмы устойчивости микобактерий туберкулёза:

Помимо прямого воздействия на метаболизм микробных клеток, многие антибактериальные препараты (бензилпенициллин, стрептомицин, рифампицин) и другие неблагоприятные факторы (биоциды иммунной системы) приводят к появлению изменённых форм микобактерий (протопласты, L-формы), а также переводят клетки в дормантное состояние: интенсивность обмена клетки снижается и бактерия становится невосприимчивой к действию антибиотика.

Все механизмы формируют разную степень устойчивости, обеспечивая резистентность к разным концентрациям химиопрепаратов, поэтому появление у бактерий устойчивости не всегда сопровождается снижением клинической эффективности антибиотика. Для оценки эффективности и прогноза лечения важно знать степень резистентности.

В настоящее время для каждого противотуберкулёзного препарата первого ряда и для большинства резервных препаратов определён хотя бы один ген, специфические мутации в котором приводят к развитию устойчивых вариантов микобактерий. В широком распространении лекарственной устойчивости у микобактерий имеет значение высокая частота мутаций in vivo, большая, чем in vitro.

Различают первичную и приобретённую лекарственную устойчивость. К микроорганизмам с первичной устойчивостью относят штаммы, выделенные от пациентов, не получавших специфическую терапию или получавших препараты в течение месяца или менее. При невозможности уточнения факта применения противотуберкулёзных препаратов используют термин "начальная устойчивость".

Первичная лекарственная устойчивость имеет большое клиническое и эпидемиологическое значение, поэтому для правильной её оценки необходимо не проводить впервые выявленному больному туберкулёзом химиотерапию до микробиологического исследования диагностического материала. Частоту первичной лекарственной устойчивости рассчитывают как отношение количества впервые выявленных больных туберкулёзом с первичной резистентностью к числу всех впервые выявленных больных, которым проводили исследование на лекарственную чувствительность в течение года. Если устойчивый штамм выделен у пациента на фоне противотуберкулёзной терапии, проводимой в течение месяца и более, устойчивость расценивают как приобретённую. Частота первичной лекарственной устойчивости характеризует эпидемиологическое состояние популяции возбудителя туберкулёза.

Приобретённая лекарственная устойчивость среди впервые выявленных больных - результат неудачного лечения (неверный подбор препаратов, несоблюдение режима приёма, снижение дозировок препаратов, непостоянное снабжение и плохое качество препаратов). Эти факторы приводят к снижению системной концентрации препаратов в крови и их эффективности, одновременно "запуская" в клетках микобактерий защитные механизмы.

Для эпидемиологических целей рассчитывают частоту ранее леченых случаев. Для этого в расчёт берут больных, зарегистрированных на повторное лечение после неудачного курса химиотерапии или рецидивов. Рассчитывают отношение количества резистентных культур микобактерий туберкулёза к числу всех штаммов, исследованных на наличие лекарственной устойчивости в течение года среди больных данной группы на момент их регистрации.

В структуре лекарственной устойчивости микобактерий туберкулёза различают:

Монорезистентность - устойчивость к одному из противотуберкулёзных препаратов, чувствительность к другим препаратам сохранена. При применении комплексной терапии монорезистентность выявляют довольно редко и, как правило, к стрептомицину (в 10-15% случаев среди впервые выявленных больных).

Полирезистентность  - устойчивость к двум и более препаратам.

Множественная лекарственная устойчивость - устойчивость к изониазиду и рифампицину одновременно (независимо от наличия устойчивости к другим препаратам). Она сопровождается, как правило, устойчивостью к стрептомицину и др. В настоящее время МЛУ возбудителей туберкулёза стала эпидемиологически опасным явлением. Расчёты показывают, что выявление возбудителей с МЛУ более чем в 6,6% случаев (среди впервые выявленных больных) требует изменения стратегии Национальной противотуберкулёзной программы. В России, по данным мониторинга лекарственной устойчивости, частота МЛУ среди впервые выявленных больных составляет от 4 до 15%, среди рецидивов - 45-55%, а среди случаев неудачного лечения - до 80%.

Cуперустойчивость - множественная лекарственная устойчивость в сочетании с устойчивостью к фторхинолонам и одному из инъекционных препаратов (канамицин, амикацин, капреомицин). Туберкулёз, вызванный штаммами с суперустойчивостью, представляет прямую угрозу для жизни пациентов, так как остальные противотуберкулёзные препараты второго ряда не имеют выраженного антибактериального действия. С 2006 г. в некоторых странах организовано наблюдение за распространением штаммов микобактерий с суперустойчивостью. За рубежом принято обозначать этот вариант МЛУ как XDR.

Перекрёстная устойчивость - когда возникновение устойчивости к одному препарату влечет за собой устойчивость к другим препаратам. У M. tuberculosis, как правило, ассоциированные с устойчивостью мутации не взаимосвязаны. Развитие перекрёстной устойчивости обусловлено сходством химической структуры некоторых противотуберкулёзных препаратов. Особенно часто перекрёстную устойчивость выявляют внутри одной группы препаратов, например аминогликозидов (табл. 5-3). Для прогнозирования перекрёстной резистентности необходимы исследования культуры микобактерий на генетическом уровне в сочетании с микробиологическим изучением устойчивости.

Таблица 5-3. Перекрёстная устойчивость микобактерий туберкулёза к некоторым противотуберкулёзным препаратам

Нетуберкулёзные микобактерии передаются от человека к человеку крайне редко. Частота выделения некоторых их видов из материала от больных сопоставима с частотой выделения этих видов из объектов внешней среды. Источниками заражения могут быть сельскохозяйственные животные и птицы, необработанные продукты. Микобактерии обнаруживают в послеубойном материале и молоке крупного рогатого скота.

По данным бактериологических лабораторий из 42 регионов Российской Федерации, распространённость нетуберкулёзных микобактерий в 2004-2005 гг. составила 0,5-6,2% среди всех микобактерий у впервые выявленных больных. Вероятно, частота может быть несколько выше, так как используемый способ обработки диагностического материала не является оптимальным для нетуберкулёзных микобактерий. Сапрофитные микобактерии могут присутствовать в диагностическом материале при несоблюдении правил сбора, или в силу особенностей материала (например, M. smegmatis может выделяться из мочи пациентов мужского пола). В связи с этим важно многократно подтвердить обнаруженный вида микобактерий из материала от больного.

Микобактерии поражают кожные покровы, мягкие ткани, а также могут вызывать микобактериоз лёгких, что особенно часто при иммунодефицитных состояниях. При лёгочной локализации чаще выявляется у мужчин пожилого возраста, в анамнезе которых есть хронические лёгочные заболевания, в том числе с грибковыми поражениями.

Из всех микобактерий комплекс М. avium-intracellularae является наиболее распространённым возбудителем микобактериозов лёгких у человека. Он вызывает заболевания лёгких, периферических лимфатических узлов и диссеминированные процессы. На севере европейского региона около 60% микобактериозов лёгких. Преобладают фиброзно-кавернозные и инфильтративные процессы, принимающие хроническое течение из-за высокой резистентности к противотуберкулёзным препаратам.

М. kansasii являются возбудителями хронического заболевания лёгких, напоминающее туберкулёз. Химиотерапия более эффективна, вследствие более высокой чувствительности М. kansasii к антибактериальным препаратам. М. xenopi и М. malmoense вызывают, главным образом, хронические заболевания лёгких. Они могут загрязнять водопроводную систему горячей и холодной воды. Ареал обитания М.  malmoens не вполне установлен. М. xenopi проявляют достаточно хорошую чувствительность к противотуберкулёзной терапии. М. malmoense проявляют достаточно высокую чувствительность к антибиотикам in vitro, но консервативное лечение часто неэффективно вплоть до летального исхода. М. fortuitum и М. chelonae признаны возбудителями заболеваний костей и мягких тканей вследствие прямого заражения раны при травме, хирургическом вмешательстве и проникающем ранении. Они вызывают до 10% микобактериозов лёгких. Протекает как хроническое деструктивное двустороннее поражение, часто летально. Противотуберкулёзные препараты и антибиотики широкого спектра действия не активны или мало активны против этих видов микобактерий.

В южных регионах распространение имеют микобактериозы кожных покровов и мягких тканей, вызываемые M. leprae, M. ulceranse. Выявление нетуберкулёзных микобактерий проводят в лабораториях ведущих противотуберкулёзных учреждений страны. Это требует высокой квалификации и хорошего оснащения лабораторий.

Развитие туберкулёзного воспаления зависит от реактивности организма и состояния его защитных сил, вирулентности микобактерий туберкулёза и длительности их персистирования в лёгких. Действием разных факторов инфекционного процесса можно объяснить большое разнообразие тканевых и клеточных реакций респираторного отдела, где специфические изменения сочетаются с неспецифическими, так или иначе влияющими на проявление и исход основного процесса.

Каждый этап представляет собой сложный комплекс структурных перестроек различных систем организма и органов дыхания, сопровождается глубокими сдвигами в обменных процессах, интенсивности метаболических реакций респираторного отдела, отражается на морфофункциональном состоянии его клеточных и неклеточных элементов. Важное значение имеет изучение самых ранних механизмов развития туберкулёзного воспаления, установленных в последние годы.

Уже через сутки после внутривенного введения микобактерии туберкулёза в лёгкие мышей происходят характерные изменения микроциркуляторного русла: можно наблюдать расширение профилей сосудистой капиллярной сети, сладжирование эритроцитов с пристеночным расположением полиморфно-ядерных лейкоцитов. При электронно-микроскопическом анализе эндотелиальной выстилки лёгочных капилляров наблюдают активацию люминарной поверхности клеток, признаки развития внутриклеточного отёка с дезорганизацией микропиноцитозных везикул и их слиянием в крупные вакуоли. Участки отёчной, просветлённой цитоплазмы эндотелиоцитов местами формируют парусообразные выбухания, различающиеся в разных микрососудах количеством и величиной. В отдельных случаях наблюдают локальное отслаивание их цитоплазматических отростков от подлежащего базального слоя, разрыхление и утолщение последнего.

Независимо от способа введения микобактерии туберкулёза, во всех модельных экспериментах в первые 3-5 сут наблюдают повышение проницаемости аэрогематического барьера, о чём свидетельствуют накопление жидкости в интерстиции, развитие внутриклеточного отёка не только эндотелиоцитов, но и альвеолоцитов 1-го типа (А1). Изменения затрагивают их цитоплазматические отростки, в которых появляются участки просветлённой, отёчной цитоплазмы, способные выбухать во внутриальвеолярное пространство.

В местах генерализации микобактерии туберкулёза и развития пневмонических фокусов, формирования первичных гранулематозных скоплений мононуклеаров и полиморфноядерных лейкоцитов определяют А1 с сильно утолщёнными, местами разрушенными цитоплазматическими отростками, участками оголённой базальной мембраны. Во многих альвеолоцитах 2-го типа (А2) происходят набухание апикальных микроворсинок, неравномерное расширение профилей митохондрий и цитоплазматической сети. Гипергидратация альвеолярного эпителия местами сопровождается выходом жидкости, белков плазмы и клеточных элементов воспаления во внутриальвеолярное пространство.

Современные исследования микроциркуляции позволили установить ведущую роль сосудистой системы в развитии начальных фаз воспаления. Стимулированный цитокинами эндотелий выделяет биологически активные вещества - адгезивные молекулы (селектины, интегрины), различные медиаторы (метаболиты арахидоновой кислоты) и факторы роста, радикалы кислорода, оксид азота и др., обеспечивающие взаимодействие между эндотелием и полиморфноядерными лейкоцитами, а также между другими клеточными элементами воспаления. Установлено, что L-селектин опосредует так называемый эффект "катящихся нейтрофилов", являющийся начальным этапом адгезии этих клеток к эндотелию. Другой вид селектина - Р-селектин - после воздействия на эндотелиальные клетки гистамина или метаболитов кислорода транслоцируется на их поверхность, облегчая адгезию нейтрофилов. Е-селектин также выявляют на поверхности цитокинактивированных эндотелиальных клеток; он вовлечён в процесс взаимодействия эндотелия посткапиллярных венул с Т-лимфоцитами.

Цитокины, выделяемые моно- и полинуклеарами, вызывают структурную перестройку цитоскелета эндотелиальных клеток, что приводит к их сокращению и повышению капиллярной проницаемости. В свою очередь, прохождение полиморфноядерных лейкоцитов через стенку кровеносных сосудов может сопровождаться её повреждением и усилением проницаемости для жидкости и плазменных белков, а изменение состава или активности адгезивных молекул приводит к усиленной миграции моноцитов и лимфоцитов, обеспечивающих дальнейшее развитие воспалительной реакции. Возникающая в органах дыхания в ответ на введение микобактерии туберкулёза, она затрагивает все структуры респираторного отдела.

В период формирования и созревания туберкулёзных гранулём, т.е. на втором этапе развития специфического процесса, нарушения в структуре межальвеолярных перегородок нарастают. Отёк, клеточная пролиферация и фибриллогенез в интерстиции значительно изменяют морфофункциональное состояние респираторного эпителия, особенно вблизи от фокусов воспалительной реакции. Нарушения условий микроокружения и жизнедеятельности альвеолоцитов негативно отражаются на функциональном состоянии аэрогематического барьера и газообмене лёгких.

Наряду с уже отмеченными изменениями межальвеолярных перегородок в зоне отёка обращают на себя внимание выраженные деструктивные изменения альвеолярного эпителия, которые прослеживаются на значительном его протяжении. Они затрагивают оба типа альвеолоцитов и имеют одну направленность - отёчное набухание внутриклеточных органелл, которое приводит к нарушению функции, а затем и гибели клеток. Фрагменты разрушенных альвеолоцитов, в том числе А2, можно выявить в составе внутриальвеолярного содержимого. Здесь же располагаются макрофагальные элементы, полиморфноядерные лейкоциты, а также значительное количество эритроцитов и эозинофилов, отражающих высокую проницаемость капиллярной сети. Среди разрушенных клеток определяют нити фибрина и их конгломераты.

В альвеолах, сохраняющих воздух, также можно наблюдать признаки отёка тканевых и клеточных структур межальвеолярных перегородок. Кроме того, на поверхности альвеолярного эпителия имеют место процессы пузыреобразования, отражающие начальные этапы деструкции аэрогематического барьера и "затопления" альвеол. На заключительном этапе развития туберкулёзного воспаления наблюдают прогрессирующее нарастание дистрофических и деструктивных изменений в структурных компонентах терминальных отделов лёгкого, особенно в участках лёгочной паренхимы, граничащих с казеозно-некротическими очагами или фокусами туберкулёзной пневмонии. Нарушения микроциркуляторного русла носят распространённый характер.

Транскапиллярный переход плазменных белков крови способствует попаданию в интерстиций лёгкого циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК), способствующих развёртыванию в нём как иммунологических, так и вторичных иммунопатологических реакций. Роль последних в патогенезе туберкулёза доказана, и она обусловлена внутрилёгочной депозицией ЦИК, дефектом системы фагоцитов, дисбалансом продукции цитокинов, регулирующих межклеточные взаимодействия.

Площадь воздушной лёгочной паренхимы сокращается до 30% площади среза, её участки чередуются с зонами выраженного внутриальвеолярного отёка, дистелектаза и ателектаза, эмфизематозного расширения альвеол. Несмотря на прогрессирующий характер развития нелеченого туберкулёзного воспаления, в свободной от очагов лёгочной паренхиме имеют место компенсаторно-восстановительные процессы. Как показали наши исследования, в перифокальной зоне воспаления функциональная активность А2 направлена главным образом на поддержание целостности альвеолярного эпителия, восстановление популяции А1, наиболее чувствительных к действию факторов туберкулёзного процесса. Факт участия А2 в процессах регенерации как клеточного источника респираторного эпителия сегодня общепризнан. О выраженном повышении пролиферативной активности А2 в этих зонах свидетельствует выявление 6-10 рядом расположенных молодых альвеолоцитов - "почек роста" (рис. 6-1, а) с однотипной хорошо развитой структурой ядра, значительным содержанием в цитоплазме митохондрий и полирибосом, небольшим числом секреторных гранул. Иногда в этих клетках можно видеть фигуры митоза (рис. 6-1, б). Вместе с тем, альвеолоциты промежуточного вида, отражающие трансформацию А2 в А1, выявляются крайне редко (рис. 6-1, в). Поддержание газообменной функции органа происходит за счёт гипертрофии альвеол, формирования точек роста и трансформации А2 в А1 в отдалённых участках лёгочной паренхимы. Здесь же наблюдают ультраструктурные признаки активной секреторной функции А2.

Рис. 6-1. Ультраструктурные признаки восстановительной функции альвеолоцитов 2-го типа. а - скопление альвеолоцитов в виде "почки роста", ув. 7000; б - фигура митоза, ув. 12 000; в - альвеолоцит промежуточного типа, отражающий трансформацию А2 в А1, ув. 16 000.

Эти данные коррелируют с результатами электронно-микроскопического исследования альвеолярного эпителия в операционном материале. У больных с заживлением очагов туберкулёзной инфекции формируются аденоматозные структуры, которые напоминают альвеолярные ходы. Выстилающие их клетки имеют ультраструктуру А2, сохраняющих единичные секреторные гранулы. Характерно, что трансформации А2 в А1 не происходит (не выявляются альвеолоциты промежуточного типа), что не позволяет относить эти структуры к вновь образующимся альвеолам, как это отмечают некоторые авторы.

Процессы восстановления респираторного эпителия, формирование альвеолоцитов переходного типа наблюдают только в более отдалённой лёгочной паренхиме, где определяют узелковые разрастания альвеолоцитов, соответствующие "почкам роста". Здесь же осуществляется основная газообменная функция лёгких, клетки аэрогематического барьера имеют хорошо развитую ультраструктуру с большим числом микропиноцитозных везикул.

Изучение различных моделей туберкулёзного воспаления показало, что развитие в лёгких специфического воспаления связано не только с определёнными деструктивными изменениями респираторного отдела непосредственно в очагах инфекции, но затрагивает всю лёгочную паренхиму, где наблюдают признаки нарушения микроциркуляции, повышения проницаемости сосудов межальвеолярных перегородок. При прогрессировании воспалительного процесса явления отёка нарастают, что отражается на состоянии альвеолоцитов, особенно А1. Просветы многих альвеол частично или полностью заполнены жидкостью и клеточными элементами воспаления. Гипоксия и фиброзные изменения межальвеолярных перегородок отражаются на газообменной функции аэрогематического барьера, приводят к развитию дыхательной недостаточности и гибели экспериментальных животных.

Макрофаги лёгких являются компонентом единой для всего организма системы мононуклеарных фагоцитов, происходящих из полипотентной стволовой клетки костного мозга. При делении стволовой клетки продуцируются предшественники моноцитов - монобласты и промоноциты. Моноциты циркулируют в крови и частично выходят в интерстициальную ткань лёгких, где некоторое время могут находиться в неактивном состоянии. При наличии индукторов дифференцировки они активируются, перемещаются на поверхность респираторного и бронхиального эпителия, где проходят несколько стадий созревания, превращаясь соответственно в альвеолярные и бронхиальные макрофаги. Основная функция этих клеток - поглотительная - связана с их способностью к фагоцитозу чужеродного материала. Являясь одним из факторов естественной резистентности организма, они осуществляют защиту тех регионов лёгких, которые первыми вступают в контакт с микробами и абиогенными агентами, т.е. поддерживают стерильность эпителиальной выстилки лёгких на всем её протяжении. Большая часть чужеродного материала, а также фрагменты разрушенных клеточных элементов практически полностью перевариваются после конъюгации фагосомной вакуоли макрофага (некрофага, гемосидерофага) с лизосомами, содержащими протеолитические ферменты. Для макрофагов лёгких характерно высокое содержание кислой фосфатазы, неспецифической эстеразы, катепсинов, фосфолипазы А2, а также ферментов цикла Кребса, особенно сукцинатдегидрогеназы. В то же время известно, что возбудители ряда инфекционных заболеваний, и прежде всего M. tuberculosis, могут долго персистировать в цитоплазме альвеолярных макрофагов, так как имеют высокоустойчивые клеточные стенки, противостоящие действию лизосомальных ферментов. В модельных экспериментах у нелеченых животных, несмотря на выраженную активацию кислой фосфатазы и других гидролаз, в цитоплазме альвеолярных макрофагов удаётся наблюдать определённую пролиферативную активность микобактерии туберкулёза и формирование возбудителем небольших колониевидных скоплений (рис. 6-2).

Рис. 6-2. Скопление микобактерий туберкулёза в цитоплазме альвеолярного макрофага мыши через 21 сут после заражения. Ув. 56 000.

Низкая микробицидная активность макрофагов лёгких связана с органоспецифическими особенностями фагоцитов, так как они функционируют в среде с высоким содержанием кислорода. Энергетические процессы в их цитоплазме поддерживаются в основном за счёт окислительного фосфорилирования липопротеидов, с катаболизмом которых связана одна из основных функций этих клеток, входящих в систему лёгочного сурфактанта. Извлечение энергии, локализация окислительных процессов затрагивают митохондриальную систему, развитие которой коррелирует с функциональным состоянием фагоцита. Здесь же локализуется супероксиддисмутаза - фермент антиоксидантной защиты, катализирующий дисмутацию синглетного кислорода, образующегося при прохождении электронов по дыхательной цепи. Это коренным образом отличает макрофагов лёгких от полиморфноядерных лейкоцитов, получающих кислород и биоэнергию преимущественно за счёт гликолиза. В последнем случае расщепление субстрата происходит непосредственно в цитозоле, а активированный кислород и образующаяся с помощью миелопероксидазы перекись водорода составляют главный бактерицидный потенциал воздействия на бактерии.

Низкую биоцидность макрофагов лёгких можно рассматривать как своеобразную плату за адаптацию к аэробным условиям функционирования. Очевидно, поэтому борьбу с микобактериями туберкулёза они осуществляют вместе с полиморфноядерными лейкоцитами и моноцитами экссудата (их также называют макрофагами воспаления). Патогенетически важно, что не все макрофаги лёгких, захватившие микобактерии туберкулёза, удаляются из лёгких с дрейфом сурфактанта и бронхиального секрета - часть из них развивается в интерстиции, что является пусковым моментом для формирования характерных клеточных скоплений - гранулём.

Попадая в интерстиций, богатый кровеносными сосудами, макрофаги лёгких с незавершённым фагоцитозом начинают вырабатывать воспалительные цитокины, активирующие прилежащий эндотелий. На мембранах последнего возрастает экспрессия иммуноглобулинов, с помощью которых осуществляется избирательная адгезия моноцитов. Выйдя из сосудистого русла, эти клетки трансформируются в макрофаги экссудата, вырабатывающие медиаторы воспаления, привлекающие в очаг не только моно-, но и полинуклеары.

Одновременно сигнал к развитию гранулематозной реакции поступает от сенсибилизированных Т-лимфоцитов - эффекторов гиперчувствительности замедленного типа. Среди лимфокинов, которые эти клетки начинают вырабатывать, важное значение для гранулёмогенеза имеют фактор, тормозящий миграцию моноцитов, и ИЛ-2. Они ускоряют приток и закрепляют моноциты в очаге инфекции, регулируют их трансформацию в фагоцитирующие, секретирующие и антигенпрезентирующие макрофаги.

Необходимо подчеркнуть, что, являясь механизмом клеточной защиты органов дыхания от проникновения возбудителя, гранулематозная реакция лёгких при туберкулёзном воспалении в конечном счёте отражает несостоятельность мононуклеарных фагоцитов в борьбе с микобактериями туберкулёза. Поэтому макрофаги вынуждены постоянно пролиферировать (наращивать количество популяций) и дифференцироваться в более крупные фагоциты (повышать качество протеолиза), какими являются гигантские клетки типа инородных тел. В фагосомах последних под электронным микроскопом можно видеть не только микобактерии туберкулёза, но также крупные апоптозные клетки, фрагменты разрушенных полиморфноядерных лейкоцитов. При этом ультраструктурные признаки протеолитической активности (степень развития лизосомального аппарата) у таких фагоцитов на единицу площади цитоплазмы существенно не отличаются от одноядерных. В связи с этим макрофаги лёгких постоянно привлекают в очаг полиморфноядерные лейкоциты, обладающие большей биоцидностью. Активация последних сопровождается выделением во внеклеточную среду значительного количества гидролаз и оксидантов, что приводит к распаду тканей, формированию казеозных масс в центре очага.

Наиболее выраженные метаболические нарушения наблюдаются у больных с остропрогрессирующими формами туберкулёза лёгких, протекающими с преобладанием экссудативной и альтеративной воспалительной реакции, причём течение прогрессирующих форм туберкулёза лёгких характеризуется, как правило, выраженной Т-клеточной иммунодепрессией. Подавление Т-клеточного иммунитета, выраженная лимфопения приводят к нарушению межклеточных взаимодействий, угнетению гранулематозной реакции.

Дефицит активированных моноцитов и лимфоцитов, сочетающийся с их морфофункциональной недостаточностью, может быть следствием повышенного апоптоза. Возникающий в таких случаях дисбаланс цитокинов может служить маркёром дефекта иммунной системы. Процесс апоптоза имеет характерные морфологические признаки: конденсацию хроматина у ядерной мембраны, распад ядрышка, образование клеточных фрагментов (апоптозных тел) и их фагоцитоз макрофагами.

С особенностями функционирования макрофагов лёгких связана способность их не только к фагоцитозу, но и к выработке большого количества цитокинов, необходимых для активации и регуляции многих внеклеточных реакций и процессов, протекающих в очаге туберкулёзного воспаления. С их помощью осуществляется саморегуляция обновления и дифференцировки мононуклеаров, строятся межклеточные взаимодействия в условиях специфического процесса и регенерации.

Универсальным медиатором межклеточных взаимодействий является ИЛ-1, мишенью для которого служат лимфоциты, полиморфноядерные лейкоциты, фибробласты, эндотелиоциты и другие клеточные элементы. При этом секреторная функция макрофагов лёгких строится на принципах саморегуляции, когда одна и та же клетка выделяет не только регуляторы внеклеточных процессов, но и ингибиторы, блокирующие их действие. Секреторные макрофаги по своей ультраструктурной организации существенно отличаются от фагоцитирующих (см. рис. 6-4). Они редко содержат фагосомные вакуоли и вторичные лизосомы, но имеют развитый везикулярный аппарат и другие ультраструктурные признаки секреции. Особенно хорошо они выражены в эпителиоидных клетках, которые относятся к гиперактивным секреторным макрофагам.

Определённые этапы дифференцировки макрофагов лёгких можно отчётливо проследить под световым и особенно электронным микроскопом в материале бронхоальвеолярного лаважа. В зависимости от структурной организации ядра и цитоплазмы среди них определяют молодые неактивированные и биосинтезирующие мононуклеары, а также зрелые фагоцитирующие и секретирующие макрофаги. Молодые неактивированные клетки (15-18 мкм в диаметре) обычно составляют около 1/5 всех макрофагальных элементов. Они имеют округлое ядро с гладкими контурами; цитоплазма слабобазофильна, не содержит каких-либо включений. Под электронным микроскопом в этих клетках видны редкие профили цитоплазматической сети и митохондрий, несколько мелких лизосомоподобных гранул, свободные рибосомы.

У активированных, биосинтезирующих макрофагов более крупные размеры (18-25 мкм в диаметре), ядро отличается волнистыми контурами и чётким ядрышком. Они имеют базофильную цитоплазму, которая содержит развитые длинные канальцы гранулярной цитоплазматической сети и многочисленные полисомы (рис. 6-3). Элементы пластинчатого комплекса выявляются одновременно в двух или трёх зонах, где скапливаются первичные лизосомы. Вторичные лизосомы представлены единичными включениями; фагосомы выявляются редко, что отражает готовность клетки к фагоцитарной функции.

Рис. 6-3. Биосинтезирующий макрофаг с развитыми элементами цитоплазматической сети и пластинчатого комплекса, многочисленными полисомами. Ув. 21 000.

Диаметр зрелых макрофагов лёгких варьирует в широких пределах (30-55 мкм), что зависит от активности и функциональной направленности клеток. Наиболее крупные размеры характерны для макрофагов со структурными признаками выраженного фагоцитоза. Поверхность таких клеток образует многочисленные микровыросты и длинные псевдоподии. Овальное или округлое ядро часто располагается ацентрично, имеет волнистые контуры. Значительное количество конденсированного хроматина лежит около ядерной оболочки, ядрышко мелкое (1-1,2 мкм). В цитоплазме определяются включения, короткие канальцы гранулярной цитоплазматической сети, цистерны и вакуоли пластинчатого комплекса, свободные рибосомы. Клетки содержат значительное количество митохондрий, первичных (0,5-1 мкм) и вторичных (1,2-2 мкм) лизосом, а также различающиеся по размеру и числу фагосомные вакуоли. Последние содержат фрагменты разрушенных клеточных элементов и микобактерий туберкулёза ("некрофаги", "гемосидерофаги"), пластинчатые включения фосфолипидной природы ("фосфолипофаги") и/или гранулы нейтрального жира ("липофаги"), частицы пыли, табачной смолы, каолина ("кониофаги", "макрофаги курильщика").

При наличии постоянного объекта фагоцитоза появляются многоядерные макрофаги (более 70 мкм в диаметре) с пятью и более ядрами. Типичные клетки инородных тел - заключительный этап дифференцировки макрофага с фагоцитарной функцией - определяют в составе гранулём и грануляционной ткани туберкулёзных очагов.

Макрофаги лёгких с выраженной секреторной активностью (25-40 мкм в диаметре) обычно не имеют типичных псевдоподий. Характер поверхности можно сравнить с тонкой кружевной изрезанностью, образованной многочисленными, относительно короткими микровыростами. Округлое или овальное ядро содержит небольшое количество конденсированного хроматина, чёткое крупное ядрышко (1,5-2 мкм). Прозрачная цитоплазма практически не содержит крупных включений. Короткие канальцы гранулярной цитоплазматической сети представлены единичными профилями, тогда как хорошо развитые элементы пластинчатого комплекса - многочисленными вакуолями и везикулами с электронно-прозрачным или осмиофильным содержимым. Эти же структуры выявляются в эктоплазме, где они сливаются непосредственно с плазмолеммой. Даже у курильщиков со стажем, у которых все фагоцитирующие клетки содержат характерные включения табачной смолы, секретирующие макрофаги имеют небольшое число вторичных лизосом и единичные фагосомоподобные образования, т.е. практически не поглощают чужеродный материал. Макрофаги с ультраструктурными признаками секреторной активности в условиях нормы составляют в бронхоальвеолярном лаваже не более 4-8%. Поскольку функция этих клеток связана с метаболизмом, синтезом и выделением во внеклеточную среду множества биологически активных веществ, любые нарушения механизмов специфической и неспецифической защиты приводят к увеличению их количества, образованию макрофагов с повышенным секреторным потенциалом - эпителиоидных клеток (рис. 6-4). Они формируют симпласты или в результате незавершённого митотического деления превращаются в характерные многоядерные клетки Пирогова-Лангханса - финал дифференцировки макрофага с секреторной активностью.

Рис. 6-4. Эпителиодная клетка с многочисленными вакуолями и везикулами в эктоплазме. Ув. 16 000.

В зависимости от сопротивляемости организма, природы стимулирующего воздействия, условий микроокружения процессы трансформации моноцитов по пути наращивания фагоцитарной, секреторной или антигенпрезентирующей активности имеют свои особенности. Показано, что подсчёт относительного процентного содержания в бронхоальвеолярном лаваже морфофункциональных типов макрофагов (определение макрофагальной формулы) помогает при проведении дифференциальной диагностики туберкулёза и других лёгочных гранулематозов, позволяет оценить эффективность проводимого этиотропного лечения.

Соотношение числа активно фагоцитирующих и синтезирующих макрофагов лёгких не только отражает характер тканевой реакции в зоне туберкулёзного воспаления, но может служить показателем активности патологического процесса. Сохраняет свою актуальность и проблема завершённости фагоцитоза при туберкулёзе. Результаты наших исследований экспериментального и клинического материала показывают, что исход взаимодействия между фагоцитозом и возбудителем зависит от функционального состояния макрофага и биологических свойств микроорганизма.

Достижения экспериментально-теоретического направления в исследовании лёгочных поверхностно-активных веществ позволили сформулировать современное представление о сурфактанте как о многокомпонентной системе клеточных и неклеточных элементов, структурно-функциональное единство которых обеспечивает нормальную биомеханику дыхания (рис. 6-5).

Рис. 6-5. Расположение клеточных и неклеточных компонентов системы лёгочного сурфактанта в альвеоле. ПА - просвет альвеолы; ГИП - гипофаза (слой жидкости на поверхности альвеолярного эпителия); СТ - плёнка лёгочного сурфактанта на границе раздела фаз жидкость/воздух; А1-А3 - альвеолоциты 1-3-го типов; АМ - альвеолярный макрофаг; ПК - просвет капилляра.

К настоящему времени накоплен определённый фактический материал, свидетельствующий не только о значительных адаптационных возможностях сурфактантной системы в условиях глубокой перестройки лёгочной вентиляции и гемодинамики, но и выраженной чувствительности её компонентов ко многим неблагоприятным факторам туберкулёзного процесса, специфический характер которого определяется длительностью персистирования возбудителя, волнообразным течением процесса, глубокими нарушениями микроциркуляторного русла. Наблюдаемые при этом изменения затрагивают не только зоны формирования очагов инфекции, но и отдалённые, активно функционирующие участки лёгочной паренхимы. В связи с этим крайне важно оценить морфофункциональную полноценность различных компонентов сурфактантной системы, выделить те их изменения, которые могут быть использованы для диагностики сурфактантзависимых нарушений дыхательной функции и их своевременной коррекции.

Наиболее ранние признаки деструкции лёгочного сурфактанта можно наблюдать в модельных экспериментах с применением специальных методов фиксации лёгкого. На начальном этапе развития туберкулёзного воспаления они носят локальный характер и выражены главным образом в зонах внутриальвеолярного отёка. Под электронным микроскопом можно наблюдать различные этапы отслаивания и разрушения наружной пленки - мембраны сурфактанта отёчной жидкостью. В полной мере эти изменения проявляются в фокусах туберкулёзного воспаления, где в составе внутриальвеолярного содержимого повсеместно определяют материал разрушенного сурфактанта.

Отмеченные изменения внеклеточной выстилки альвеол имеют место в очагах различных бактериальных пневмоний. При этом часть А2, прежде всего в перифокальных альвеолах, осуществляет компенсаторную выработку поверхностно-активных веществ. Иную картину наблюдают в органах дыхания при развитии туберкулёзного воспаления, так как возбудитель оказывает неблагоприятное воздействие на процессы внутриклеточного синтеза сурфактанта. Прямое введение микобактерий туберкулёза в лёгкое собак (прокол грудной клетки) показало, что дезорганизация профилей цитоплазматической сети и митохондрий наблюдают в А2 уже в первые 15-30 мин; через несколько часов в месте введения инфекции альвеолоциты полностью разрушаются. Быстрое развитие дефицита поверхностно-активных веществ приводит к спадению альвеол и стремительному распространению воспалительного процесса в окружающую паренхиму. В прилежащих к очагам альвеолах преобладают небольшие молодые А2 с единичными мелкими секреторными гранулами или крупные клетки с признаками вакуолизации внутриклеточных структур, иногда с полностью разрушенной цитоплазмой. В тех альвеолоцитах, где имеются развитые элементы цитоплазматической сети и пластинчатого комплекса, выявляются гигантские осмиофильные пластинчатые тельца (ОПТ) (рис. 6-6), что свидетельствует о задержке (торможении) выведения внутриклеточного сурфактанта на поверхность альвеол.

Рис. 6-6. Гигантская секреторная гранула в альвеолоците 2-го типа в лёгочной паренхиме, прилежащей к очагу туберкулёзного воспаления. Ув. 13 000.

Математическое моделирование секреторной функции А2 в свободной от очагов лёгочной паренхиме с повышенной функциональной нагрузкой показало, что, несмотря на увеличение объёмной и численной плотности зрелых секреторных гранул, резервный потенциал популяции существенно не менялся. Было установлено, что в условиях повышенной сосудистой проницаемости, развития гипоксии и фиброзных изменений межальвеолярных перегородок нарушается сбалансированность процессов закладки и созревания ОПТ в сторону преобладания последнего. Ускоренное созревание ОПТ часто приводит к увеличению в составе секреторных гранул электронно-прозрачного вещества матрикса, тогда как содержание в них осмиофильного материала сурфактанта может быть незначительным; пластинчатый материал поверхностно-активных веществ рыхло упакован, занимает лишь 1/3-1/5 объёма секреторной гранулы. Нарушением начальных этапов формирования секрета можно объяснить появление значительного числа А2 с вакуолизированными ОПТ. Такие клетки обычно имеют ультраструктурные признаки деструкции (просветление цитоплазматического матрикса, отёчное набухание митохондрий, канальцев цитоплазматической сети и пластинчатого комплекса), что указывает на затухание процессов внутриклеточной выработки сурфактанта.

Характерно, что снижение синтеза поверхностно-активных фосфолипидов сопровождается появлением в цитоплазме А2 гранул нейтральных липидов (рис. 6-7). Адекватным отражением нарушений липидного обмена в поражённом туберкулёзом лёгком экспериментальных животных и человека является накопление в альвеолах и материале бронхоальвеолярного лаважа макрофагов-липофагов (пенистых клеток) различной степени зрелости. Параллельно наблюдают достоверное повышение в лаважной жидкости содержания нейтральных липидов и уменьшение доли общих фосфолипидов.

Рис. 6-7. Гранула нейтрального липида (НЛ) в альвеолоците 2-го типа лёгочной паренхимы, свободной от очагов туберкулёзного воспаления. Ув. 18 600.

Одним из ранних признаков деструкции сурфактанта в эксперименте и клинике туберкулёза органов дыхания является потеря способности его мембран формировать структуры резервного материала. Вместо него на поверхности альвеол, в фагосомах альвеолярных макрофагов и непосредственно в материале бронхоальвеолярного лаважа можно видеть закрученные в клубки мембраны ("гигантские слоистые шары") без характерной трёхмерной организации (рис. 6-8). О глубине деструктивных изменений системы сурфактанта, кроме того, свидетельствует частота выявления в смыве слущенных А2. Эти данные коррелируют с результатами биохимического и физико-химического исследований лёгочных поверхностно-активных веществ.

Рис. 6-8. Ультраструктурные особенности лёгочного сурфактанта в бронхоальвеолярном смыве больных с различными формами туберкулёза лёгких. а - хорошо развитые мембраны резервного сурфактанта (тубулярного миелина) при очаговом туберкулёзе, ув. 29 800; б - видоизменённые мембраны сурфактанта в виде гигантского слоистого шара при диссеминированном туберкулёзе, ув. 22 500.

С учётом всех выявленных особенностей для характеристики состояния сурфактантной системы в настоящее время выделены три степени её нарушений: незначительные, выраженные, распространённые. Последняя отражает повышенный риск развития сурфактантзависимой дыхательной недостаточности у больных с распространёнными деструктивными формами заболевания.

Результаты исследований показывают, что в основе нарушений, возникающих в сурфактантной системе лёгких при туберкулёзе, находятся процессы, связанные с повышением проницаемости барьера воздух-кровь:

Вместе с тем, наши исследования позволили установить, что основным цитологическим механизмом, поддерживающим функциональный потенциал сурфактантной системы в изменённом туберкулёзным воспалением лёгком является увеличение числа гипертрофированных А2, главным образом в отдалённой от специфического фокуса лёгочной паренхиме.

Прежде чем начать анализ современного состояния исследований в области механизмов противотуберкулёзного иммунитета и иммуногенетики туберкулёза, считаем необходимым остановиться на некоторых общих позициях.

Данные, свидетельствующие о важной роли генетических факторов в восприимчивости к туберкулёзу у человека, достаточно убедительны. Прежде всего на это указывает тот факт, что при чрезвычайно высокой инфицированности M. tuberculosis (приблизительно третья часть взрослого населения планеты) заболевание развивается лишь у малой части людей. Об этом же говорят разный уровень восприимчивости к инфекции у различных этнических групп и характер наследования восприимчивости и резистентности к туберкулёзу в семьях с множественными случаями заболевания. Наконец, доказательством этого положения является достоверно повышенная конкордантность возникновения клинически выраженного туберкулёза у монозиготных (однояйцевых) близнецов по сравнению с дизиготными.

Идентификация генов и их аллелей, от экспреcсии которых зависит чувствительность или устойчивость к туберкулёзу, позволила бы не только глубоко проникнуть в фундаментальные механизмы иммунитета и развития патологического процесса при туберкулёзе, но и приблизила бы к реальности использование методов генетического типирования для выявления среди здоровых людей лиц с генетически повышенным риском заражения туберкулёзом, требующих первоочередных мер профилактики, в частности - особого подхода к вакцинации.

Имеется значительное количество экспериментальных работ, в которых показана роль ряда генетических систем и отдельных генов (H2, BCG1, Tbc1, xid и др.) в устойчивости (чувствительности) к туберкулёзу у мышей. У людей к наиболее изученным относят гены главного комплекса гистосовместимости (MHC) класса II, среди которых комплекс аллелей семейства НLА-DR2 (человека) обнаруживает довольно высокую степень ассоциации с повышенной заболеваемостью в нескольких этнически далёких друг от друга популяциях, а аллели локуса HLA-DQ влияют на клиническую картину туберкулёза. Недавно удалось достичь первых успехов в анализе связи с туберкулёзом у людей гена NRAMP1. Эти данные особенно примечательны, поскольку этот ген имеет высокую степень гомологии с селективно экспрессирующимся в макрофагах мыши геном NRAMP1 (старое название - BCG1, так как он контролирует чувствительность к М. bovis BCG), который бесспорно оказывает влияние на восприимчивость к внутриклеточным патогенам (в том числе микобактериям).

Было идентифицировано несколько генов, при изменениях которых, ведущих к полной потере способности кодировать функционально активный продукт ("нокаут" гена), особенно страдала способность мышей развивать протективный иммунный ответ при заражении микобактериями. Это гены, кодирующие ИФН-γ, ИЛ-12, ФНОα, а также рецепторы клеток иммунной системы к перечисленным цитокинам. С другой стороны, при "нокауте" генов, кодирующих ИЛ-4 и ИЛ-10, течение туберкулёзной инфекции практически не отличалось от такового у мышей дикого (исходного) типа. Эти данные подтвердили на генетическом уровне первостепенную протективную роль при туберкулёзе способности иммунной системы (в первую очередь, T1-лимфоцитов) отвечать на инфекцию, продуцируя цитокины типа 1, но не типа 2.

Была продемонстрирована применимость этих данных и к микобактериальным инфекциям у человека. В весьма редких семьях, в которых дети с самого раннего возраста страдали рецидивирующими микобактериальными инфекциями и сальмонеллёзами, сверхвысокая восприимчивость обусловлена гомозиготными неконсервативными мутациями в генах, кодирующих рецепторы клеток к ИФН-γ и ИЛ-12, унаследованными от гетерозиготных по этим мутациям родителей; как и следовало ожидать, при таком наследовании редких мутаций браки оказались близкородственными. Однако такие грубые нарушения приводят к столь высокой восприимчивости к инфекциям, что практически не позволяют выжить ребёнку дольше нескольких лет, да и то в почти стерильных условиях.

Эти же соображения вызывают несколько скептическую оценку самого подхода моделирования инфекций на животных с нокаут-мутациями по генам, играющим первостепенную роль в защите от этих инфекций. Такие мутации приводят к экспрессии фенотипов, которые не имеют шансов на выживание в обычных условиях и были бы быстро элиминированы отбором. Так, мыши, не экспрессирующие продукты МНС класса II и вследствие этого не имеющие нормального пула лимфоцитов CD4⁺, после заражения М. tuberculosis в короткие сроки погибают от диссеминированной инфекции. Очень похожее течение туберкулёза у человека наблюдают при сильно выраженном падении числа клеток CD4⁺ на поздних стадиях СПИДа. При решении же вопросов генетического определения групп риска и вообще для понимания генетических причин повышенной восприимчивости в пределах нормального популяционного распределения исследователь имеет дело хотя и не с оптимальными (по данному признаку), но вполне жизнеспособными индивидами. Этот аспект проблемы говорит в пользу использования для генетического анализа более традиционных экспериментальных моделей, например межлинейных различий течения туберкулёза у мышей.

Ещё в 1950-1960-е годы было показано, что наследование признаков восприимчивости и устойчивости к туберкулёзу у лабораторных животных носит сложный, полигенный характер. В этой ситуации, во-первых, необходимо выбрать чётко выраженные, "экстремально отличающиеся" между чувствительными и резистентными животными или индивидуумами фенотипы, то есть характеристики заболевания, и затем исследовать характер их наследования. Во-вторых, необходимо учитывать, что априори мы не имеем представления о том, сколько генов участвует в контроле заболевания и как они расположены в геноме. Поэтому следует либо с помощью генетических приёмов заранее уменьшить генетическое разнообразие в исследуемой популяции, расщепляющейся по изучаемому признаку (что возможно только в экспериментах на животных), либо проводить скрининг всего генома, используя статистические методы не менделевской, а количественной генетики, либо комбинировать эти приёмы. После того как были разработаны методы скинирования генома с использованием ПЦР для микросателлитных участков ДНК и статистической обработки и интерпретации результатов, начался генетический анализ восприимчивости к туберкулёзу на новом уровне.

Упомянутые выше подходы были недавно успешно применены в генетических экспериментах на линейных мышах двумя группами исследователей. Группа авторов из ЦНИИТ РАМН совместно с коллегами из Центра по изучению резистентности хозяина в университете МакГилла (Монреаль, Канада) и Королевского Стокгольмского института первыми провели геномный скрининг на наследование у мышей тяжести заболевания, вызванного внутривенным введением высокой дозы M. tuberculosis штамма H37Rv. В качестве родительских линий с оппозитной чувствительностью к туберкулёзу были взяты линии A/Sn (устойчивая) и I/St (чувствительная). Было обнаружено достоверное сцепление чувствительности у самок по меньшей мере с тремя разными локусами, расположенными в хромосомах 3, 9 и 17. Совсем недавно сцепление с локусами в проксимальной части хромосомы 9 и центральной части хромосомы 17 было показано и для самцов. Наиболее сильное сцепление с чувствительностью обнаружил локус хромосомы 9. Другая группа исследователей в США провела скрининг генома мыши для определения характера наследования признака восприимчивости к М. tuberculosis штамма Erdman. В комбинации линий мышей C57BL/6J (резистентная в их модели) и С3НеВ/FeJ (чувствительная) при анализе гибридов F2, а затем и потомков ВС1 был картирован локус в центральной части хромосомы 1, контролирующий тяжесть течения заболевания. После первичного картирования более точная локализация локуса была достигнута с помощью рекомбинационного анализа, а влияние его на такой важный фенотипический признак, как тяжесть гранулематозного поражения лёгочной ткани, было установлено на мышах возвратного скрещивания (поколения ВС3), т.е. после того, как генетическое разнообразие среди исследуемых животных было значительно снижено с помощью генетических приёмов. Важно отметить, что картированный локус, получивший обозначение sst1 (susceptibility to tuberculosis 1), хотя и расположен в хромосоме 1, несомненно не совпадает с локусом NRAMP1. Об этом свидетельствует как его локализация на хромосоме, так и тот факт, что мыши C57BL/6 несут аллель чувствительности к БЦЖ по гену NRAMP1, но аллель резистентности к М. tuberculosis по локусу sst1.

Опубликованные за последние годы данные о присутствии в геноме мыши локусов, принципиально влияющих на характер течения туберкулёзного процесса, позволяют надеяться на значительный прогресс в этой области и при анализе генетической восприимчивости у человека. Фантастически быстрый прогресс в геномном анализе скорее всего позволит сделать переход от генетики туберкулёза мыши к генетике туберкулёза человека очень быстрым, так как полная последовательность генома как человека, так и мыши практически расшифрована.

Макрофаги играют чрезвычайно важную роль в защите от туберкулёзной инфекции как на фазе распознавания антигена, так и элиминации микобактерии.

После проникновения микобактерий в лёгкие ситуация может развиваться в соответствии с четырьмя основными схемами:

Первой линией защиты против инфекции, после того как микобактерии достигли нижнего отдела респираторного пути, служат альвеолярные макрофаги. Эти клетки способны непосредственно подавлять рост бактерий, фагоцитируя их, а также участвовать в широком спектре реакций клеточного противотуберкулёзного иммунитета - через презентацию антигена, стимуляцию накопления Т-лимфоцитов в очаге воспаления и др. Важно отметить, что специфические механизмы связывания вирулентных и относительно авирулентных штаммов микобактерий с фагоцитами могут различаться.

Имеются достаточные данные, свидетельствующие о том, что процесс формирования вакуоли или фагосомы при взаимодействии М. tuberculosis с мононуклеарным фагоцитом опосредован прикреплением микроорганизма к рецепторам комплемента (CR1, CR3, CR4), маннозным рецепторам или другим рецепторам клеточной поверхности. Взаимодействие между маннозными рецепторами фагоцитирующих клеток и микобактериями опосредовано, по-видимому, гликопротеином клеточной стенки микобактерий - липоарабиноманнаном.

Цитокины Т-хелперов типа 2 - простагландин E2 и ИЛ-4 - стимулируют экспрессию CR и МР, a ИФН-γ, наоборот, угнетает экспрессию и функцию этих рецепторов, что приводит к понижению прилипания микобактерий к макрофагам. Продолжают также накапливаться данные об участии в присоединении бактерий к клеткам рецепторов для белков сурфактанта.

Роль молекулы CD14 (маркер фагоцитов) была продемонстрирована на модели взаимодействия микобактерий с микроглией - резидентными фагоцитами мозговой ткани. Установлено, что антитела к CD14 препятствуют заражению клеток микроглии вирулентным лабораторным штаммом H37Rv. Поскольку молекула CD14 не пронизывает мембрану клетки насквозь и не имеет тем самым непосредственного контакта с цитоплазмой, она неспособна осуществлять передачу индуцированного липопротеинами сигнала самостоятельно, а нуждается в корецепторе для активации внутриклеточных путей передачи сигнала. Наиболее вероятными кандидатами в такие корецепторы выглядят представители семейства Toll-подобных рецепторов. Липопротеины микроорганизмов через активацию этих рецепторов с одной стороны могут потенцировать защитные механизмы организма-хозяина, а с другой - через индукцию апоптоза приводить к повреждению тканей. В то же время апоптоз способен тормозить иммунный ответ путём устранения участвующих в иммунных реакциях клеток, уменьшая тем самым наносимый тканям ущерб.

В дополнение к вышеописанному представляется вполне вероятным, что существенную роль в процессе прикрепления микобактерий к фагоцитирующим клеткам играют так называемые "скавенджер"-рецепторы, которые расположены на поверхности макрофагов и обладают аффинностью по отношению к целому ряду лигандов.

Судьба М. tuberculosis после фагоцитоза - подавление её роста макрофагами. После попадания в фагосому патогенные бактерии оказываются под воздействием ряда факторов, направленных на их уничтожение. К таким факторам можно отнести слияние фагосомы с лизосомами, синтез реактивных радикалов кислорода и синтез реактивных радикалов азота, в особенности оксида азота. Гибель микобактерии внутри макрофага может осуществляться по нескольким механизмам в результате сложных, опосредованных цитокинами взаимодействий между лимфоцитами и фагоцитами. Возможно, что умение микобактерий избегать токсического действия реактивных радикалов кислорода и азота является ключевым этапом перехода к латентной стадии инфекции. Способность макрофага подавлять рост М. tuberculosis существенно зависит от стадии активации клетки (по крайней мере, частично) и от баланса цитокинов (в первую очередь, вероятно, тромбоцитарный фактор роста альфа (TGF-α) и ИФН-γ).

Важным компонентом механизма антимикобактериальной активности макрофагов является, по-видимому, апоптоз (программируемая гибель клеток). На модели культивирования М. bovis  BCG в моноцитах показано, что апоптоз (но не некроз) макрофагов сопровождается снижением жизнеспособности фагоцитированных микобактерий.

Т-лимфоциты, как известно, являются основным компонентом приобретённого иммунитета при туберкулёзной инфекции. Иммунизация экспериментальных животных микобактериальными антигенами, а также течение туберкулёзной инфекции сопровождаются генерацией антигенспецифических лимфоцитов CD4⁺ и CD8⁺. Дефицит лимфоцитов CD4 и в меньшей степени CD8, наблюдаемый у мышей-нокаутов по генам CD4, CD8, MHCII, MHCI, а также при введении антител, специфичных к антигенам CD4 или CD8, приводит к значительному снижению резистентности мышей к инфекции М. tuberculosis. Известно, что у больных СПИДом, для которых характерен дефицит лимфоцитов CD4⁺, отмечают крайне высокую чувствительность к туберкулёзу. Относительный вклад лимфоцитов CD4⁺ и CD8⁺ в протективный иммунный ответ может меняться на разных стадиях инфекции. Так, в гранулёмах лёгкого мышей, заражённых М. bovis BCG, на ранних стадиях инфекции (2-3 нед) преобладают Т-лимфоциты CD4⁺, а на более поздних стадиях увеличивается содержание лимфоцитов CD8⁺. При адоптивном переносе лимфоциты CD8⁺, особенно их субпопуляция CD44^hi, обладают высокой протективной активностью. Помимо лимфоцитов CD4⁺ и CD8⁺, другие субпопуляции лимфоцитов, в частности лимфоциты γδ и CD4^- CD8^-, рестриктированные по неполиморфным молекулам МНС класса CD1, также, по-видимому, вносят вклад в протективный иммунитет в отношении туберкулёзной инфекции. Механизмы эффекторного действия Т-лимфоцитов сводятся в основном либо к продукции растворимых факторов (цитокинов, хемокинов), либо к цитотоксичности. При микобактериальных инфекциях происходит преимущественное образование Т1, характерными чертами которых является продукция цитокинов ИФН-γ и ФНО-α. Оба цитокина способны стимулировать антимикобактериальную активность макрофагов, чем, в первую очередь, и обусловлен протективный эффект лимфоцитов CD4. Помимо этого, ИФН-γ способен подавлять степень выраженности воспалительных реакций в лёгких и тем самым уменьшать тяжесть течения туберкулёзной инфекции. ФНО-α необходим для гранулёмообразования, полноценной кооперации макрофагов и лимфоцитов и протекции тканей от некротических изменений. Наряду с протективным действием, ФНО-α обладает и "патологическим" эффектом. Его продукция может приводить к лихорадке, потере массы тела и повреждению тканей - симптомам, характерным для туберкулёзной инфекции. Т-лимфоциты являются не единственным источником ФНО-α. Его основные продуценты - макрофаги. Эффект ФНО-α во многом определяется уровнем продукции других цитокинов типа 1 и 2 в очаге воспаления. В условиях преимущественной продукции цитокинов типа 1 и отсутствия продукции цитокинов типа 2 ФНО-α обладает протективным действием, а при одновременной продукции цитокинов типа 1 и 2 - деструктивным. Поскольку, как отмечалось выше, микобактерии стимулируют преимущественно лимфоциты Т1, течение микобактериальных инфекций обычно не сопровождается увеличением продукции ИЛ-4 и ИЛ-5. В то же время при тяжёлых формах инфекции, а также на её поздних стадиях может быть локальное и системное повышение продукции ИЛ-4 и ИЛ-5. Является ли повышенная продукция цитокинов типа 2 причиной более тяжёлого течения туберкулёзной инфекции или её следствием, неясно.

Цитотоксичностью по отношению к заражённым клеткам-мишеням обладают клетки CD8⁺, а также "неклассические" лимфоциты CD8⁺, рестриктированные по молекулам CDlb, лимфоциты CD4^- CD8^-, лимфоциты CD4⁺. На значение цитотоксичности в протекции при туберкулёзе указывает снижение цитотоксической активности лимфоцитов CD8⁺ и содержания перфорина у больных туберкулёзом по сравнению со здоровыми донорами. Существенным является ответ на вопрос о том, как лизис инфицированных клеток-мишеней может влиять на течение инфекционного процесса: приводит ли он к снижению интенсивности размножения микобактерий, являющихся внутриклеточными паразитами, или же наоборот, способствует выходу микобактерий из заражённых макрофагов и инфицированию всё новых клеток. Данные S. Stronger (1997), похоже, могут способствовать пониманию этой проблемы. Авторы показали, что в цитотоксических лимфоцитах содержатся молекулы гранулизина, который обладает бактерицидным действием на микобактерии. Для проникновения гранулизина в инфицированные клетки необходима секреция лимфоцитами протеинов, образующих поры в мембране клеток-мишеней. Таким образом, впервые были получены данные о непосредственной деструкции микобактерий (в макрофагах) Т-лимфоцитами и тем самым показана возможность непосредственного участия Т-лимфоцитов в протекции при микобактериальных инфекциях.

Ответ Т-лимфоцитов и продукция ими эффекторных цитокинов регулируются цитокинами, продуцируемыми антигенпрезентирующими клетками, в том числе инфицированными макрофагами. ИЛ-12 сдвигает дифференцировку Т-лимфоцитов в сторону образования клеток Тh1 и стимулирует продукцию ИФН-γ. Заражение мышей ИЛ-12^-/- M. bovis BCG приводит к прогрессирующему развитию инфекции, повышенной диссеминации микобактерий и сопровождается отсутствием гранулёмообразования в лёгких. У мышей ИЛ-12p40^-/-, заражённых M. tuberculosis, отмечают неконтролируемый рост микобактерий, связанный с нарушением как естественной резистентности, так и приобретённого иммунитета и обусловленный существенным снижением продукции провоспалительных цитокинов ИФН-γ и ФНО-β. Наоборот, введение мышам рекомбинантного ИЛ-12 с последующим заражением M. tuberculosis Erdmann приводит к увеличению их резистентности к инфекции.

ИЛ-10 является регуляторным цитокином, стимулирующим развитие реакций гуморального иммунитета и подавляющим многие реакции клеточного иммунитета. Как полагают, влияние ИЛ-10 на Т-клеточный ответ может быть опосредовано его действием на макрофаги: ИЛ-10 ингибирует презентацию макрофагами антигенов и подавляет синтез макрофагами провоспалительных цитокинов ФНО-α, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8 и ИЛ-12, GM-CSF, G-CSF. ИЛ-10 также обладает антиапоптотическим действием. Такой спектр действия, казалось бы, должен обусловливать существенное влияние ИЛ-10 на интенсивность противотуберкулёзного иммунитета, однако данные о зависимости протективного иммунитета от продукции ИЛ-10 крайне противоречивы.

TGF-β является уникальным фактором супрессии клеточного иммунитета. Уровень его продукции коррелирует со степенью тяжести туберкулёза, а введение мышам, заражённым М. tuberculosis, анти-TGF-β антител или естественных ингибиторов TGF-β корректирует сниженный Т-клеточный ответ.

Следует отметить, что эффекторная роль Т-лимфоцитов не ограничивается продукцией цитокинов и клеточной цитотоксичностью. Другие процессы, происходящие при установлении непосредственного контакта Т-лимфоцит-макрофаг, а также продукция Т-лимфоцитами хемокинов могут вносить существенный вклад в развитие местных воспалительных реакций. Последние, в свою очередь, обусловлены не только ответом макрофагов и Т-лимфоцитов. Нейтрофилы, эозинофилы, фибробласты, эпителиальные и другие клетки могут являться активными участниками процессов, происходящих в лёгких при туберкулёзной инфекции.

Морфологические исследования процесса образования гранулём, а также результаты определения динамики формирования специфического Т-клеточного ответа позволяют, на наш взгляд, выделить несколько стадий взаимодействия микобактерий с макроорганизмом. Первая характеризуется прогрессирующим размножением микобактерий в отсутствие специфического ответа Т-лимфоцитов и длится около 2-3 нед. Вторая наступает после формирования зрелых Т-лимфоцитов и характеризуются стабилизацией роста микобактерий. Как правило, после этого наступает стадия декомпенсации, по времени совпадающая с деструктуризацией лимфоидных образований и появлением некротических изменений в лёгких. Вакцинный эффект может быть обусловлен сокращением первой фазы ответа.

Эпидемиология туберкулёза - раздел фтизиатрии, изучающий источники заражения туберкулёзом, пути передачи инфекции, распространённость туберкулёза как инфекционного заболевания среди населения, неблагоприятные экзо- и эндогенные факторы, влияющие на эпидемический процесс, и наиболее угрожаемые по заболеванию туберкулёзом группы населения.

Эпидемия - массовое распространение инфекционного заболевания человека в какой-либо местности, значительно превышающее обычный уровень заболеваемости (в 5-6 раз). По скорости нарастания заболеваемости различают взрывообразные эпидемии и длительно протекающие эпидемические процессы с медленным (в течение многих лет) подъёмом и медленным спадом. К последним относят туберкулёз.

Неотъемлемые части эпидемического процесса - резервуар туберкулёзной инфекции, её источник, восприимчивое население и пути передачи инфекции.

Резервуар туберкулёзной инфекции составляют лица, инфицированные микобактериями туберкулёза, часть из которых в течение жизни заболевает. Также к резервуару туберкулёза относят некоторых животных. Резервуар состоит из двух частей: потенциальной (инфицированные, но не больные люди) и активной (выявленные и невыявленные больные активным туберкулёзом).

Источник туберкулёза - больные туберкулёзом люди и животные, выделяющие микобактерии туберкулёза во внешнюю среду.

Восприимчивое население - инфицированные микобактериями туберкулёза люди, подверженные заболеванию туберкулёзом.

Так как микобактерии туберкулёза устойчивы к воздействию многих факторов внешней среды и длительно сохраняются в различных субстанциях (жидкой и сухой мокроте, других выделениях больных, продуктах питания и др.), то заражение туберкулёзом происходит различными путями.

Туберкулёз - инфекционное заболевание с длительным периодом между инфицированием (заражением) и развитием болезни. После контакта человека с бактериовыделителем или заражённым материалом возникает вероятность инфицирования здорового человека, что зависит от свойств возбудителя (см. главу 5 "Этиология), а также от восприимчивости организма человека. Один бактериовыделитель за год может инфицировать в среднем около 10 человек. Вероятность инфицирования увеличивается в следующих ситуациях:

После инфицирования микобактериями возможно развитие клинически выраженного заболевания. Вероятность возникновения заболевания у здорового инфицированного человека в течение всей жизни составляет около 10%. Развитие туберкулёза прежде всего зависит от состояния иммунной системы человека (эндогенные факторы), а также от повторного контакта с микобактериями туберкулёза (экзогенная суперинфекция). Вероятность заболевания возрастает в следующих ситуациях:

Туберкулёз - не только медико-биологическая, но и социальная проблема. Большое значение в развитии заболевания имеют психологический комфорт, социально-политическая стабильность, материальный уровень жизни, санитарная грамотность, общая культура населения, жилищные условия, обеспеченность квалифицированной медицинской помощью и др.

Первичная туберкулёзная инфекция возникает при первичном инфицировании человека. Как правило, это вызывает адекватный специфический иммунитет и не приводит к развитию заболевания.

При экзогенной суперинфекции возможны повторное проникновение микобактерий туберкулёза в организм и их размножение. При тесном и длительном контакте с бактериовыделителем микобактерии туберкулёза многократно и в большом количестве поступают в организм. При отсутствии специфического иммунитета ранняя массивная суперинфекция (или постоянное повторное инфицирование) нередко вызывает развитие остропрогрессирующего генерализованного туберкулёза.

Даже при наличии специфического иммунитета, выработанного после перенесённого первичного инфицирования, поздняя суперинфекция также может способствовать развитию заболевания. Кроме того, экзогенная суперинфекция может способствовать обострению и прогрессированию процесса у больного туберкулёзом.

Эндогенная реактивация туберкулёза возникает из сохранивших активность или обострившихся первичных или вторичных очагов в органах. Возможные причины - снижение иммунитета из-за наличия фоновых или обострения сопутствующих заболеваний, ВИЧ-инфекции, стрессовые ситуации, недоедание, изменение условий жизнедеятельности и др. Эндогенная реактивация возможна у лиц следующих категорий:

Вероятность эндогенной реактивации у инфицированных лиц позволяет туберкулёзу сохранять резервуар инфекции даже при клиническом излечении всех контагиозных и неконтагиозных больных.

Туберкулёзный эпидемический процесс схематично представлен на рис. 8-1.

Рис. 8-1. Туберкулёзный эпидемический процесс.

* Могут быть известны противотуберкулёзной службе (исход "досрочное прекращение химиотерапии") или стали неизвестными, выбыв с места лечения в неизвестном направлении.

Наличие больных туберкулёзом с бактериовыделением (выявленных и не выявленных) позволяет сохранять воспроизводство новых случаев заболевания. Даже в случае излечения бактериовыделителей резервуар туберкулёзной инфекции будет сохраняться, пока среди населения имеется значительное количество инфицированных лиц, у которых есть возможность заболеть туберкулёзом за счёт эндогенной реактивации. Поэтому говорить о победе над туберкулёзом можно будет лишь в том случае, когда вырастет новое неинфицированное поколение людей. В связи с этим особенно важны оздоравливающие профилактические мероприятия среди всего населения с акцентом на группы риска.

Цель противотуберкулёзной работы  - установление контроля над туберкулёзным эпидемическим процессом, что повлечёт за собой снижение истинной заболеваемости, смертности и распространённости туберкулёза. Для этого необходимо проводить комплекс мер, направленных на уменьшение числа источников инфекции, блокирование путей передачи, уменьшение резервуара и повышение невосприимчивости населения к инфекции.

Направлены на работу с инфицированным и неинфицированным населением.

Основная задача анализа эпидемического процесса - уточнение характера и интенсивности распространения туберкулёзной инфекции, выявление источников инфекции, путей передачи возбудителя и определение приоритетных направлений комплекса противоэпидемических мероприятий.

Анализ эпидемической ситуации проводят по интенсивным показателям, описывающих распространение явления. Основные интенсивные показатели, характеризующие туберкулёзный эпидемический процесс, - смертность, заболеваемость, болезненность (распространённость) и инфицированность.

Экстенсивные показатели применяют для характеристики структуры изучаемого явления (например, удельный вес данной клинической формы туберкулёза среди всех форм).

Абсолютные величины следует учитывать при планировании объёма противотуберкулёзных мероприятий (нагрузки на врачей, расчёта потребности в препаратах, планирования количества и профиля коек и др.).

Показатели наглядности отражают сдвиги в эпидемиологической ситуации. Показатель исходного (или базового) года принимают за 100%, а показатели последующих лет вычисляют по отношению к ним.

Важно понимать, что только взаимодействие между показателями могут с большей долей вероятности характеризовать ту или иную эпидемическую ситуацию в регионе и быть косвенным отражением уровня организации противотуберкулёзной помощи населению.

Смертность от туберкулёза — статистический показатель, выраженный отношением числа умерших от туберкулёза^[2] к среднегодовой численности населения в конкретной административной территории за определённый период времени (например, в течение отчётного года).

Анализируя показатель смертности от туберкулёза, важно определить удельный вес больных, выявленных посмертно, и удельный вес больных, умерших в первый год наблюдения. Увеличение показателя смертности от туберкулёза - наиболее объективный критерий неблагополучия эпидемического процесса.

Показатель заболеваемости туберкулёзом, или выявляемость, — это число больных туберкулёзом, впервые выявленных и зарегистрированных в конкретной административной территории за определённый период времени (например, в течение отчётного года)^[3]. В показатель заболеваемости включают также число лиц, диагноз туберкулёза у которых установлен посмертно.

Следует различать показатель заболеваемости туберкулёзом и истинную заболеваемость в административной территории.

Показатель заболеваемости отражает лишь выявляемые и учитываемые официальной регистрацией случаи заболевания и напрямую зависит от следующих факторов:

В практической работе фтизиатру-организатору здравоохранения приходится оценивать качество работы общей лечебной сети по выявлению больных туберкулёзом. Если в административной территории охват населения профилактическими осмотрами низкий, можно приблизительно рассчитать число недовыявленных больных в предыдущем году. Для этого необходимо знать число лиц, у которых заболевание было выявлено крайне поздно, к которым, как правило, относятся следующие случаи:

Болезненность (распространённость, контингенты больных)  - статистический показатель, отражающий относительное число больных активным туберкулёзом (впервые выявленных, рецидивов, после досрочного прекращения курса химиотерапии, после неэффективного курса химиотерапии, хронических больных и др.), состоящих на учёте в I и II ГДУ на конец отчётного года в административной территории.

Инфицированность населения микобактериями туберкулёза определяют процентным соотношением числа лиц с положительной пробой Манту с 2 ТЕ (за исключением лиц с поствакцинальной аллергией) к числу обследованных.

В условиях сплошной вакцинации новорождённых и ревакцинации (учитывая трудности при дифференциальной диагностике между инфекционной и поствакцинальной аллергией) использование показателя инфицированности может быть затруднено. Поэтому применяют показатель, характеризующий ежегодный риск инфицирования - процент населения, подвергшегося первичному заражению микобактериями туберкулёза.

Для оценки эпидемической ситуации по туберкулёзу используют также показатели, характеризующие уровень организации противотуберкулёзной помощи населению. Основные из них - охват населения профилактическими осмотрами на туберкулёз, эффективность лечения больных, а также показатели, характеризующие эффективность профилактических мероприятий в очаге инфекции.

Феномен "избирательности" заболевания туберкулёзом инфицированных микобактерией туберкулёза лиц уже долгое время вызывает интерес исследователей и побуждает их к поиску причин, способствующих развитию болезни. Ретроспективный анализ распространения туберкулёзной инфекции неизбежно приводит к выводу, что самыми "ранними" по происхождению и наиболее значимыми по силе воздействия являются миграционные, демографические и социальные факторы. Подтверждением этому могут служить:

Общим механизмом быстрого распространения туберкулёза в этих условиях можно считать увеличение количества тесных контактов здоровых лиц с больными туберкулёзом (т.е. с источниками туберкулёзной инфекции). Немаловажным фактором является и снижение общей резистентности организма у большинства лиц, находящихся в условиях длительного стресса, недостаточности питания и неблагоприятных бытовых условий. В то же время даже в крайне неблагоприятных бытовых условиях и при наличии тесного контакта с больными, выделяющими микобактерии туберкулёза, у определённой категории лиц заболевание туберкулёзом не развивалось на протяжении длительного времени. Это указывает на различную степень генетически обусловленной индивидуальной резистентности к туберкулёзу. Следует признать, что имеющийся на данный момент фактический материал не позволяет формировать группы риска по заболеванию туберкулёзом на основании изучения генетических характеристик различных индивидуумов.

Огромное количество исследований (большинство из них проведено во второй половине ХХ века) посвящено анализу эндогенных и экзогенных факторов или их комбинаций, повышающих риск заболевания туберкулёзом. Методика и идеология этих исследований столь несхожи, а полученные результаты столь разноречивы (а порой и диаметрально противоположны), что в настоящее время с достаточной степенью определённости можно говорить только о наличии трёх основных групп факторов, определяющих повышенный риск заболевания туберкулёзом:

Указанные факторы могут влиять как на различные фазы эпидемиологического процесса, так и на патогенез развития клинических форм туберкулёза у отдельного индивидуума, микро-, макросоциума или популяции (общества). Это влияние осуществляется в определённой последовательности:

В основном исследования о выделении групп риска заболевания туберкулёзом основывали на ретроспективном изучении случаев заболевания. Нигде не прослеживали вероятность заболевания индивидуума с одним или несколькими факторами риска на протяжении всей жизни. Недостаточно оценена и роль той или иной группы риска в общей заболеваемости туберкулёзом. В ряде случаев она оказывается не столь значительной. Так, лица из контакта с больными туберкулёзом в 2005 г. составили лишь 2,8% среди всех впервые выявленных больных туберкулёзом. Кроме того, возможны разнообразные комбинации нескольких факторов риска, что крайне трудно учесть в статистических исследованиях. Одно и то же заболевание оказывает различное воздействие на общую резистентность организма не только у различных людей, но и у одного индивидуума, в зависимости от наличия и сочетания множества эндогенных и экзогенных факторов.

В России выделяют группы повышенного риска заболевания туберкулёзом на основании медицинских и социальных характеристик, что отражено в действующих нормативных и инструктивных документах. Однако сочетание данных факторов и значимость каждого из них весьма динамичны и неодинаковы даже в условиях стабильных территориальных образований. Если учесть социальное, этническое и демографическое многообразие России, определение общих характеристик "групп риска" заболевания туберкулёзом представляет серьёзную научную, организационную и практическую проблему. Опыт работы на отдельных территориях показывает, что при формировании "групп риска" с учётом региональной специфики можно значительно повысить результативность обследования и эффективность профилактики туберкулёза среди данных контингентов населения. Так, проведённое в Тульской области в 90-е годы XX в. исследование позволило разработать и внедрить дифференцированную схему обследования групп населения с различной степенью риска заболевания туберкулёзом. В результате стало возможным при сокращении объёма флюорографических обследований до 58,7% выявить 87,9% больных туберкулёзом [Ильичёва Е.Ю., 1996]. Результаты других исследований свидетельствуют о том, что увеличение охвата профилактическими осмотрами групп риска на 10% позволяет выявить среди них в 1,6 раза больше больных [Сон И.М., 2002]. Следовательно, в современных условиях профилактические осмотры на туберкулёз должны быть не столько массовыми, сколько групповыми и дифференцированными, в зависимости от риска заболевания или эпидемической опасности каждой группы.

Также не вызывает сомнений отнесение к группе высокого риска заболевания туберкулёзом лиц БОМЖ, иммигрантов и беженцев. Получение достоверной информации об уровне заболеваемости данных контингентов затрудняется сложностью их учёта, регистрации и проведения профилактических осмотров. Поэтому наряду с выделением этой группы риска необходима также и разработка межведомственных мероприятий (с участием общей лечебной сети, Министерства внутренних дел и других ведомств) по привлечению её к обследованию.

На протяжении нескольких десятилетий факторами повышенного риска заболевания туберкулёзом считаются различные патологические состояния, острые и хронические инфекционные и соматические заболевания. Структура и численность данных "групп риска" в отдельных регионах могут иметь существенные различия, что связано как с реальными региональными особенностями, так и с качеством работы медицинских учреждений по выявлению лиц с различными заболеваниями, их обследованию, лечению и диспансерному наблюдению. Общей тенденцией последних лет является значительное увеличение числа лиц с ВИЧ-инфекцией; данные контингенты являются группой самого высокого риска заболевания туберкулёзом. Методика наблюдения, выявления и профилактики туберкулёза среди ВИЧ-инфицированных лиц весьма трудоёмка и во многом отличается от мероприятий, проводимых в других группах риска.

Таким образом, существует довольно большое количество факторов (социальных, производственных, соматических и др.), неблагоприятное воздействие которых повышает риск заболевания туберкулёзом как отдельных индивидуумов, так и групп населения (нередко слишком многочисленных). Степень негативного воздействия каждого из этих факторов различна в отдельных регионах и динамично меняется с течением времени. Данное обстоятельство делает актуальным анализ и мониторинг заболеваемости туберкулёзом различных групп населения с выделением факторов риска, характерных для конкретного региона в определённый отрезок времени.

На данный момент Постановлением Правительства Российской Федерации № 892 от 25.12.2001 "О реализации Федерального закона “О предупреждении распространения туберкулёза в Российской Федерации”" определены группы населения, которые подлежат дополнительному обследованию и наблюдению с целью выявления туберкулёза. К ним относятся как лица из групп риска по заболеванию туберкулёзом или его рецидивом, так и те, у кого заболевание туберкулёзом может привести к массивному контакту с инфицированием большой группы лиц, в том числе особо восприимчивых к туберкулёзу (новорождённые, дети и др.). При этом следует учесть, что выделение и обследование групп риска не означает прекращение массовых профилактических осмотров населения, - другое дело, что обследование групп риска должно быть приближенным к 100% с полным соблюдением кратности обследования, что, к сожалению, не везде выполняется.

В настоящее время также не определено, в какой эпидемической ситуации необходимо обследовать всё население, а в какой - преимущественно группы риска. В тех субъектах Российской Федерации, где показатель заболеваемости туберкулёзом в течение последних нескольких лет выше 100 на 100 тыс. населения, а охват профилактическими осмотрами населения ниже 50%, где также нарастает показатель смертности от туберкулёза, необходимо решать вопрос о профилактическом обследовании всего населения с кратностью не менее 1 раза в год.

В более благоприятных эпидемиологических условиях при постоянном хорошем охвате населения профилактическими осмотрами, снижающихся показателях смертности от туберкулёза, где показатель заболеваемости также имеет тенденцию к снижению, возможен переход к профилактическому обследованию преимущественно групп риска по заболеванию туберкулёзом.

Туберкулёз - самое "старое" из известных человечеству инфекционных заболеваний. С большой долей вероятности можно утверждать, что микобактерии туберкулёза как биологический вид значительно старше вида Homo sapiens. Скорее всего, первоначально микобактерии туберкулёза преимущественно были распространены в южной Европе, Азии и на севере Африки.

Открытие европейцами Америки, Австралии, продвижение их в глубь Африки, расширение контактов с европейцами в Японии привели к повсеместному распространению микобактерий туберкулёза и, как следствие, к массовому заболеванию туберкулёзом коренного населения данных территорий. Ретроспективный анализ позволяет утверждать, что этносы, имевшие длительное взаимодействие с микобактериями туберкулёза, постепенно увеличивают в своей популяции число лиц, устойчивых (или относительно устойчивых) к туберкулёзу. Именно поэтому для значительной части представителей европейского суперэтноса, который имеет многовековую историю борьбы с туберкулёзом, микобактерии туберкулёза на данный момент являются слабопатогенными, так как заболевают не более 10% всех инфицированных. В то же время среди этносов, чей контакт с микобактериями туберкулёза начался после относительно недавней встречи с европейцами, заболеваемость туберкулёзом чрезвычайно высока и до сих пор представляет не только социальную, но и биологическую проблему. Примером тому может служить чрезвычайно высокая распространённость туберкулёза среди американских индейцев, в Латинской Америке, среди коренного населения Австралии и Океании.

Судить об истинной распространённости туберкулёза достаточно сложно не только из-за неравноценности (а временами - несопоставимости и недостоверности) статистических данных. До сих пор в разных странах существуют различные подходы к диагностике туберкулёза и верификации диагноза, определению случая заболевания, его регистрации и т.д. В связи с вышеизложенным многие исследователи при ретроспективном анализе динамики эпидемической ситуации по туберкулёзу отдают предпочтение показателю смертности, вполне обоснованно подчёркивая его информативность и объективность по сравнению с другими показателями.

Первые статистические данные о смертности от туберкулёза относят к концу XVII в. и к первой половине XVIII в. (табл. 10-1). В то время они касались лишь отдельных городов Европы. Это вполне закономерно как минимум по двум причинам. Во-первых, проблема массового распространения туберкулёза стала одной из приоритетных для человечества именно вследствие развития городов, в которых происходил тесный контакт (и, следовательно, инфицирование) здорового населения с больными туберкулёзом. Во-вторых, именно в городах уровень развития медицины позволял организовать подобные исследования и документировать их результаты.

Таблица 10-1. Смертность от туберкулёза в некоторых городах Европы в XVII-XIX вв. (на 100 тыс. населения)

Приведённые данные свидетельствуют о том, что в XVII, XVIII и первой половине XIX в. туберкулёз представлял собой повсеместно и прогрессивно распространявшуюся эпидемию, которая уносила большое количество человеческих жизней. При этом не стоит забывать, что в указанный период население Европы жестоко страдало и от других инфекционных заболеваний: оспы, сыпного и брюшного тифа, сифилиса, дифтерии, скарлатины и т.д. Тем значимее выглядит "вклад" туберкулёза как причины смертности населения. Так, в Лондоне в 1669 г. экстенсивный показатель смертности от туберкулёза составлял 16%, в 1741 г. - 19%, в 1799 г. - 26,3%, а в 1808 г. - 28%. Близким к данным показателям был удельный вес туберкулёза среди причин смерти в Плимуте (23%), а в Бреславле даже 40%. В Вене в 1648-1669 гг. туберкулёз был причиной смертности 31% местного еврейского населения.

XX в. характеризовался наиболее бурной динамикой распространённости туберкулёза. Связано это с тем, что именно на рубеже XIX-XX вв. у человечества впервые появились "инструменты" активного воздействия на туберкулёз. Открытие Р. Кохом микобактерии туберкулёза позволило изучить характеристики возбудителя заболевания, что было использовано первоначально для разработки бактериологических методов диагностики и туберкулинодиагностики, а затем - для создания специфической вакцины. Использование открытия В.К. Рентгена и массовое внедрение в практику лучевых методов исследования было вторым революционным вкладом в развитие фтизиатрии. Благодаря рентгеновскому методу исследования клиницисты значительно расширили своё представление о характере и особенностях течения туберкулёзного процесса и, что особенно важно, впервые получили возможность диагностировать заболевание до начала его клинических проявлений.

Поступательное развитие медицины, биологических наук и ряда смежных специальностей, интеграция специальностей и использование достижений научно-технического прогресса сделали неизбежным решение проблемы, казавшейся неразрешимой многим поколениям врачей и больных, - разработку и внедрение специфических противотуберкулёзных препаратов. Нельзя недооценивать и вклад хирургических методов лечения, развитие и применение которых в ХХ в. спасло жизни сотен тысяч больных туберкулёзом. Свой вклад в борьбу с туберкулёзом внесли и эпидемиология, разработка и внедрение системы организационных мероприятий, создание методики учёта, статистики, а затем - и мониторинга туберкулёза.

Наличие достаточно достоверных фактических данных позволяет провести ретроспективный анализ закономерностей и динамики эпидемии туберкулёза в XX в. К началу ХХ в. туберкулёз оставался широко распространённым заболеванием. В 1900 г. в Париже, например, умирали 473 человека на 100 тыс. жителей, в Вене - 379, в Стокгольме - 311 и т.д. На фоне экономического роста до первой мировой войны в отдельных странах наблюдалось снижение смертности от туберкулёза (Англия, Германия, Дания, Нидерланды, США) или стабилизация этого показателя (Австрия, Норвегия, Финляндия, Франция).

Экономические и социальные потрясения, связанные с первой мировой войной, вызвали во всех европейских странах значительный рост смертности от туберкулёза. Её подъём отмечен уже к концу первого года войны, а в дальнейшем этот показатель имел отчётливую тенденцию к росту в Англии, Австрии, Германии, Италии и Чехословакии. В Австрии в 1918 г. показатель смертности от туберкулёза превысил довоенный уровень на 56%, а в Германии - на 62% (рис. 10-1). Опережающими темпами увеличивалась смертность среди населения больших городов (Лондон, Берлин, Вена). В Варшаве к 1916 г. смертность увеличилась почти в 3 раза.

Рис. 10-1. Смертность от всех форм туберкулёза в 1900-1924 гг. в некоторых странах мира.

В первую мировую войну отмечались некоторые особенности течения туберкулёза среди различных возрастных групп населения. В наименьшей мере пострадали дети раннего возраста, в наибольшей - дети старшего возраста и молодое население (от 15 до 30 лет). В большинстве стран сохранились характерные для мирного времени различия показателя смертности среди мужчин и женщин. Так, более высокие её цифры среди мужчин в Англии наблюдались на протяжении всей войны. Обратное соотношение, имевшее место в Швейцарии и Нидерландах в мирное время, не изменилось в 1915-1917 гг. По окончании первой мировой войны на фоне восстановления экономики и стабилизации социальной сферы смертность от туберкулёза в той или иной степени снизилась в большинстве стран Европы, в Австралии, Новой Зеландии и США.

Во время второй мировой войны вновь повысилась смертность в оккупированных немецкой армией странах, в самой Германии и Японии. Смертность от туберкулёза во многих странах и в больших городах неуклонно увеличивалась по мере продолжения военных действий. В 1941-1945 гг. она превосходила довоенный уровень среди жителей Амстердама, Брюсселя, Вены, Рима, Будапешта в 2-2,5 раза, а в Берлине и Варшаве - в 3-4 раза (рис. 10-2).

Рис. 10-2. Смертность от туберкулёза в некоторых странах в период 1935-1945 гг.

При этом следует учесть, что приведённые данные касались только гражданского населения; они не включали огромного количества умерших от туберкулёза в армии, плену и концентрационных лагерях. Между тем, среди военнопленных, освобождённых из концентрационных лагерей и направленных в Швецию, насчитывалось от 40 до 50% больных туберкулёзом. В то же время в большинстве стран, не принимавших участия во второй мировой войне (например, в Швеции и Швейцарии), показатель смертности продолжал снижаться. Стабильным был этот показатель в Канаде и США, не принимавших активного участия в боевых действиях. Таким образом, санитарные последствия второй мировой войны в отношении туберкулёза были неодинаковы в разных странах. В значительной мере это зависело от степени разрушения материально-технической базы и хозяйственных связей, скученности большинства населения, высокой интенсивности и частичной неуправляемости миграционных процессов, массовых нарушений санитарных норм, дезорганизации медико-санитарной службы и противотуберкулёзной помощи населению.

Во все времена об истинной распространённости туберкулёза было говорить весьма сложно из-за неравноценности статистических сведений, поступающих из разных стран. Однако в конце XX в. работа, проводимая ВОЗ и органами здравоохранения различных стран, дала возможность составить общее представление об основных эпидемиологических показателях по туберкулёзу в разных регионах нашей планеты. С 1997 г. выпускается ежегодный отчёт ВОЗ о ситуации по туберкулёзу в мире. В 2003 г. в отчёте были представлены сведения о 210 странах.

В настоящее время следует признать, что туберкулёз распространён во всех странах мира. Наиболее высокую заболеваемость туберкулёзом выявляют в Африке, особенно в странах с высоким распространением ВИЧ-инфекции. На её долю приходится около 1/4 всех впервые выявленных больных туберкулёзом. Половина всех впервые выявленных больных в мире приходится на 6 азиатских стран: Индию, Китай, Бангладеш, Индонезию, Пакистан, Филиппины.

Следует сказать, что если в 1970 г. показатель заболеваемости туберкулёзом в мире был около 70 на 100 тыс., то в начале XXI в. он достигает уровня 130 на 100 тыс.

По мнению ВОЗ, нынешний подъём показателя заболеваемости обусловлен в первую очередь быстрым распространением невыявленной ВИЧ-инфекции на африканском континенте, что привело к резкому увеличению заболеваемости туберкулёзом.

В 90-х годах XX в. был зарегистрирован максимальный показатель смертности от туберкулёза в мире. В 1995 г., по данным ВОЗ, ежегодно от туберкулёза умирали 3 млн больных. В 2003 г. умерли 1,7 млн человек. За период 2002-2003 гг. показатель смертности среди всех больных туберкулёзом снизился на 2,3%, а среди ВИЧ-отрицательных больных туберкулёзом - на 3,5%, тем не менее в настоящее время каждый день во всём мире погибают около 5000 больных. Около 98% смертей приходится на молодое, работоспособное население. В Африке туберкулёз является основной причиной смерти молодых женщин.

В 2003 г. в мире было выявлено 8,8 млн больных туберкулёзом, из них у 3,9 млн определялось бактериовыделение по микроскопии мокроты. Всего было 15,4 млн больных туберкулёзом, из которых 6,9 млн являлись бактериовыделителями по микроскопии мазка мокроты. По данным ВОЗ, в настоящее время темп прироста показателя заболеваемости в мире ежегодно увеличивается на 1%, в основном за счёт роста заболеваемости в Африке. Среди населения Африки с высоким уровнем распространения ВИЧ-инфекции заболеваемость туберкулёзом достигает 400 на 100 тыс.

Показатель заболеваемости очень резко варьирует в разных странах и регионах. Он во многом зависит от социально-экономического развития, уровня организации медицинской помощи и, как следствие этого, методов выявления больных, качества осмотра населения с применением этих методов, полноты регистрации. Так, например, выявление больных в США в основном производится за счёт туберкулинодиагностики лиц, бывших в контакте с больным туберкулёзом. В том случае, когда известно, что лицо из контакта ранее болело туберкулёзом, применяются лучевые методы диагностики, а при наличии мокроты - её исследование различными методами. В России и ряде бывших стран СССР выявление больных туберкулёзом лёгких основано на массовых флюорографических обследованиях взрослого населения, туберкулинодиагностике у детей и подростков, микроскопическом исследовании мокроты у кашляющих. В Индии, африканских странах и ряде других государств, где отсутствует развитая система медицинской помощи населению, выявление туберкулёза производят в основном за счёт микроскопического исследования мокроты у кашляющих больных. К сожалению, специалисты ВОЗ в ежегодных отчётах не дают анализа показателя заболеваемости в регионах и странах мира в разрезе методов выявления и наличия или отсутствия скрининга населения. Поэтому информацию, представленную в ежегодных отчётах, нельзя считать совершенно достоверной. Тем не менее ВОЗ разделила земной шар на шесть регионов с различными показателями заболеваемости (американские континенты, Европа, Восточное Средиземноморье, Западная часть Тихого океана, Юго-Восточная Азия и Африка).

Но даже в одном регионе в разных странах эти показатели значительно различаются. Если средняя заболеваемость в Северной и Южной Америке составила 27 на 100 тыс. населения, то её разброс на Американском континенте колебался от 5 до 135. Так, например, в 2002 г. в США и Канаде заболеваемость составляла 5 на 100 тыс. населения, на Кубе - 8, в Мексике - 17, в Чили - 35, в Панаме - 37, в Аргентине - 54, на Гаити - 98, в Перу - 135.В странах Центральной Европы показатели заболеваемости также был различными: на Кипре, в Исландии - 3 на 100 тыс., в Швеции - 4, на Мальте - 6, в Италии - 7, в Германии и Израиле - 8, в Австрии - 11, в Бельгии - 12, в Англии - 14, в Португалии - 44. В странах Восточной Европы заболеваемость туберкулёзом была несколько выше: в Турции и Польше - 26, в Венгрии - 27, в Боснии и Герцеговине - 41, в Болгарии - 42, в Эстонии - 46, в Армении - 47, в Беларуси - 52, в Азербайджане - 62, в Таджикистане - 65, в Литве - 70, в Туркменистане и Латвии - 77, в Узбекистане - 80, в Украине - 82, в Грузии - 87, в Молдавии - 88, в Киргизстане - 131, в Румынии - 133, в Казахстане - 178. Всего в странах Западной и Восточной Европы средний показатель заболеваемости составил 43 на 100 тыс.

При этом всего, по данным ВОЗ, в странах Европейского региона в 2002 г. зарегистрировано 373 497 впервые выявленных больных туберкулёзом, с рецидивами туберкулёза и прочих больных. Европейским бюро ВОЗ были выделены 18 стран с относительно высокими для Европейского региона показателями заболеваемости, на долю которых приходится 295 240 больных. Это страны бывшего СССР, а также Румыния и Турция, которые Европейским бюро ВОЗ были объявлены приоритетными для противотуберкулёзной работы в плане "Остановить туберкулёз в Европейском регионе" на 2007-2015 гг.

В странах Восточного Средиземноморья заболеваемость в среднем составляет 37 на 100 тыс. Наибольший он в Джибути с населением 693 тыс. человек - 461 на 100 тыс., наименьший - в Объединённых Арабских Эмиратах - 3 на 100 тыс. В Иордании он равен 6 на 100 тыс., в Египте - 16, в Иране - 17, в Пакистане - 35, в Ираке - 49, в Афганистане - 60, в Судане - 75.В странах Западной части Тихого океана средний показатель заболеваемости составляет 47 на 100 тыс. населения, в Австралии - 5 на 100 тыс., в Новой Зеландии - 9, в Китае - 36, в Малайзии - 60, во Вьетнаме - 119, в Монголии - 150, на Филиппинах - 151, в Камбодже - 178.

В странах Юго-Восточной Азии средний показатель заболеваемости составляет 94 на 100 тыс. При этом наибольшая заболеваемость 374 на 100 тыс. зарегистрирована в небольшой стране Восточный Тимор с населением 739 тыс. человек, наименьшая - 40 на 100 тыс. - на Мальдивах. В Индии заболеваемость около 101 на 100 тыс. В Шри-Ланка показатель заболеваемости - 47 на 100 тыс., в Бангладеш - 57, в Индонезии - 71, в Таиланде - 80, в Непале - 123, в Республике Корея - 178.

Официальные показатели заболеваемости в 2002 г. в некоторых странах Африканского континента: Намибия - 647 на 100 тыс., Свазиленд - 631, ЮАР - 481, Зимбабве - 461, Кения - 254, Эфиопия - 160, Нигерия - 32. В 2002 г. средний показатель заболеваемости в Африке, по данным ВОЗ, составил 148 на 100 тыс. За последние полтора десятилетия число впервые выявленных больных в Африке увеличилось в 4 раза. Ежегодная смертность от туберкулёза составляет более 500 тыс. человек. Развивающаяся эпидемия туберкулёза на континенте заставила министерства здравоохранения стран Африки объявить в 2005 г. чрезвычайную ситуацию по туберкулёзу в этом регионе.

Наибольшее число больных туберкулёзом в абсолютных цифрах ежегодно выявляют в двух странах - Индии (более 1 млн) и Китае (более 1,3 млн).

Среди регионов мира наибольшее число больных в 2002 г. выявлено в Юго-Восточной Азии (1 487 985 человек), Африке (992 054 человека) и Западной части Тихого океана (806 112 человек). Для сравнения, всего в Центральной и Восточной Европе выявлено 373 497 человек, в Северной и Южной Америке - 233 648 человек, в странах Восточного Средиземноморья - 188 458 человек.

Наибольшая заболеваемость зарегистрирована в следующих станах: Намибии, Свазиленде, ЮАР, Зимбабве, Джибути, Восточном Тиморе, Кении. Наименьшая (до 4 на 100 тыс. населения включительно) - в Гренаде, Барбадосе, на Кипре, в Исландии, на Ямайке, в Доминике, Пуэрто-Рико, Объединённых Арабских Эмиратах. "Нулевая" заболеваемость туберкулёзом зарегистрирована в Монако (население 34 тыс. человек).

С учётом того, что по рекомендациям ВОЗ туберкулёз в большинстве странах мира (за исключением США, России и бывших стран СССР) диагностируют в основном с помощью простой бактериоскопии мокроты, приведённые показатели заболеваемости следует считать заниженными - истинная заболеваемость во многих странах мира, несомненно, выше.

Туберкулёз со множественной лекарственной устойчивостью возбудителя выявлен во всех 109 странах, где ведёт учёт ВОЗ или её партнеры. Ежегодно в мире выявляют около 450 тыс. таких новых больных. В последние годы стали диагностировать так называемую "суперлекарственную устойчивость", или XDR. Она характеризуется устойчивостью к НR, а также к фторхинолонам и одному из препаратов 2-го ряда для внутримышечного введения (канамицин/амикацин/капреомицин). В США XDR составляет 4% от всех больных туберкулёзом со множественной лекарственной устойчивостью, в Латвии - 19%, Южной Корее - 15%.

В конце ХХ в. человечество выявило новое опасное заболевание - ВИЧ-инфекцию. При распространении ВИЧ-инфекции среди популяции людей, инфицированных микобактериями туберкулёза, возникает значительный риск перехода так называемой латентной туберкулёзной инфекции в активную форму туберкулёза. В настоящее время туберкулёз стал основной причиной смерти людей с ВИЧ-инфекцией.

В 2003 г. в мире было выявлено 674 тыс. больных с сочетанием туберкулёза и ВИЧ-инфекции. В тот же год умерло 229 тыс. таких больных. В настоящее время рост заболеваемости туберкулёзом в мире происходит в основном за счёт африканских стран с высоким распространением ВИЧ-инфекции.

Несмотря на рост заболеваемости в мире, показатели распространённости и смертности от туберкулёза несколько снизились. Это обусловлено введением в ряде стран мира, где ранее должным образом не оказывалась помощь больным, контролируемой химиотерапии больных, а также получением более унифицированных цифр из большего числа стран, подающих отчёты в ВОЗ.

Распространённость туберкулёза в 1990 г. в мире составляла примерно 309 на 100 тыс. населения, в 2003 г. - 245 на 100 тыс. населения. За период с 2002 по 2003 г. темп снижения распространённости туберкулёза составил 5%. Инфицированы микобактериями туберкулёза на земном шаре около 2 млрд людей, в основном за счёт распространённости инфицированности в странах так называемого "третьего мира". Инфицированное население составляет пассивный резервуар туберкулёзной инфекции.

В XIX в. течение эпидемического процесса туберкулёза в России, как и в других странах Европы, характеризовалось развитием заболевания в результате экзогенного заражения. Это было обусловлено наличием в этот период большого количества источников инфекции, скученности населения в городах в результате урбанизации, отсутствием системы выявления, изоляции и лечения больных, а также противотуберкулёзных лекарственных препаратов и др.

В 1835-1842 гг. смертность от туберкулёза солдат русской армии и флота, наиболее физически крепких и относящихся к молодой и средней возрастной группе, составляла 970-1120 на 100 тыс. солдат. В военных госпиталях умирал от лёгочной чахотки примерно 1% от списочного состава солдат армии; это составляло 25-30%всех случаев смерти от туберкулёза. Уже через 40 лет, в 1859-1860 гг., показатель смертности солдат уменьшился примерно в 2 раза и стал равным 510 на 100 тыс. К 1874 г. он снизился до 200 на 100 тыс.

Есть все основания полагать, что в целом в России эпидемическая обстановка была в тот период ещё более тяжёлой. Регистрация больных и учёт причин смерти до революции в России были поставлены плохо: в основном имеются сведения только по крупным городам, в первую очередь - по Москве и Санкт-Петербургу (рис. 11-1). Приведённые цифры дают представление только о смертности от лёгочного туберкулёза (чахотки), которая составляет всего 1/4-1/3 всех случаев смерти.

Рис. 11-1. Смертность от туберкулёза населения Москвы и Санкт-Петербурга на рубеже XIX-XX вв. [Рабухин А.Е., 1937].

Среди сельского населения туберкулёз также имел широкое распространение. Об этом свидетельствуют результаты отдельных исследований земских врачей в конце XIX - начале XX в. При поголовном обследовании взрослого населения одной из волостей Землянского уезда Воронежской губернии было обнаружено 1,11% больных-бактериовыделителей. В Пензенской губернии в некоторых деревнях число бактериовыделителей достигало 4% среди всего населения (т.е. распространённость туберкулёза с бактериовыделением была 4000 на 100 тыс. населения). Таким образом, можно сделать вывод, что на тот момент в России была пандемия туберкулёза.

В конце ХIХ в. и начале ХХ в. туберкулёз был преобладающей причиной смерти от инфекционных болезней и общей смертности. При этом до первой мировой войны показатель смертности населения от туберкулёза лёгких постепенно снижался. В Москве смертность от туберкулёза за 36 лет, с 1881 по 1917 г., уменьшилась на 46%, в Санкт-Петербурге - на 39,4% и была равна соответственно 232 и 368 на 100 тыс. населения. Это было обусловлено улучшением общих экономических и санитарных условий жизни, началом организации специальных противотуберкулёзных мероприятий, созданием туберкулёзных санаториев, амбулаторий и больниц, популяризации сведений о туберкулёзе среди населения. Кроме того, в улучшении эпидемического туберкулёзного процесса, возможно, определённую роль сыграло его естественное течение.

Первая мировая война, революция 1917 г., гражданская война оказали заметное влияние на увеличение показателя смертности от туберкулёза. В 1909-1919 гг. смертность от всех форм туберкулёза в Санкт-Петербурге выросла почти на 40% и превысила уровень показателей 1889-1893 гг. К 1920 г. она превысила таковую в 1881 г. В Москве также отмечали подъём смертности в эти годы, хотя и не такой значимый, как в Санкт-Петербурге. Таким образом, социальные катаклизмы оказали негативное влияние на эпидемиологию туберкулёза и нивелировали усилия последних 20-30 лет конца XIX - начала XX в.

Следующие сведения об уровне смертности населения от туберкулёза появились в 1931 г. В Москве и Санкт-Петербурге смертность от туберкулёза за 10-летний период снизилась на 40-50% (147 и 217 на 100 тыс. соответственно), причём показатель смертности от туберкулёза всех локализаций в то время был на 25-30% выше. Это дает основание предполагать, что в 1931 г. показатель смертности от всех форм лёгочного и внелёгочного туберкулёза был равным 220-450 на 100 тыс. городского населения.

После 1932 г. сведения о смертности, заболеваемости туберкулёзом и др. в научной литературе и средствах массовой информации были засекречены и появились только в 90-х годах ХХ в.

В настоящее время в литературе имеются отдельные сведения о смертности того периода, касающиеся разных городов России (рис. 11-2).

Рис. 11-2. Показатели смертности от туберкулёза в России в конце XIX - первой половине XX в.

В 1938-1940 гг. показатель смертности населения 44-45 городов России составил 257-287 на 100 тыс. При этом разброс показателей в разных городах был значительным. Так, например, в 1938 г. в Новосибирске смертность составляла 389 на 100 тыс., в Томске - 440. Однако эти данные касаются уровня смертности от всех локализаций туберкулёза. В связи с этим говорить о росте смертности от туберкулёза в городах в этот период не представляется возможным.

Выраженный рост смертности населения от туберкулёза наблюдался в первые годы Великой Отечественной войны - почти в 1,5 раза. Этому способствовали тяжёлые условия жизни, скудный рацион питания, хронический стресс. Впрочем, во время Великой Отечественной войны противотуберкулёзная работа велась не менее интенсивно: было в первую очередь улучшено питание больных, развёрнута сеть ночных санаториев, специальных детских домов и лесных школ, в больших масштабах организована профилактическая вакцинация новорождённых и др. [Рабухин А.Е., 1957]. Благодаря этому удалось предотвратить неизбежную в таких случаях эпидемию туберкулёза на фронте и в тылу, а с 1944 г. добиться снижения показателя смертности.

После разрушений Великой Отечественной войны противотуберкулёзная служба была быстро восстановлена. Появление противотуберкулёзных препаратов, развитие уникальной фтизиохирургической школы, поголовная вакцинация и массовые обследования населения позволили снизить показатель смертности и, следовательно, улучшить эпидемическую обстановку в первое послевоенное пятилетие (1945-1950) в 2 раза, во второе (1950-1955) - в 3 раза.

Во второй половине ХХ столетия (до 80-х годов) течение эпидемического процесса изменилось. В начале 60-х годов был принят ряд постановлений и решений правительства СССР и издан ряд приказов Министерства здравоохранения СССР и Российской Федерации, поднявших борьбу с туберкулёзом как социально значимым заболеванием на уровень общегосударственной задачи. С середины 60-х годов начала действовать система ежегодных массовых профилактических мероприятий среди всего населения и социальных льгот для больных туберкулёзом. Она включала:

До 1989 г. продолжалось, но более медленными темпами, снижение показателя смертности от туберкулёза. Всего за 29 лет, с 1960 по 1989 г., показатель смертности населения России уменьшился в 5 раз и составил 7,7 на 100 тыс.

В связи с улучшившимися выявлением больных туберкулёзом и эффективностью лечения с 1965 по 1985 г. значительно сократилась активная часть резервуара туберкулёзной инфекции. В этот период главной причиной заболевания туберкулёзом стала эндогенная реактивация под воздействием разных факторов. Основным источником возникновения новых случаев заболевания являлись так называемые рентгеноположительные контингенты, риск заболевания которых в 13 раз превышал заболеваемость лиц без каких-либо рентгенологических признаков ранее перенесённого туберкулёза.

Авария на Чернобыльской АЭС в 1986 г. привела к запрету массовых флюорографических обследований на территориях, подвергшихся радиоактивному заражению. Реорганизация здравоохранения с внедрением страховой медицины и сокращением финансирования обусловила сворачивание массовых профилактических осмотров среди взрослого населения, вызвала затруднения при проведении туберкулинодиагностики и вакцинации БЦЖ среди детей и подростков из-за перебоев со снабжением этими препаратами в 1989-1992 гг.

Период реформирования в 90-х годах XX столетия привёл к резкому ухудшению экономических условий жизни населения. Бывшая ранее обязательной для всех территорий система противотуберкулёзных мероприятий практически перестала существовать. В 1991 г. охват населения профилактическими осмотрами был минимальным - 48,4%, наименьшим стал и показатель заболеваемости туберкулёзом - 34 на 100 тыс., что явилось следствием недостаточного выявления туберкулёза. Об этом свидетельствует увеличение показателя смертности в тот год (8,1) по сравнению с 1990 г. (7,9); тогда же увеличилось число больных, умерших в первый год наблюдения (рис. 11-3).

Рис. 11-3. Показатели заболеваемости и смертности от туберкулёза в России во второй половине XX в. - начале XXI в.

В последние 10-15 лет ХХ в. и в начале ХХI в. эпидемический процесс приобретает прежний характер. В период экономического кризиса начала 90-х годов и вновь обрушившейся на население России социально-экономической неустроенности возросла роль эндогенной реактивации туберкулёза, о чём свидетельствует резкий подъём заболеваемости и смертности в короткий период времени. В дальнейшем продолжила увеличивать показатель заболеваемости и стала основной причиной заболевания экзогенная реинфекция, поскольку из-за ухудшившегося выявления и лечения больных туберкулёзом резко увеличилось число источников инфекции.

Сегодня, как и в начале XX в., основной причиной смерти от инфекционных и паразитарных заболеваний является туберкулёз. Среди всех умерших в 2005 г. от инфекционных и паразитарных болезней доля больных, смерть которых наступила от туберкулёза, составила около 85%.

Кривая возрастной смертности населения от туберкулёза имеет нормальное распределение и бимодальный характер. Наиболее высокий уровень смертности в 2005 г. зарегистрирован, как и в предыдущие годы, в возрастной группе 40-59 лет, т.е. в трудоспособном возрасте. В 1910-1931 гг. максимальный уровень смертности наблюдался в этой же возрастной группе. Среди детей наиболее неблагополучной группой являются дети в возрасте 0-4 года, особенно дети первых 12 мес жизни - 0,8 на 100 тыс. (в 2002 г. - 0,8), что также свидетельствует о выраженном влиянии экзогенной инфекции на возникновение заболевания туберкулёзом, особенно при домашнем контакте с больным туберкулёзом.

Изучение динамики, отражающей, как изменялись темпы показателей заболеваемости за последние 14 лет, позволило определить наиболее неблагоприятные периоды течения эпидемического процесса и их причины. Выявлено три подъёма показателей заболеваемости населения туберкулёзом - в 1993, 1995 и 1999 гг. Резкие подъёмы в 1993 и 1999 гг. обусловлены теми же причинами, что и рост показателя смертности, - экономическими кризисами в 1992 и 1998 гг. Темпы роста уровня заболеваемости в 1995 г. увеличились главным образом за счёт изменения статистического учёта, когда в государственную статистику стали включать сведения о заболевших, полученные не только в учреждениях системы Министерства здравоохранения, но и из других ведомств, которые ранее в государственную статистику не включали.

Произошедшее с 2001 по 2004 г. снижение показателя заболеваемости обусловлено уменьшением числа заболевших в учреждениях уголовно-исправительной системы Министерства юстиции за счёт организации мероприятий по своевременному выявлению и контролируемому лечению больных, соблюдению мер инфекционного контроля. Несмотря на то, что в 2005 г. показатель заболеваемости туберкулёзом подследственных и заключённых в 19 раз превышал заболеваемость всего населения России, доля этих больных среди всех впервые выявленных неуклонно снижается. Если в 1999 г. они составляли 19,4%, то в 2005 г. - уже только 12,5%. Таким образом, за последние 6 лет процент подследственных и заключённых среди всех заболевших туберкулёзом сократился в 1,5 раза.

В 2005 г. показатель заболеваемости всего населения туберкулёзом составил 83,8 на 100 тыс. По своей величине он продолжает оставаться на уровне 1965-1966 гг. После 1991 г. показатель заболеваемости всего населения России увеличился в 2,5 раза.

В 2005 г. в России впервые диагностирован туберкулёз у 119 226 больных, в том числе у 16 598 больных из других ведомств, у 14 898 больных туберкулёзом в системе уголовно-исправительной системы Министерства юстиции, у 924 лиц без определённого места жительства, у 873 мигрантов и жителей других территорий, 895 иностранных граждан.

Следует сказать о том, что эпидемическая ситуация по туберкулёзу в разных федеральных округах России неоднородная. Это обусловлено различиями в географическом положении, климатических условиях, экономическом положении, укладе жизни, плотности населения, особенностях организации противотуберкулёзной помощи.

Наиболее неблагоприятная обстановка с туберкулёзом сложилась в Уральском, Сибирском и Дальневосточном федеральных округах. Особенно выросли территориальные показатели заболеваемости населения туберкулёзом в Сибирском и Дальневосточном федеральных округах. Снижение показателей заболеваемости зарегистрировано только в Центральном, Уральском и Южном федеральных округах (рис. 11-4). Наблюдается также значительный разброс показателей смертности от туберкулёза (от 16,1 в Северо-Западном федеральном округе до 35,9 в Сибирском федеральном округе).

Рис. 11-4. Заболеваемость и смертность от туберкулёза населения федеральных округов России в 2005 г. (на 100 тыс. населения).

На показатель распространённости туберкулёза среди населения оказывают влияние в первую очередь качество лечения больных и уровень диспансерной работы. С 1970 г. показатель распространённости неуклонно снижался. К 1991 г. он уменьшился на 63% и составил соответственно 475 и 172 на 100 тыс. населения (рис. 11-5).

Рис. 11-5. Показатель распространённости туберкулёза (на 100 тыс. населения) в России.

В 90-е годы отсутствие противотуберкулёзных препаратов неизбежно привело к снижению эффективности лечения больных. Крайне низкое финансирование способствовало ухудшению качества диспансерной работы, что вызвало рост показателя распространённости туберкулёза.

Существенное уменьшение числа больных активным туберкулёзом в 2004 г. объясняется переходом к работе по новой системе диспансерного наблюдения больных туберкулёзом.

На конец 2005 г. состояли на учёте по ГДН I, II 298,5 тыс. больных активным туберкулёзом (в 2004 г. - 312,3 тыс., в 2003 г. - 378,8 тыс., в 2002 г. - 388,6 тыс.). Соотношение впервые выявленных больных к числу больных активным туберкулёзом было равно 1:2,5, что, к сожалению, также свидетельствует о неудовлетворительном качестве лечения и невысоком уровне диспансерной работы.

Общепринятый показатель, характеризующий активную часть резервуара туберкулёзной инфекции (число больных-бактериовыделителей на конец отчётного года), с 1977 по 1992 г. снизился в 1,6 раза (с 89,9 до 56,9 на 100 тыс. населения). В период реформирования он начал расти и к 2005 г. вернулся практически на уровень 1977 г. - 86,6 на 100 тыс.

На конец 2005 г. на учёте состояли 123,3 тыс., в 2004 г. - 124,3 тыс., в 2003 г. - 128 тыс. бактериовыделителей. Вместе с тем следует отметить, что реальное число бактериовыделителей ниже официального. Часть больных не являются заразными, но продолжают находиться на бациллярном учёте в течение года после исчезновения у них микобактерий туберкулёза для испытания временем стойкости прекращения бактериовыделения. Это обусловлено тем, что ещё не все противотуберкулёзные учреждения полностью выполняют новую инструкцию о диспансерном наблюдении больных туберкулёзом.

Ещё в ХIХ и начале ХХ столетия существовало мнение, что лица, проживающие в контакте с больным туберкулёзом, являются важнейшим источником пополнения контингентов этих больных. В настоящее время это доказано статистически. Заболеваемость лиц, проживающих в очагах туберкулёза, составляла в 2005 г. 783,5 на 100 тыс. контактирующих, что в 9 раз выше, чем заболеваемость населения. Работники противотуберкулёзных учреждений заболевали туберкулёзом в 5 раз чаще, чем всё население (в 2005 г. - 434,5). Однако существенного влияния на эпидемическую обстановку с туберкулёзом эта группа населения не оказывала, так как среди всех впервые выявленных больных туберкулёзом доля лиц, имевших бытовой и профессиональный контакт с больными туберкулёзом, составляла всего лишь 2,8%. Следовательно, подавляющая часть больных происходила из невыявленных очагов туберкулёзной инфекции или из неустановленного контакта с бактериовыделителем.

Однако к лицам, заведомо распространяющим туберкулёз в обществе, в первую очередь относятся уже выявленные больные, которые уклоняются от лечения и не обращаются в дальнейшем за медицинской помощью. Среди них более половины являются массивными бактериовыделителями и часть - больными туберкулёзом со множественной лекарственной устойчивостью. В настоящее время именно они являются неконтролируемым источником инфекции. К ним относятся:

Поэтому в настоящее время для дальнейшего снижения показателей заболеваемости, смертности и распространённости туберкулёза крайне важны не только своевременное выявление больных туберкулёзом, но и разработка правовой базы, регламентирующей ответственность больных и привлечение уклоняющихся от химиотерапии больных к лечению, внедрение мероприятий по повышению заинтересованности больных в выздоровлении. Необходимо также обсуждение вопроса о создании специализированных учреждений для проведения принудительного лечения.

По данным ВОЗ, одной из основных причин роста заболеваемости туберкулёзом населения планеты является ВИЧ-инфекция. В России в 2005 г. больные туберкулёзом с ВИЧ-инфекцией составляли 1,2% состоявших на учёте в противотуберкулёзных учреждениях, 1,6% из числа впервые выявленных.

Однако в 2005 г. в учреждениях Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации было выявлено 2926 больных туберкулёзом с сочетанной ВИЧ-инфекцией, в учреждениях Федеральной службы исполнения наказаний - ещё 2506 таких больных. В субъектах Российской Федерации, где более 7 лет распространяется ВИЧ, около 10-12% больных туберкулёзом имеют ВИЧ-инфекцию. Наибольшее число зарегистрированных случаев туберкулёза, сочетанного с ВИЧ-инфекцией, зарегистрировано в Свердловской, Кемеровской, Иркутской, Самарской областях, г. Санкт-Петербурге. Следовательно, в случае дальнейшего распространения ВИЧ-инфекции среди населения можно ожидать роста числа больных с сочетанием туберкулёза и ВИЧ-инфекции.

Другой серьёзной проблемой в настоящее время является лекарственная устойчивость микобактерий туберкулёза. По результатам анализа больных, зарегистрированных для лечения в 2005 г. в 67 субъектах Российской Федерации, доля больных туберкулёзом лёгких со множественной лекарственной устойчивостью возбудителя среди впервые выявленных больных составляет 10,5%, среди больных с рецидивом туберкулёза лёгких - 22%. Контингент больных имеет тенденцию к увеличению. Противотуберкулёзные лекарственные препараты 2-го ряда для лечения таких больных являются более дорогостоящими, но менее эффективными и более токсичными. Сроки лечения больных с множественной лекарственной устойчивостью более чем в 2 раза превышают сроки лечения больных лекарственно-чувствительным туберкулёзом, им требуется в 2 раза больше времени для лечения в противотуберкулёзном стационаре и др.

Таким образом, распад системы управления в начале 1990-х годов фактически отбросил Россию в деле борьбы с туберкулёзом на 30 лет назад, что вызвало озабоченность международных организаций и мировой общественности: появились тезисы о катастрофе российского здравоохранения, об угрозе распространяющегося из России по всему миру неизлечимого туберкулёза.

Это способствовало привлечению внимания к проблеме государственной власти, улучшению финансирования противотуберкулёзных мероприятий. Принятие Закона "О предупреждении распространения туберкулёза в Российской Федерации" (от 18 июня 2001 г. №77-ФЗ), постановление Правительства от 25 декабря 2001 г. № 892 внесли серьёзные коррективы в противотуберкулёзную работу.

В последние 2 года началось возрождение курации противотуберкулёзной службы субъектов Российской Федерации пятью федеральными НИИ туберкулёза (фтизиопульмонологии), в результате которой практически все регионы начали работу по новым приказам Минздрава России от 21 марта 2003 г. № 109 и от 13 февраля 2004 г. № 50. Во многие субъекты Российской Федерации внедрена компьютерная система Государственного мониторинга туберкулёза. На федеральном и региональных уровнях проведены семинары и конференции для врачей-фтизиатров и специалистов лечебно-профилактических учреждений, в части регионов дополнительно проинструктированы о работе по новым приказам врачи-фтизиатры и врачи-лаборанты. Всё это позволяет рассчитывать на стабилизацию и улучшение эпидемической обстановки по туберкулёзу в России в ближайшие годы при условии повышения уровня жизни населения и дальнейшего улучшения организации противотуберкулёзной помощи населению.

Клинические симптомы туберкулёза лёгких многообразны, но специфических признаков заболевание не имеет. Это особенно важно учитывать в современных условиях, характеризующихся неблагоприятной экологической обстановкой, частым применением различных вакцин, сывороток и антибиотиков, а также изменениями свойств возбудителя туберкулёза.

При этом необходимо иметь в виду три обстоятельства:

Расспрос и физикальное обследование позволяют только заподозрить туберкулёз. Для своевременного уточнения диагноза необходимы специальные методы исследования: иммунологические, микробиологические, лучевые, эндоскопические и морфологические. Они имеют решающее значение в диагностике и дифференциальной диагностике туберкулёза, оценке течения заболевания и результатов лечения.

При знакомстве с анамнезом необходимо установить, когда и как было выявлено заболевание: при обращении к врачу по поводу каких-либо жалоб или при обследовании (профилактическом или по поводу другого заболевания). Больного расспрашивают о времени появления симптомов и их динамике, ранее перенесённых заболеваниях, травмах, операциях. Обращают внимание на такие возможные проявления туберкулёза, как плеврит и лимфаденит, выявляют сопутствующие заболевания: сахарный диабет, силикоз, язвенную болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, алкоголизм, наркоманию, ВИЧ-инфекцию, хроническую обструктивную болезнь лёгких (ХОБЛ), бронхиальную астму. Уточняют, не получал ли он препараты, подавляющие клеточный иммунитет (глюкокортикостероиды, цитостатики, антитела к фактору некроза опухолей).

Важны сведения о пребывании в регионах с высокой заболеваемостью туберкулёзом, в учреждениях пенитенциарной системы, об участии в военных действиях, месте и условиях проживания больного, о наличии в семье детей. Имеют значение профессия и характер работы, материально-бытовые условия, образ жизни, наличие вредных привычек (курение, употребление алкоголя, наркотиков). Оценивают уровень культуры больного. Родителей заболевших детей и подростков расспрашивают о противотуберкулёзных прививках и результатах туберкулиновых проб. Необходимо также получить информацию о здоровье членов семьи, возможном контакте с больными туберкулёзом и его длительности, о наличии больных туберкулёзом животных.

При выявлении контакта с больным туберкулёзом важно уточнить (запросить в другом лечебно-профилатическом учреждении) форму заболевания, бактериовыделение, наличие устойчивости микобактерий к противотуберкулёзным препаратам, проводившемся лечении и его успешности.

Типичные симптомы туберкулёза органов дыхания: слабость, повышенная утомляемость, ухудшение аппетита, похудание, повышение температуры тела, потливость, кашель, одышка, боль в грудной клетке, кровохарканье. Степень выраженности симптомов варьирует, они встречаются в различных сочетаниях.

Ранними проявлениями туберкулёзной интоксикации могут быть такие симптомы, как слабость, повышенная утомляемость, ухудшение аппетита, похудание, раздражительность, снижение работоспособности. Больные часто не связывают эти симптомы с заболеванием, полагая, что их появление обусловлено чрезмерным физическим или психическим напряжением. Симптомы интоксикации требуют повышенного внимания, особенно у лиц, относящихся к группам риска по заболеванию туберкулёзом. При углублённом обследовании таких пациентов могут быть выявлены начальные формы туберкулёза.

Повышение температуры тела (лихорадка) - типичный клинический симптом инфекционных и многих неинфекционных заболеваний.

При туберкулёзе температура тела может быть нормальной, субфебрильной и фебрильной. Она нередко отличается значительной лабильностью и может повышаться после физической или психической нагрузки. Повышение температуры тела больные переносят обычно довольно легко и часто почти его не ощущают.

При туберкулёзной интоксикации у детей температура тела повышается во второй половине дня на короткое время до 37,3-37,5 °С. Такие подъёмы наблюдаются периодически, иногда не чаще двух раз в неделю, и чередуются с длительными промежутками нормальной температуры. Реже температура тела сохраняется в пределах 37,0 °С при различиях между утренней и вечерней температурой примерно в один градус.

Устойчивый субфебрилитет с незначительными колебаниями температуры в течение дня нехарактерен для туберкулёза и чаще встречается при хроническом неспецифическом воспалении в носоглотке, придаточных пазухах носа, желчных путях или половых органах. Повышение температуры тела до субфебрильной может быть также обусловлено эндокринными расстройствами, ревматизмом, саркоидозом, лимфогранулематозом, раком почки.

Гектическая лихорадка характерна для остро прогрессирующих и тяжёлых туберкулёзных поражений (милиарного туберкулёза, казеозной пневмонии, эмпиемы плевры). Интермиттирующая гектическая лихорадка - один из диагностических признаков, позволяющих отличить тифоидную форму милиарного туберкулёза от брюшного тифа. В отличие от туберкулёза, при брюшном тифе температура тела имеет устойчивую тенденцию к повышению, а затем сохраняется стабильно высокой в течение длительного времени.

В редких случаях у больных туберкулёзом лёгких отмечают извращённый тип лихорадки, когда утренняя температура превышает вечернюю. Такая лихорадка свидетельствует о тяжёлой интоксикации.

Повышенная потливость - частое проявление интоксикации. Больные туберкулёзом на ранних стадиях заболевания нередко отмечают повышенную потливость на голове и груди в ночные или утренние часы. Выраженная потливость (симптом "мокрой подушки") в виде профузного пота бывает при казеозной пневмонии, милиарном туберкулёзе, других тяжёлых и осложнённых формах туберкулёза, а также при неспецифических острых инфекционных заболеваниях и обострениях хронических воспалительных процессов.

Кашель очень часто сопровождает воспалительные, опухолевые и другие заболевания лёгких, дыхательных путей, плевры, средостения. На ранних стадиях заболевания туберкулёзом кашель может отсутствовать, иногда больные отмечают периодически возникающее покашливание. При прогрессировании туберкулёза кашель усиливается. Он может быть сухим (непродуктивным) и с выделением мокроты (продуктивным). Сухой приступообразный кашель появляется при сдавлении бронха увеличенными лимфатическими узлами или смещёнными органами средостения, например у больного с экссудативным плевритом. Особенно часто сухой приступообразный кашель возникает при туберкулёзе бронха. Продуктивный кашель появляется у больных туберкулёзом лёгких при деструкции лёгочной ткани, образовании лимфобронхиального свища, прорыве в бронхиальное дерево жидкости из полости плевры. Кашель при туберкулёзе также может быть обусловлен сопутствующими туберкулёзу хроническим неспецифическим бронхитом или бронхоэктазами.

Мокрота у больных с ранними стадиями туберкулёза часто отсутствует или её выделение связано с сопутствующим хроническим бронхитом. После распада лёгочной ткани количество мокроты увеличивается. При неосложнённом туберкулёзе лёгких мокрота обычно бесцветная, гомогенная и не имеет запаха. Присоединение неспецифического воспаления приводит к усилению кашля и значительному увеличению количества мокроты, которая может приобретать гнойный характер.

Одышка - клинический симптом дыхательной или сердечно-сосудистой недостаточности. При заболеваниях лёгких она обусловлена уменьшением дыхательной поверхности, нарушением бронхиальной проходимости, ограничением экскурсии грудной клетки, нарушением газообмена в альвеолах. Определённое значение имеет воздействие на дыхательный центр токсичных продуктов жизнедеятельности патогенных микроорганизмов и веществ, образующихся при распаде тканей. Выраженная одышка - при остром течении лёгочного туберкулёза, а также при хроническом диссеминированном, фиброзно-кавернозном, цирротическом туберкулёзе лёгких.

Прогрессирование туберкулёза может привести к развитию хронического лёгочного сердца (ХЛС) и лёгочно-сердечной недостаточности. В этих случаях одышка заметно усиливается.

Большая доля курильщиков среди больных туберкулёзом обусловливает распространённость сопутствующей ХОБЛ, что может влиять на частоту и выраженность экспираторной одышки, требует дифференциальной диагностики.

Одышка часто является первым и основным симптомом таких осложнений туберкулёза лёгких, как спонтанный пневмоторакс, ателектаз доли или всего лёгкого, тромбоэмболия лёгочной артерии. При быстром накоплении значительного количества экссудата в плевральной полости может внезапно возникнуть резко выраженная инспираторная одышка.

Боль в груди - симптом заболеваний различных органов: трахеи, лёгких, плевры, сердца, аорты, перикарда, грудной стенки, позвоночника, пищевода, иногда органов брюшной полости. При туберкулёзе лёгких боль в груди обычно возникает вследствие распространения воспалительного процесса на париетальную плевру и возникновения перифокального адгезивного плеврита. Боль возникает и усиливается при дыхании, кашле, резких движениях. Локализация боли обычно соответствует проекции поражённой части лёгкого на грудную стенку. Однако при воспалении диафрагмальной и медиастинальной плевры боль иррадиирует в эпигастральную область, шею, плечо, область сердца. Ослабление и исчезновение болей при туберкулёзе возможно даже без регресса основного заболевания.

При сухом туберкулёзном плеврите боль возникает исподволь и длительно сохраняется. Она усиливается при кашле и глубоком дыхании, надавливании на грудную стенку и, в зависимости от локализации воспаления, может иррадиировать в эпигастральную или поясничную области. Это затрудняет диагностику. У больных с экссудативным туберкулёзным плевритом боль в груди возникает остро, но уменьшается с накоплением экссудата и остаётся тупой до его рассасывания.

В случаях острого перикардита, который иногда встречается при туберкулёзе, боль чаще тупая, непостоянная. Она уменьшается в сидячем положении при наклоне вперёд. После появления выпота в перикарде боль стихает, но при его исчезновении может возникнуть вновь.

Внезапная резкая боль в груди возникает при осложнении туберкулёза спонтанным пневмотораксом. В отличие от боли при стенокардии и инфаркте миокарда, боль при пневмотораксе усиливается во время разговора и кашля, не иррадиирует в левую руку.

При межрёберной невралгии боль ограничена зоной межрёберного нерва и усиливается при давлении на область межрёберного промежутка. В отличие от боли при туберкулёзном плеврите, она усиливается при наклоне тела в поражённую сторону.

При новообразованиях лёгкого боль в груди постоянная и может постепенно усиливаться.

Кровохарканье (лёгочное кровотечение) чаще наблюдается при инфильтративном, фиброзно-кавернозном и цирротическом туберкулёзе лёгких. Обычно оно постепенно прекращается, и после выделения свежей крови пациент продолжает откашливать тёмные сгустки ещё несколько дней. В случаях аспирации крови и развития аспирационной пневмонии после кровохарканья возможно повышение температуры тела.

Кровохарканье наблюдается также при хроническом бронхите, неспецифических воспалительных, опухолевых и других заболеваниях органов грудной клетки. В отличие от туберкулёза, у больных с пневмонией обычно сначала возникает озноб и повышается температура тела, а затем появляются кровохарканье и колющая боль в грудной клетке. При инфаркте лёгкого чаще сначала появляется боль в груди, а затем следуют повышение температуры и кровохарканье. Длительное кровохарканье характерно для больных раком лёгкого.

Массивные лёгочные кровотечения чаще возникают у больных фиброзно-кавернозным, цирротическим туберкулёзом и гангреной лёгких.

В целом следует иметь в виду, что туберкулёз органов дыхания нередко начинается как общее инфекционное заболевание с симптомами интоксикации и часто протекает под масками гриппа или пневмонии, и на фоне лечения антибиотиками широкого спектра действия (особенно фторхинолонами, аминогликозидами, рифамицинами) состояние больного может улучшиться. Дальнейшее течение туберкулёза у таких больных обычно волнообразное: периоды обострения заболевания сменяются периодами относительного благополучия. При внелёгочных формах туберкулёза наряду с симптомами, обусловленными туберкулёзной интоксикацией, у больных отмечаются местные проявления заболевания. Так, для туберкулёзного менингита характерна головная боль, при туберкулёзе гортани отмечают боль в горле и охриплость голоса, при костно-суставном туберкулёзе - боль в спине или суставе, изменение и скованность походки, при туберкулёзе женских половых органов - боль в низу живота, нарушение менструальной функции, при туберкулёзе почек, мочеточников и мочевого пузыря - боль в поясничной области, дизурические расстройства, при туберкулёзе мезентериальных лимфатических узлов и кишечника - боль в области живота и нарушения функции желудочно-кишечного тракта. Однако больные с внелёгочными формами туберкулёза, особенно на ранних стадиях, не предъявляют никаких жалоб, и заболевание выявляют только специальными методами исследования.

Осмотр. Не только в медицинской, но и в художественной литературе описан внешний облик больных с прогрессирующим туберкулёзом лёгких, который известен как habitus phtisicus. Для пациентов характерны дефицит массы тела, румянец на бледном лице, блеск глаз и широкие зрачки, дистрофические изменения кожи, длинная и узкая грудная клетка, расширенные межрёберные промежутки, острый надчревный угол, отстающие (крыловидные) лопатки. Такие внешние признаки обычно наблюдаются у больных с поздними стадиями туберкулёзного процесса. При осмотре пациентов с начальными проявлениями туберкулёза каких-либо патологических изменений иногда вообще не обнаруживают. Однако осмотр всегда необходим. Он часто позволяет выявить различные важные симптомы и должен быть проведён в полном объёме.

Обращают внимание на физическое развитие больного, цвет кожи и слизистых оболочек. Сравнивают выраженность надключичных и подключичных ямок, симметричность правой и левой половин грудной клетки, оценивают их подвижность при глубоком дыхании, участие в акте дыхания вспомогательных мышц. Отмечают сужение или расширение межрёберных промежутков, послеоперационные рубцы, свищи или рубцы после их заживления. На пальцах рук и ног обращают внимание на деформацию концевых фаланг в виде барабанных палочек и изменения формы ногтей (в виде часовых стёкол). У детей, подростков и лиц молодого возраста осматривают на плече рубцы после вакцинации БЦЖ.

Пальпация позволяет определить степень влажности кожи, её тургор, выраженность подкожного жирового слоя. Тщательно пальпируют шейные, подмышечные и паховые лимфатические узлы. При воспалительных процессах в лёгких с вовлечением плевры часто отмечают отставание поражённой половины грудной клетки при дыхании, болезненность грудных мышц. У больных с хроническим течением туберкулёза может быть выявлена атрофия мышц плечевого пояса и грудной клетки. Значительное смещение органов средостения можно определить пальпацией по положению трахеи.

Голосовое дрожание у больных туберкулёзом лёгких может быть обычным, усиленным или ослабленным. Оно лучше проводится над участками уплотнённого лёгкого при инфильтративном и цирротическом туберкулёзе, над большой каверной с широким дренирующим бронхом. Ослабление голосового дрожания вплоть до его исчезновения наблюдают при наличии в плевральной полости воздуха или жидкости, ателектазе, массивной пневмонии с обтурацией бронха.

Перкуссия позволяет выявить относительно грубые изменения в лёгких и грудной клетке при инфильтративных или цирротических поражениях долевого характера, фиброзе плевры. Важную роль играет перкуссия в диагностике таких неотложных состояний, как спонтанный пневмоторакс, острый экссудативный плеврит, ателектаз лёгкого. Наличие коробочного или укороченного лёгочного звука позволяет быстро оценить клиническую ситуацию и провести необходимые исследования.

Аускультация. Туберкулёз может не сопровождаться изменением характера дыхания и появлением дополнительных шумов в лёгких. Одной из причин этого является обтурация бронхов, дренирующих зону поражения плотными казеозно-некротическими массами.

Ослабление дыхания - характерный признак плеврита, сращений плевры, пневмоторакса. Жёсткое или бронхиальное дыхание может выслушиваться над инфильтрированной лёгочной тканью, амфорическое дыхание - над гигантской каверной с широким дренирующим бронхом.

Хрипы в лёгких и шум трения плевры нередко позволяют диагностировать такую патологию, которая не всегда выявляется при рентгенологическом и эндоскопическом исследованиях. Мелкопузырчатые влажные хрипы на ограниченном участке - признак преобладания экссудативного компонента в зоне воспаления, а средне- и крупнопузырчатые хрипы - признак полости или каверны. Для выслушивания влажных хрипов надо предложить больному покашлять после глубокого вдоха, выдоха, короткой паузы, а затем вновь глубокого вдоха. При этом на высоте глубокого вдоха появляются хрипы или увеличивается их количество. Сухие хрипы бывают при бронхите, свистящие - при бронхите с бронхоспазмом. При сухом плеврите выслушивается шум трения плевры, при перикардите - шум трения перикарда.

У больных туберкулёзом изменения в общем анализе крови не патогномоничны. При ограниченных и малоактивных формах туберкулёза характерна гипохромия эритроцитов при нормальном их количестве. При массивных инфильтратах или казеозной пневмонии, при распространённом казеозном лимфадените, специфическом поражении кишечника, а также при больших лёгочных или послеоперационных кровотечениях отмечают эритропению и микроцитоз, олигохромазию, полихромазию. Макроцитоз, а тем более пойкилоцитоз встречают значительно реже, обычно при выраженной анемии. Количество ретикулоцитов при компенсированной стадии туберкулёза колеблется от 0,1 до 0,6%, при субкомпенсированной - от 0,6 до 1,0%, а для декомпенсированной характерен 1% ретикулоцитов.При туберкулёзе в части случаев может отмечаться умеренный лейкоцитоз (до 15 тыс. лейкоцитов), реже лейкопения, которую встречают в 2-7% случаев у больных с ограниченными и легко протекающими формами процесса и у 12,5% - при деструктивном и прогрессирующем туберкулёзе лёгких. Наиболее часто сдвиги возникают в лейкоцитарной формуле. Отмечают как относительный, так и абсолютный нейтрофилёз, умереннный сдвиг лейкоцитарной формулы влево до промиелоцитов. Миелоциты очень редко встречают в случае неосложнённого туберкулёза. Повышение числа нейтрофилов с патологической зернистостью в гемограмме больного туберкулёзом всегда указывает на длительность процесса: у больных с тяжёлым туберкулёзом почти все нейтрофилы содержат патологическую зернистость. При затихании туберкулёзной вспышки ядерный сдвиг сравнительно быстро приходит к норме. Патологическая зернистость нейтрофилов обычно сохраняется дольше других изменений гемограммы.

Содержание эозинофилов в периферической крови колеблется также в зависимости от фазы процесса и аллергического состояния организма. Их количество уменьшается вплоть до анэозинофилии при тяжёлых и затянувшихся вспышках болезни и, наоборот, увеличивается при рассасывании инфильтратов и плеврального выпота, а также при ранних формах первичного туберкулёза.

Большинство форм первичного туберкулёза сопровождается лимфопенией, которую иногда наблюдают в течение ряда лет даже после рубцевания специфических изменений. Вторичный туберкулёз в фазе обострения в зависимости от тяжести процесса может сопровождаться или нормальным числом лимфоцитов, или лимфопенией.

Среди тестов для оценки туберкулёзного процесса особое место занимает определение скорости оседания эритроцитов (СОЭ), имеющее значение при оценке течения туберкулёзного процесса и выявления его активных форм. Увеличение СОЭ указывает на наличие патологического процесса (инфекционно-воспалительного, гнойного, септического, гемобластоза, лимфогранулематоза и др.) и служит показателем его тяжести, однако нормальные показатели СОЭ не всегда свидетельствуют об отсутствии патологии. Ускорению оседания эритроцитов способствуют увеличение содержания в крови глобулинов, фибриногена, холестерина и уменьшение вязкости крови. Замедление оседания эритроцитов характерно для состояний, сопровождающихся гемоконцентрацией, увеличением содержания альбуминов и желчных кислот.

Гемограмма у больных туберкулёзом изменяется в процессе лечения. Гематологические сдвиги исчезают тем быстрее, чем успешнее терапевтическое вмешательство. Вместе с тем следует иметь в виду воздействие на гемопоэз различных антибактериальных препаратов. Они нередко вызывают эозинофилию, в отдельных случаях - лейкоцитоз, а чаще лейкопению вплоть до агранулоцитоза и лимфоидно-ретикулярной реакции. Систематический гематологический контроль и правильный анализ полученных данных имеют существенное значение для оценки клинического состояния больного, динамики процесса и эффективности применяемого лечения.

При туберкулёзе мочевой системы исследование мочи является основным лабораторным методом диагностики. Можно наблюдать лейкоцитурию, эритроцитурию, протеинурию, гипоизостенурию, туберкулёзную микобактериурию, неспецифическую бактериурию.

Лейкоцитурия - самый частый симптом туберкулёза мочевой системы до проведения специфической химиотерапии и отсутствует лишь в исключительных случаях, например при полной облитерации просвета мочеточника. Проба Нечипоренко (определение числа лейкоцитов в 1 мл мочи) помогает более объективно оценить степень лейкоцитурии при нефротуберкулёзе, а в ряде случаев и выявить её при нормальном общем анализе мочи. Однако надо учитывать, что лейкоцитоурия может быть при острых и хронических пиелонефритах, цистите, уретритах, камнях в почках и мочеточниках.

Эритроцитурию, как и лейкоцитурию, считают одним из наиболее частых лабораторных признаков туберкулёза мочеполовой системы. Частота гематурии зависит от распространённости процесса, она нарастает по мере развития деструктивного туберкулёзного процесса в почке. Эритроцитурия без лейкоцитурии более характерна для ранних стадий туберкулёза почек. Гематурия, преобладающая над лейкоцитурией, - важный довод в пользу туберкулёза почек при его дифференциации с неспецифическим пиелонефритом.

При туберкулёзе изменения в некоторых биохимических показателях зависят прежде всего от фазы процесса, осложнений и различных сопутствующих заболеваний. У больных с неактивным туберкулёзом лёгких и других органов общий белок и белковые фракции сыворотки крови не изменены и определяют их нормальное содержание. При острых формах заболевания, а также при обострении и прогрессировании хронических форм туберкулёза уменьшается альбумин-глобулиновый коэффициент.

Существенное значение в оценке функционального состояния и органических повреждений печени при туберкулёзе и его осложнениях имеет определение в сыворотке крови прямого и общего билирубина, аспартатаминотрансферазы (АСТ), аланинаминотрансферазы (АЛТ). Динамическое определение уровня аминотрансфераз, билирубина при лечении больных туберкулёзом, особенно при тяжёлых его формах, - обязательный компонент биохимического обследования больных туберкулёзом и проводится ежемесячно.

Оценка функционального состояния почек включает в себя определение креатинина сыворотки крови и расчёт скорости клубочковой фильтрации по формуле Кокрофта-Голта. Расчёт скорости клубочковой фильтрации с использованием пробы Реберга даёт менее точные результаты.

Основная цель динамических биохимических исследований больных туберкулёзом - контроль за течением процесса, своевременное выявление побочного действия лекарств и адекватная коррекция возникающих нарушений гомеостаза.

Наиболее информативным показателем считают содержание туберкулостеариновой кислоты в биологических жидкостях, однако её определение сопряжено с техническими трудностями (необходимость использования газовой хроматографии и масс-спектрометрии).

Перспективно измерение активности аденозиндезаминазы - фермента, определяемого в жидкостях: синовиальной, перикардиальной, асцитической или спинномозговой. Основные продуценты аденозиндезаминазы - лимфоциты и моноциты. Определение активности аденозиндезаминазы в биологических жидкостях облегчает диагностику туберкулёзного синовита, туберкулёза лимфатических узлов, туберкулёзного менингита, туберкулёзного серозита.

Некоторые биохимические показатели ввиду их неспецифичности определяются лишь в биологических жидкостях, приближенных к очагу поражения. Измеряют уровень показателей в ответ на подкожное или внутрикожное введение туберкулина (обычно до введения и через 48 и 72 ч после него). После этого рассчитывается степень прироста уровня маркёра (в %) по отношению к исходному уровню.

Оптимально определение в моче активности органоспецифического фермента трансамидиназы, появление которого отмечают при поражении почек различной природы. Исследование трансамидиназы оправдано только в условиях подкожного введения туберкулина с целью обострения местного воспалительного процесса. Определяют активность трансамидиназы в моче исходно и через 24−72 ч после введения 50 ТЕ туберкулина. Увеличение ферментурии в 2 раза и более позволяет в 82% случаев дифференцировать активный туберкулёз почек от обострения хронического пиелонефрита.

При туберкулёзе женских половых органов определяют концентрации гаптоглобина и малонового диальдегида в крови в условиях провокационного туберкулинового теста. Подкожно вводят туберкулин в дозе 50 ТЕ и через 72 ч выполняют повторное биохимическое исследование. В случае туберкулёзной этиологии степень прироста уровня гаптоглобина составляет не менее 28%, а уровня малонового диальдегида - 39% и более. Также используют определение активности аденозиндезаминазы в перитонеальной жидкости, получаемой из дугласова пространства. Пунктат исследуют повторно через 72 ч после внутрикожного введение туберкулина в дозах 0,1 ТЕ и 0,01 ТЕ в область проекции внутренних половых органов на переднюю брюшную стенку. В пользу туберкулёзного процесса свидетельствует увеличение активности аденозиндезаминазы на 10% и более по сравнению с исходной.

При поражении глаз исследуют очаговую реакцию, возникающую в глазу в ответ на антигенную стимуляцию. При этом нежелательно развитие резко выраженного ответа, сопровождающегося снижением зрительных функций. Поскольку оценка минимальных очаговых реакций нередко затруднена, для объективизации заключения рекомендуют ориентироваться параллельно и на степень прироста в сыворотке крови гаптоглобина или аденозиндезаминазы.

Все биохимические исследования должны проводиться в комплексе с другими методами.

Актуальность исследования состояния системы свёртывания крови во фтизиатрии обусловлена наличием у ряда больных туберкулёзом лёгких кровохарканий или лёгочных кровотечений, а также гемокоагуляционными осложнениями при хирургическом лечении туберкулёза. Кроме того, закономерно сопутствующая туберкулёзу латентно протекающая внутрисосудистая гемокоагуляция оказывает влияние на течение заболевания и эффективность химиотерапии.

У больных туберкулёзом лёгких c преобладанием экссудативного компонента воспаления наблюдают снижение антикоагулянтной активности крови. У больных с малой распространённостью специфического поражения в лёгких с преобладанием продуктивного компонента воспаления внутрисосудистая гемокоагуляция выражена незначительно. У больных туберкулёзом лёгких с кровохарканьями и лёгочными кровотечениями состояние системы свёртывания крови различно: у больных с малой кровопотерей на высоте гемоптоэ или непосредственно после его прекращения наблюдают резкое повышение свёртывающей способности крови за счёт выраженной интенсификации процессов тромбинообразования при сохранении повышенной "структурной" свёртываемости. У больных с массивной кровопотерей наблюдают понижение свёртывающего потенциала за счёт понижения концентрации фибриногена, активности фактора ХIII, количества тромбоцитов. На этапе хирургического лечения у больных с ограниченными формами туберкулёза лёгких существенных нарушений с системе гомеостаза не происходит. У больных с распространёнными процессами при выполнении им пневмон- или плевропневмонэктомии часто развивается ДВС-синдром, который может приобретать формы "второй болезни".

Для контроля за состоянием свёртывающей системы крови у больных туберкулёзом лёгких необходимо проводить определение активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), фибриногена, тромбинового времени, протромбинового индекса, а также времени кровотечения и времени свёртывания крови.

Современные экспериментальные и клинические наблюдения свидетельствуют о наличии изменений гормонального статуса при специфическом туберкулёзном воспалении лёгких. Доказано, что коррекция дисфункции гипофизарно-надпочечниковой, гипофизарно-тиреоидной систем и функции поджелудочной железы в совокупности с противотуберкулёзной терапией способствуют активации процессов фиброгенеза и репарации в очаге специфического воспаления.

О функциональном состоянии гипофизарно-тиреоидной системы судят по содержанию в сыворотке крови трийодтиронина (Т₃), тироксина (Т₄), тиреотропного гормона гипофиза (ТТГ). Установлено, что субклинический гипотиреоз выявляют у 38-45% больных туберкулёзом лёгких, и наиболее часто его диагностируют при диссеминированной и фиброзно-кавернозной формах процесса. При этих же формах наиболее резко снижены уровни как Т₃, так и Т₄, и наступает дисбаланс этих гормонов в виде повышения соотношения Т₄/Т₃.

Функцию коры надпочечников оценивают по уровню кортизола в сыворотке крови, а инкреторную функцию поджелудочной железы - по концентрации иммунореактивного инсулина. В острую фазу инфекционного заболевания возрастает потребность в эндогенном кортизоле и инсулине. Гиперинсулинемия свидетельствует также об инсулинрезистентности тканей организма, что характерно для любого активного воспалительного процесса, в частности специфического. Определение глюкокортикоидной функции надпочечников при активном туберкулёзе лёгких позволяет выявить наличие гиперкортицизма у большинства больных. Нормальные показатели концентрации кортизола крови у пациента с инфекционным воспалением в острый период следует расценивать как относительную недостаточность глюкокортикоидной функции коры надпочечников, что может послужить основанием к проведению заместительной терапии адекватными дозами глюкокортикоидов.

Почти у трети больных туберкулёзом лёгких можно установить, что уровень инсулинемии у них достаточно низок и приближается к нижней границе нормы, в то время как у 13-20% наблюдают значительный гиперинсулинизм. Как относительный гипо-, так и гиперинсулинизм являются высокими факторами риска к развитию нарушений углеводного обмена различной степени выраженности. Эти изменения в функциональной активности В-клеток поджелудочной железы требуют регулярного контроля гликемии у больных туберкулёзом и своевременной профилактики сахарного диабета. К тому же, это служит дополнительным обоснованием целесообразности применения физиологических доз инсулина в комплексной терапии туберкулёза.

В целом снижение уровней тиреоидных гормонов, их дисбаланс, гиперкортизолемия и гиперинсулинизм наибольшей степени достигают у больных с тяжёлым течением туберкулёзного процесса, с обширными поражениями лёгких и выраженными симптомами туберкулёзной интоксикации.

Микробиологические исследования необходимы при выявлении больных туберкулёзом, верификации диагноза, контроле и коррекции химиотерапии, оценке исходов лечения, другими словами, с момента регистрации больного туберкулёзом до снятия его с учёта.

Все эпидемиологические программы и проекты основаны на оценке количества бактериовыделителей, что невозможно сделать без использования лабораторных методик выявления микобактерий туберкулёза. При обследовании по обращаемости так называемого неорганизованного населения процент бактериовыделителей достигает 70 и более, что делает лабораторные методы достаточно эффективным средством выявления больных туберкулёзом среди данной группы населения.

Традиционные микробиологические методы диагностики туберкулёза - бактериоскопическое и культуральное исследования. Современными методами считают культивирование микобактерий туберкулёза в автоматизированных системах, постановку ПЦР. Однако все эти методы обязательно сочетают с классическими бактериологическими методами.

Эффективность лабораторных исследований в значительной степени зависит от качества диагностического материала. Соблюдение правил сбора, хранения и транспортировки диагностического материала и точное выполнение алгоритма обследования больных непосредственно влияет на результат и обеспечивает биологическую безопасность.

Для исследования на туберкулёз используют разнообразный материал. В связи с тем что туберкулёз лёгких - самая распространённая форма туберкулёзного поражения, основным материалом для исследования считают мокроту и другие виды отделяемого трахеобронхиального дерева: отделяемое верхних дыхательных путей, полученное после аэрозоль-ингаляций; промывные воды бронхов; бронхоальвеолярные смывы; материал, получаемый при бронхоскопии, транстрахеальной и внутрилёгочной биопсии; аспират из бронхов, ларингеальные мазки, экссудаты, мазки из ран и др.

Эффективность исследований возрастает, если проводят контролируемый сбор материала от больного. Для этого выделяют специально оборудованную комнату или закупают специальные кабины (рис. 13-1). Сбор материала - опасная процедура, поэтому собирать материал для исследования нужно, соблюдая правила инфекционной безопасности.

а

б

Рис. 13-1. Помещения для сбора мокроты. а - комната; б - оборудованная кабина.

Материал для исследования на микобактерии туберкулёза собирают в стерильные флаконы с плотно завинчивающимися крышками, чтобы предотвратить заражение окружающей среды и предохранить собранный материал от загрязнения.

Флаконы для сбора диагностического материала должны отвечать следующим требованиям:

Для получения оптимальных результатов исследования необходимо соблюдать следующие условия:

Правильно собранная мокрота имеет слизистый или слизисто-гнойный характер. Оптимальный объём исследуемой порции мокроты составляет 3-5 мл.

Мокроту собирают под надзором медицинского работника. Лицам, ответственным за сбор мокроты, необходимо следить за выполнением определённых правил:

Если больной не выделяет мокроту, то накануне вечером и рано утром в день сбора материала нужно дать ему отхаркивающее средство: экстракт корней алтея лекарственного (мукалтин^♥), бромгексин, амброксол и др. - или применить раздражающую ингаляцию, используя оборудование, установленное в комнате для сбора мокроты. Собранный таким образом материал не подлежит консервации и должен быть исследован в день сбора. Во избежание его "выбраковки" в лаборатории в направлении следует сделать специальную отметку.

Если в данном учреждении не проводят микробиологические исследования, собранный диагностический материал должен быть централизованно доставлен в лабораторию при условии обязательного сохранения материала в промежутках между доставками в холодильнике или с применением консервантов. Доставляют материал в лабораторию в транспортировочных ящиках, которые легко можно продезинфицировать. Каждая проба должна быть снабжена соответствующей этикеткой, а вся партия - заполненным сопроводительным бланком.

При первичном, так называемом диагностическом, обследовании больного на туберкулёз необходимо в течение 2 или 3 дней исследовать не менее 3 порций мокроты, собранных под наблюдением медицинского персонала, что повышает результативность микроскопии.

Первичный скрининг туберкулёза должны осуществлять все лечебно-диагностические учреждения системы здравоохранения. В последнее время для повышения эффективности первичного обследования на базе клинико-диагностических лабораторий организованы так называемые центры микроскопии, оснащённые современными микроскопами и оборудованием для обеспечения эпидемической безопасности.

В противотуберкулёзных учреждениях используют схему обследования, предусматривающую не менее чем 3-кратное в течение 3 дней исследование мокроты или другого диагностического материала. В процессе лечения микробиологические исследования проводят регулярно не реже 1 раза в месяц в фазе интенсивной химиотерапии. При переходе к фазе долечивания исследования проводят реже - с интервалом в 2-3 мес, при этом кратность исследования снижают до двух.

Особенность патологического материала при внелёгочных формах туберкулёза - малая концентрация микобактерий туберкулёза в нём, что требует более чувствительных методов микробиологического исследования, в первую очередь, методов посева на питательную среду.

При туберкулёзе мочеполовой системы моча - наиболее доступный материал исследования. Забор мочи должен производиться специально обученной медицинской сестрой.

Наружные половые органы обмывают водой с мылом или слабым раствором калия перманганата. Тщательно обрабатывают наружное отверстие мочеиспускательного канала. В стерильный флакон собирают среднюю порцию утренней мочи: у мужчин - естественным путём, у женщин - с помощью катетера. Мочу из почечных лоханок собирают в стерильные пробирки при катетеризации одной или двух почек, в последнем случае - обязательно раздельно из каждой почки. Небольшое количество этой мочи центрифугируют, осадок исследуют.

У мужчин сперму, пунктаты яичек, секрет простаты подвергают центрифугированию для получения осадка. При любой локализации специфического процесса в половой сфере у мужчин массаж предстательной железы может способствовать выделению секрета, содержащего микобактерии туберкулёза.

Менструальную кровь у женщин собирают отсосом или с помощью колпачка Кафки. Полученный материал освобождают от эритроцитов, отмывая его дистиллированной водой с последующим центрифугированием. Осадок исследуют.

Выделения из шеечного канала матки собирают в какую-либо ёмкость или колпачок Кафки, то есть желательно накопить 1-2 мл патологического материала.

Материал, полученный при оперативных вмешательствах на почках, половых органах, при биопсиях, соскобах с эндометрия, гомогенизируют. Для этого его помещают в стерильную ступку и тщательно измельчают стерильными ножницами. К полученной взвеси добавляют стерильный речной песок в количестве, равном её массе, затем доливают 0,5-1,0 мл изотонического раствора натрия хлорида и всё растирают до образования кашицеобразной массы с добавлением изотонического раствора натрия хлорида (4-5 мл). Затем массе дают отстояться в течение 1-1,5 мин, надосадочную жидкость исследуют.

Туберкулёз костей и суставов. Пунктат (гной натёчных абсцессов), полученный стерильным шприцем, помещают в стерильную посуду и сразу доставляют в лабораторию. Стерильной пипеткой, предварительно смоченной стерильным изотоническим раствором натрия хлорида, забирают 2-5 мл гноя, переносят его во флакон с бусами и добавляют ещё 2-3 мл изотонического раствора натрия хлорида. Флакон закрывают пробкой и встряхивают в шуттель-аппарате в течение 8-10 мин. Гомогенизированную взвесь исследуют.

При свищевых формах костно-суставного туберкулёза берут гной из свища. Обильное отделяемое собирают непосредственно в пробирку. В случаях скудного выделения гноя промывают свищевой ход стерильным изотоническим раствором натрия хлорида, а промывные воды, собранные в пробирку, или кусочек тампона, пропитанного гноем, отправляют на исследование.

Хирургический материал, полученный при оперативных вмешательствах на костях и суставах, может состоять из гнойно-некротических масс, грануляций, рубцовой, костной ткани, ткани синовиальных оболочек и других субстратов. Его обработку производят, как при туберкулёзе почек.

Микробиологическое исследование синовиальной жидкости в 3% растворе натрия цитрата (в соотношении 1:1) для предупреждения свёртывания проводят непосредственно после пункции.

Туберкулёз лимфатических узлов. Гной, извлечённый во время пункции лимфатических узлов, исследуют так же, как гной натёчных абсцессов. Ткани лимфатических узлов, полученные при оперативных вмешательствах, биопсиях, исследуют, как при других формах туберкулёза.

Исследование каловых масс на микобактерии туберкулёза производят чрезвычайно редко в связи с практически полным отсутствием положительных результатов.

Микроскопия мокроты - сравнительно быстрый, простой и недорогой метод, который должен быть использован во всех случаях при подозрении на туберкулёз. Кроме того, это исследование проводят для оценки эффективности химиотерапии и для констатации выздоровления или неудачного исхода лечения при отсутствии результатов культурального исследования.

Используют 2 метода микроскопического исследования:

Первый метод используют в тех лабораториях, где проводят только микроскопические исследования (клинико-диагностические лаборатории общей лечебной сети).

Лучшие результаты микроскопического исследования получают при концентрировании диагностического материала (например, центрифугированием).

Чтобы обнаружить микобактерии туберкулёза с вероятностью 50% при проведении микроскопии, 1 мл мокроты должен содержать более 5000 микробных клеток. Мокрота пациентов с лёгочными формами туберкулёза обычно содержит значительное количество кислотоустойчивых бактерий, что позволяет уверенно выявить их при бактериоскопии. Диагностическую чувствительность этого метода можно повысить, если исследовать несколько образцов мокроты от одного пациента. Отрицательный результат бактериоскопического исследования не исключает диагноза туберкулёза, поскольку мокрота некоторых пациентов содержит меньше микобактерий, чем можно выявить с помощью микроскопии. Плохая подготовка мазков мокроты также может быть причиной отрицательного результата бактериоскопического исследования.

Наиболее распространённый метод для выявления кислотоустойчивых микобактерий в мазке - окраска по Цилю-Нельсену. Метод основан на проникновении карболового фуксина в микробную клетку через мембрану, включающую в себя восково-липидный слой, при одновременном воздействии нагревания и сильного протравливающего действия фенола. Последующее обесцвечивание мазка 25% раствором серной кислоты или 3% солянокислым спиртом приводит к обесцвечиванию всех некислотоустойчивых структур. Обесцвеченные элементы мазка докрашивают 0,3% раствором метиленового синего. Микобактерии не воспринимают обычные анилиновые красители, в результате чего кислотоустойчивые микобактерии окрашиваются в малиново-красный цвет, а другие микробы и клеточные элементы - в голубой.

Для исследования мазков, окрашенных по Цилю-Нельсену, используют световой бинокулярный микроскоп с иммерсионным объективом (90- или 100-кратное увеличение) и окуляром с 7- или 10-кратным увеличением. Исследуют 100 полей зрения, что достаточно для выявления в мазке единичных микобактерий. В том случае, если результат такого исследования отрицательный, для подтверждения рекомендуют просмотреть еще 200 полей зрения. Регистрируют результаты, указывая количество обнаруженных кислотоустойчивых микобактерий (КУМ).

Помимо данной методики, применяют окраску флюорохромами для люминесцентной микроскопии, что позволяет достичь наилучших результатов. Применение этого метода повышает эффективность микроскопии на 10-15%. При обработке микобактерий люминесцентными красителями (аурамин, родамин и др.) эти вещества также связываются с воскоподобными структурами микробной клетки. При облучении окрашенных клеток возбуждающим источником света (определённый спектр ультрафиолетового излучения) они начинают светиться оранжевым или ярко-красным светом на чёрном или тёмно-зелёном фоне. В связи с высокой яркостью и контрастностью видимого изображения можно снизить общее увеличение микроскопа в 4-10 раз, чем расширяется поле зрения и уменьшается время просмотра препарата. Наряду с этим за счёт значительно большей глубины резкости можно повысить комфортность исследования.

При использовании флюоресцентной микроскопии на просмотр той же площади мазка затрачивают значительно меньше времени, чем при световой микроскопии мазков, окрашенных по Цилю-Нельсену. Если за рабочий день микроскопист просматривает примерно 20-25 таких мазков, то с помощью флюоресцентной микроскопии он может исследовать за то же время более 60-80 образцов. Опытные микроскописты знают, что окраска клеток смесью аурамина и родамина является в некотором роде специфической для кислотоустойчивых микобактерий, которые в этом случае имеют вид золотистых палочек. Сапрофиты окрашиваются в зеленоватый цвет (рис. 13-2).

Рис. 13-2. Микобактерии туберкулёза в мазке при обильном бактериовыделении у больного. Окраска аурамином и родамином. Ув. 400.

Другое важное преимущество метода флюоресцентной микроскопии - возможность обнаруживать изменённые микобактерии, утратившие под влиянием ряда неблагоприятных факторов, в частности интенсивной химиотерапии, свойство кислотоустойчивости и не выявляющиеся в связи с этим при окраске по Цилю-Нельсену (рис. 13-3).

Рис. 13-3. Микобактерии туберкулёза в мазке при скудном бактериовыделении у больного после химиотерапии. Окраска аурамином и родамином. Ув. 400.

К недостаткам метода флюоресцентной микроскопии относят сравнительно высокую стоимость микроскопа и его эксплуатации. Однако в централизованных или других крупных лабораториях, где нагрузка превышает норму 3 лаборантов, работающих с тремя обычными микроскопами, дешевле использовать вместо этого один флюоресцентный микроскоп.

Бактериоскопические методы обладают довольно высокой специфичностью (89-100%). Около 97% положительных результатов, полученных любым методом микроскопии, однозначно подтверждаются результатами посева.

Необходимо отметить, что при микроскопическом исследовании мазка патологического материала нельзя определить видовую принадлежность выявленных кислотоустойчивых микобактерий. Метод микроскопии позволяет дать заключение лишь о наличии или отсутствии в препарате кислотоустойчивых микроорганизмов, что объясняется существованием в природе большого числа морфологически сходных с микобактериями туберкулёзного комплекса нетуберкулёзных кислотоустойчивых микроорганизмов.

Оценку результатов микроскопии производят в полуколичественных единицах (табл. 13-1).

Для того чтобы можно было сравнивать результаты различных методов микроскопии, вводят эмпирические коэффициенты. Например, чтобы сопоставить результаты исследования мазка, окрашенного флюоресцентными красителями, с данными исследования световой микроскопии (1000-кратное увеличение), необходимо разделить количество кислотоустойчивых микобактерий, обнаруженных с помощью люминесцентного микроскопа, на соответствующий коэффициент: при 250-кратном увеличении микроскопа - на 10, при 450-кратном - на 4, при 630-кратном - на 2.

Таблица 13-1. Оценка результатов микроскопического исследования при окраске мазков по Цилю-Нельсену

Метод посева, или культуральный метод, отличается большей чувствительностью, чем микроскопия мазков, и имеет перед последним ряд преимуществ. Он позволяет обнаруживать несколько десятков жизнеспособных микобактерий в исследуемом материале и имеет большую диагностическую ценность. Это особенно важно при исследовании материала от впервые выявленных или леченных больных, выделяющих небольшое количество микобактерий.

По сравнению с микроскопией, культуральное исследование позволяет увеличить число выявленных больных туберкулёзом более чем на 15-25%, а также верифицировать туберкулёз в более ранних стадиях, когда заболевание ещё хорошо поддаётся лечению. Очень важным преимуществом культурального исследования считают возможность получения культуры возбудителя, которая может быть идентифицирована и изучена в отношении лекарственной чувствительности, вирулентности и других биологических свойств.

К недостаткам методов культивирования следует отнести их длительность (срок ожидания материалов достигает 10 нед), более высокую стоимость, сложность обработки диагностического материала.

Обычные микробиологические методики не могут быть использованы при проведении исследований на туберкулёз. Это связано с тем, что растут микобактерии туберкулёза очень медленно, а большинство проб клинического материала содержит быстрорастущие гноеродные и гнилостные микроорганизмы, грибы. Их бурный рост на богатых питательных средах мешает развитию микобактерий и не позволяет выделить возбудителя туберкулёза, поэтому перед посевом диагностический материал обязательно подвергают предварительной обработке. Кроме того, микобактерии, выделяющиеся из дыхательных путей больного, как правило, окружены большим количеством слизи, затрудняющей их концентрирование. В связи с этим перед посевом мокроты и других сходных материалов необходимо их разжижение, деконтаминация.

Все детергенты и деконтаминанты обладают более или менее выраженным токсическим действием на микобактерии. В результате обработки может гибнуть до 90% микобактерий. Чтобы сохранить достаточную часть микобактериальной популяции, необходимо использовать щадящие методы обработки, позволяющие, с одной стороны, подавить быстрорастущие гноеродные и гнилостные микроорганизмы, а с другой - максимально сохранить жизнеспособность присутствующих в материале микобактерий.

В зависимости от материала, степени его гомогенности и загрязнённости для предпосевной обработки используют различные деконтаминанты: для мокроты - раствор гидроксида натрия 4%, растворы трёхзамещённого фосфорнокислого натрия 10%, бензалкониума хлорида тринатрий фосфата, NALC−NaOH (N-aцетил-L-цистеин-гидроксид натрия) с конечной концентрацией NaOH 1%, для мочи и других жидких материалов - раствор серной кислоты 3%, для загрязнённых проб, жиросодержащих материалов - раствор щавелевой кислоты до 5%. Кроме того, в некоторых случаях используют ферменты, поверхностно-активные вещества (детергенты). Применение твина и некоторых других детергентов сопровождается меньшей гибелью микобактериальных клеток (выживают 40−50%), однако использовать их можно только для жидких материалов. Наибольшее распространение в мире получил NALC-NaOH, выпускаемый в наборах. Этот метод позволяет выделять более 85% популяции клеток микобактерий. Деконтаминация тканесодержащих твёрдых материалов труднее, поскольку угадать степень дисперсности материала в процессе гомогенизации сложно. Например, обработка биоптатов лимфатических узлов нередко сопровождается повышенной частотой контаминации посторонней флорой. В этом случае можно использовать 1% этоний.

Негомогенный материал гомогенизируют с помощью стеклянных бус в присутствии деконтаминантов. Жидкие материалы предварительно центрифугируют и обработке подвергают только осадок.

После предварительной обработки материал центрифугируют, за счёт этого осаждают микобактерии и повышают их содержание в осадке ("обогащение осадка"). Полученный осадок подвергают нейтрализации и засевают им (инокулируют) поверхность плотных питательных сред или пробирки с жидкими (полужидкими) средами. Из оставшейся части осадка готовят мазки для микроскопического исследования. Техника посева должна предотвращать кросс-контаминацию диагностического материала.

Для достоверной клинической интерпретации результатов микробиологического исследования необходимо соблюдать следующее правило: микроскопическое и культуральное исследования нужно производить параллельно из одной и той же пробы диагностического материала. Инокулированные пробирки помещают в термостат при 37 °С на 2 сут в горизонтальном положении. Это обеспечивает более равномерное всасывание материала в питательную среду. Через 2 сут пробирки переводят в вертикальное положение и герметично закрывают резиновыми или силиконовыми пробками во избежание подсыхания засеянных сред.

Посевы выдерживают в термостате при 37 °С в течение 10−12 нед при регулярном еженедельном просмотре. При каждом контрольном просмотре регистрируются следующие параметры:

Для культивирования микобактерий используют различные питательные среды: плотные, полужидкие, жидкие. Однако ни одна из известных питательных сред не обладает свойствами, обеспечивающими рост всех микобактериальных клеток. В связи с этим для повышения результативности рекомендуют применять одновременно 2−3 питательные среды разного состава.

В качестве стандартной среды для первичного выделения возбудителя туберкулёза и определения его лекарственной чувствительности ВОЗ рекомендует среду Левенштейна−Йенсена. Это плотная яичная среда, на которой рост микобактерий получают на 20−25-й день после посева бактериоскопически положительного материала. Посевы бактериоскопически отрицательного материала требуют более длительного периода инкубации (до 10−12 нед).

В нашей стране широкое распространение получила предложенная Э.Р. Финном яичная среда Финн-II. Она отличается тем, что вместо L-аспарагина в ней используют глутамат натрия, запускающий иные пути синтеза аминокислот микобактерий. Рост появляется на этой среде несколько раньше, а частота выделения микобактерий на 6-8% выше, чем на среде Левенштейна−Йенсена. Для повышения эффективности бактериологической диагностики внелёгочного туберкулёза целесообразно включать в комплекс питательных сред модифицированные среды Финн-II. Для ускорения роста в питательную среду Финн-II дополнительно вводят натрий тиогликолат 0,05%, снижающий концентрацию кислорода. Для защиты ферментных систем микобактерий от токсичных продуктов перекисного окисления липидов в питательную среду Финн-II вводят антиоксидант α-токоферола ацетат в концентрации 0,001 мкг/мл. Посев диагностического материала производят по стандартной методике.

В противотуберкулёзных лабораториях России используют и другие модификации плотных питательных сред: предложенную Г.Г. Мордовским питательную среду "Новая", разработанные В.А. Аникиным питательные среды А-6 и А-9 и др.

В связи с тем что в процессе химиотерапии происходит повреждение различных метаболических систем микробной клетки, часть микобактериальной популяции утрачивает способность нормально развиваться на обычных питательных средах и требует осмотически сбалансированных (полужидких или жидких) питательных сред.

Некоторые штаммы и виды микобактерий растут медленно, рост может появляться даже к 90-му дню. Число таких культур невелико, но это заставляет выдерживать посевы в термостате в течение 2,5−3 мес.

Вирулентные культуры микобактерий туберкулёза обычно растут на плотных яичных средах в виде R-форм колоний различной величины и вида. Колонии сухие, морщинистые, цвета слоновой кости, слегка пигментированные (рис. 13-4). На других средах колонии микобактерий туберкулёза могут быть более влажными. После курса химиотерапии или в процессе лечения могут выделяться гладкие колонии с влажным ростом (S-формы).

Рис. 13-4. R-формы колоний M. tuber culosis.

При выделении культур используют комплекс специальных исследований, позволяющих отличить микобактерии туберкулёза от нетуберкулёзных микобактерий и кислотоустойчивых сапрофитов (см. "Дифференциация микобактерий").

Положительный ответ дают после обязательного микроскопического исследования окрашенного по Цилю-Нельсену мазка из выросших колоний. В случае роста микобактерий в мазках обнаруживают ярко-красные палочки, лежащие одиночно или группами, образующие скопления в виде войлока или кос. В молодых культурах, особенно выделенных от длительно леченных химиопрепаратами больных, микобактерии отличаются выраженным полиморфизмом, вплоть до наличия наряду с палочковидными формами коротких, почти кокковидных или же удлинённых вариантов, напоминающих мицелий грибов.

Интенсивность роста микобактерий обозначают по следующей схеме:

(+) - 1−20 КОЕ в пробирке (скудное бактериовыделение);

(++) - 20−100 КОЕ в пробирке (умеренное бактериовыделение);

(+++) - >100 КОЕ в пробирке (обильное бактериовыделение).

При лабораторной диагностике туберкулёза недостаточно дать ответ, констатирующий, обнаружены ли или нет тем или иным методом микобактерии. Необходимо иметь детальное представление об объёме и характере микобактериальной популяции, её составе и свойствах. Именно эти данные позволяют правильно интерпретировать состояние процесса, планировать тактику и своевременно корригировать лечение.

В последние годы для ускорения роста микобактерий предложены питательные среды на агаровой основе с различными ростовыми добавками и применением специальной газовой смеси. Для получения роста микобактерий на этих средах при культивировании создают атмосферу с повышенным содержанием углекислого газа (4−7%). С этой целью используют специальные СО₂-инкубаторы. Однако наибольшее развитие получили автоматизированные системы культивирования микобактерий: MGIT-ВАСТЕС-960 и МВ/Васt.

Одна из таких систем - система MGIT (mycobacteria growth indicating tube), которая относится к разработкам высоких технологий и предназначена для ускоренной бактериологической диагностики туберкулёза и определения чувствительности микобактерий к препаратам первого ряда и некоторым препаратам второго ряда. MGIT ориентирована на использование её в составе прибора BACTEC-960. Культивируют микроорганизмы в специальных пробирках с жидкой питательной средой на основе модифицированной среды Middlebrook-7H9. Для стимуляции роста микобактерий и подавления роста посторонней микрофлоры используются добавки роста MGIT Growth Supplement и смесь антибактериальных препаратов PANTA.

Регистрацию роста микроорганизмов осуществляют оптически. В её основе лежит флюоресценция, возникающая при потреблении кислорода микобактериями в процессе роста. Кислородзависимый флюорохромный краситель содержится на дне специальной пробирки и покрыт слоем силикона. Размножение микобактерий приводит к уменьшению количества кислорода в пробирке и снижению его концентрации, что вызывает усиление флюоресценции, которая становится видимой при облучении пробирки ультрафиолетовым светом и автоматически регистрируется фотодатчиками, встроенными в прибор BACTEC-960. Интенсивность свечения регистрируют в единицах роста (GU - growth units). Данные роста заносятся в компьютер, где их можно сохранить, автоматически (рис. 13-5). Компьютерный анализ кривых роста может дать информацию о наличии различных пулов микобактерий, в том числе нетуберкулёзных, а также помогает оценить ростовые свойства микобактерий.

Рис. 13-5. Детекция роста микобактерий в системе MGIT. а - незначительное или полное отсутствие свечения (отрицательный результат); б - ярко-оранжевое свечение на дне пробирки и оранжевое отражение на мениске жидкости (положительный результат).

В результате внедрения таких систем время появления роста микобактерий значительно сократилось, составляя в среднем 11 дней на ВАСТЕС-960 и 19 дней на МВ/Васt против 33 дней на стандартной плотной питательной среде. Необходимо отметить, что эти системы требуют высокой квалификации персонала. Посев материала на жидкие среды обязательно сопровождают посевом на среду Левенштейна-Йенсена, играющую роль дублёра в тех случаях, когда на других средах микобактерии туберкулёза не дают роста.

Определение спектра и степени чувствительности микобактерий к противотуберкулёзным препаратам имеет важное клиническое значение, а также для эпидемиологической оценки распространения туберкулёза с лекарственной устойчивостью. Кроме того, мониторинг лекарственной устойчивости позволяет оценивать эффективность противотуберкулёзной программы в целом, являясь интегральным показателем работы всех составляющих противотуберкулёзных мероприятий.

Кратность и сроки определения лекарственной чувствительности:

Хорошо известно, что из материала от больного туберкулёзом выделяют неоднородные по лекарственной чувствительности штаммы микобактерий туберкулёза. Чувствительность штаммов к противотуберкулёзным препаратам может отличаться по спектру препаратов, степени, частоте и скорости появления устойчивости. Степень лекарственной устойчивости микобактерий туберкулёза определяют в соответствии с установленными критериями, которые ориентированы на клиническую значимость устойчивости и зависят от противотуберкулёзной активности препарата, его фармакокинетики, концентрации в очаге поражения, величины максимальной терапевтической дозы и прочее.

Определение лекарственной чувствительности микобактерий в настоящее время проводят микробиологическими методами:

Обычно устойчивость проявляется в виде визуально наблюдаемого роста колоний микобактерий туберкулёза, однако существуют методики, индуцирующие рост в ранних стадиях деления клеток микобактерий в виде цветных реакций. Эти методы сокращают время проведения теста с 3-4 до 2 нед.

В качестве унифицированного в России получил распространение рекомендованный Комитетом по химиотерапии ВОЗ метод абсолютных концентраций, который с методической точки зрения является самым простым, однако требует высокой стандартизации и точности выполнения лабораторных процедур. Тест на лекарственную чувствительность состоит из набора пробирок с питательной средой, модифицированной противотуберкулёзными препаратами. Набор состоит из 2-3 пробирок с разными концентрациями каждого из используемых препаратов, одной контрольной пробирки со средой без препарата и одной пробирки, содержащей 1000 мкг/мл салициловокислого натрия или 500 мкг/мл паранитробензойной кислоты для выявления роста нетуберкулёзных микобактерий.

Для приготовления набора сред с препаратами используют модифицированную среду Левенштейна-Йенсена (без крахмала), которую разливают в колбы. В каждую из колб добавляют определённый объём соответствующего разведения противотуберкулёзного препарата. Содержимое колб тщательно перемешивают, разливают в пробирки и свёртывают в наклонном положении в течение 40 мин при температуре 85 °C. Свёртывание среды рекомендуют производить в электросвёртывателе с автоматической регулировкой температуры. Среда с противотуберкулёзными препаратами 1-го ряда может храниться в холодильнике при 2-4 °C в течение 1 мес, с препаратами 2-го ряда - не более 2 нед. Хранение сред с препаратами при комнатной температуре недопустимо. При приготовлении растворов противотуберкулёзных препаратов учитывают их активность, рассчитывая концентрацию с поправкой на молекулярную массу неспецифической части препарата, чистоту и т.д. Для определения лекарственной чувствительности используют только химически чистые субстанции.

Принцип метода состоит в определении концентрации противотуберкулёзного препарата, подавляющей рост значительной части популяции микобактерий. При правильном выполнении этот метод имеет хорошую достоверность.

Перед постановкой теста необходимо убедиться, что выделенная культура микобактерий туберкулёза не имеет посторонней микрофлоры. Из культуры микобактерий в 0,9% растворе натрия хлорида готовят гомогенную взвесь, содержащую 500 млн микробных тел в 1 мл (оптический стандарт мутности 5 единиц). Полученную взвесь разводят 0,9% раствором натрия хлорида (1:10) и вносят по 0,2 мл взвеси в каждую пробирку набора питательных сред. Засеянные пробирки помещают в термостат при 37 °C и выдерживают в горизонтальном положении в течение 2-3 сут, чтобы скошенная поверхность питательной среды была равномерно инокулирована взвесью микобактерий туберкулёза. Затем пробирки переводят в вертикальное положение и инкубируют в течение 3-4 нед. Учёт результатов проводят через 3-4 нед.

Поскольку сроки выделения возбудителя из клинического материала на питательных средах составляют не менее 1-1,5 мес, результаты определения лекарственной чувствительности указанным методом можно получить не ранее чем через 2-2,5 мес после посева материала. В этом заключается один из основных недостатков метода.

Интерпретируют результаты определения лекарственной чувствительности микобактерий на основе определённых критериев. На плотных средах культура считается чувствительной к той концентрации препарата, которая содержится в среде, если число колоний микобактерий, выросших на данной пробирке с препаратом, не превышает 20 при обильном росте на контрольной пробирке без препаратов. Только при наличии более 20 колоний культура расценивается как устойчивая к данной концентрации. На практике при получении результатов роста в опытных пробирках, близких к 20 КОЕ, необходимо известить клиническое подразделение, что чувствительность или устойчивость в этом случае носит пограничный характер, так как иногда это может объяснить нечёткую динамику клинических показателей.

Для различных препаратов установлена определённая концентрация, при которой наблюдают размножение критической доли микобактериальной популяции (табл. 13-2). Эти концентрации носят название "критические". В качестве критерия устойчивости используют величину роста популяции микобактерий на питательной среде с препаратом в критической концентрации.

Таблица 13-2. Концентрации препаратов, используемые при определении лекарственной чувствительности микобактерий туберкулёза методом абсолютных концентраций на среде Левенштейна-Йенсена

В отечественной фтизиатрической практике при определении лекарственной устойчивости не ограничиваются определением только критических концентраций. Это связано с тем, что расширенное определение уровня лекарственной устойчивости возбудителя позволяет клиницисту более правильно сформировать тактику химиотерапии, используя знания о потенцирующем действии комбинаций лекарственных препаратов, предвидеть перекрёстную устойчивость или применить более эффективные препараты используемой группы противотуберкулёзных препаратов.

Метод абсолютных концентраций наиболее прост, однако и наиболее чувствителен к допускаемым ошибкам при его выполнении. Более достоверным, особенно при определении чувствительности к препаратам 2-го ряда, и распространённым вне России является метод пропорций. В нём учтены недостатки метода абсолютных концентраций, однако в исполнении он более трудоёмок.

Метод очень похож на метод абсолютных концентраций. Приготовление тестовых пробирок с лекарственными препаратами производят так же, как при методе абсолютных концентраций. Однако посевная доза суспензии микобактерий туберкулёза снижена в 10 раз, что нивелирует частоту спонтанной устойчивости некоторых штаммов микобактерий туберкулёза к таким препаратам, как этамбутол, протионамид, капреомицин. В качестве контрольных используют 2 или 3 пробирки с посевной дозой, равной в тестируемых пробирках, последовательно разведённых в 10 и 100 раз. Критерием устойчивости служит доля визуально наблюдаемого роста микобактерий туберкулёза. Для препаратов 1-го ряда критерием устойчивости служит превышение роста 1% от исходной популяции, для препаратов 2-го ряда - рост 1 или более 10% от исходной, в зависимости от выбранной критической концентрации.

В 1997 г. рабочая группа ВОЗ и Международного противотуберкулёзного союза по выявлению противотуберкулёзной лекарственной устойчивости внесла коррективы в эти критерии, предложив считать устойчивыми микобактерии, вырастающие на плотной яичной среде Левенштейна-Йенсена при следующих концентрациях:

В 2001 г. критические концентрации были предложены для следующих препаратов 2-го ряда (для критической пропорции в 1%):

Результаты роста оценивают через 4 нед как предварительный и через 6 нед культивирования - как окончательный.

Для определения лекарственной чувствительности к пиразинамиду, который широко используют в современной химиотерапии туберкулёза, рекомендуемая критическая концентрация составляет 200 мкг/мл. Однако до сих пор нет общепринятого метода определения лекарственной устойчивости к этому препарату на твёрдых питательных средах, поскольку его антибактериальная активность проявляется только в кислой среде (рН ‹6), что технически трудно выдержать. К тому же многие клинические культуры микобактерий туберкулёза неохотно растут на яичных средах с кислой средой.

Чтобы оценить качество результатов определения лекарственной чувствительности микобактерий, рекомендовано каждую новую партию среды Левенштейна-Йенсена контролировать параллельным определением чувствительности стандартного музейного штамма H37Rv. Кроме того, существуют определённые микробиологические критерии, которые необходимо выдерживать, чтобы методики давали хорошо воспроизводимый и правильно интерпретируемый результат. К таким можно отнести жизнеспособность культуры микобактерий туберкулёза, правила получения гомогенной взвеси и суспензии, правила отбора культур микобактерий туберкулёза, репрезентативность отобранной бактериальной массы и т.д. Достоверность определения лекарственной устойчивости снижается при чрезвычайно скудном бактериовыделении.

В последнее время перспективным признан метод определения лекарственной чувствительности с помощью автоматизированных систем. Наиболее совершенным в этой области являются разработки на основе BACTEC MGIT-960. В этом случае лекарственную чувствительность микобактерий туберкулёза определяют на основе модифицированного метода пропорций. В процессе определения происходит сравнение скорости роста микобактерий туберкулёза в контрольной пробирке и в пробирках с лекарственными препаратами. Для определения чувствительности к стрептомицину, изониазиду, рифампицину и этамбутолу используют обогащающие добавки и антибиотики, входящие в набор SIRE kit. Для определения чувствительности к пиразинамиду используют набор PZA kit. В ходе выполнения теста суспензией микобактерий туберкулёза инокулируются тестовые пробирки с лекарственными препаратами, а также контрольные пробирки с разведением суспензии в 100 раз для всех препаратов, за исключением пиразинамида, где разведение суспензии составляет 10 раз. Критерием устойчивости служит индикатор роста микобактерий величиной в 100 GU при достижении роста в контрольной пробирке 400 GU (см. "Культуральные методы выделения микобактерий"). Учёт и интерпретация результатов ведутся автоматически и задаются вводимой или выбранной программой.

В качестве критических концентраций используют финальные концентрации в тестовой пробирке с жидкой питательной средой. В настоящее время разработаны критические концентрации как к препаратам 1-го ряда, так и к некоторым препаратам 2-го ряда (табл. 13-3). Необходимо отметить, что определение чувствительности микобактерий туберкулёза к циклосерину и аминосалициловой кислоте выполняют только на яичных питательных средах.

Таблица 13-3. Концентрации противотуберкулёзных препаратов, используемые при определении лекарственной чувствительности микобактерий туберкулёза в системе BACTEС MGIT-960

С учётом того, что используемые питательные среды не являются строго селективными, последующую дифференциацию выделенных микобактерий признают обязательной. Необходимость дифференциации микобактерий обусловлена рядом особенностей патологических процессов, вызываемых представителями рода: различным течением и исходом туберкулёза и микобактериозов, наличием природной лекарственной резистентности к некоторым противотуберкулёзным препаратам.

Признано, что первичную идентификацию микобактерий комплекса M. tuberculosis от нетуберкулёзных микобактерий осуществляют по следующим характеристикам: скорость роста на плотных питательных средах, пигментообразование, морфология колоний, наличие кислотоустойчивости и температурный оптимум роста.

К сожалению, не существует какого-либо одного лабораторного метода, позволяющего с достоверностью отличить микобактерии комплекса M. tuberculosis от других кислотоустойчивых микобактерий, тем не менее сочетание вышеописанных признаков с результатами ряда приводимых ниже биохимических тестов позволяет провести идентификацию микобактерий комплекса M. tuberculosis с вероятностью до 95%.

Для дифференциации микобактерий комплекса M. tuberculosis (M. tuberculosis, M. bovis, M. bovis  BCG, M. africanum, M. microti, M. canettii и других) от медленно растущих нетуберкулёзных микобактерий применяют основные биохимические тесты, выявляющие наличие следующих признаков:

В качестве дополнительных можно использовать также тесты роста на среде, содержащей 500 мкг/мл паранитробензойной кислоты или 5% хлорида натрия.

Многие бактериологические лаборатории идентифицируют эти микроорганизмы лишь на уровне комплекса, что обусловлено ограниченными возможностями лабораторий и методическими возможностями специалистов. В большинстве же случаев на практике для дифференциации M. tuberculosis и M. bovis бывает достаточно следующих тестов: ниацинового, на наличие нитратредуктазы, на наличие пиразинамидазы и регистрации роста на среде, содержащей 2 мкг/мл гидразида тиофен-2-карбоксиловой кислоты. При этом учитывают, что микобактерии комплекса M. tuberculosis характеризуются следующей совокупностью признаков:

Актуальность дифференциации выделенных микобактерий будет заметно возрастать с ростом частоты регистрации случаев ВИЧ/СПИДа, ассоциированных с туберкулёзом или микобактериозами. В настоящее время нет абсолютной уверенности в готовности практических региональных лабораторий корректно выполнять данный объём работ.

Существует целый ряд универсальных феноменов, препаратов и иммунологических тестов, которые первоначально были обнаружены именно при туберкулёзе или на модели иммунного ответа на микобактерии. К ним относят БЦЖ и туберкулин, такой феномен, как кожная ГЗТ (туберкулиновые пробы - реакции Пирке и Манту), реакцию на подкожное введение туберкулина сенсибилизированным животным (феномен Коха). Одни из первых антитела при инфекционном заболевании были также обнаружены при туберкулёзе. Разумеется, чем глубже понимание механизмов противотуберкулёзного иммунитета и их генетического контроля, тем шире может быть использование иммунологических методов и препаратов, воздействующих на иммунитет, для решения практических проблем фтизиатрии.

Самой важной и сложной практической проблемой в настоящее время считают выявление туберкулёза в процессе массового скрининга населения. Однако, несмотря на многочисленные сообщения об "успехах" (на ограниченном материале), нет подходящего для этих целей иммунологического метода (воспроизводимого в "любых руках") и препарата.

Иммунологические методы, в частности серологические исследования (определение антигенов, антител) и туберкулинопровокационные пробы, весьма широко используются в клинической практике. В табл. 13-4 перечислены задачи применения иммунологических исследований во фтизиатрии и методы, используемые для решения этих задач.

Таблица 13-4. Задачи и методы иммунологических исследований при туберкулёзе

Таблица 13-5. Определение антигенов микобактерий¹

Гамма-интерферон (ИФН-γ) - фактор специфической иммунной защиты, реализующейся посредством активирования ферментных систем макрофагов. Индукцию синтеза ИФН-γ сенсибилизированными Т-лимфоцитами вызывает их взаимодействие с антигенами микобактерий.

В качестве антигенов используют как туберкулин ППД, так и специфические антигены, полученные генно-инженерным путём, в частности антигены ESAT-6 (ранний секретируемый антиген с молекулярной массой 6 кДа) и CFP-10 (белок культурального фильтрата, 10 кДа). Генно-инженерные или рекомбинантные антигены отсутствуют в клетках вакцины БЦЖ и других микобактерий. При использовании туберкулина результаты теста индукции ИФН-γ сопоставимы с результатами туберкулинового кожного теста (прямая корреляция). При использовании генно-инженерных антигенов результаты теста более специфичны и не зависят от предшествующей вакцинации БЦЖ. При обследовании вакцинированных лиц, не имевших контакта с туберкулёзной инфекцией, специфичность теста составляет 99%. Чувствительность теста среди больных туберкулёзом колеблется от 81 до 89%.

Разработаны тесты и диагностикумы, основанные на краткосрочном культивировании клеток цельной крови или мононуклеарных клеток, выделенных из крови, с антигенами микобактерий туберкулёза in vitro с последующим определением концентрации ИФН-γ или подсчётом числа Т-лимфоцитов, синтезирующих ИФН-γ. Концентрацию интерферона, синтезированного в пробирке, определяют методом ИФА с использованием моноклональных антител, связывающих ИФН-γ. Затем с помощью калибровки стандартного ИФН-γ определяют его концентрацию в пробирке или лунках планшета.

При проведении теста Elispot количество Т-лимоцитов, синтезирующих ИФН-γ, подсчитывают на поверхности чашки, покрытой антителами к ИФН-γ.

Разработчики диагностикума на основе индукции ИФН-γ in vitro, который утверждён Агентством по лекарствам и продуктам США, утверждают, что с помощью теста невозможно дифференцировать латентную туберкулёзную инфекцию от активного туберкулёза. Поэтому в регионах с высоким уровнем инфицированности тест не имеет прямого диагностического значения. Однако в нашей стране его можно применять для дифференцирования туберкулёзной инфекции у детей от поствакцинальной аллергии, а также для оценки уровня специфического иммунитета в процессе лечения.

В настоящее время проходит стадию изучения отечественная тест-система для определения индукции синтеза ИФН-γ специфическими туберкулёзными антигенами in vitro.

В процессе лечения туберкулёза у людей происходят изменения антигенемии и состояния иммунной системы (рис. 13-6).

Рис. 13-6. Изменения иммунологической реактивности в процессе лечения.

Данные об изменениях в экссудатах и тканях в значительной мере противоречивы. Единственное, что можно отметить с полным основанием, - это то, что в туберкулёзных гранулёмах, как правило, обнаруживается значительное число активированных Т-лимфоцитов.

Имеет смысл остановиться ещё на двух положениях, которые необходимы, чтобы понять роль иммунологических механизмов в лечении туберкулёза у человека:

При туберкулёзе широко применяют различные методы иммунокоррекции: это в первую очередь препараты, действующие преимущественно на Т-клеточный иммунитет и систему мононуклеарных фагоцитов (гормоны тимуса, изофон^♥, ликопид^♥, полиоксидоний^♥ и др.), а также цельные (аттенуированные) микобактерии и их компоненты (см. главу 30 "Патогенетическая терапия").

К методам молекулярной биологии в диагностике инфекционных заболеваний относят, в основном, методы, основанные на манипулировании с геномными материалами бактериальных и вирусных возбудителей с целью выявления специфического генетического материала - участков ДНК с нуклеотидной последовательностью, специфической в отношении данного вида или штаммов возбудителя, для анализа специфических последовательностей ДНК в генах, определяющих чувствительность возбудителя к определённым лекарственным веществам, а также для анализа функциональной активности определённых генов возбудителя. Молекулярно-биологические методы получили большое распространение в научных исследования и практическое применение в диагностике и контроле различных бактериальных и вирусных инфекций после открытия в 1985 г. Кэрри Мюллисом (лауреат Нобелевской премии, 1989) полимеразной цепной реакции.

ПЦР позволяет амплифицировать (размножить) в пробирке нуклеотидную последовательность (фрагмент ДНК возбудителя) в течение нескольких часов в миллионы раз. Проведение реакции при наличии единичных цепей ДНК определяет исключительно высокую чувствительность анализа.

Нуклеотидная последовательность определённых участков в цепи ДНК определяет генетическое своеобразие микроорганизма, что объясняет высокую специфичность ПЦР.

Значение этого метода для обнаружения и исследования характеристик микобактерий туберкулёза обусловлено биологическими особенностями микроорганизма, обладающего очень медленным ростом: время удвоения ДНК микобактерий туберкулёза при их культивировании составляет 12-24 ч.

Принцип метода ПЦР состоит в амплификации - многократном, в миллионы раз, умножении участков специфической последовательности ДНК в пробирочном микрообъёме при циклическом повторении следующих трёх стадий реакции, каждая из которых проходит в различном температурном режиме:

I стадия - денатурация двухцепочечной ДНК при нагревании с расхождением её цепей;

II стадия - комплементарное связывание (гибридизация) праймеров (затравочных олигонуклеотидов) с концевыми участками цепей строго специфического, избранного для умножения фрагмента ДНК;

III стадия - достройка цепи фрагмента ДНК с помощью термостабильной ДНК-полимеразы.

Для амплификации в пробирке должны быть молекулы матричной ДНК, четыре вида дезоксинуклеозидтрифосфатов (нуклеотидов), содержащих соответствующие азотистые основания: аденин (А), тимин (Т), гуанин (Г), цитозин (Ц); искусственно синтезированные затравочные олигонуклеотиды (праймеры), состоящие из 18-20 пар оснований; термостабильный фермент ДНК-полимераза, имеющий температурный оптимум 68-72 °С, и ионы магния.

Специфичность ПЦР зависит от выбора фрагмента ДНК. В соответствии с ним синтезируют фланговые затравочные олигонуклеотиды. Специфичность гибридизации и достройки цепи ДНК обусловлена принципом комплементарности следующих пар азотистых оснований: аденин-тимин, гуанин-цитозин. Для определения генома микобактерий туберкулёзного комплекса наиболее эффективной мишенью амплификации в большинстве тест-систем избран фрагмент ДНК IS6110, который в большинстве штаммов микобактерий туберкулёза имеет в геноме значительное число (10-20) повторов, что обеспечивает, наряду со специфичностью, высокую чувствительность анализа. В то же время описаны штаммы микобактерий туберкулёза с малым числом повторов или отсутствием фрагмента IS6110. Схематически ПЦР представлена на рис. 13-7.

Рис. 13-7. Полимеразная цепная реакция.

Для проведения ПЦР молекулы ДНК возбудителя должны быть выделены из биологического материала в минимальном объёме, при минимальном количестве неспецифической ДНК и различных ингибиторов фермента - ДНК-полимеразы.

Подготовка проб должна проводиться в условиях, предотвращающих перекрёстное загрязнение исследуемых образцов выделяемыми молекулами ДНК. Для этого необходима предварительная обработка помещения ультрафиолетом, полов и рабочих поверхностей столов и приборов - хлорсодержащими растворами. Также необходимо обязательное использование чистых перчаток, одноразовых пробирок и наконечников к автоматическим пипеткам.

Для выделения ДНК микобактерий туберкулёза из клинических образцов (спинномозговая жидкость, бронхиальный смыв), не содержащих большого числа лейкоцитов, клеточного детрита или солей, достаточно центрифугировать пробу при 3-4 тыс. оборотов в минуту, добавить к осадку 20-30 мкл 2% раствора тритона Х-100 и прогреть при 90 °С в течение 30 мин.Для подготовки проб мокроты необходимо эффективное разжижение, для которого обычно используют 4% раствор натрия гидроксида и N-ацетил-L-цистеин (NALC) в количестве 50-80 мг на пробу - в зависимости от вязкости образца. Раствор NALC должен быть приготовлен ex tempore либо порошок NALC можно добавить в сухом виде непосредственно в пробу. После разжижения необходимо центрифугирование проб в течение 15 мин при 3,5-4 тыс. оборотов в минуту (3000 g) в пробирках объёмом 50 мл с завинчивающимися крышками, т.е. в тех же условиях, которые рекомендуются для предпосевной подготовки мокроты.

Для экстракции ДНК из осадка чаще применяют метод, основанный на использовании 5-6-молярного раствора гуанидин-изотиоцианата в качестве лизирующего реагента и микропористых частиц оксида кремния ("диатомовая земля"), сорбирующих молекулы ДНК. Неспецифические вещества, в том числе возможные ингибиторы, затем отмывают в 2,5-молярном растворе гуанидин-изотиоцианата и растворе этанола, после чего десорбируют молекулы ДНК в воде, и эти образцы используют для проведения ПЦР. Для упрощения технологии выделения ДНК "диатомовую землю" нередко заменяют магнитными микрочастицами, покрытыми оксидом кремния. При этом для осаждения частиц вместо центрифугирования применяют специальный магнитный штатив для микропробирок.

В России разработан оригинальный метод иммуномагнитной сепарации микобактерий с последующей экстракцией ДНК возбудителя. Для иммуномагнитной сепарации микобактерий туберкулёза используют феррочастицы размером 3-5 мкм, покрытые оксидом кремния, к которым присоединены посредством химической связи поликлональные (кроличьи) антитела к микобактериям туберкулёза. Образцы мокроты после щелочного лизиса нейтрализуют кислым раствором трис-HCl и инкубируют с иммуномагнитным сорбентом. Затем иммуноферрочастицы собирают с помощью магнитной палочки со сменным наконечником, переносят в микропробирку, осаждают, вносят 20-30 мкл 2% раствора тритона Х-100 и прогревают 30 мин при 90 °С. Надосадочную жидкость используют в качестве ДНК-матрицы для ПЦР-анализа.

Сложной проблемой является выделение ДНК микобактерий туберкулёза из биоптатов. Для лизиса биоптата используют фермент - протеиназу К в конечной концентрации 200-500 мг/л при температуре 56 °С в течение ночи. Далее выделяют одним из известных методов. Избыток неспецифической ДНК при ПЦР-анализе биоптатов нередко служит причиной ингибирования реакции, что требует повторного экстрагирования ДНК.

После завершения реакции амплифицированные фрагменты ДНК возбудителя идентифицируют с помощью различных методов.

Хорошо известен метод гельэлектрофореза. При этом полученный фрагмент ДНК идентифицируют по положительному контролю, содержащему искомый специфический фрагмент ДНК, или по заранее известному размеру (числу нуклеотидных пар) фрагмента, который определяют с помощью стандартного молекулярного маркёра.

В присутствии специфического красителя - этидия бромида, включающегося в двухцепочечную ДНК, синтезированный фрагмент ДНК выявляется в виде светящейся под действием ультрафиолета полосы.

Размер фрагмента ДНК, определяемый при электрофорезе по расстоянию пробега от старта, должен соответствовать известному маркёру молекулярного веса или положительному контролю.

Другие методы определения результатов ПЦР основаны на гибридизации одноцепочечных продуктов ПЦР с комплементарным к ним олигонуклеотидом - ДНК-зондом, меченным биотином, с последующей детекцией с помощью ферментативной реакции посредством, например, связывания с биотином конъюгата стрептавидин-щелочная фосфатаза.

На основе такого типа детекции созданы ПЦР-анализаторы, в которых детекция результатов ПЦР проводится автоматически в результате считывания оптической плотности в образцах после проявления ферментативной реакции.

Недостатки указанных методов заключаются в возможностях внутрилабораторной контаминации довольно короткими фрагментами молекул ДНК. Эти молекулы при попадании во вновь исследуемые образцы становятся матрицей для ПЦР и приводят к ложноположительным результатам.

В связи с этим для предотвращения ложноположительных результатов вводятся жёсткие правила разделения и изолирования помещений: для выделения ДНК из биологических образцов; помещения для детекции результатов (электрофорезная) от чистой зоны. Эти помещения представляют собой зону вероятной контаминации. Другая изолированная зона - чистое помещение для внесения исследуемых образцов ДНК в пробирки с реакционной смесью для проведения ПЦР. И наконец, предполагается, что основной прибор - ДНК-амплификатор - должен быть вынесен в отдельное, возможно офисное, помещение.

Для предотвращения контаминации продуктами предшествующих реакций - ампликонами некоторые ПЦР-тест-системы вместо дезоксинуклеозидтимидина содержат дезоксинуклеозидуридин, который при синтезе цепи in vitro встраивается вместо него в соответствующую позицию, т.е. азотистое основание тимин, присутствующий в нативной ДНК, замещается на урацил. Урацил-ДНК-гликозилаза, добавляемая в реакционную смесь к анализируемому материалу, разрушает только контаминирующие фрагменты с дезоксиуридином, но не нативную анализируемую ДНК, содержащую дезокситимидин. Последующее прогревание при 94 °С инактивирует этот фермент и не препятствует амплификации в ПЦР.

Существует тест-система, основанная на изотермальной амплификации рРНК, для чего проводят вначале обратную транскрипцию и синтез молекул ДНК, являющихся, в свою очередь, матрицей для последующего синтеза молекул РНК. Ампликоны РНК детектируются с помощью окрашенного акридином ДНК-зонда при гибридизации в растворе реакционной пробирки. Этот метод, помимо высокой чувствительности, имеет преимущество проведения анализа в одной пробирке, что предотвращает контаминацию. По данным авторов, чувствительность этого метода в респираторных образцах достигает 90% при специфичности 99-100%.

Новые методы детекции реализованы в ПЦР в режиме реального времени. Эти методы отличаются прежде всего тем, что ПЦР и детекция её результатов осуществляются одновременно в одной закрытой пробирке. Это не только технологически упрощает методику проведения анализа, но и предотвращает контаминацию лабораторных помещений и исследуемых образцов продуктами предшествующих ПЦР.

При ПЦР в реальном времени детекция результатов происходит за счет флюоресценции, возникающей при гибридизации флюорогенного ДНК-зонда с амплифицируемым в ходе ПЦР специфическим фрагментом ДНК. Структура флюорогенных ДНК-зондов построена таким образом, что флюоресцентный маркёр высвобождается в результате ферментативной реакции или дистанцируется от молекулы гасителя флюоресценции только при специфической гибридизации с искомой молекулой ДНК, амплифицируемой в ходе ПЦР. При росте числа гибридизированных с зондом молекул возрастание флюоресценции до детектируемого уровня пропорционально числу молекул амплифицированного продукта. Поскольку при каждом цикле ПЦР количество молекул фрагмента ДНК умножается вдвое, номер цикла, с которого флюоресценция определяется и возрастает, обратно пропорционален числу молекул ДНК в исходном образце. Если в реакцию ввести в качестве калибратора несколько различных известных концентраций молекул соответствующего фрагмента ДНК микобактерий туберкулёза, то с помощью компьютерной программы может быть рассчитано и количество геномов ДНК в исследуемом материале. На рис. 13-8 и 13-9 представлены примеры количественной ПЦР в реальном времени.

Рис. 13-8. Калибровочные кривые стандартных образцов, содержащих фрагменты ДНК IS6110 в концентрациях от 10²/мл до 10⁶/мл. Объяснение в тексте.

Рис. 13-9. Расчёт концентрации микобактерий туберкулёза по калибровке. Объяснение в тексте.

Каждый стандартный образец дублирован. Количественный критерий - минимальное число циклов ПЦР, необходимое для начала и роста определяемой флюоресценции. По оси абсцисс - количество циклов; по оси ординат - величина флюоресценции. Концентрации ДНК обратно пропорциональны числу циклов, необходимых для появления флюоресценции. В окнах правой колонки (21-32) отмечены номера циклов для соответствующих концентраций. Различия между 10-кратными концентрациями фрагментов ДНК 10²-10⁶/мл - 3,2-3,4 цикла. Для двух пациентов концентрации фрагментов IS6110 составили около 10³/мл и 10⁴/мл. С учётом числа повторов (6-20) анализируемых фрагментов в геноме микобактерий туберкулёза число микобактерий в клинических образцах - около 100 и 1000 клеток соответственно.

Метод ПЦР в наибольшей степени применяется для ускоренной диагностики туберкулёза - обнаружения микобактерий туберкулёза в клинических образцах: мокроте, промывных водах бронхов, плевральном экссудате, моче, спинномозговой жидкости, пунктатах остеолизиса, аспиратах женских половых путей и различных биоптатах. При исследовании в Голландии около 500 образцов мокроты и бронхиальных смывов от 340 больных с подтверждённым диагнозом туберкулёза лёгких были изучены сравнительная чувствительность методов ПЦР, культурального исследования и микроскопии мазков. Чувствительность анализа составила 92,6, 88,9 и 52,4% соответственно. При этом специфичность всех методов была около 99%.

Проведено сравнение эффективности обнаружения микобактерий туберкулёза методами микроскопии мазков, посева на среду Левенштейна-Иенсена, тест-системы BACTEC и ПЦР-анализа. ПЦР демонстрировала чувствительность 74,4%, микроскопия - 33,8%, посев на плотную среду - 48,9% и BACTEC - 55,8%. Среднее время детекции для посева на среде Левенштейна-Йенсена - 24 дня, BACTEC - 13 дней, ПЦР - 1 день.

Возможности применения ПЦР в качестве чувствительного и быстрого метода контроля эффективности лечения туберкулёза также обсуждаются. Результаты обнаружения микобактерий туберкулёза при динамическом наблюдении 27 эффективно леченных больных деструктивными формами туберкулёза лёгких представлены на рис. 13-10.

Рис. 13-10. Динамика прекращения бактериовыделения (по ПЦР и люминесцентной микроскопии) при проведении специфической химиотерапии инфильтративного туберкулёза лёгких в фазе распада (число положительных результатов исследования). 1 - инфильтративный туберкулёз лёгких в фазе распада (начало лечения); 2 - уменьшение инфильтративных изменений и полости распада; 3 - рассасывание инфильтративных очагов и значительное уменьшение полости распада; 4 - закрытие полостей распада; 5 - остаточные изменения, пневмосклероз.

Обнаружение ДНК микобактерий туберкулёза методом ПЦР при эффективной химиотерапии определяется в течение более длительного времени - в среднем на 1,7 мес по сравнению с бактериовыделением, определяемым при люминесцентной микроскопии, и на 2,5 мес по сравнению с бактериологическим исследованием.

Значение ПЦР как чувствительного метода особенно велико для внелёгочных форм, поскольку именно при этих формах клинико-рентгенологические методы и традиционные бактериологические методы определения микобактерий туберкулёза в диагностических материалах малоэффективны.

При исследовании образцов мочи результаты ПЦР-анализа были положительными у 16 из 17 больных активным туберкулёзом мочевой системы и отрицательными у 4 больных неактивным туберкулёзом почек и 39 пациентов с нетуберкулёзными заболеваниями мочевой системы.

Продемонстрирована эффективность ПЦР-анализа при исследовании костномозговых аспиратов у больных лихорадкой неясного генеза при подозрении на туберкулёзный характер заболевания. Для диагностики туберкулёзного лимфаденита у детей были изучены 102 пункционных аспирата и биоптата 67 детей с подозрением на туберкулёзный лимфаденит. Положительные результаты были получены: методом ПЦР в реальном времени - 71,6%, флюоресцентной микроскопии - 46,3%, культурального исследования - 41,8%. При исследовании 50 биоптатов лимфоузлов у пациентов с болезнью "кошачьих царапин" все результаты были отрицательными. Таким образом, была продемонстрирована 100% специфичность ПЦР-анализа. В этой же работе при пункционной биопсии лимфоузлов была показана возможность обнаружения M. avium.

Диагностика туберкулёза женской половой сферы при бесплодии, как известно, является одной из наиболее трудных проблем диагностики. При исследовании с помощью ПЦР биопсий эндометрия, эндометриальных аспиратов и образцов жидкости из дугласова пространства у 14 (56%) из 25 пациенток, обследованных лапароскопически с подозрением на туберкулёз, были получены положительные результаты. С помощью микроскопии мазка и культурального исследования были получены 1 и 2 соответственно положительных результата. Эти случаи также были ПЦР-положительными. Большинство ПЦР-положительных результатов относилось к случаям с характерными признаками туберкулёза по данным гистологического исследования; меньшее число - при подозрении на туберкулёз по данным лапароскопии. Лишь один положительный результат ПЦР-анализа был получен при отсутствии лапароскопических данных на туберкулёз.

При диагностике внелёгочных форм туберкулёза у клиницистов нередко возникает вопрос о возможности выявления возбудителя при исследовании методом ПЦР образцов крови. Литературные данные свидетельствуют, что выявление ДНК микобактерий туберкулёза из образцов крови возможно при далеко зашедших формах ВИЧ-инфекции. Обнаруживали ДНК микобактерий туберкулёза лишь при генерализованном туберкулёзе различных органов у пациентов с трансплантированной почкой и иммунодепрессией.

Метод ПЦР может быть достаточно эффективен для быстрой идентификации микобактерий туберкулёзного комплекса и некоторых видов нетуберкулёзных микобактерий после получения их первичного роста. В этом случае использование ПЦР может экономить 7-10 дней, необходимых для последующей культуральной идентификации положительного результата. Исследование методом ПЦР является технически очень простым, поскольку не требует сложной пробоподготовки клинического материала для достижения высокой чувствительности. При исследовании 80 положительных в такой тест-системе (MB BacT, фирмы Organon) культур все положительные результаты ПЦР-анализа были строго специфичны и проводились в течение 1 дня. Для идентификации других видов микобактерий при получении их в культуре ДНК возбудителя гибридизуется со специфическими ДНК-зондами, меченными акридином, и штаммы детектируют по появлению хемилюминесценции с помощью хемилюминометра или на полосках нитроцеллюлозы с визуальной оценкой после гибридизации. С помощью такого набора идентифицируют ограниченное число видов: комплекс микобактерий туберкулёза, M. avium, M. avium complex, M. kansasii и M. gordonae.

A. Telenti и соавт. разработали также относительно простой и недорогой метод видовой идентификации клинически важных видов микобактерий на основе ПЦР и последующей обработки двумя рестрикционными ферментами (ферменты, обладающие свойствами рассечь молекулу ДНК в специфических точках). При этом амплифицируют фрагмент ДНК, кодирующий белок теплового шока (65 кДа), после чего обрабатывают полученный в ПЦР фрагмент ДНК размером 439 нуклеотидных пар раздельно двумя ферментами - Bste II и Hae III. Затем анализируют, используя агарозный гельэлектрофорез, полученные два продукта, определяя их размеры (число нуклеотидных пар) с помощью набора стандартных фрагментов ДНК (молекулярных ДНК-маркёров) длиной от 100 до 1000 нуклеотидных пар. В каждом из определённых видов (M. tuberculosis, M. avium, M. intracellulare, M. kansasii, M. fortuitum) обнаруживают 2 или 3 фрагмента ДНК различного размера для каждого рестрикционного фермента. Комбинация получаемых различного размера фрагментов ДНК позволяет дифференцировать эти виды между собой.

Разрабатывается технология биологических ДНК-микрочипов, которая поможет идентифицировать более 100 видов микобактерий в одном исследовании.

Видовая идентификация может быть проведена также с помощью ПЦР-амплификации вариабельной области 16S rРНК с последующим секвенированием ампликонов при сравнении с соответствующей первичной структурой, что позволяет идентифицировать более 40 видов микобактерий.

С помощью ПЦР может быть также проведена видовая идентификация внутри комплекса микобактерий туберкулёза, в том числе дифференцирование M. bovis и M. bovis BCG. Для этого анализируется наличие или отсутствие некоторых генов в геномных областях RD1, RD9 и RD10. RD1 отсутствует в M. bovis BCG, но присутствует в вирулентных видах, в том числе в M. bovis. На рис. 13-11 представлена электрофореграмма, демонстрирующая отличия M. bovis BCG от вирулентных видов.

Рис. 13-11. Результат ПЦР-анализа при обнаружении RD1-области в ДНК микобактерий комплекса М. tuberculosis. 1 - маркёр молекулярного веса ДНК (шаг 100 нуклеотидных пар); 2 - фрагмент ДНК M. bovis BCG (RD1-область отсутствует), продукт ПЦР 200 нуклеотидных пар; 3 и 4 - фрагменты ДНК М. tuberculosis H37Rv и М. bovis (RD1-область присутствует), продукт ПЦР 150 нуклеотидных пар.

Задачи молекулярно-генетических методов определения лекарственной чувствительности или устойчивости микобактерий туберкулёза сводятся к выявлению мутаций в определённых нуклеотидных последовательностях известных генов. Основные методы основаны либо на прямом прочитывании (секвенировании) этих последовательностей после амплификации, либо на гибридизации биотин-меченых фрагментов ДНК, амплифицированных в ходе ПЦР с ДНК-зондами. Оба варианта предполагают выявление замен в нуклеотидных последовательностях, которые при использовании ДНК-зондов приводят к отсутствию или неполноценной гибридизации на нитроцеллюлозной мембране с помощью ферментного конъюгата (стрептавидин-щелочная фосфатаза) - метод LIPA-Rif-TB.

Метод измерения флюоресценции в локально фиксированных на микроучастках ДНК-зондах, комплементарных к известным мутациям в амплифицированных с помощью ПЦР участках генов, ответственных за лекарственную чувствительность или устойчивость, получил название метода микробиочипов. Основной алгоритм проведения этого исследования следующий. После выделения ДНК из клинического образца или культуры микобактерий необходимо провести ПЦР для амплификации соответствующих фрагментов rpoB гена, ответственного за лекарственную чувствительность к рифампицину, или katG и inhA генов, кодирующих белки микобактерий, ответственные за чувствительность к изониазиду. Результаты ПЦР оценивают с помощью агарозного гельэлектрофореза, при котором подтверждают получение соответствующих фрагментов ДНК искомой длины. Затем проводят 2-й раунд ПЦР для введения в ДНК флюоресцентной метки. Результаты ПЦР вновь подтверждают при гельэлектрофорезе. После этого проводят гибридизацию (инкубация в течение ночи) с последующей отмывкой полученного материала на биочипе, который представляет собой большое число фиксированных на маленькой стеклянной пластинке коротких цепей ДНК (зондов), комплементарных к нуклеотидным последовательностям чувствительного к лекарствам типа микобактерий туберкулёза в точках возможных мутаций, а также к мутантным последовательностям, ответственным за лекарственную устойчивость. Расположение ДНК-зондов на пластинке - строго определённое, а уровень наблюдаемой флюоресценции при гибридизации для определения результата с помощью специального считывающего устройства установлен. В связи с этим результаты анализа определяются с помощью специальной компьютерной программы.

Результаты применения этого метода для обнаружения лекарственной устойчивости к рифампицину и изониазиду представлены на рис. 13-12.

Рис. 13-12. Определение лекарственной устойчивости к рифампицину и изониазиду методом микробиочипов. Стрелками показана флюоресценция в точке определения специфической ДНК микобактерий туберкулёза, в точках, фиксирующих гибридизацию с ДНК-зондами для обнаружения специфических локусов мутации в генах rpoB и katG. Рисунок предоставлен доктором медицинских наук Л.Н. Черноусовой (Центральный научно-исследовательский институт туберкулёза РАМН).

В последние годы развиваются и альтернативные методы определения лекарственной чувствительности микобактерий туберкулёза на основе технологии ПЦР в реальном времени, позволяющие проводить эти исследования в режиме закрытой пробирки.

На рис. 13-13 представлен результат анализа клинических культур микобактерий туберкулёза при определении лекарственной устойчивости к рифампицину с помощью ПЦР в реальном времени: 218 - контрольный образец (чувствительный к рифампицину); 93 - положительный контроль на мутацию Ser-Trp TCG-TGG; 4482 - положительный контроль на мутацию Ser-Leu TCG-TTG; 162-322 - экспериментальные образцы. Результат расчёта кинетических кривых амплификации по 4 каналам: канал 1: 393 - положительный контроль на мутацию Ser-Trp TCG-TGG; канал 2: 4482 - положительный контроль на мутацию Ser-Leu TCG-TTG; 162, 163, 172, 295 - экспериментальные образцы; канал 4: кинетические кривые амплификации всех образцов, участвующих в эксперименте. Положительный контроль реакции амплификации. Выводы: по результатам анализа выявлены следующие мутации, определяющие устойчивость к рифампицину: в образцах 162, 163, 172, 295 - Ser-Leu TCG-TTG. Этот же принцип использован для определения лекарственной устойчивости к изониазиду по генам katG и inhA, определяющим наиболее частые мутации.

Рис. 13-13. Результат анализа штаммов M. tuberculosis, устойчивых к рифампицину, на мутацию в кодоне 531 гена rpoB методом ПЦР в реальном времени на приборе АНК-32. Объяснение в тексте.

Наиболее изученным методом штаммовой идентификации микобактерий туберкулёза является технология, называемая полиморфизмом длин рестрикционных фрагментов (ПДРФ, или RFLP в английском варианте) и которая основана на фрагментировании (рестрикции) ДНК микобактерий туберкулёза ферментом Pvu II и последующей гибридизации полученных фрагментов с определёнными специфическими последовательностями на ДНК её повторяемого элемента IS6110. Внутривидовая вариабельность реализуется за счёт различного числа повторов IS6110 и их расположения на ДНК, а также разнообразия расстояний между определёнными точками атаки фермента рестриктазы (сайты рестрикции) и элементом IS6110. Эта технология является весьма сложной и трудоёмкой. После обработки ДНК, выделенной из культуры микобактерий туберкулёза, рестриктазой проводят гельэлектрофорез, затем переносят фрагменты ДНК различной длины на нитроцеллюлозную мембрану, проводят гибридизацию с фрагментами IS6110-элемента и выявляют результаты с помощью ферментативной реакции. Получаемый специфический рисунок полос характеризует ДНК конкретного штамма микобактерий туберкулёза. С помощью компьютерного анализа выясняется идентичность или родственность штаммов. Несмотря на то что метод ПДРФ является наиболее дискриминативным, т.е. выявляет наибольшее число различий в анализируемых штаммах, он малоэффективен при малом числе (менее 5) IS6110-повторов, наблюдаемых в некоторых штаммах. На рис. 13-14 представлены результаты ПДРФ-типирования штаммов.

Рис. 13-14. Типирование штаммов M. tuberculosis по полиморфизму длин рестрикционных фрагментов, содержащих IS6110. Преобладают штаммы семейства W. Рисунок предоставлен доктором медицинских наук Л.Н. Черноусовой (Центральный научно-исследовательский институт туберкулёза РАМН).

Альтернативой может быть метод сполиготипирования (spoligotyping) - анализ полиморфизма спейсерных последовательностей ДНК - промежуточных между прямыми повторами DR-области. При проведении сполиготипирования штаммов проводят ПЦР с праймерами, ограничивающими DR-участок, после чего образуются фрагменты различной длины, которые гибридизуют с вариабельными промежуточными участками ДНК. Анализ спейсерных последовательностей DR-области представляется, по данным исследователей, более простым, производительным и пригодным для первичного скрининга штаммов и предварительного эпидемиологического анализа, а также исследования непосредственно клинического материала. Результаты такого анализа представлены на рис. 13-15.

Рис. 13-15. Результаты сполиготипирования 39 штаммов M. tuberculosis. Трек 1 - M. tuberculosis H37Rv; трек 2 - M. bovis BCG ; треки 5-10, 12, 14-22, 25-31, 34-39 - штаммы M. tuberculosis Beijing сполиготипа. Рисунок предоставлен доктором медицинских наук Л.Н. Черноусовой (Центральный научно-исследовательский институт туберкулёза РАМН).

Очевидно, более эффективным и технологически доступным методом является VNTR (аббревиатура английских слов), или метод определения вариабельного числа точных тандемных повторов в ДНК микобактерий туберкулёза. Этот метод основан только на использовании ПЦР и не требует дополнительных манипуляций. Поскольку число тандемных повторов в разных штаммах и в разных локусах различно, на получаемой электрофореграмме продуктов ПЦР определяются и анализируются фрагменты различного размера. По мнению исследователей, с помощью VNTR достигается большая степень дискриминации штаммов, чем с помощью метода ПДРФ.

Большое внимание в последние годы уделяется распространению штаммов микобактерий туберкулёза семейства W-Beijing (иногда их называют пекинским штаммом), которые в значительной части обладают лекарственной устойчивостью.

Приказы Минздрава России: № 45 от 7.02.2000 г., № 109 от 21.03.2003 г., № 64 от 21.02.2000 г. Методические указания: 1.3.1888-04 "Организация работы при исследованиях методом ПЦР материала, инфицированного патогенными биологическими агентами III-IV групп патогенности"; 1.3.1794-03 "Организация работы при исследованиях методом ПЦР материала, инфицированного микроорганизмами I-II групп патогенности", 2003 г.; 3.5.5.1034-01 "Обеззараживание исследуемого материала, инфицированного бактериями I-IV групп патогенности при работе методом ПЦР", 2001 г. Приложение 11 к Инструкции по унифицированным методам микробиологических исследований при выявлении, диагностике и лечении туберкулёза.

Выполнение молекулярно-биологических исследований могут проводить врачи клинической лабораторной диагностики, врачи-бактериологи, врачи-вирусологи, биологи клинико-диагностической лаборатории, а также специалисты со средним медицинским образованием, прошедшие специализацию и повышение квалификации в установленном порядке.

Необходимы следующие лабораторные помещения:

Санитарно-эпидемиологические требования к первичной обработке мокроты аналогичны стандартным микробиологическим требованиям для работы с микобактериями туберкулёза.

В комплектацию лаборатории входит оборудование для следующих комнат:

Для уверенности в получении объективно достоверных результатов лаборатории должны участвовать в системе внешней оценки качества лабораторных исследований.

Участники системы контроля качества получают: 12 ампул с лиофилизированными суспензиями бактериальных клеток, две из которых содержат кишечную палочку E. Coli; 3 ампулы с микобактериями туберкулёза (авирулентный штамм) в концентрации 10²/мл; 3 ампулы с клетками аналогичного штамма в концентрации 10⁴/мл; по 2 ампулы с нетуберкулёзными микобактериями M. avium-intracellulare и M. kansasii в концентрации 10⁵/мл.

Рассылаемые тесты для проведения внешней оценки качества предварительно проходят испытания в двух независимых лабораториях, имеющих большой опыт работы в данной области.

Одной из основных причин отсутствия ощутимых результатов в борьбе с туберкулёзом в России является постоянное увеличение числа больных, у которых выявляют лекарственно-устойчивые штаммы M. tuberculosis, особенно к препаратам первого ряда - рифампицину (Р) и изониазиду (И), что классифицируется как МЛУ.

По данным В.И. Литвинова и соавт. (2005), в Москве среди впервые выявленных больных туберкулёзом лёгких 8-10% составляют лица, заражённые МЛУ M. tuberculosis, и до 25% - пациенты с хроническим течением процесса. В Российской Федерации процент таких больных значительно выше и составляет от 16 до 50% соответственно.

Применяемые микробиологические методы для определения чувствительности к противотуберкулёзным препаратам занимают 1,5-3 мес, что не позволяет своевременно начать проведение индивидуальной специфической терапии, а результаты часто могут быть использованы только для ретроспективного анализа. Более дорогие и менее распространённые альтернативные методы определения чувствительности на жидких средах позволяют сократить сроки определения до 3 нед.

С применением молекулярно-биологических методов определение лекарственной чувствительности M. tuberculosis возможно в короткие сроки (до 2 сут), что, в свою очередь, позволит незамедлительно назначить адекватную антибактериальную терапию. Поскольку молекулярные механизмы резистентности M. tuberculosis, ассоциированные с мутациями в бактериальной ДНК к основным противотуберкулёзным препаратам Р и И, довольно хорошо изучены, решение данной диагностической задачи в первую очередь связано с разработкой быстрого и надёжного метода идентификации мутаций, ответственных за возникновение лекарственной устойчивости.

Среди молекулярно-биологических методов, позволяющих выявить мутации в ДНК M. tuberculosis, наиболее близким к внедрению в лабораторную практику является метод биологических микрочипов, разработанный в Институте молекулярной биологии (ИМБ) им. В.А. Энгельгардта, - "ТБ-БИОЧИП". С его помощью можно определять наличие в образце микобактерий туберкулёзного комплекса и проводить одновременное определение резистентности M. tuberculosis к двум препаратам Р и И. Метод включает двухэтапную мультиплексную ПЦР участков генов (мутации в которых приводят к возникновению устойчивости), гибридизацию и регистрацию продуктов реакции на биочипе. Дискриминирующие олигонуклеотиды, размещённые на биочипе, способны обнаруживать мутации в генах rpoB (для 95% рифампицинрезистентных штаммов) и katG, inhA, ahpС (для 80% изониазидрезистентных штаммов). Результаты гибридизации регистрируются на портативном анализаторе "Чип-детекторе" с соответствующим программным обеспечением ("Биочип-ИМБ", Россия).

Интерпретацию результатов проводят путём сравнения интенсивностей флюоресцентных сигналов. Если интенсивность сигнала контрольной ячейки (в которой содержится олигонуклеотид, комплементарный исследуемому участку ДНК M. tuberculosis дикого типа) больше, чем в соответствующих ячейках, содержащих олигонуклеотиды, комплементарные ДНК, имеющих мутацию(и), анализируемый образец относят к дикому типу, т.е. принадлежащему к чувствительному штамму. Если в какой-либо из ячеек регистрируется больший флюоресцентный сигнал, чем в соответствующей контрольной ячейке, то анализируемый образец имеет точечную мутацию и, соответственно, выдаётся заключение, что в анализируемом образце обнаружены микобактерии туберкулёза, устойчивые к Р и/или И. Всего с помощью микрочипа в настоящее время можно определять 29 типов мутаций в гене rpoB ДНК M. tuberculosis и 19 наиболее распространённых типов мутаций в трёх генах katG, inhA, ahpC, ответственных за резистентность к И.

Совпадение результатов определения резистентности к Р и И с помощью метода абсолютных концентраций и биологических микрочипов для выделенных культур M. tuberculosis составило 98,5%, для разнообразного диагностического материала - 88,8%.

Изучение штаммов M. tuberculosis, выделенных от больных туберкулёзом жителей различных городов, к настоящему времени позволило выявить более 50 различных сочетаний мутаций, ответственных за резистентность к Р и И.

Для M. tuberculosis, устойчивых к Р, характерны мутации rpoB гена в 531-м, 526-м, 533-м, 516-м кодонах. Для гена katG  - в 315-м и, значительно реже, в 328-м кодоне. В гене inhA были обнаружены замены нуклеотидов в -15-м и -8-м положении относительно сайта инициации трансляции. В гене ahpC мутации идентифицированы в -6-м, -10-м, -12-м положении относительно сайта инициации транскрипции. С помощью биологических микрочипов определяют наличие мутаций в кодонах и замены на ряд аминокислот в некоторых кодонах, которые, как правило, не изучаются исследователями. В сумме выявляемость мутаций увеличивается на 18,0% для гена rpoB и на 13,0% в генах, ассоциированных с резистентностью к изониазиду. Увеличивается процент МЛУ M. tuberculosis за счёт определения мутаций в генах oxyR и inhA. Были выявлены штаммы M. tuberculosis, имеющие резистентность за счёт наличия мутаций только в этих генах. В M. tuberculosis, полученных от больных с впервые выявленным туберкулёзом лёгких, определили МЛУ в 10,4% случаев.

Надо отметить, что среди исследуемых штаммов M. tuberculosis в 1,5% случаев имелись мутации во всех четырёх изучаемых генах. В трёх генах мутации имели 20,0% штаммов, в двух - 78,1%. Штаммов с мутациями в одном гене было 12,5%. Кроме того, были получены различия в процентном соотношении типов мутаций по разным генам в штаммах M. tuberculosis у жителей Москвы, Кишинёва, Астрахани, Нижнего Новгорода, Алматы, Саратова.

Возникновение и широкое распространение M. tuberculosis с МЛУ может быть следствием ряда причин, в первую очередь несоблюдения или неадекватности химиотерапии, но часто длительной (до 2-3 мес) и/или недостоверной бактериологической диагностики туберкулёза. В результате новые случаи заболевания всё чаще развиваются при первичном заражении M. tuberculosis с МЛУ и, таким образом, создаются условия для формирования нового резервуара инфекции, первоначально устойчивой к основным противотуберкулёзным препаратам. Лечение таких больных препаратами первого ряда не только не перспективно, но даже вредно.

Весьма успешный результат лечения может быть достигнут только в случае максимально быстрого получения результатов лекарственной чувствительности M. tuberculosis и своевременного применения эффективных противотуберкулёзных препаратов. Использование в лечении левовращающих "респираторных" фторхинолонов, таких, как моксифлоксацин или левофлоксацин, обладающих высокой активностью в отношении M. tuberculosis с МЛУ, требует быстрой и специфической диагностики чувствительности микобактерий к этой группе препаратов. Такими возможностями, с нашей точки зрения, обладают недавно созданные молекулярно-биологические методы, в частности технология гибридизации амплифицированной ДНК участков генов, ассоциированных с лекарственной устойчивостью, на биологическом микрочипе.

С учётом важности быстрого определения чувствительности M. tuberculosis к фторхинолонам у больных с МЛУ туберкулёзом в ИМБ недавно была разработана новая тест-система "ТБ-БИОЧИП-2", позволяющая определять 9 типов мутаций в РОУФ области гена gyrA M. tuberculosis (регион, определяющий устойчивость к фторхинолонам), содержащей пять полиморфных кодонов: позиции 88, 90, 91, 94 и 95. Кодон 95 содержит естественно-обусловленный полиморфизм либо Ser (АGС), либо Thr (АСС), не приводящий к устойчивости M. tuberculosis к фторхинолонам. Метод был отработан на базе Московского городского научно-практического центра борьбы с туберкулёзом на биологических секретах лёгких и культурах M. tuberculosis, выделенных от больных туберкулёзом, и в 2006 г. был зарегистрирован.

Таким образом, молекулярно-биологический метод гибридизации на микрочипах является высоко эффективным (91,9% выявляемости M. tuberculosis и определения их лекарственной чувствительности с помощью "ТБ-БИОЧИП" и "ТБ-БИОЧИП-2") и быстрым (время проведения анализа, включая обработку биологического материала, составляет 48 ч) методом для одновременного определения лекарственной чувствительности к изониазиду, рифампицину и фторхинолонам. Результаты исследования чувствительности M. tuberculosis к исследуемым препаратам с помощью "ТБ-БИОЧИП" полностью совпали с данными, полученными при культуральном исследовании на плотных средах.

Получены данные по эффективности применения тест-системы "ТБ-БИОЧИП-2" для контроля чувствительности M. tuberculosis с МЛУ к фторхинолонам до лечения и в процессе лечения больных туберкулёзом препаратами этой группы.

Применение в практических лабораториях метода с использованием биологических микрочипов требует от лабораторного персонала соблюдения правил работы, определённых для ПЦР-лабораторий соответствующими нормативными документами. Необходимо учесть, что на результат определения чувствительности к противотуберкулёзным препаратам может влиять правильность выполнения следующих методических этапов: забора образца у пациента, его обработки, хранения, процедуры выделения ДНК. Эффективность выявления возбудителя может также зависеть от приёма лекарственных препаратов, оказывающих влияние на время удвоения клеток, и от клинической формы туберкулёза. У больных с распространёнными формами туберкулёза (фиброзно-кавернозной и инфильтративной) выявляемость возбудителя была гораздо выше, чем в случаях очаговой формы туберкулёза или туберкулёмы. У больных с активной формой туберкулёза выявляемость зависела и от стадии лечения (или болезни).

Используя накопленный в нашем центре опыт, мы предлагаем использовать результаты определения чувствительности для назначения тактики лечения согласно следующей схеме. В случае, когда молекулярно-биологическими методами в образце выявляется резистентный штамм, это обязательно следует учесть при назначении схемы лечения. В случае определения в образце штаммов M. tuberculosis дикого типа (чувствительных), очевидно, целесообразно дополнительно подтвердить результат с помощью традиционного бактериологического метода.

Использование метода биологических микрочипов в лабораторной диагностике туберкулёза, безусловно, имеет большое практическое значение. Быстрое время получения результатов, возможность одновременной идентификации нескольких диагностических признаков позволяют получить своевременную информацию о возбудителе и, следовательно, об имеющейся инфекции; определить индивидуальную адекватную терапию или скорректировать уже назначенную. Все перечисленные преимущества метода делают его перспективным современным и рентабельным инструментом лабораторной диагностики туберкулёза.

По своему химическому составу туберкулин - сложный препарат, содержащий туберкулопротеины, полисахариды, липиды, нуклеиновые кислоты, стабилизаторы и антисептики. Биологическую активность туберкулина, обеспечиваемую туберкулопротеином, измеряют в туберкулиновых единицах (ТЕ) и стандартизуют относительно национального стандарта. Национальный стандарт, в свою очередь, должен быть сопоставлен с международным стандартом. В международной практике применяют PPD-S (туберкулин Зейберт или стандарт-туберкулин).

В настоящее время в стране выпускают следующие формы ППД-Л (отечественного очищенного туберкулина Линниковой):

Если организм человека предварительно сенсибилизирован к микобактериям туберкулёза (спонтанным инфицированием или в результате вакцинации БЦЖ), то в ответ на введение туберкулина возникает ответная специфическая реакция, имеющая в своей основе механизм ГЗТ. Реакция начинает развиваться через 6-8 ч после введения туберкулина в виде различной выраженности воспалительного инфильтрата, клеточную основу которого составляют лимфоциты, моноциты, макрофаги, эпителиоидные и гигантские клетки. Пусковой механизм ГЗТ - взаимодействие антигена (туберкулина) с рецепторами на поверхности лимфоцитов-эффекторов, в результате чего происходит выделение медиаторов клеточного иммунитета, вовлекающих макрофаги в процесс разрушения антигена. Часть клеток погибает, выделяя протеолитические ферменты, оказывающие повреждающее действие на ткани. Другие клетки скапливаются вокруг очагов поражения. Время развития и морфология реакций при любых способах аппликации туберкулина принципиально не отличаются от таковых при внутрикожном введении. Пик реакции ГЗТ - 48-72 ч, когда её неспецифический компонент минимален, а специфический достигает максимума.

Туберкулинодиагностику подразделяют на массовую и индивидуальную.

Цель массовой туберкулинодиагностики - обследование населения на туберкулёз. Задачи массовой туберкулинодиагностики:

Для массовой туберкулинодиагностики используют только пробу Манту с 2 ТЕ, применяя только очищенный туберкулин в стандартном разведении. С целью отбора детей и подростков для ревакцинации БЦЖ пробу Манту с 2 ТЕ, согласно календарю профилактических прививок, выполняют в декретированных возрастных группах в 7 лет (нулевой и первый классы средней школы) и в 14 лет (восьмой и девятый классы). Ревакцинацию проводят неинфицированным ранее, клинически здоровым лицам с отрицательной реакцией на пробу Манту.

Индивидуальную туберкулинодиагностику используют для проведения индивидуальных обследований. Цели индивидуальной туберкулинодиагностики:

При проведении индивидуальной туберкулинодиагностики используют различные туберкулиновые пробы с накожным, внутрикожным, подкожным введением туберкулина. Для различных туберкулиновых проб применяют как очищенный туберкулин в стандартном разведении (аллерген туберкулёзный очищенный в стандартном разведении), так и сухой очищенный туберкулин (аллерген туберкулёзный очищенный сухой). Очищенный туберкулин в стандартном разведении можно использовать в противотуберкулёзных учреждениях, детских поликлиниках, соматических и инфекционных стационарах. Сухой очищенный туберкулин разрешён к применению только в противотуберкулёзных учреждениях (противотуберкулёзный диспансер, туберкулёзный стационар и санаторий).

При массовой туберкулинодиагностике пробу Манту с 2 ТЕ проводят всем детям и подросткам, вакцинированным БЦЖ, независимо от предыдущего результата 1 раз в год. Первую пробу Манту ребёнок получает в возрасте 12 мес. Детям, не вакцинированным БЦЖ, пробу Манту выполняют с 6 мес 1 раз в полгода до получения ребёнком прививки БЦЖ, в дальнейшем - по общепринятой методике 1 раз в год.

Пробу Манту можно применять также для индивидуальной туберкулинодиагностики. Её проводят в условиях детской поликлиники, соматических и инфекционных стационаров для дифференциальной диагностики туберкулёза и других заболеваний, при наличии хронических заболеваний с торпидным, волнообразным течением, при неэффективности традиционных методов лечения и наличии дополнительных факторов риска инфицирования или заболевания туберкулёзом (контакт с больным туберкулёзом, отсутствие вакцинации против туберкулёза, социальные факторы риска и др.).

Кроме того, существуют группы детей и подростков, подлежащие постановке пробы Манту 2 раза в год в условиях общей лечебной сети (приказ Минздрава России № 109 от 21 марта 2003 г.):

При проведении индивидуальной туберкулинодиагностики используют определение порога чувствительности к туберкулину - наименьшую концентрацию туберкулина, на которую организм отвечает положительной реакцией. Для определения порога чувствительности к туберкулину используют внутрикожную пробу Манту с различными разведениями сухого очищенного туберкулина.

У детей с подозрением на специфическое поражение глаз во избежание очаговой реакции целесообразно начинать туберкулинодиагностику с постановки накожных или внутрикожных проб с 0,01 и 0,1 ТЕ.

Накожные туберкулиновые пробы (пластырная, мазевая) в настоящее время имеют больше историческое значение, их применяют редко, чаще для диагностики туберкулёза кожи или в случаях, когда по каким-то причинам невозможно использование более распространённых кожных и внутрикожных туберкулиновых проб. Пробу Пирке также применяют редко.

Градуированную кожную пробу (ГКП) Гринчара и Карпиловского выполняют при необходимости дифференциальной диагностики, для уточнения характера туберкулиновой аллергии, оценки проводимого лечения.

Проба с подкожным введением туберкулина показана при необходимости определения активности туберкулёза органов дыхания, а также при этиологической диагностике и определения активности туберкулёза внелёгочных локализаций

Противопоказания к проведению пробы Манту с 2 ТЕ:

В этих случаях пробу Манту проводят через 1 мес после исчезновения клинических симптомов или сразу после снятия карантина.

К проведению накожной и внутрикожной проб с туберкулином абсолютных противопоказаний нет. Не рекомендуется их постановка в период обострения хронических аллергических заболеваний, при эксфолиативном дерматите, гнойничковых заболеваниях кожи, в период острых респираторных инфекций.

Подкожное введение туберкулина нежелательно у больных с активным ревматическим процессом, особенно при поражении сердца, при обострении хронических болезней органов пищеварения.

Препараты туберкулина ППД-Л вводят в организм человека накожно, внутрикожно и подкожно. Путь введения зависит от вида туберкулиновой пробы.

Для проведения пробы Манту применяют специальные одноразовые туберкулиновые шприцы с тонкими короткими иглами и коротким косым срезом.

Ампулу с туберкулином тщательно обтирают марлей, смоченной 70% раствором этилового спирта, затем шейку ампулы подпиливают ножом для вскрытия ампул и отламывают. Забор туберкулина из ампулы производят шприцем и иглой, которыми затем осуществляют постановку пробы Манту. В шприц набирают 0,2 мл препарата (т.е. 2 дозы), затем выпускают раствор до метки 0,1 мл в стерильный ватный тампон. Недопустимо выпускать раствор в защитный колпачок иглы или в воздух, так как это может привести к аллергизации организма медперсонала. Ампула с туберкулином после вскрытия годна к применению в течение не более 2 ч при сохранении её в асептических условиях.

Постановку внутрикожной пробы проводят только в условиях процедурного кабинета. Пациент находится в положении сидя. На внутренней поверхности средней трети предплечья участок кожи обрабатывают 70% раствором этилового спирта, просушивают стерильной ватой. Туберкулин вводят строго внутрикожно, для чего иглу направляют срезом вверх в верхние слои натянутой кожи параллельно её поверхности. После введения отверстия иглы в кожу из шприца вводят 0,1 мл раствора туберкулина (т.е. одну дозу). Место введения повторно спиртом не обрабатывается, так как риск инфицирования места инъекции невелик (ППД-Л содержит хинизол). При правильной технике в коже образуется папула в виде "лимонной корочки" диаметром не менее 7-9 мм беловатого цвета, которая вскоре исчезает.

Пробу Манту по назначению врача производит специально обученная медицинская сестра. Ответную реакцию через 72 ч оценивает врач или обученная медицинская сестра. Результаты заносят в учётные формы: № 063/у (карта прививок), № 026/у (медицинская карта ребёнка), № 112/у (история развития ребёнка). При этом отмечают предприятие-изготовитель, номер серии, срок годности туберкулина, дату проведения пробы, введение препарата в правое или левое предплечье, а также результат пробы (размер инфильтрата или папулы в миллиметрах, при отсутствии инфильтрата - размер гиперемии).

При правильной организации ежегодно туберкулинодиагностикой должно быть охвачено 90-95% детского и подросткового населения административной территории. В организованных коллективах массовую туберкулинодиагностику проводят в учреждениях либо специально обученным медицинским персоналом, либо бригадным методом, что предпочтительнее. При бригадном методе детские поликлиники формируют бригады - две медсестры и врач. Неорганизованным детям пробу Манту проводят в условиях детской поликлиники. В сельской местности туберкулинодиагностику осуществляют районные сельские участковые больницы и фельдшерско-акушерские пункты. Методическое руководство туберкулинодиагностикой осуществляет врач-педиатр противотуберкулёзного диспансера (кабинета). При отсутствии противотуберкулёзного диспансера (кабинета) работу выполняет заведующий поликлиническим отделением по детству (районный педиатр) совместно с участковым врачом-фтизиатром.

В ответ на введение туберкулина в организме предварительно сенсибилизированного человека развивается местная, общая и/или очаговая реакция.

Результат пробы Манту оценивают через 72 ч. Прозрачной линейкой измеряют диаметр папулы или гиперемии в миллиметрах. Линейку располагают перпендикулярно по отношению к оси предплечья. Для правильной трактовки результатов необходима не только визуальная оценка реакции, но и пальпация места введения туберкулина, так как при слабовыраженной папуле, мало возвышающейся над уровнем кожи, и при отсутствии гиперемии реакция может быть расценена как отрицательная. При гиперемии, выходящей за пределы папулы, лёгкое надавливание большим пальцем на область реакции позволяет кратковременно убрать гиперемию и измерить только папулу.

Результаты пробы могут быть расценены следующим образом:

В нашей стране всё детское население подлежит вакцинации против туберкулёза в определённые сроки, согласно календарю прививок. После введения вакцины БЦЖ в организме также развивается ГЗТ, в результате чего реакции с 2 ТЕ очищенного туберкулина в стандартном разведении становятся положительными - развивается так называемая поствакцинальная аллергия (ПВА). Появление положительной реакции в результате спонтанного инфицирования организма расценивается как инфекционная аллергия (ИА). Изучение результатов проб Манту в динамике в сочетании с данными о сроках и кратности прививок БЦЖ, как правило, в подавляющем большинстве случаев позволяет провести дифференциальную диагностику между ПВА и ИА.

Положительные результаты пробы Манту расценивают как ПВА в следующих случаях:

Результат пробы Манту расценивают как ИА (ГЗТ) в следующих случаях:

По результатам массовой туберкулинодиагностики в динамике среди детей и подростков выделяют следующие контингенты:

Для раннего выявления туберкулёза и для своевременной его профилактики важно зарегистрировать момент первичного инфицирования организма. Это не вызывает затруднений при переходе отрицательных реакций в положительные, не связанном с вакцинацией или ревакцинацией БЦЖ. Таких детей и подростков необходимо направить к фтизиатру для своевременного обследования и проведения профилактического лечения. Профилактическое специфическое лечение в течение 3 мес в раннем периоде первичного инфицирования предотвращает развитие локальных форм туберкулёза. На сегодняшний день доля туберкулёза у детей и подростков, выявленного в периоде "виража", составляет от 15 до 43,2%.

Доказано развитие туберкулёза у детей и подростков с усиливающейся чувствительностью к туберкулину за год на 6 мм и более. Было предложено таких детей и подростков также профилактически лечить в течение 3 мес.

Нарастание чувствительности к туберкулину у инфицированного ребёнка до гиперергии указывает на высокий риск развития локального туберкулёза. Эти пациенты также подлежат консультации фтизиатра с углублённым обследованием на туберкулёз и решением вопроса о назначении профилактического лечения.

Дети и подростки с монотонными реакциями на туберкулин в сочетании с двумя и более факторами риска развития туберкулёза также подлежат консультации фтизиатра с углублённым обследованием на туберкулёз.

При трудности интерпретации характера чувствительности к туберкулину дети подлежат предварительному наблюдению в группе 0 диспансерного учёта с обязательным проведением лечебно-профилактических мероприятий на педиатрическом участке (гипосенсибилизация, санация очагов инфекции, дегельминтизация, достижение периода ремиссии при хронических заболеваниях) под контролем детского фтизиатра. Повторное обследование в диспансере проводят через 1-3 мес.

Изучение чувствительности к туберкулину у детей и подростков, больных активными формами туберкулёза, а также инфицированных (по данным массовой и индивидуальной туберкулинодиагностики в комплексе с клинико-рентгенологическими данными), позволило предложить алгоритм наблюдения за пациентами в зависимости от характера чувствительности к туберкулину и наличия факторов риска заболевания туберкулёзом (рис. 14-1).

Рис. 14-1. Алгоритм наблюдения за детьми и подростками при различной чувствительности к туберкулину. РМ - проба Манту; РППТИ - ранний период первичной туберкулёзной инфекции; ПВА - поствакцинальная аллергия; ГКП - градуированная кожная проба; *  - показания для консультации фтизиатра.

Проба представляет собой накожное использование сухого очищенного туберкулина, разведённого до содержания 100 тыс. ТЕ в 1 мл. Через каплю этого раствора туберкулина, нанесённую на кожу, производят скарификацию кожи. Результат оценивают через 48 ч.

ГКП представляет собой накожную туберкулиновую пробу со 100%, 25%, 5% и 1% растворами туберкулина. Для получения 100% раствора туберкулина последовательно разводят 2 ампулы сухого очищенного туберкулина ППД-Л в 1 мл растворителя, из полученного 100% раствора готовят последующие растворы туберкулина. Для получения 25% раствора из ампулы со 100% раствором стерильным шприцем набирают 1 мл и наливают его в стерильный сухой флакон. Другим стерильным шприцем добавляют 3 мл растворителя, флакон тщательно взбалтывают, получают 4 мл 25% раствора туберкулина. Для получения 5% раствора туберкулина из флакона с 25% раствором стерильным шприцем набирают 1 мл и переносят в другой стерильный сухой флакон, затем добавляют 4 мл растворителя, взбалтывают и получают 5 мл 5% раствора туберкулина и т.д.

На сухую кожу внутренней поверхности предплечья, предварительно обработанную 70% раствором этилового спирта, стерильными пипетками наносят по капле туберкулина различной концентрации (100%, 25%, 5%, 1%), чтобы концентрация туберкулина убывала от локтевой складки в дистальном направлении. Ниже капли с 1% раствором туберкулина наносят каплю растворителя без туберкулина в качестве контроля. Для каждого раствора туберкулина и для контроля используют отдельные маркированные пипетки. Кожу предплечья натягивают снизу левой рукой, затем оспопрививальным пером нарушают целостность поверхностных слоёв кожи в виде царапины длиной 5 мм, проведённой через каждую каплю в направлении продольной оси руки. Скарификацию производят сначала через каплю растворителя, затем последовательно через 1%, 5%, 25% и 100% растворы туберкулина, производя втирание туберкулина 2-3 раза плоской стороной пера после каждой скарификации для проникновения препарата в кожу. Предплечье оставляют открытым на 5 мин для подсушивания. Для каждого обследуемого используют отдельное стерильное перо. На месте скарификации появляется белый валик, свидетельствующий о достаточном времени для всасывания туберкулина. После этого остатки туберкулина удаляют стерильной ватой.

Оценивают ГКП по Н.А. Шмелёву через 48 ч. Различают следующие реакции на ГКП:

Уравнительные и парадоксальные реакции также называют неадекватными реакциями на ГКП. Иногда неадекватные реакции на ГКП относят к гиперергическим реакциям.

ГКП имеет дифференциально-диагностическое значение при выяснении характера туберкулиновой аллергии. Поствакцинальная ГЗТ характеризуется нормергическими адекватными реакциями, тогда как при ИА реакция на ГКП может иметь гиперергический, уравнительный или парадоксальный характер. В раннем периоде первичного инфицирования ("вираж"), протекающем с функциональными изменениями, наблюдают парадоксальные, уравнительные реакции.

У практически здоровых детей, благоприятно перенёсших первичную туберкулёзную инфекцию, ГКП также бывает нормергической.

Большое значение ГКП имеет для дифференциальной диагностики туберкулёза и других заболеваний, для определения активности туберкулёзного процесса. У больных активным туберкулёзом чаще встречают гиперергические, уравнительные и парадоксальные реакции. Тяжёлому течению туберкулёза могут сопутствовать анергические реакции.

Уменьшение чувствительности к туберкулину по данным ГКП (переход из гиперергических реакций в нормергические, из неадекватных в адекватные, из анергических в положительные нормергические) у больных туберкулёзом на фоне антибактериального лечения свидетельствует о нормализации реактивности организма и эффективности терапии.

Исходный раствор туберкулина готовят, смешивая ампулу сухого очищенного туберкулина ППД-Л (50 тыс. ТЕ) с ампулой растворителя, получают основное разведение туберкулина - 50 тыс. ТЕ в 1 мл. Препарат следует растворять в течение 1 мин, до прозрачного и бесцветного раствора. Первое разведение туберкулина готовят, добавив в ампулу с основным разведением 4 мл растворителя (получают 1000 ТЕ в 0,1 мл раствора). Второе разведение туберкулина готовят, добавив к 1 мл 1-го разведения 9 мл растворителя (получают 100 ТЕ в 0,1 мл раствора). Все последующие разведения туберкулина (до 8-го) готовят аналогичным способом. Таким образом, разведения туберкулина соответствуют следующим дозам туберкулина в 0,1 мл раствора: 1-е разведение - 1000 ТЕ, 2-е - 100 ТЕ, 3-е - 10 ТЕ, 4-е - 1 ТЕ, 5-е - 0,1 ТЕ, 6-е - 0,01 ТЕ, 7-е - 0,001 ТЕ, 8-е - 0,0001 ТЕ.

Постановку проб Манту с различными разведениями туберкулина проводят так же, как постановку с 2 ТЕ, для каждого разведения используя отдельный шприц и иглу. На одном предплечье выполняют пробу с двумя разведениями туберкулина на расстоянии друг от друга 6-7 см. Одновременно можно поставить на другом предплечье третью пробу с ещё одним разведением туберкулина.

Оценивают пробу через 72 ч:

Титрование (определение порога чувствительности к туберкулину) завершают при достижении положительной реакции на наименьшее разведение туберкулина. Положительные реакции на высокие разведения туберкулина с дозами 0,1 ТЕ, 0,01 ТЕ и т.д. свидетельствуют о высокой степени сенсибилизации организма и обычно сопутствуют активному туберкулёзу. Отрицательная реакция на 100 ТЕ у подавляющего большинства пациентов с вероятностью 97-98% позволяет отвергнуть диагноз туберкулёза либо исключить инфекционный характер аллергии.

У подавляющего большинства больных и инфицированных лиц при постановке накожных и внутрикожных туберкулиновых проб выявляют лишь местную реакцию на туберкулин. В единичных случаях на пробу Манту с 2 ТЕ отмечают общие реакции. Такие пациенты подлежат тщательному клинико-рентгенологическому обследованию. Ещё реже наблюдают очаговые реакции.

Подкожная туберкулиновая проба Коха представляет собой подкожное введение туберкулина.

В детской практике пробу Коха чаще начинают с 20 ТЕ. Для этого подкожно вводят 1 мл очищенного туберкулина в стандартном разведении или 0,2 мл 3-го разведения сухого очищенного туберкулина без учёта предварительного исследования порога чувствительности к туберкулину.

Рядом авторов первая доза 20 ТЕ для пробы Коха рекомендована при нормергическом характере пробы Манту с 2 ТЕ и отрицательной или слабоположительной реакции на 100% раствор туберкулина при ГКП. При отрицательной реакции на пробу Коха с 20 ТЕ дозу увеличивают до 50 ТЕ, а затем до 100 ТЕ. У детей с гиперергическими реакциями на пробу Манту с 2 ТЕ пробу Коха начинают с введения 10 ТЕ.

В ответ на пробу Коха развиваются местная, общая и очаговая реакции.

Интенсивность туберкулиновой реакции зависит от многих факторов. У детей чувствительность к туберкулину более высокая, чем у взрослых. При тяжёлых формах туберкулёза (менингит, милиарный туберкулёз, казеозная пневмония) часто отмечают низкую чувствительность к туберкулину вследствие выраженного угнетения реактивности организма. Некоторым формам туберкулёза (туберкулёз глаз, кожи), наоборот, чаще сопутствует высокая чувствительность к туберкулину.

Интенсивность реакции на 2 ТЕ зависит от частоты и кратности ревакцинаций против туберкулёза. Каждая последующая ревакцинация влечёт за собой нарастание чувствительности к туберкулину. В свою очередь уменьшение частоты ревакцинаций БЦЖ приводит к уменьшению числа положительных результатов на пробу Манту в 2 раза, гиперергических - в 7 раз. Таким образом, отмена ревакцинаций помогает выявить истинный уровень инфицированности детей и подростков микобактериями туберкулёза, что, в свою очередь, позволяет провести полноценный охват ревакцинацией БЦЖ подростков в необходимые сроки.

Выявлена зависимость интенсивности реакции Манту от величины поствакцинального знака БЦЖ. Чем больше поствакцинальный рубец, тем выше чувствительность к туберкулину.

При глистных инвазиях, гипертиреозе, острых заболеваниях органов дыхания, вирусном гепатите, хронических очагах инфекции чувствительность к туберкулину повышена. Кроме того, до 6 лет ИА (ГЗТ) интенсивнее выражена у более старших детей.

Усиление чувствительности к туберкулину наблюдают при постановке пробы Манту в сроки от 1 дня до 10 мес после проведения вакцинаций против детских инфекций (АКДС, АКДС-М, АДС-М, противокоревой, противопаротитной вакцины). Ранее отрицательные реакции становятся сомнительными и положительными, а через 1-2 года они вновь становятся отрицательными. Поэтому проведение туберкулинодиагностики планируют либо до проведения профилактических прививок против детских инфекций, либо не ранее чем через 1 мес после прививок.

Менее выраженные реакции на туберкулин регистрируют летом. Интенсивность туберкулиновых реакций снижается при лихорадочных состояниях, онкологических заболеваниях, вирусных детских инфекциях, во время менструаций, при лечении глюкокортикоидными гормонами, антигистаминными препаратами.

Оценка результатов туберкулиновых проб может быть затруднена в районах со значительным распространением слабой чувствительности к туберкулину, вызванной атипичными микобактериями. Различия в антигенной структуре различных типов микобактерий обусловливают разную степень выраженности кожных реакций при использовании различных антигенов. При проведении дифференцированного теста с различными типами туберкулина наиболее выраженные реакции вызывает туберкулин, приготовленный из того типа микобактерий, которыми инфицирован организм. Такие препараты принято называть сенситинами.

Отрицательная реакция на туберкулин носит название туберкулиновой анергии. Возможны первичная анергия - отсутствие реакции на туберкулин у неинфицированных лиц, и вторичная анергия, развивающаяся у инфицированных лиц. Вторичная анергия, в свою очередь, может быть положительной (как вариант биологического излечения от туберкулёзной инфекции или состояние иммуноанергии, наблюдаемой, например, в случае "латентного микробизма") и отрицательной (при тяжёлых формах туберкулёза). Вторичная анергия также встречается при лимфогранулематозе, саркоидозе, многих острых инфекционных заболеваниях (кори, краснухе, мононуклеозе, коклюше, скарлатине, тифе и др.), при авитаминозах, кахексии, новообразованиях.

Дети и подростки с гиперергической чувствительностью к туберкулину по результатам массовой туберкулинодиагностики являются группой наиболее угрожаемой по заболеванию туберкулёзом и требуют наиболее тщательного обследования у фтизиатра. Наличие гиперергической чувствительности к туберкулину наиболее часто связано с развитием локальных форм туберкулёза. При туберкулиновой гиперергии риск заболевания туберкулёзом в 8-10 раз выше, чем при нормергических реакциях. Особого внимания заслуживают дети, инфицированные микобактериями туберкулёза, при наличии гиперергических реакций и контакта с больными туберкулёзом.

В каждом индивидуальном случае необходимо изучение всех факторов, влияющих на чувствительность к туберкулину, что имеет большое значение для постановки диагноза, выбора правильной врачебной тактики, метода ведения больного и его лечения.

Кроме туберкулинов, применяемых in vivo, созданы препараты, применяемые in vitro, для изготовления которых используют туберкулины или различные антигены микобактерий.

Для выявления антител к микобактериям туберкулёза выпускают диагностикум эритроцитарный туберкулёзный антигенный сухой - бараньи эритроциты, сенсибилизированные фосфатидным антигеном. Диагностикум предназначен для проведения реакции непрямой гемагглютинации (РНГА) с целью выявления специфических антител к антигенам микобактерий туберкулёза. Данный иммунологический тест применяют для определения активности туберкулёзного процесса и контроля лечения. Для определения антител к микобактериям туберкулёза в сыворотке крови больных предназначена также иммуноферментная тест-система - набор ингредиентов для проведения ИФА, используемого для лабораторного подтверждения диагноза туберкулёза различной локализации, оценки эффективности лечения, решения вопроса о назначении специфической иммунокоррекции. Чувствительность ИФА при туберкулёзе невысока, она составляет 50-70%, специфичность - менее 90%, что ограничивает его применение и не позволяет использовать тест-систему для скрининга туберкулёзной инфекции.

Для детекции микобактерий используют ПЦР-тест-системы.

После открытия В.К. Рентгеном X-лучей свыше 70 лет практически единственным лучевым методом диагностики туберкулёза был рентгенологический. Три поколения фтизиатров, рентгенологов и морфологов тщательнейшим образом изучали клинико-рентгенологическую картину и проводили рентгено-морфологические параллели при туберкулёзе различных органов и систем. Активное внедрение в клиническую практику (в середине 1970-х гг.) компьютерной томографии (КТ), УЗИ, а чуть позже магнитно-резонансной томографии (МРТ), современной радионуклидной диагностики вывело лучевую диагностику всех форм и стадий туберкулёза на новый качественный этап. В итоге была создана новая специальность - лучевая диагностика. Это было сделано несмотря на то, что не все новые технологии основаны на использовании рентгеновского излучения. К одному знаменателю сводились не разная природа рентгеновского излучения или ультразвука, а медицинское изображение на экране дисплея. По определению ВОЗ, под медицинским изображением понимают совокупность образов внутренних органов, получаемых путём использования электромагнитных волн или других упругих колебаний. Получение этого изображения достигают наиболее распространёнными методами исследования - рентгенологическим, радионуклидным, ультразвуковым, магнитно-резонансным, термографическим.

Врач, имеющий хорошую базовую подготовку по рентгено-радиологии, несомненно, эффективнее будет владеть всем комплексом диагностических технологий. Процесс же дробления специальностей в области диагностической радиологии может привести к организационной разобщённости, из-за которой страдает комплексный рациональный подход к использованию всех средств лучевой диагностики при различных ситуациях, а следовательно, страдает и диагностика в целом. Клиницисту необходимо понимать, что для постановки диагноза совсем необязательно использовать весь имеющийся арсенал очень дорогих технологий и прерогатива определения кратчайшего пути для достижения цели должна быть в компетенции представителей лучевой диагностики.

Для выявления лиц с подозрительными на туберкулёз органов дыхания изменениями при массовых обследованиях населения до последнего времени использовали флюорографию (фотографирование изображения с рентгеновского экрана на фотоплёнку). В зависимости от аппарата получали кадры размером 70×70 мм или 100×100 мм. Метод обладает высокой производительностью, однако имеет ряд технических ограничений (в частности, недостаточно чётко отображает патологические образования небольших размеров). Поэтому точное установление диагноза туберкулёза на его основании было невозможно, требовалось дополнительное лучевое обследование. С внедрением цифровой флюорографии стали доступны такие возможности, как широкий динамический диапазон и высокая контрастная чувствительность, возможность компьютерной обработки изображения, позволяющей надёжно выявлять даже незначительные изменения в биологических тканях различной плотности. При этом снизилась лучевая нагрузка на пациента в 10 и более раз по сравнению со стандартной плёночной флюорографией и в 2-3 раза в сравнении с крупноформатной рентгенографией. Эффективность метода определяется быстротой получения изображения (несколько секунд), полным отсутствием брака изображения (при плёночной флюорографии 8-15%), исключением использования дорогостоящей фотоплёнки, фотолабораторного оборудования и реактивов, надёжностью архивации результатов.

Рентгенография является основным первичным лучевым методом подтверждения диагноза туберкулёза органов дыхания. Метод, при соблюдении технических требований, отличается высокой степенью стандартизации, позволяет наглядно и быстро представлять и надёжно архивировать результаты исследования (рис. 15-1). Достоинством является и относительная дешевизна исследования при высокой информативности. У части больных метод обеспечивает получение информации, достаточной для установления диагноза.

Рис. 15-1. Прицельная рентгенограмма. Очаговый туберкулёз верхней доли правого лёгкого.

Для уточнения характера выявленных при рентгенографии изменений применяется рентгеновская (продольная) томография  - получение послойных отображений лёгочной ткани и органов средостения, что позволяет уточнить структуру патологических изменений. На основании рентгенографических и томографических данных сформировано представление о "ведущем рентгенологическом синдроме", в пределах которого осуществляется дифференциальная диагностика различных клинических форм туберкулёза органов дыхания. Эти же методы служат для определения динамики туберкулёзных изменений на фоне лечения, а их результаты - в качестве одного из критериев эффективности курса терапии (рассасывание инфильтрации, закрытие полости распада).

Рентгеноскопия не используется при выявлении и диагностике туберкулёза органов дыхания. Однако возможность полипозиционного и многопроекционного исследования, проводимого в непосредственном контакте с больным, позволили ей сохранить значение дополнительного метода, особенно при подозрениях на наличие жидкости или воздуха в плевральной полости (рис. 15-2). Внедрение электронно-оптических преобразователей, видеозаписывающих устройства позволило снизить лучевую нагрузку, поэтому метод достаточно широко используется как вспомогательный при проведении пункционных и эндоскопических биопсий, а также для функциональной оценки органов дыхания.

Рис. 15-2. Рентгеноскопия. Осумкованный плеврит.

Быстрое развитие КТ позволяет говорить о новом этапе рентгенологической диагностики туберкулёза всех локализаций. Компьютерная томография - фундаментальный метод лучевой диагностики заболеваний органов дыхания, особенно в распознавании тонких морфологических структур. КТ отводят важное и во многих случаях основное место в комплексной диагностике туберкулёза органов грудной клетки. Метод позволяет без увеличения лучевой нагрузки установить локализацию, протяжённость, осложнения туберкулёзного процесса. При этом технология спирального сканирования даёт возможность строить трёхмерные изображения исследуемых структур, включая скрытые для классической рентгенологии зоны. Имеется возможность с высокой степенью разрешения достоверно определить плотность патологических изменений и избежать эффекта суммации. Внедрение КТ привело к изменению диагностического алгоритма: при исследовании лёгких ограничиваются прямой рентгенограммой и КТ грудной клетки. При использовании КТ снижается необходимость применения многих сложных инвазивных диагностических методик.

Показания к компьютерной томографии у детей с первичным туберкулёзом:

Показания к компьютерной томографии у взрослых больных туберкулёзом органов дыхания:

Использование КТ при туберкулёзе органов дыхания отвечает современной практике совершенствования рентгенодиагностики болезней органов дыхания.

Применение КТ в клинике туберкулёза у детей показывает, что использование плоскостной рентгенографии в диагностике туберкулёза ВГЛУ приводит к значительным диагностическим ошибкам. Гипердиагностику туберкулёза ВГЛУ отмечают у 66-70% больных, преимущественно при обследовании детей с "малыми" вариантами, диагностируемыми по косвенным рентгенологическим признакам. Ошибки предварительных клинических диагнозов являются результатом субъективной оценки рентгенологической картины структур корней лёгких, динамической нерезкости сосудов, вилочковой железы. Ложная диагностика аденопатий включает неверную трактовку нормальных и аномальных сосудистых структур корней лёгких, нетуберкулёзную патологию в виде опухолей и кист средостения, опухолей плевры.

Примером гипердиагностики у инфицированных микобактериями туберкулёза детей с "малой" формой туберкулёза ВГЛУ может служить единичный кальцинат в области аортального окна, расцениваемый при плоскостной рентгенографии как кальцинированный лимфатический узел артериального (боталлова) протока. При КТ кальцинат представлен обызвествлением артериальной связки - образованием полосковидной или неправильной формы, расположенным между нисходящей аортой и лёгочной артерией (рис. 15-3).

Рис. 15-3. Кальцинированная артериальная связка. а - КТ; кальцинированная артериальная связка полосковидной формы, расположенная между нисходящей аортой и начальным отделом левой ветви лёгочной артерии; б - томограмма средостения; округлое образование высокой плотности, проецирующееся на дугу аорты.

При КТ появилась возможность диагностировать туберкулёзный процесс на самой ранней стадии - в виде лёгочных проявлений без поражения лимфатических узлов. Неполный первичный комплекс проявляется мелкими единичными, чаще субплевральными очагами, иногда сопровождающимися плевритом (рис. 15-4).

Рис. 15-4. Неполный первичный комплекс. Мелкие субплевральные очаги во 2-м сегменте правого лёгкого.

При диагностике внутригрудной аденопатии вклад КТ в анализ поражённых лимфатических узлов заключается в выявлении лимфатических узлов всех групп, их точной локализации и величины. КТ позволяет характеризовать лимфатические узлы на основе их плотности, идентифицировать их как гомогенные, некротические, обызвествлённые, определять морфологию лимфатических узлов, включая вторичные последствия для прилегающих медиастинальных органов и тканей. При КТ визуализируют ВГЛУ малой плотности минимальным размером 3 мм, а кальцинированные - 1 мм.

При КТ используют анатомическую классификацию ВГЛУ, включающую 13 групп: загрудинную, паравазальную, паратрахеальную, ретрокавальную, парааортальную, аортального окна, бифуркационную, парапищеводную, трахеобронхиальную, перибронхиальную, пульмональную, паракостальную, нижнюю диафрагмальную. При туберкулёзе ВГЛУ чаще поражаются паравазальная, ретрокавальная и трахеобронхиальная группы лимфатических узлов.

По данным КТ, при туберкулёзе ВГЛУ изменённые лимфатические узлы можно определить в одной группе или в нескольких, вплоть до 13 групп узлов. Величина отдельных узлов составляет от 1 до 18 мм, конгломератов лимфатических узлов - до 40 мм. У большинства детей величина поражённых лимфатических узлов составляет от 4 до 10 мм (рис. 15-5).

Рис. 15-5. Хронически текущий туберкулёз ВГЛУ. Множественные мягкотканные, частично и полностью кальцинированные ВГЛУ и конгломераты лимфатических узлов.

При КТ дифференциацию между нормальными узлами и аденопатиями мягкотканной плотности проводят по множественности лимфатических узлов в одной группе, поражению нескольких групп, аномалиям структуры узлов и перинодулярной ткани.

Объективная оценка аденопатий при КТ позволяет характеризовать варианты туберкулёза ВГЛУ по величине узлов:

Рис. 15-6. КТ. Туберкулёз ВГЛУ. а - выраженная аденопатия

Рис. 15-6. КТ. Туберкулёз ВГЛУ. б - мало выраженная аденопатия

Узлы при величине менее 5 мм, т.е. в пределах нормальных величин, конгломераты и множественность групп узлов оценивают как микрополиаденопатию. При КТ наряду с мягкотканными однородными узлами визуализируются мягкотканные узлы с точечными уплотнениями, с очагами кальцинации и полностью кальцинированные (рис. 15-6, в).

Рис. 15-6. КТ. Туберкулёз ВГЛУ. а - выраженная аденопатия; б - мало выраженная аденопатия; в - микрополиаденопатия.

Выраженная малая аденопатия и микрополиаденопатия представляют собой активный туберкулёзный процесс. Микрополиаденопатия в виде мелких, множественных мягкотканных, однородных лимфатических узлов в одной или в нескольких группах не исключает неспецифический процесс. При неэффективной химиопрофилактике возможен переход микрополиаденопатии в туберкулёз ВГЛУ. Внутригрудную микрополиаденопатию у инфицированного микобактериями туберкулёза ребёнка рассматривают как объективное отражение скрытопротекающей туберкулёзной инфекции (рис. 15-7). Выявление при КТ микрополиаденопатии способствует ранней диагностике туберкулёза у детей и проведению адекватной химиотерапии.

Рис. 15-7. Внутригрудная микрополиаденопатия - объективный признак латентно протекающей туберкулёзной инфекции. Конгломерат мелких лимфатических узлов ретрокавальной группы однородной структуры.

Диссеминированный туберкулёз лёгких отличается большим разнообразием клинико-морфологических проявлений. По сходству клинико-рентгенологической картины с рядом нозологий, объединённых в группу интерстициальных заболеваний лёгких, интерстициальный вариант диссеминированного туберкулёза наиболее труден для диагностики. Большинство пациентов направляют на обследование с "диссеминацией неясного генеза", саркоидозом, раковым лимфангоитом, двусторонней пневмонией. Диссеминированный туберкулёз лимфогенно-гематогенного происхождения морфологически характеризуется поражением разной степени паренхимы и интерстициальной ткани.

Для интерстициального варианта диссеминированного туберкулёза характерна различная структурная перестройка интерстициального компонента. Основным компьютерно-томографическим маркёром служит двустороннее диффузное интерстициальное поражение лёгких с макроструктурой ретикулярного или ретикулярно-нодулярного характера. Уровень поражений характеризуется инфильтрацией интер-, интралобулярного и перибронховаскулярного интерстиция.

Интерстициальный вариант диссеминированного туберкулёза с преобладанием поражения интерлобулярного интерстиция протекает преимущественно с клинической картиной подострой диссеминации. Для такой локализации поражения характерна крупносетчатая структура, обусловленная инфильтрацией интерлобулярного или септального интерстиция (рис. 15-8, а).

Рис. 15-8. Интерстициальный диссеминированный туберкулёз лёгких. а - инфильтрация интерлобулярного интерстиция

Среди больных преобладает поражение преимущественно интралобулярных интерстициальных структур, соответствующее диссеминированному туберкулёзу хронического течения с продуктивной воспалительной реакцией. При КТ его характерным признаком служит мелкоячеистая структура утолщённого интралобулярного интерстиция (рис. 15-8, б).

Рис. 15-8. Интерстициальный диссеминированный туберкулёз лёгких.б - инфильтрация внутридолькового интерстиция.

Интерстициальный вариант диссеминированного туберкулёза с преимущественным поражением перибронховаскулярного интерстиция проявляются крупнопетлистой и сетчато-линейной структурой как следствием воспаления интерстициально-паренхиматозных структур. В этих случаях наряду с интерстициальным воспалением можно наблюдать КТ-картину, характерную для туберкулёза бронха, перибронхиальные ацинозные очаги, очаги бронхолобулярной пневмонии, иногда с распадом и кавернизацией (рис. 15-9).

Рис. 15-9. Диссеминированный туберкулёз лимфогенно-бронхогенного генеза. Инфильтрация перибронховаскулярного интерстиция, очаги, бронхолобулярная пневмония левого лёгкого.

Под влиянием противотуберкулёзной терапии начальным признаком излечения, определяемым с помощью КТ, является устранение инфильтрации внутридолькового периацинарного интерстиция. Данный признак, фиксируемый при КТ уже через месяц лечения, может быть использован в оценке эффективности терапии.

Очаговый туберкулёз при КТ проявляется внутридольковыми, дольковыми (экссудативными или продуктивными) бронхогенными очагами или интерстициальным воспалением с единичными бугорками. "Свежий", впервые выявленный очаговый туберкулёз при КТ характеризуют внутридольковые очаги и бронхиолоцеле, отражающие казеозные повреждения бронхиол (рис. 15-10).

Рис. 15-10. Очаговый туберкулёз. Экссудативные очаги верхней доли левого лёгкого.

Хронический очаговый туберкулёз (фиброзно-очаговый) при КТ представлен инкапсулированными, чётко отграниченными казеозными очагами или конгломератами очагов, частично кальцинированными и/или фиброзированными, бронхоэктазами и эмфиземой. Наиболее общими признаками активного очагового туберкулёза, как впервые диагностированного, так и при рецидиве хронического, при КТ являлись внутридольковые очаги и бронхоцеле.

КТ-картина инфильтративного туберкулёза характеризуется значительным полиморфизмом, обусловленным уровнем участия в патологическом процессе поражения паренхиматозных, интерстициальных и бронхиальных структур.

Паренхиматозный вариант инфильтративного туберкулёза связан с бронхогенным распространением туберкулёзной инфекции. При КТ эта форма туберкулёзной бронхопневмонии образована уплотнениями от лобулярной до долевой протяжённости. Протекает преимущественно с экссудативной воспалительной реакцией (рис. 15-11, а).

Рис. 15-11. Инфильтративный туберкулёз. а - нижней доли левого лёгкого в виде ацинозной бронхопневмонии

При интерстициальном варианте инфильтративного туберкулёза в КТ-картине преобладает воспалительное уплотнение интерстиция на уровне от внутридольковых до крупных перибронховаскулярных структур. Характерны преимущественно продуктивный тип воспалительной реакции и торпидное течение (рис. 15-11, б).

Рис. 15-11. Инфильтративный туберкулёз. б - лимфогенного генеза верхней доли левого лёгкого. Воспаление внутридолькового интерстиция.

Выделение вариантов инфильтративного туберкулёза предполагает дифференцированный подход к химиотерапии. Казеозная пневмония по КТ образована ацинозными, лобулярными и лобарными уплотнениями по типу обширных долевых и больших по объёму поражений. Казеозно-пневмонические лёгочные изменения при КТ отличаются структурами разной плотности, обусловленными казеозом в разных фазах его трансформации и экссудативным воспалением (рис. 15-12).

Рис. 15-12. Казеозная пневмония верхней доли левого лёгкого. Доля уплотнена с множественными участками кавернизации и бронхоэктазами.

Использование КТ при диагностике туберкулём приблизило КТ-семиотику к патологоанатомическому пониманию этой формы туберкулёза. Компьютернотомографическая семиотика туберкулём укладывается в морфологическое понятие гомогенной, слоистой и конгломератной, что позволяет дифференцировать их от неистинных туберкулём инфильтративно-пневмонического типа. Для диагностики туберкулёмы большое значение имеют изменения окружающей ткани, которые при КТ обнаруживают в 99% случаев (рис. 15-13).

Рис. 15-13. Туберкулёма 2-го сегмента правого лёгкого с распадом у дренирующего бронха и очагами в обоих лёгких.

По данным КТ, каверна представлена полостью, образованной вследствие разрушения лёгочной ткани, размерами от 3 мм и более. КТ-визуализация макроструктуры каверн на этапе их формирования и репарации с учётом морфологических особенностей кавернозного туберкулёза позволяет дифференцировать каверну как острую (несформированную), сформированную и хроническую.

Острую каверну в инфильтративно-пневмоническом уплотнении рассматривают как фазу кавернизации инфильтративного туберкулёза. Каверну со сформированной стенкой при наличии значительных очаговых и инфильтративных изменений рассматривают как кавернозный туберкулёз в фазе инфильтрации.

Хронический кавернозный туберкулёз при КТ представлен вариантами с преимущественным бронхосклеротическим компонентом, преимущественным фиброзированием перибронховаскулярного интерстиция или как поликавернозный по типу разрушенного лёгкого (рис. 15-14).

Рис. 15-14. Фиброзно-кавернозный туберкулёз. а - хронические каверны в правом лёгком с перибронховаскулярным склерозом. Очаги в обоих лёгких; б - поликавернозный фиброзно-кавернозный туберкулёз. "Разрушенное" правое лёгкое с несколькими кавернами и хроническая каверна в верхней доле левого лёгкого.

КТ на фоне проведения антибактериальной терапии даёт представление о динамике репаративных процессов в каверне.

Цирроз лёгких как форму цирротического туберкулёза оценивают по наличию туберкулёзных изменений (кальцинированные очаги, щелевидная каверна, кальцинированные лимфатические узлы). Наиболее достоверными КТ-признаками активности цирротического туберкулёза считают наличие бронхогенных диссеминаций (рис. 15-15).

Рис. 15-15. Цирротический туберкулёз. Левое лёгкое уменьшено, цирротически уплотнено со щелевидной каверной и бронхоэктазами. В правом лёгком - очаги.

В клиническом смысле о туберкулёзе бронхов принято говорить как о туберкулёзе крупных бронхиальных ветвей, доступных для эндоскопической диагностики. В связи с этим совершенствование рентгенологического метода диагностики бронхиального туберкулёза - острая потребность клиники, особенно клиники детского туберкулёза с ограниченными возможностями для бронхофиброскопии.

При КТ туберкулёз бронха диагностируют как сопутствующий туберкулёзному поражению лёгких и ВГЛУ процесс или как изолированный процесс, ведущий к вторичным изменениям. КТ-диагностика туберкулёза бронхов основывается на комплексе данных о плотности и контурах стенки бронха, состоянии его просвета, наличии внутрипросветных включений, состоянии окружающих тканей лёгких и средостения (рис. 15-16).

Рис. 15-16. Туберкулёзный панбронхит 6-го сегментарного бронха. а - массивная перибронхиальная инфильтрация; очаги - по ходу бронха; б - просвет бронха сужен, деформирован.

С использованием спиральной КТ появилась возможность применить методы объёмного преобразования изображений - двухмерного и объёмного. Программы позволяют выполнять виртуальные методики визуализации, в частности виртуальную бронхоскопию, позволяющую оценить пространственные взаимоотношения стенок бронхов, внутрипросветных и перибронхиальных структур (рис. 15-17).

Рис. 15-17. Туберкулёзный панбронхит (то же наблюдение). Трёхмерная реконструкция. Множественные внутрипросветные участки утолщения стенки 6-го сегментарного бронха. Стеноз бронха на уровне субсегментарной бифуркации.

Радионуклидные методы диагностики позволяют выявить функциональные и анатомические нарушения при различных патологических состояниях в начальных стадиях, когда это трудно осуществить с помощью других методов. Традиционные клинические, рентгенологические и функциональные методы исследования не всегда позволяют уточнить патогенез вентиляционно-перфузионных нарушений, детально охарактеризовать микроциркуляцию в лёгких, оценить мукоцилиарный клиренс бронхов и функцию ВГЛУ. Для решения этих задач применяют меченные радионуклидами препараты. Используют радиометрическую аппаратуру (сканеры и сцинтилляционные гамма-камеры). Гамма-камеры позволяют получить не только статические, но и динамические данные о функции исследуемого органа. Аппараты снабжены системами видеозаписи и компьютерного анализа, с помощью которых визуализируют изменения в органах и получают динамическую характеристику исследуемого органа в виде графического изображения. Продолжительность исследования зависит от поставленных целей (1-15 мин).

Выраженность нарушений функций органов дыхания и сцинтиграфическая картина зависят от морфологических изменений, распространённости и длительности патологического процесса. Нарушения, выявляемые с помощью сцинтиграфии, могут быть более выраженными, чем рентгенологически определяемые изменения в лёгких.

Оценку регионарного кровотока и вентиляции лёгких проводят с помощью аналогового изображения органа, а также путём количественной регистрации радиоактивного излучения в каждом лёгком и прицельно в "зонах интереса" с помощью компьютерной обработки данных. Компьютерные программы позволяют более точно интерпретировать полученные данные.

Физиологичность радионуклидных исследований, относительная простота и возможность проведения повторных исследований в ходе лечения больного позволяют применять методы в диагностике внелёгочных форм туберкулёза.

Радионуклидные методы диагностики применяются для уточнения патогенеза вентиляционно-перфузионных нарушений, для оценки мукоцилиарного клиренса, микроциркуляции в лёгких и функции лимфатических узлов средостения.

Радионуклидные методы позволяют изучать функциональное состояние почек (канальцевую секрецию, клубочковую фильтрацию, уродинамику, состояние сосудистого русла и паренхимы), их топографию, сократительную способность мочеточников; их применяют для контроля эффективности лечения больных.

Исследование костной ткани проводят для выявления структуры костной ткани и очагов её деструкции, оценки распространённости патологического процесса, восстановления костной ткани после переломов и радикально-восстановительных операций.

Методы применяют для уточнения распространённости, локализации и степени активности патологического процесса, выявления зон нарушения функции органов при диагностике туберкулёза, для определения показаний к хирургическому лечению, для динамической оценки эффективности лечения и результатов операции.

Кровохарканье, лёгочное кровотечение, высокая температура тела, острый психоз, беременность, младенческий возраст (до одного года).

Вентиляционная сцинтиграфия лёгких с радиоактивным ¹³³Хе

Газ вводят ингаляционно с помощью резинового загубника, подключённого к спирографу (замкнутая система "пациент-спирограф"). Определяют проходимость трахеобронхиальных путей, изучают время заполнения, смешивания и полувыведения газообразного ¹³³Хе из трахеобронхиального пространства. Лучевая нагрузка на лёгкие не превышает 0,06 мЗв, энергия излучения гамма-квантов - 81 кэВ, период полураспада - 5,27 дня, биологический период полувыведения - около одной минуты.

Перфузионная сцинтиграфия лёгких

Водный раствор ¹³³Хе вводят внутривенно, исследование проводят во время задержки дыхания на глубоком вдохе. Метод позволяет охарактеризовать скорость "диффузии" - проникновения радио-фармацевтического препарата (РФП) через мембраны капиллярного русла в альвеолы лёгкого и трахею. На основании данных оценивают перфузию капиллярного русла лёгкого, выявляют скрытые формы эмфиземы лёгких, устанавливают её локализацию. Физико-химические характеристики водного раствора ¹³³Хе такие же, как и у газообразного ксенона.

Сцинтиграфия регионарного кровотока лёгких

Используют короткоживущие препараты: технеций (^99mТс) или индий (^113mIn). Методика основана на "микроэмболизации" капиллярного русла лёгких и предназначена для определения локализации, распространённости и степени активности нарушения микроциркуляции в лёгких. Лучевая нагрузка на лёгкие - 0,057 мЗв. Энергия излучения гамма-квантов ^99mТс - 140 кэВ, период полураспада - 6 ч. Энергия ^113mIn - 393 кэВ, период полураспада - 1,7 ч, лучевая нагрузка - 0,005 мЗв.

Использование альбуминового агрегата, меченного йодом (¹³¹I), требует "блокады" щитовидной железы, так как радиоактивный йод отщепляется от альбумина и, попадая в щитовидную железу, оказывает на неё значительное лучевое воздействие. За 2 дня до исследования и в течение недели после него пациент принимает раствор Люголя по 4-5 капель два раза в день. Энергия излучения ¹³¹I - 360 кэВ, период полураспада - 8,2 дня. Лучевая нагрузка составляет 1,8 мЗв, а разрешающая способность меньше, чем при использовании других радиоактивных изотопов.

Аэрозольная сцинтиграфия бронхов с макрочастицами, меченными ^99mТс Исследование проводят для изучения мукоцилиарного клиренса бронхов, оценки эффективности лечения и определения показаний к хирургическому вмешательству на лёгких и бронхах. Препарат вводят с помощью ультразвукового ингалятора (размер частиц от 10 до 50 мкм). Во время одной ингаляции вводят 2-3 мл взвеси РФП активностью 300-400 МБк.

Исследование позволяет выделить два типа нарушения мукоцилиарного клиренса при остром или хроническом течении процесса. Фаза компенсации: нормальные показатели (равномерное распределение препарата в трахеобронхиальном дереве и практически полное выведение его в течение 1 ч). В фазе декомпенсации фиксируют зоны пониженного включения препарата по ходу бронхиального дерева.

Возможны различные аллергические реакции на РФП.

Лучевая диагностика костно-суставного туберкулёза основана на представлении о его патогенезе и патологической анатомии. Обследование направлено на выявление первичных костных очагов специфического воспаления - изолированных или входящих в зону контактной деструкции сочленяющихся костей, будь то позвонки, суставные концы трубчатых или суставные поверхности плоских костей. Первично-очаговый характер туберкулёзного процесса обусловливает глубину контактной деструкции, что в большинстве случаев позволяет дифференцировать специфический процесс от других заболеваний. Одновременно проводят целенаправленное выявление осложнений костного поражения - воспалительных (абсцессы, свищи) и ортопедических (нарушения формы и соотношений позвонков, суставных концов).

Туберкулёз позвоночника Туберкулёзный спондилит характеризуется деструкцией костной ткани позвонков или их отростков, вторичным вовлечением в процесс межпозвонковых дисков, формированием абсцессов в паравертебральных тканях и эпидуральном пространстве.

Методами лучевой диагностики необходимо:

Рис. 1. Очаг деструкции в теле L_III с секвестром, диск на 2/З снижен в высоту, тело L_II интактно.

Рис. 2. Контактная деструкция очагового типа T_{V, VI}, изолированные очаги в телах T_{IV, VII, IX}.

Диагностика патологии позвоночника всегда должна начинаться с обзорной рентгенографии в двух проекциях с захватом всей зоны интереса (определяемой осмотром больного) - для выявления локализации, распространённости костного и паравертебрального процесса (рис. 3), оценки общего структурного фона, счета позвонков.

Рис. 3. Прямой обзорный снимок: спондилит TX-XI, обширные паравертебральные абсцессы, переходящие в забрюшинное пространство.

В дальнейшем рентгенографию или томографию выполняют прицельно, с центрированием на уровень поражения, с диафрагмированием пучка лучей. При отсутствии выраженной деформации позвоночника укладки и методики съёмки соответствуют общепринятым. При значительной кифотической деформации для прямого снимка больного укладывают так, чтобы верхний и нижний скаты кифоза располагались примерно под одинаковым углом к съёмочному столу. При необходимости точной визуализации верхнего или нижнего скатов больного укладывают с опорой на соответствующий скат с помощью мягких подкладок. Однако в большинстве подобных случаев достаточную информацию даёт боковая томография. При сколиотических искривлениях, часто сопутствующих большим кифозам, боковую рентгенографию или томографию производят при укладывании больного на выпуклую сторону кифосколиоза.

В условиях недоступности методов КТ и МРТ рентгенотомография остаётся обязательной процедурой. При томографии положение больного определяется теми же условиями, что и при обзорных снимках, съёмка прицельная, экранированная. Шаг томографа, в зависимости от диагностических задач, 0,5-1 см. Уровень центрального сагиттального среза определяют путём измерения от стола до вершин остистых отростков, далее выполняют по 1-2 парасагиттальных среза с обеих сторон. Глубину фронтальных срезов можно определить по боковым обзорным снимкам, в поясничном отделе она примерно равна глубине залегания почек. Выполняют 1-2 фронтальных среза, если нет особых показаний для продолжения исследования.

Существуют некоторые особенности обследования для каждого уровня позвоночника. При поражении субокципитальной области (C_I-II и атлантоокципитальные суставы) предпочтительной является прямая томография. При поражении нижележащих сегментов шейного отдела позвоночника наиболее информативна боковая томография, прямая выполняется по особым показаниями, часто - после операций для визуализации спондилодеза. Превертебральные (заглоточные) абсцессы всех уровней шейного отдела выявляются на центральных сагиттальных срезах.

Шейно-грудной и верхнегрудной отделы позвоночника наиболее трудны для рентгенологического исследования, поскольку в боковой проекции перекрываются плечевым поясом. Укладка в боковой проекции должна предусматривать расположение шейного и грудного отделов позвоночника на одной горизонтали (подкладки под голову) и максимально возможное выведение кпереди плечевого пояса. Существует несколько вариантов подобных укладок, и всё же изображение может быть недостаточно информативным. При прямой обзорной рентгенографии верхнегрудного отдела для получения раздельного изображения позвонков целесообразен краниальный наклон трубки (от ног к голове) под углом 15-25°. Прямая томография при спондилитах шейно-грудного и верхнегрудного уровней нередко даёт более полную картину костной деструкции и абсцессов, чем боковая. При спондилитах среднегрудного отдела позвоночника детали костного поражения хорошо видны на боковых томограммах (рис. 4).

Рис. 4. Контрастная миелотомограмма: спондилит TV-VIII, деформация и компрессия дурального мешка эпидуральным абсцессом с секвестрами.

Для уточнения состояния корней дуг, боковых отделов позвонков показана прямая томография. Спондилиты нижнегрудной и грудопоясничной локализации в связи с наложением тени диафрагмы не всегда хорошо видны на боковых срезах, их обследование требует использования прямой томографии. Размеры, протяжённость внутригрудных абсцессов, возможное прорастание гранулёмы в плевральную полость определяют прямой томографией; срезы, выполненные ближе к передней поверхности тел нижнегрудных позвонков, позволяют выявить переход внутригрудного абсцесса в забрюшинное пространство, на большие поясничные мышцы (псоас-абсцесс).

Превертебральную часть внутригрудных абсцессов, в отдельных случаях эпидуральные абсцессы выявляют на боковых томограммах.

При локализации процесса в нижнепоясничном, пояснично-крестцовом отделах боковая томография может быть малоинформативной из-за широкого тазового пояса (значительное отстояние позвонков от плёнки, наложение тени костей тазового пояса на изображения позвонков). Прямая томография даёт полное представление и о деструкции, и об абсцессах (рис. 5).

Рис. 5. Прямая томограмма. Контактная деструкция LIII-IV, обширные забрюшинные псоас-абсцессы

При затруднениях в дифференцировании левосторонних внутригрудных паравертебральных теней использовали в прошлом такие инвазивные методы, как аортография и венография по Сельдингеру. В настоящее время оптимальным методом диагностики абсцессов всех уровней и положений является МРТ. Для поясничных абсцессов (забрюшинных, спускающихся на бедро, выходящих в мягкие ткани спины) хорошую информацию предоставляет КТ. Широко используют для этой же цели УЗИ.

Рентгенографию или томографию дуг позвонков, дугоотростчатых суставов, межпозвонковых отверстий выполняют на всех уровнях позвоночника в косых проекциях с общепринятыми укладками. Диагностика свищевых процессов по-прежнему основана на контрастировании свищевых ходов, при этом обзорные снимки по показаниям дополняются томографией.

В рентгенодиагностике туберкулёзных спондилитов, осложнённых спинномозговыми расстройствами, длительное время использовали пневмомиелографию (ПМГ) в сочетании с томографией в методике, модифицированной применительно к грубым деформациям позвоночника. Метод давал значительную информацию об эпидуральных абсцессах и их содержимом, проходимости ликворных путей, положении и компрессии спинного мозга, но тяжело переносился больными, трактовка изображений в ряде случаев была затруднительной. Позднее был модифицирован и применён метод веноспондилографии (ВСГ), с помощью которого топику и протяжённость компрессии спинного мозга определяли на основе степени нарушения кровотока во внутренних венозных сплетениях позвоночника, в ряде случаев - на доклинической стадии. В настоящее время повседневным методом в диагностике спинномозговых расстройств являются контрастная миелография (КМГ) и компьютерная томографическая миелография (КТМГ). В качестве контрастного средства используется йогексол, неионный водорастворимый препарат, выпускаемый в Норвегии, что делает исследование достаточно дорогостоящим. Для получения информативных снимков взрослому больному достаточно введения 10 мл йогексола с концентрацией йода 180 мг/мл; при высоком уровне поражения (шейный отдел), крупных габаритах больного количество препарата можно увеличить, не превышая, однако, 3 г общего количества йода, вводимого интратекально. С учётом этого правила можно использовать препараты и с более высокой концентрацией йода (240 мг/мл, 300 мг/мл). Препарат вводится субарахноидально, как правило, эндолюмбально, с предшествующими ликвородинамическими пробами. Контрастное средство свободно перемещается с ликвором, обеспечивая хорошую видимость дурального мешка. Поскольку между эластичной твёрдой оболочкой и жёстким костным футляром позвоночного канала расположен лишь тонкий слой эпидуральной клетчатки, то даже небольшие по объёму патологические образования, расположенные экстрадурально, оказывают давление на дуральный мешок и подлежащую систему субарахноидальных пространств, вызывая изменения его формы и характера контрастирования. При помощи КМГ выявляют смещения, деформации, сужения дурального мешка, нарушения контрастирования ликворных путей частичного или полного характера. По степени компрессии дурального мешка косвенно определяют уровень, степень, протяжённость компрессии спинного мозга, объём сдавливающего фактора, субстрат которого определяется только в тех случаях, когда он представлен костной тканью или обызвествлением. При полном нарушении проходимости ликворных путей и остановке (стазе) контрастного средства верхний уровень и протяжённость компрессии могут быть определены только повторным, субокципитальным, введением препарата. Для снижения лучевой нагрузки и укорочения сроков обследования целесообразно сочетать миелографию и томографию позвоночника. КМГ и КТМГ являются высокоинформативными методиками и в типичных случаях экстрадуральной компрессии могут полностью решить предоперационные задачи (корреляция с операционными данными - 98,5%). Однако это метод инвазивный, при блоке ликворных путей определение протяжённости компрессии связано с повторным вмешательством и лучевой нагрузкой, морфология мягкотканного субстрата компрессии, структурное состояние спинного мозга и его оболочек не выявляются. Абсолютным противопоказанием для выполнения КМГ является непереносимость препаратов йода.

При недостаточности информации, полученной указанными способами, необходимо обращаться к методам диагностики следующих уровней, которые значительно расширяют возможности визуализации патологии позвоночника.

Для туберкулёзного спондилита по КТ наиболее характерны три типа деструкции:

Рис. 6. КТ. Поперечные сечения тел LIII-IV, очаги деструкции с сексвестрами, абсцесс справа (1); вертикальные реконструкции изображения: сагиттальная (2) и фронтальная (3) демонстрируют контактный характер деструкции.

Рис. 7. КТ. Поперечное сечение. Деструкция тела TX, множественные секвестры, предлежащие позвоночному каналу и выступающие в массивный многокамерный паравертебральный абсцесс.

Очаговый тип деструкции встречается самостоятельно или в сочетании с другими типами в 78% случаев. КТ - это идеальный метод изображения элементов задней позвоночной колонны: дуг, суставных и остистых отростков, дугоотростчатых суставов, т.е. костного футляра позвоночного канала. При вертикальных реконструкциях изображения структурность костной ткани теряется, но зато визуализируются глубина деструкции, состояние межпозвонкового пространства, контактный характер процесса.

КТ обеспечивает дифференцированное изображение мягких тканей и органов, в том числе содержимого позвоночного канала, абсцессов. Массивность абсцессов, их соотношения с прилежащими органами, многокамерность, распространение на мягкие ткани спины, гнойное расплавление их содержимого, включения секвестров или извести хорошо видны на поперечных срезах. Протяжённость абсцессов определяется на реконструированных изображениях в пределах зоны сканирования, которая иногда целенаправленно расширяется.

Позвоночный канал и его содержимое визуализируются на ограниченном пространстве сканирования - в поперечном сечении: видны эпидуральная клетчатка, спинной мозг с оболочками, его корешки. Эпидуральная клетчатка является естественным контрастом (тёмный ободок), на фоне которого видны патологические образования в эпидуральном пространстве. В шейном и поясничном отделах позвоночника, где позвоночный канал достаточно широк, инфильтрация (абсцесс) даже небольших размеров хорошо дифференцируется от спинного мозга и его корешков, наличие в эпидуральном пространстве секвестров и извести облегчает выявление абсцесса. В грудном отделе, где сам канал и прослойка эпидуральной клетчатки более узкие, определить чёткую границу инфильтрации со спинным мозгом, а также степень сдавления последнего без дополнительного контрастирования дурального мешка бывает сложно. Слабой стороной КТ в диагностике туберкулёзных спондилитов является необходимость её использования на ограниченном протяжении, обычно в пределах одного-двух сегментов.

МРТ не позволяет визуализировать лёгочную паренхиму, поэтому её роль в диагностике туберкулёза органов дыхания невелика. Применение метода показано при необходимости чётко дифференцировать сосудистые структуры, патологические изменения в средостении, плевре, при диагностике округлых образований. В противоположность этому, при диагностике воспалительной патологии позвоночника на всём его протяжении и спинальных расстройств любой природы применяется МРТ. Физическая основа метода - эффект магнитного резонанса, наблюдающийся у атомных ядер, содержащих нечётное число протонов. В клинических исследованиях используют явление резонанса ядер водорода, входящих в составе воды во всех тканях и средах организма. МРТ обладает высокой разрешающей способностью, возможностями многоплоскостного исследования, выявления инфильтрации костного мозга и мягких тканей, оценки состояния межпозвонковых дисков, содержимого позвоночного канала, спинного мозга и его оболочек на протяжении позвоночника, что недоступно другим методам; чувствительность МРТ сопоставима с чувствительностью сцинтиграфии скелета. Диагностика строится на изменениях характера сигнала от позвонков, дисков, паравертебральных, эпидуральных тканей, на нарушениях их анатомической формы и соотношений.

МРТ выявляет изолированные туберкулёзные фокусы в позвонках, когда рентгенологических признаков костной деструкции ещё нет: поражённые инфильтрированные участки костного мозга становятся гиперинтенсивными на Т-2 взвешенных изображениях (ВИ) и гипоинтенсивными на Т-1 ВИ, при этом сигнал от остальных участков тел может быть неизменённым. На практике туберкулёз позвоночника, как правило, выявляют в период разгара спондилитической фазы, с контактной деструкцией двух и более позвонков, изолированные же очаги обнаруживают попутно (рис. 8). В литературе признаками спондилита считают: в Т-1 ВИ снижение сигнала от костного мозга вовлеченных позвонков, снижение интенсивности сигнала от прилежащих дисков, наличие паравертебральных абсцессов; в Т-2 ВИ - неспецифическое усиление сигнала от поражённых позвонков, дисков, абсцессов. Характер изменений сигнала во многом зависит от напряжённости магнитного поля томографа, давности, стадии, особенностей течения процесса в позвоночнике. Томографы с высокой напряжённостью магнитного поля дают более разнообразную палитру изменений сигналов. Так, в Т-1 ВИ при образовании секвестров на месте разрушенных тел позвонков, при секвестрах в межтеловой деструктивной полости сигнал от них может быть неоднородным и даже несколько повышенным. В Т-2 ВИ сигнал от межтеловой деструктивной полости часто неоднороден, а при содержании в них секвестров, обызвествлённого казеоза, рубцовой ткани может быть пониженным. При средней и высокой напряжённости магнитного поля чётко определяются контуры (границы) деструкции либо в обоих режимах, либо только в Т-2 ВИ. Межпозвонковые диски на стадии остита остаются неизменёнными либо имеют сниженный сигнал (и высоту), что является признаком их дистрофии. При разрушении замыкательных пластинок позвонков и вовлечении дисков в зону воспаления сигнал от них в Т-2 ВИ повышается. При выраженной контактной деструкции с образованием межтеловой деструктивной полости диск не дифференцируется. При фиброзно-костном блоке поражённых позвонков между их остатками на месте диска формируется фиброзная ткань, сигнал от которой снижен.

Рис. 8. МРТ. а - фронтальный срез (контактная деструкция TIX-X, изолированный очаг в теле 8 позвонка, паравертебральный абсцесс справа); б - сагиттальный срез (единый эпидуральный абсцесс, исходящий из тел TVIII-X; умеренная компрессия спинного мозга).

Туберкулёзные абсцессы на МРТ имеют чёткие контуры, обусловленные их подсвязочным распространением, при прорастании туберкулёзной гранулёмы в соседние органы контур абсцесса на данном уровне прерывается. Распространённость, многокамерность абсцессов, их соотношения с другими органами и тканями хорошо видны на МРТ благодаря возможностям многоплоскостного обследования (рис. 9).

Рис. 9. МРТ. Туберкулёзный спондилит LIII-IV, обширные псоас-абсцессы, слева - многокамерный абсцесс.

При контрастном усилении парамагнетиками (гадопентетовая кислота и др.) по периметру полости абсцесса или костной каверны выявляют толстый ободок с сигналом повышенной интенсивности, по-видимому, обусловленный слоем грануляций, - признак, считающийся характерным для туберкулёза.

За счёт дифференцированной разрешающей способности для мягких тканей на МРТ раздельно визуализируются сам спинной мозг, его оболочки, эпидуральные пространства, мягкотканный компримирующий объём и его структура. Видны протяжённость и степень компрессии спинного мозга эпидуральным абсцессом, отделённым от спинного мозга и его оболочек задней продольной связкой и потому имеющим чёткий контур.

Положение абсцессов в позвоночном канале хорошо видно на поперечных срезах. МРТ незаменима для визуализации спинного мозга при грубых кифотических деформациях позвоночника, где другие методы часто оказываются несостоятельными (рис. 10). Выявление изменений структуры самого спинного мозга может оказаться решающим в определении лечебной тактики.

Рис. 10. МРТ. Последствия туберкулёзного спондилита, перенесенного в детстве. Блок тел TI-VI, остроугольный кифоз, обызвествленная казеоза в позвоночном канале. Спинной мозг деформирован и компримирован.

Использование МРТ (при доступности метода) показано во всех случаях воспалительных заболеваний позвоночника, спинального дефицита, при грубых кифотических деформациях для визуализации положения и структуры спинного мозга.

Ограничения МРТ как метода связаны с отсутствием структурного изображения костной ткани, что часто ведёт к трудностям нозологической и дифференциальной диагностики и требует дополнения КТ или рентгенотомографией. Использование МРТ в ближайшем послеоперационном периоде затруднено состоянием больного, в этих случаях ликвидация компрессии обычно диагностируется КМГ. Наличие металлических конструкций, столь часто используемых в вертеброхирургии, регуляторов сердечного ритма и других предметов из металла является противопоказанием к проведению МРТ.

Расширение арсенала методик лучевой диагностики туберкулёзного спондилита, достоинства и ограничения разных методов делают необходимым выбор диагностического пути. Большинство авторов, ставя на первую диагностическую ступень рентгенографию, в дальнейшем предлагают свои алгоритмы. Действительно, при доступности КТ и МРТ схема обследования больных туберкулёзным спондилитом в руках специалистов могла бы быть существенно сокращена. После выполнения обзорных снимков в идеале целесообразно проведение МРТ. Рентгеновские методики, включая КТ, можно затем использовать при необходимости уточнения состояния костной структуры в зоне поражения или проходимости ликворных путей. КТ, как второй шаг после обзорной рентгенографии, целесообразна при поражениях, ограниченных одним-двумя позвонками, особенно в шейном и поясничном отделах, а также при наличии металлических конструкций, когда МРТ противопоказана. Туберкулёз суставовПри диагностике и контроле лечения туберкулёза суставов наиболее распространены классические рентгенологические и томографические методики.

При рентгенографии тазобедренного сустава больного укладывают на спину с выпрямленным поясничным лордозом, таз выравнивают так, чтобы передние верхние ости располагались на одной горизонтали. Под атрофичную половину таза подкладывают мягкую плоскую подушку, контрактуры, порочные положения не исправляют, но фиксируют конечность в данном положении подкладками под голень. Бедро по возможности ротируют кнутри на 20-25°, стремясь расположить шейку бедренной кости параллельно плёнке. Центральный луч направляют в точку, находящуюся в паховой складке на 3-4 см кнаружи от средины паховой связки. Обзорный снимок выполняют с учётом захвата прилежащих отделов здоровой костной ткани и параартикулярных тканей. По обзорному снимку выбирают томографическое поле, первый срез выполняют на уровне наиболее выступающей части большого вертела при ротированной кнутри стопе, далее томография идёт с шагом 0,5-1 см, в зависимости от характера патологии и диагностической задачи. Следует помнить, что наиболее ранние деструктивные изменения при коксите появляются в теле подвздошной кости или большом вертеле, головка и шейка бедренной кости вовлекаются вторично. При необходимости прямые снимки тазобедренного сустава дополняют тангенциальными - укладка по Лауэнштейну (рис. 11). Возможны и другие косые укладки для выяснения точной локализации очагов.

Рис. 11. Туберкулёзный коксит. Секвестры в деструктивных полостях тела подвздошной и головки бедренной костей, контактная деструкция, сужение суставной щели. а - прямая проекция; б - тангенцвальный снимок.

Коленный сустав

Коленный сустав обычно обследуют в прямой и боковой проекциях, изредка дополняя косыми. Прямую рентгенографию выполняют в переднем положении больного (в положении на животе), что позволяет при любой контрактуре приблизить сустав к плёнке, а также получить истинное изображение суставной щели. При сгибательной контрактуре к столу должна плотно прилежать голень, для этого под живот больного подкладывают плотные подушки. Положение больного должно быть удобным и стабильным, так как прямую томографию выполняют при той же укладке. Центральный луч направляют на средину подколенной ямки, что соответствует уровню суставной щели. Глубину первого среза определяют расстоянием от стола до середины мыщелков бедра, далее - с шагом 0,5-1 см. Число срезов определяется диагностической задачей. Боковые рентгенограммы выполняют при обычных укладках, с исправленной по возможности контрактурой. Боковую томографию используют реже, чем прямую, обычно для решения конкретных задач.

Плечевой сустав

Плечевой сустав обследуют при положении больного на спине, с наклоном под углом 40-45° в сторону исследуемого сустава для получения истинного изображения суставной щели. Руку укладывают ладонью кверху во избежание наслаивания изображения большого бугра на тень головки плечевой кости. Центральный луч направляют на клювовидный отросток лопатки. Томографию обычно выполняют в том же положении. Как правило, прямой снимок плечевого сустава дополняют снимком с внутренней ротацией плечевой кости (ладонью вниз), при необходимости выполняют и томограммы в такой плоскости.

Локтевой сустав

Локтевой сустав обследуют и обзорно, и томографически в двух проекциях, если этому не препятствуют ортопедические нарушения. При сгибательной контрактуре для прямого снимка на стол важно уложить предплечье - в положении больного сидя или лежа, в этой же позиции выполняют и прямую томографию. Боковые снимки выполняют обычно.Рентгенологическое исследование других суставов и костей не отличается от общепринятого, с соблюдением основных принципов укладок при контрактурах.

Диагностика осложнений при туберкулёзе костей и суставов включает абсцессографию, фистулографию в обзорном или томографическом варианте. Широко используют стереорентгенографию. При этом производят последовательную съёмку на двух одинаковых плёнках (обычно 24x30 см) с точным повторением положения кассеты и объекта съёмки, со смещением трубки сначала вправо от центра, затем влево на 3,5 см. При одновременном просмотре этих снимков на стереоскопе получается пространственное объёмное изображение абсцессов, свищевых ходов, их соотношений с костями и суставами.

Из новых методов лучевой диагностики при патологии костей и суставов чаще всего используют КТ. Полученное изображение хорошо демонстрирует деструктивные полости в суставных концах, их масштабы относительно толщи кости; выявляет степень распространённости контактной деструкции суставных концов, секвестры, абсцессы, состояние мягких тканей самого сустава (рис. 12).

Рис. 12. КТ, поперечное сечение. Туберкулёзный коксит справа. Контактная деструкция с образованием множественных секвестров костей вертлужной впадины, головки бедра, вершины большого вертела; гной в полости сустава, абсцесс в ягодичной области с включением обьязвествленной казеозы.

КТ целесообразно использовать в анатомических областях, где рентгенография в обычных проекциях даёт недостаточную информацию (особенно при поражениях костей тазового пояса).

МРТ в диагностике патологии костей и суставов используют реже, однако именно она способствует раннему обнаружению воспалительных и некротических изменений в костях (костном мозге), визуализирует изменения хрящевого покрова суставных концов, инфильтрацию вблизи капсулы сустава, выпот в суставной сумке. На МР-томограммах прекрасно видны глубокие межмышечные абсцессы, не выявляемые другими способами (рис. 13).

Рис. 13. МРТ, фронтальная проекция. Туберкулёзный коксит слева, деструкция медиальных костных структур вертлужной впадины, контактная поверхностная деструкция головки бедра, отёк костного мозга суставных концов, жидкость в полости сустава, многокамерный абсцесс между приводящими мышцами бедра.

Оба метода - КТ и МРТ - на практике играют роль дополнительных, хотя, при доступности, значительно облегчают диагностический процесс.

Туберкулёз мочевой системы

Лучевым методам принадлежит одна из ведущих ролей в диагностике и дифференцировании туберкулёза мочевой системы. К традиционным рентгенологическим методам в настоящее время добавились КТ, МРТ. В задачи рентгенологического обследования больного с патологией почек входит выявление:

Состояние окружающих тканей определяет обзорная рентгенография брюшной полости, предваряющая экскреторную урографию. Последнюю по показаниям дополняют томографией почек в условиях контрастирования (оптимальные срезы выбирают обычным измерением, чаще это 7-8-9 см). Длительность (время) исследования зависит от концентрационной функции почек и других особенностей патологии. При затруднённой визуализации мочеточников рекомендуют выполнение снимка в положении больного на животе. Уточнение структурных изменений в паренхиме и полостной системе почек ранее достигалось ретроградной пиелографией или томографией почек без введения контраста. Для диагностики рубцовых изменений мочевого пузыря и прилежащих отделов мочеточника применяют контрастную цистографию. Абсолютным противопоказанием ко всем контрастным исследованиям является непереносимость препаратов йода.

Методом выбора в диагностике патологии мочевой системы является КТ, дающая точную характеристику анатомии и патологии почек и органов забрюшинного пространства. Исследование проводят вначале без использования контрастных средств, затем, при отсутствии противопоказаний, дополняют контрастированием. Ничем не затенённое послойное структурное изображение почек в поперечном сечении предоставляет исключительные диагностические возможности, то же относится и к патологии мочевого пузыря. МРТ используют в урологической диагностике несколько реже. Особую ценность имеют фронтальные срезы, позволяющие видеть структуру почек на их протяжении, ориентироваться в топографии забрюшинной области, паранефральных тканях.

Ангиография почек сохраняет своё значение прежде всего для решения проблем дифференциальной диагностики с онкопатологией.

Туберкулёз мужских половых органов

В диагностике туберкулёза мужских половых органов используют обзорную рентгенографию области мочевого пузыря с каудальным наклоном трубки под углом 70° для выведения тени простаты из-под симфиза, при этом иногда выявляют обызвествления в простате и семенных пузырьках. Рентгенологическое исследование семявыводящих путей производят с помощью различных модификаций сперматографии, выявляющих деструктивные изменения в половых железах, проходимость семявыводящих путей, переход процесса на тазовые половые органы.

Туберкулёз женских половых органов

Туберкулёз женских половых органов в 80-90% начинается с поражения труб, особенно их ампулярной части. Туберкулёз яичников чаще возникает путём распространения на них процесса со стороны труб, матка чаще поражается одновременно с трубами. Морфологические изменения при туберкулёзе женских половых органов те же, что и при других локализациях туберкулёза. Их суть в формировании специфической гранулёмы, её инфильтрирующем росте в слизистой оболочке и подлежащих слоях труб и матки, в формировании туберкулёзных очагов в яичниках. Далее происходит казеозно-некротический распад гранулём с образованием полостей, изъязвлений, спаечного процесса с возникновением непроходимости и облитерации полых органов. Следующим этапом является рубцевание на месте перенесённого воспаления, приводящее к стойким структурным и функциональным нарушениям всей женской половой сферы. Современные рентгенологические методики - статическая и динамическая гистеросальпингография - выявляют патологию соответственно изложенной схеме морфологических изменений.

В задачи рентгенологических исследований при этом входит:

В период затихания воспаления и преобладания рубцового процесса рентгенографически можно выявить деформации, непроходимость цервикального канала, деформации и стриктуры труб, их фиксированное положение. Возможно обнаружение обызвествлений в трубах, яичниках, тазовых лимфатических узлах. В настоящее время большую роль в диагностике туберкулёза женских гениталий имеет ультрасонография.

К абдоминальным формам туберкулёза относят туберкулёзный мезаденит, туберкулёзный перитонит, туберкулёз кишечника. При туберкулёзном мезадените достоверными рентгенологическими признаками можно считать только наличие обызвествлённых лимфатических узлов на снимках брюшной полости или при рентгеноскопии. Выявляемые при рентгеноскопии нарушения моторной функции желудка и кишечника, симптомы динамической непроходимости, опущения желудка и поперечно-ободочной кишки являются недостаточной основой для установления диагноза "мезаденит", хотя и могут быть реакцией на специфический процесс. Оценка результатов рентгенологического исследования в подобных случаях возможна только при их анализе в комплексе с другими специальными исследованиями. Существенное значение могут иметь данные МРТ, позволяющей визуализировать пакеты внутрибрюшных лимфатических узлов, и КТ, способной демонстрировать лимфатические узлы, в том числе с обызвествлением.

Рентгенодиагностика при туберкулёзе кишечника занимает одно из ведущих мест и осуществляется традиционными методами (ирригоскопия, рентгеноскопия желудка и кишечника с пероральным контрастированием) в различных модификациях. Гистогенез туберкулёзного процесса в кишечнике заключается в формировании туберкулёзных бугорков и инфильтратов в подслизистой оболочке подвздошной и слепой кишок с последующим распадом и рубцеванием патологической ткани. Соответственно этому рентгенологическое исследование может выявить: ригидность стенок вовлечённых в процесс отделов кишечника, зубчатость контуров, изъязвления и отдельные более глубокие язвенные ниши, рубцовые изменения стенок кишок и сопутствующие им деформации, сужения просвета, образование патологических изгибов. Этим изменениям сопутствуют выраженные отклонения в моторике желудочно-кишечного тракта. Стёртые формы заболевания могут проявляться рентгенологически лишь функциональными нарушениями: гипермобильностью дистального отдела подвздошной кишки, спазмами, ускоренным прохождением бариевой взвеси, стойким спастическим сокращением в зоне поражения (симптом Штирлина). Этому могут сопутствовать функциональные нарушения в гастро-дуоденальной зоне. Указанные признаки не являются патогномоничными, диагноз "туберкулёз" ставится на основании комплекса клинико-рентгенологических данных.

В основе сонографии лежит ультразвуковая локация, т.е. восприятие отражённых ультразвуковых импульсов.

Этот метод позволяет получить:

Хорошо видны жидкостные и тканевые образования (кисты, опухоли, абсцессы и инфильтраты), конкременты в полостной системе почек и жёлчном пузыре.

Исследование почек проводится в горизонтальном и вертикальном положении больного в проекции почек по передней боковой и задней поверхностям тела продольными поперечными и косыми сканами.

Определяют:

Туберкулёз почек.

Достоверные ультразвуковые признаки туберкулёза почечной паренхимы и туберкулёзного папиллита не выявлены. Можно обнаружить лишь фиброзированные и обызвествлённые мелкие очажки в виде единичных эхоплотных включений (по 2-3 мм в диаметре) в проекции почечной паренхимы. Эти изменения неспецифичны и встречаются в исходе таких инфекционных заболеваний, как малярия, брюшной тиф, скарлатина и др. При формировании гидрокаликса при УЗИ выявляют тонкостенное кистовидное образование в пределах чашечно-лоханочной системы (ЧЛС).

Диагностическая ценность УЗИ увеличивается, если есть полость распада в туберкулёзном очаге. Зоны последнего имеют вид образований неоднородной структуры (рис. 14). При уплотнении казеозных масс выявляется неровный внутренний контур утолщённых стенок кистовидного образования.

Рис. 14. Сонограмма почки. Очаг казеозного распада в среднем сегменте.

При фиброзировании и кальцификации стенки каверны становятся эхоплотными. Видны гиперэхогенное образование дугообразной формы и акустическая тень за ним. При этом нарушается внешний контур почки (обызвествлённая каверна).

Полость деструкции, сформировавшаяся из папиллярного очага, имеет вид анэхогенного кистовидного образования, сообщающегося с ЧЛС; внешний контур почки сохранён, но в данном сегменте паренхима значительно истончена.

При хорошем дренировании стенки каверны утолщены незначительно, и образование напоминает солитарную кисту (рис. 15).

Рис. 15. Сонограмма левой почки. Санированная каверна в нижнем сегменте.

При формировании каверны из кортикальных очагов определяется почка неправильной формы с выбухающим внешним контуром. Каверна имеет вид кистовидного образования с эхоплотными утолщёнными стенками и неоднородной внутренней структурой.

Возможно сочетание нефротуберкулёза с мочекаменной болезнью, что встречается, по данным ряда авторов, в 3,29,3% случаев. Сочетание специфического процесса с неспецифическим пиелонефритом наблюдается в 4668% случаев.

Конкременты обнаруживают в виде эхоплотных образований с акустической тенью за ними в проекции ЧЛС, а обызвествлённые очаги - в паренхиме почек. Конкременты и мелкие кисты почечного синуса лучше видны на фоне расширенных элементов полостной системы почек. Для уточнения характера образований рекомендуют проведение фармакоэхографических проб с фуросемидом.

При прогрессировании фиброзно-кавернозного нефротуберкулёза возможен прорыв казеоза в паранефральную клетчатку с последующим паранефритом. В отличие от неспецифического паранефрита, имеющего анэхогенную структуру, туберкулёзный паранефрит отличается более плотной эхоструктурой, с включениями солей кальция. Почка теряет подвижность.

При туберкулёзном пионефрозе расширенные элементы мочевыводящей системы имеют анэхогенную структуру, сходную с ультразвуковым изображением гидронефроза; размеры почки увеличены. В случае вторичного сморщивания в исходе туберкулёзного пионефроза определяется уменьшенная в размерах почка с неровным внешним контуром, истончённой эхоплотной паренхимой (нефроцирроз). Уплотнение, обызвествление творожистых масс и сопутствующее хроническое специфическое воспаление в околопочечной клетчатке затрудняют визуализацию почки при УЗИ.

Туберкулёз мочеточника и мочевого пузыря. Сканирование мочеточника на всём его протяжении проводится по передней и боковой поверхностям тела продольным и поперечным сканами. Визуализация мочевого пузыря осуществляется в надлобковой области в разных плоскостях с предварительной подготовкой (за 1 ч до исследования больной выпивает 3 стакана воды).

В норме мочеточник не виден. При туберкулёзе из-за резко выраженной инфильтрации, отека, гипертрофии мышечной оболочки возможна его визуализация в виде линейной гипоэхогенной структуры диаметром 68 мм.

Диагностическая ценность сонографии особенно велика при нефункционирующей почке, при возникновении рубцовых изменений и стриктур мочеточника в местах физиологического сужения, преимущественно в нижней трети, а также при формировании гидронефроза и уретерогидронефроза. Хорошо видны все элементы расширенной полостной системы (рис. 16). При гидронефротической трансформации почки на фоне истончённой паренхимы и кистовидно расширенных чашечек трудно отдифференцировать небольшие (по 2-3 см) каверны, имеющие вид кистовидных образований. Необходимо исключить врождённую патологию, в том числе дисплазию мочеточников, обтурацию конкрементом, сдавление мочеточника извне опухолью или натёчным абсцессом, когда также наблюдается расширение мочевыводящих путей.

Рис. 16. Сонограмма левой почки и мочеточника. Каверна в верхнем сегменте почки; уретерогидронефроз.

При рубцевании мочевого пузыря визуализируется его неправильная форма, при сморщивании и формировании микроцистиса - малый объём, утолщённые (до 10-15 мм), уплотнённые стенки. Микроцистис воспринимается при УЗИ как ненаполненный мочевой пузырь; после многократных попыток его наполнить исследование прекращают. Более информативно исследование ректальным датчиком.

Туберкулёз мужских половых органов.

В связи с появлением УЗИ, в том числе трансректальной УЗИ (ТРУЗИ), появилась возможность визуализации процессов, происходящих в предстательной железе. Ранние изменения, часто не определяемые пальпаторно, на ТРУЗИ визуализируются в виде очагов (рис. 17).

Рис. 17. ТРУЗИ простаты. Очаговый туберкулёз, стадия уплотнения.

Милиарные формы туберкулёзного простатита в случае фиброзирования и обызвествления очагов видны в виде эхоплотных (диффузных или локальных) структур небольшого диаметра - до 2-4 мм (рис. 18). Туберкулёз простаты в стадии инфильтрации обнаруживается на ТРУЗИ в виде зоны пониженной эхогенности с нечётким контуром, которая уменьшается при проведении специфической терапии.

Рис. 18. Сонограмма простаты. Хронический туберкулёзный простатит, стадия уплотнения и кальциноза.

При наличии деструктивных процессов в очаге формируется анэхогенная зона распада (абсцесс). Эти изменения, а также массивный кальциноз необходимо дифференцировать с опухолевым процессом. Образование эхоплотных структур вокруг очага деструкции свидетельствует о формировании фиброзной стенки каверны. Несанированная каверна имеет вид округлого образования с плотными стенками и неоднородной гипоэхогенной внутренней структурой, санированная - анэхогенной полости с тонкими стенками.

Сканирование семенных пузырьков производят в надлобковой области с наполненным мочевым пузырём в поперечном срезе или на ТРУЗИ ректальным датчиком. Отмечают симметричность пузырьков, их однородную структуру, толщину (не более 1-1,5 см), наличие включений. При остром простатовезикулите эхогенность пузырьков снижается, они увеличиваются. При хроническом воспалении видны неравномерно расширенные пузырьки, имеющие вид анэхогенных кистозных структур, и участки повышенной эхогенности, соответствующие зонам фиброза и кальциноза. При значительном рубцевании визуализация пузырьков в эхоплотной парапростатической клетчатке ухудшается. Все описанные изменения не являются специфическими для туберкулёза.

УЗИ органов мошонки поверхностным высокочастотным датчиком выполняется продольным, поперечным и косым сканами поочерёдно с каждой стороны по переднебоковой поверхности мошонки. Больной находится в горизонтальном положении, мошонка приподнята и фиксирована. Сканирование придатка яичка и семенного канатика лучше проводить по латеральной поверхности мошонки ближе к заднему краю.

Нормальное яичко при УЗИ имеет овальную форму с ровным контуром, изоэхогенную структуру. Левое яичко большей частью расположено ниже правого. Неизменённый придаток яичка имеет такую же структуру средней интенсивности. При отсутствии воспалительного процесса визуализируется обычно только головка придатка, размером до 10-12 мм, у верхнего полюса яичка. В норме небольшое количество жидкости в оболочках яичка может визуализироваться вокруг него (в виде полоски толщиной не более 2 мм).

При остром воспалении придаток увеличен (головка - более 12 мм, хвост - более 6-8 мм, тело - более 4 мм в диаметре), эхогенность снижена, наблюдается реактивная водянка.Очаги творожистого некроза в придатке обнаруживаются как участки неоднородной структуры (рис. 19), а при появлении абсцессов видны анэхогенные участки с чёткими границами.

Рис. 19. Сонограмма придатка яичка. Туберкулёзный эпидидимит.

При длительном течении заболевания, в том числе при первично хроническом туберкулёзном эпидидимите, между придатком и оболочками яичка определяются гиперэхогенные перегородки и отграниченные участки жидкости (многокамерная водянка). Эхоструктура придатка уплотняется, его контур становится неровным, размеры уменьшаются; уменьшается и водянка, а на оболочках и в придатке обнаруживают эхоплотные включения диаметром 3-5 мм, которые соответствуют зонам фиброза и кальциноза.

Кистовидные (анэхогенные) образования в придатке при туберкулёзе необходимо дифференцировать с кистами семенного канатика. Последние имеют ровные контуры, тонкие стенки, небольшие размеры (1,5-2 см), анэхогенную структуру; обычно они располагаются в области головки (при туберкулёзе - в области хвоста). Ретенционные кисты, возникающие при неспецифическом воспалении или травме, также имеют анэхогенное содержимое и тонкие стенки; они могут быть однокамерными и многокамерными, достигая иногда огромных размеров. При этом они располагаются как в головке, так и в хвосте придатка, имитируя водянку яичка.

При переходе воспаления с придатка на яичко в последнем появляется гипоэхогенный участок с чётким контуром, прилежащий к воспалённому придатку, чаще в области хвоста. При тотальном воспалении яичка размеры его увеличиваются, эхогенность снижается (рис. 20). В случае преобладания пролиферативных процессов эхоструктура яичка становится гиперэхогенной, неоднородной, размеры яичка уменьшаются, иногда очень резко, вплоть до атрофии.

Рис. 20. Сонограмма яичка. Туберкулёзный орхоэпидидимит,стадия инфильтрации.

Туберкулёзный орхиэпидидимит в стадии инфильтрации необходимо дифференцировать с опухолями яичек, при которых придаток интактен, а также с острым орхитом другой этиологии.

Туберкулёз женских половых органов.

УЗИ выявляет общие признаки воспаления, которые не являются специфическими. К ним относят:

Специфичными для туберкулёза являются:

Спайки, явления параметрита, пельвиоперитонита при УЗИ не обнаруживаются. Туберкулёз женских половых органов дифференцируют с кистами яичников и параовариальными кистами, опухолями яичников, матки и труб, обызвествлёнными полипами эндометрия. В комплексной диагностике туберкулёза женских половых органов используют динамическую ультрасонографию. Она служит для оценки очаговой реакции на фоне сегментарных туберкулиновых проб. Положительная очаговая реакция характеризуется:

Ультразвуковое сканирование псоас-абсцессов проводится продольными и поперечными сканами по боковой поверхности передней брюшной стенки в горизонтальном положении больного вдоль подвздошно-поясничной мышцы от ножек диафрагмы до паховой связки.

В большинстве случаев выявляются однокамерные абсцессы, расположенные с одной или обеих сторон в толще большой подвздошно-поясничной мышцы и имеющие размеры 2,620x1,48 см, объём их равен 51500 мл. При наличии "жидкого" гноя внутренняя структура абсцессов гипоэхогенная, с неровным эхоплотным компонентом по стенкам (рис. 21); при наличии казеозных масс и грануляций структура гиперэхогенна.

Рис. 21. Сонограмма. Натечный абсцесс большой подвздошно-поясничной мышцы.

УЗИ позволяет обнаружить абсцессы небольшого объёма, не выявляемые клинически и рентгенологически. Псоас-абсцессы дифференцируют с аневризмой брюшной аорты, кистой почки, кистой хвоста поджелудочной железы.

Проводится поверхностным высокочастотным датчиком в положении больного лёжа или сидя поочерёдно с обеих сторон продольными и поперечными сканами. Определяются следующие параметры:

Ультразвуковые признаки туберкулёза периферических лимфатических узлов:

Рис. 22. Сонограмма лимфатических узлов. При исследовании прослеживается свищевой ход от поражённого лимфатического узла к коже. а - пролиферативная стадия туберкулёза; б - свищевая стадия туберкулёза.

При адекватном лечении и благоприятном течении процесса наблюдается уменьшение размеров и количества узлов. При рубцевании казеозных очагов и их обызвествлении выявляют эхоплотные включения (2-4 мм), соответствующие зонам фиброза и кальциноза. Ультразвуковые признаки туберкулёза лимфатических узлов не являются строго специфическими. Дифференцируют с неспецифическими лимфаденитами, лимфопролиферативными заболеваниями, злокачественными и доброкачественными новообразованиями шеи.

Радионуклидные методы обладают рядом преимуществ, позволяя уточнить как структуру, так и функцию органа.

Радионуклидная ренография

Радионуклидную ренографию проводят с 131I-гиппуратом, 123I-натрий-йод-ортогиппуратом на многоканальном радиометре (радиографе), с МАГ-3, меченным 99mTc на гамма-камере. Анализируя захват гиппурата из крови, выведение и отток по мочевыводящим путям, строят две кривые, отображающие кровоток в почке (и околопочечной клетчатке) и функцию самих почек. Различают нормальные, паренхиматозные, обструктивные, изостенурические, афункциональные кривые. Наибольшее значение имеют время достижения максимума радиоактивности - Тмакс (норма 4-5 мин), период полуэлиминации препарата из почки - Т1/2 (норма 5-8 мин) и суммарная способность почек очищать кровь от гиппурана - клиренс (норма до 50%).

Изменения на ренограммах у больных туберкулёзом почек зависят от стадии и распространённости процесса и могут быть незначительными или резко выраженными. Для ранней диагностики исследование проводят до и после туберкулиновой пробы.

Динамическая сцинтиграфия почек (реносцинтиграфия) и мочевыводящих путей

Проводят на гамма-камере с препаратом, быстро выводящимся почками. Широко используют 99mТс-ДТПА (пентатех), который выводится из крови исключительно путём фильтрации в клубочках. Доза ДТПА в исследовании не превышает 185 МБк. Метод позволяет оценить фильтрационную функцию каждой почки отдельно, положение, форму, размеры, контуры почек, выявить нарушения оттока мочи по мочевыводящим путям, а также визуально оценить пассаж мочи по мочеточнику. При туберкулёзе почек изменения разнообразны и нарастают при прогрессировании процесса.

Инфузионная динамическая уретеросцинтиграфия

Исследование проводят для количественной оценки регионарной сократительной способности мочеточника и лоханки. Препарат ДТПА, меченный 99mТс, вводят внутривенно капельно (для поддержания постоянной концентрации в крови в течение 20 мин). После прекращения введения препарата исследование продолжают в течение 20 мин для оценки оттока мочи из почки. В процессе обработки данных выбирают "зоны интереса" в области мочеточников и вычисляют количественные параметры сократительной функции мочеточников и лоханок, а также выделительной функции почек. Проводят качественную оценку сократительной деятельности мочеточников: ритма, продолжительности и амплитуды сокращений.

Статическая сцинтиграфия почек (нефросцинтиграфия)

Исследование проводят с применением медленно выводящихся из почек препаратов - 99mТс-технемек, 99mТс-DМSА в дозе 100 МБк для определения локализации функционирующей паренхимы в каждой почке (и в её различных отделах), наличия очаговых изменений (каверна, киста, опухоль) и анатомо-топографических особенностей (положение, форма, размеры, контуры, подвижность почек). В норме на сцинтиграммах обнаруживают симметричное, интенсивное накопление препарата в почках с равномерным распределением активности. Патологический процесс, поражающий паренхиму почки, определяют как область с пониженным содержанием или с отсутствием накопления препарата.

Ангиосцинтиграфия мошонки (скротальная ангиосцинтиграфия)

Исследование проводят для оценки кровоснабжения мужских половых органов, часто используют в ранних стадиях туберкулёза. Используют 99mТс-пертехнетат с активностью 400 МБк. Препарат вводят внутривенно, болюсом, в 0,3-0,5 мл изотонического раствора натрия хлорида. Возможно проведение повторного исследования на фоне положительной туберкулиновой пробы. При оценке результатов определяют относительный кровоток с поражённой стороны, а после проведения пробы Коха - изменение кровотока по отношению к исходным данным. При активном туберкулёзе органов мошонки выявляют интенсивный кровоток на поражённой стороне, аваскулярные зоны (признаки очага деструкции в яичке и его придатке).

Преимущества непрямой лимфографии по сравнению с рентгеноконтрастным исследованием - атравматичность, возможность изучения путей транспорта лимфы, возможность динамического наблюдения.

Непрямая радионуклидная лимфография (лимфосцинтиграфия)

Коллоидные частицы избирательно накапливаются в непоражённых или гиперплазированных лимфатических узлах; в поражённых клетках препараты накапливаются в незначительных количествах. Используют неорганические коллоиды, меченные 198Аu, сернистый коллоид 99mТс, микроагрегат альбумина 131I, 99mТс-лимфоцис, 99mТс-наноцис. Раствор препарата в 0,2-0,3 мл 0,5% раствора прокаина вводят тонкой иглой в подкожную клетчатку исследуемой области. Активность препаратов, меченных 198Аu, составляет 5 МБк, лимфоциса и наноциса - 150-180 МБк. Сканирование проводят через 24 ч, а сцинтиграфию - через 3 ч после инъекции препарата.

При оценке лимфосцинтиграмм учитывают топографию лимфатических узлов, форму, чёткость контуров, степень контрастности (нормальная, повышенная), снижение или отсутствие накопления РФП в исследуемой области.

Позитивная сцинтиграфия лимфатических узлов средостения с цитратом галлия (67Ga)

Препарат избирательно накапливается в богатых лизосомами клетках, особенно в фагоцитах ретикулярной ткани. Это позволяет определить локализацию, распространённость и степень активности патологического процесса в лимфатических узлах средостения, паренхиме лёгкого и других органах. Препарат с удельной активностью 80-85 МБк вводят внутривенно (1 мл). Через 48-72 ч проводят исследование в передней и задней проекциях (в положении пациента сидя или лёжа). В норме через 48 ч после введения цитрат 67Ga фиксируется прежде всего в печени (показатель принимают за 100%), в меньшей степени - в селезёнке, почках, костях, кишечнике. Повышенное накопление 67Ga во ВГЛУ и ткани лёгких отмечают при активном воспалении различной этиологии, при злокачественных опухолях.

Лучевая нагрузка 0,07 мЗв. Энергия излучения 67Ga имеет три уровня: 92 кэВ, 300 кэВ и 394 кэВ. Период полураспада 78,2 ч.

Сцинтиграфия ВГЛУ с MIBI ^99mTc

Препарат пассивно диффундирует в цитоплазму клетки благодаря отрицательному трансмембранному потенциалу. Участвующие в воспалении клетки обладают более высоким трансмембранным потенциалом и накапливают большее количество вещества.

Препарат готовят в радиоизотопной лаборатории из набора реагентов (лиофилизированная смесь медной соли 2-метоксиизо-бутилизонитрила 1 мг и двухлористого олова 0,1 мг и другие ингредиенты). Препарат (активность 350-370 МБк) вводят внутривенно и спустя 20 мин проводят исследование.

Радионуклидное исследование плевральной функции резорбции

Используют препарат "технефит", меченный 99mТс. Коллоидный раствор вещества диффундирует через стенку лимфатических сосудов, не проникая в норме через эндотелий капилляров. Это позволяет оценить ток лимфы в париетальной и висцеральной плевре. Лучевая нагрузка на лёгкие 0,057 мЗв.

Радионуклидное исследование костей - высокочувствительный метод, позволяющий выявить различные формы патологии, определить их объём и локализацию. При небольшой дозе лучевой нагрузки возможно исследование всего скелета.

Сцинтиграфия костей скелета (остеосцинтиграфия)

Применяют фосфорные соединения, меченные ^99mTc (пирофосфат, технефор). Препарат вводят внутривенно, активность 400-600 МБк. Исследование проводят через 3 ч после введения препарата.

При оценке результатов проводят:

В скелете здорового человека повышенное содержание препаратов определяют в позвоночнике, грудине, костях таза (особенно в крестцово-подвздошных сочленениях), тазобедренных и коленных суставах, в суставах верхних конечностей и лицевом отделе черепа. Препарат накапливается в участках костей с хорошим кровоснабжением (например, концентрация препарата в эпифизе больше, чем в области диафиза).

При туберкулёзе костей, а также при подострой форме остеомиелита радионуклид интенсивно накапливается в очаге поражения. Отсутствие повышенного накопления препарата в позвонках позволяет исключить первичную опухоль позвоночника или метастатическое поражение, а также воспалительные (в том числе и специфические) заболевания.

Метод позволяет получить объективные данные о состоянии питания и кровоснабжения костной ткани крупных суставов, оценить течение репаративных процессов до и после различных восстановительных операций при костно-суставном туберкулёзе.

Бронхоскопия занимает лидирующее место среди инструментальных методов исследования при туберкулёзе. Осмотр трахеи и бронхов, а также забор диагностического материала имеют решающее значение в диагностике туберкулёза органов дыхания, в выявлении сопутствующих неспецифических эндобронхитов, в диагностике и лечении осложнений туберкулёза. Широкий спектр задач, решаемых при бронхоскопии, включает различные эндобронхиальные и трансбронхиальные вмешательства, что позволяет выделять диагностические и лечебные исследования, которые часто дополняют друг друга.

Применяют как ригидную бронхоскопию (РБС), проводимую под внутривенным наркозом с миорелаксантами, так и фибробронхоскопию (ФБС) под местной анестезией.

Диагностическую бронхоскопию желательно проводить всем больным туберкулёзом органов дыхания (как впервые выявленным, так и с хроническими формами) для оценки состояния бронхиального дерева и выявления сопутствующей или осложняющей основной процесс бронхиальной патологии.

Обязательные показания:

Показания для лечебной бронхоскопии у больных туберкулёзом органов дыхания:

Абсолютные:

Относительные:

Бронхоскопическое исследование можно проводить как в стационарных, так и в амбулаторных условиях.

Перед плановой бронхоскопией необходимо провести полное клинико-рентгенологическое обследование больного. Врач эндоскопической диагностики должен заранее осмотреть пациента и ознакомиться с его историей болезни. Лечащий врач и врач эндоскопической диагностики обязательно должны провести психопрофилактическую беседу с больным. Особое внимание необходимо уделять детям, во время проведения бронхоскопии желательно присутствие лечащего врача.

Для проведения бронхоскопии необходимо адекватное обезболивание. Диагностические и лечебные возможности ФБС при применении местной анестезии и РБС при использовании наркоза одинаковы. При проведении бронхоскопии под наркозом врач-анестезиолог осматривает больного за день до исследования и, при необходимости, назначает премедикацию.

Перед назначением исследования и в день его проведения (до применения анестезии) осматривают верхние дыхательные пути и ротовую полость. Уточняют информацию о возможности развития аллергических реакций на медикаменты, особое внимание обращают на переносимость больным местных анестетиков. Непосредственно перед исследованием удаляют съёмные протезы зубов, расслабляют стягивающие грудь и живот пациента пояса.

Для РБС используют металлические трубки, имеющие оснащение для искусственной вентиляции лёгких (ИВЛ) и снабжённые телескопами с различным углом зрения, щипцами для проведения биопсии, иглами и катетерами. ФБС проводят с помощью гибкого бронхоскопа с оптической системой и биопсийным каналом для инструментов. Возможности ФБС позволяют увидеть все бронхи IV порядка, 86% бронхов V порядка и 56% бронхов VI порядка.

Клинические ситуации, при которых предпочтение отдаётся РБС:

Осмотр необходимо начинать с бронхов здорового (или поражённого в меньшей степени) лёгкого, чтобы уменьшить вероятность распространения инфекции. Фибробронхоскоп в трахеобронхиальное дерево лучше вводить через носовой ход (исключается опасность перекусывания фиброскопа зубами), при невозможности трансназальной интубации (искривление носовой перегородки, узкий носовой ход) фибробронхоскоп вводят через рот с использованием специального загубника.

Туберкулёз трахеи и крупных бронхов диагностируют не более чем у 10-12% больных. Специфическое поражение слизистых оболочек дыхательных путей чаще выявляют у больных первичным, инфильтративным и фиброзно-кавернозным туберкулёзом лёгких. Частое поражение бронхов при первичном туберкулёзе (14-15%) связывают с особой реактивностью больных и близостью расположения очага поражения (лимфатических узлов) к стенке бронха. Частота выявления туберкулёза бронхов (11-12%) при инфильтративном процессе обусловлена остротой изменений в лёгких. Основные бронхоскопические формы туберкулёза трахеи и бронхов - инфильтрат, язва и лимфобронхиальный свищ. Для инфильтративного туберкулёза трахеи и бронхов (рис. 15-21, а) характерна ограниченность; инфильтраты имеют неправильную округлую или удлинённую форму и локализуются в устьях долевых и сегментарных бронхов.

Рис. 15-21. Эндофотограмма. Изменения в бронхах при туберкулёзе. а - инфильтративный туберкулёз устьев сегментарных ветвей правого среднедолевого бронха

Лимфобронхиальные свищи формируются при образовании очагов некроза в поражённых ВГЛУ, которые оказывают на бронхи механическое давление. Это вызывает сужение просвета или локальное выбухание бронхиальной стенки (рис. 15-21, б). На верхушке выбухания образуется отверстие, из которого самостоятельно или при надавливании могут выделяться казеозные массы (рис. 15-21, в). Края свища, как правило, покрыты грануляциями. Иногда можно обнаружить бронхолиты разной величины и формы (рис. 15-21, г) каменистой консистенции, "рождающиеся" из свищевого отверстия.

Рис. 15-21. Эндофотограмма. Изменения в бронхах при туберкулёзе. б - сужение просвета устьев язычковых бронхов за счёт локального выбухания бронхиальной стенки; в - туберкулёз бронха, лимфобронхиальный свищ, казеозные массы закрывают просвет бронха; г - туберкулёз левого верхнедолевого бронха, лимфобронхиальный свищ, бронхолит, "рождающийся" из свищевого отверстия

Исход туберкулёза трахеи или бронха зависит от формы заболевания. Инфильтраты в большинстве случаев излечиваются без выраженных остаточных изменений, поверхностные язвы рубцуются без стеноза или со стенозом I степени. Свищевые формы туберкулёза бронхов приводят у большинства больных к развитию грубых фиброзных рубцов, в том числе рубцовых стенозов.

Неспецифические эндобронхиты - лидирующая сопутствующая патология у больных туберкулёзом. Неспецифическое воспаление в крупных бронхах протекает с вовлечением лишь поверхностных слоёв бронхиальной стенки, поэтому его принято называть эндобронхитом. Глубина поражения мелких бронхов больше, чем крупных.

Частота выявления неспецифического эндобронхита колеблется от 14-20% до 65-70%. У впервые выявленных больных неспецифический эндобронхит наиболее часто встречается при фиброзно-кавернозном (61%) и диссеминированном (57%) туберкулёзе лёгких. Неспецифический эндобронхит классифицируют по:

Форма неспецифического эндобронхита во многом обусловлена формой лёгочного туберкулёза. Гнойный эндобронхит чаще диагностируют при фиброзно-кавернозном туберкулёзе (23%), реже - при диссеминированной (14%) и инфильтративной (8%) формах. Чаще у больных всеми формами туберкулёза лёгких встречаются катаральные эндобронхиты различной протяжённости. Гипертрофические и атрофические неспецифические эндобронхиты при туберкулёзе лёгких выявляют редко. Для катарального эндобронхита (рис. 15-21, д) характерна гиперемия слизистой оболочки разной степени выраженности, бронхиальный секрет имеет слизистый характер. Для гнойного эндобронхита (рис. 15-21, е) характерны гиперемия, утолщение слизистой оболочки и её продольная складчатость, бронхиальный секрет имеет гнойный характер (рис. 15-21, ж). При атрофическом неспецифическом эндобронхите (рис. 15-21, з) слизистая оболочка истончена, отчётливо видны межхрящевые промежутки.

Рис. 15-21. Эндофотограмма. Изменения в бронхах при туберкулёзе. д - диффузный двусторонний катаральный эндобронхит II степени; е - гнойный эндобронхит правого верхнедолевого бронха II степени; ж - гипертрофический эндобронхит правого главного бронха I степени; з - атрофический эндобронхит левого верхнедолевого бронха I степени

Посттуберкулёзные рубцовые (фиброзные) стенозы бронхов выявляют у 2-3% больных (рис. 15-21, и). Значительно реже исходом туберкулёза бронха, особенно инфильтративного, является образование пигментного пятна с нежным рубцом без стенозирования. Посттуберкулёзные рубцовые стенозы бронхов классифицируют:

Рис. 15-21. Эндофотограмма. Изменения в бронхах при туберкулёзе. и - посттуберкулёзный фиброзный стеноз правого нижнедолевого бронха II степени, пигментное пятно слизистой оболочки устья правого среднедолевого бронха.

Эндоскопическая картина при рубцовых стенозах бронхов характеризуется эксцентрическим расположением просвета бронха с разрастанием плотной белесоватой ткани. Рубцовый стеноз бронхов формируется или при самоизлечении активного специфического процесса в бронхиальных путях, или при позднем его выявлении, или при распространённом характере туберкулёзного поражения.

Получение диагностического материала и его исследование (микробиологическое, цитологическое и гистологическое) являются обязательными компонентами бронхоскопического исследования.

Мазки, взятые из бронхов, имеют значение для диагностики опухолей. При неспецифическом эндобронхите цитологическое исследование мазков можно рекомендовать как один из методов определения характера воспаления.

Смыв со стенок бронхов имеет большое значение для выявления микобактерий туберкулёза, неспецифической микрофлоры, грибов. Для получения смыва через рабочий канал фибробронхоскопа вводят 10-20 мл стерильного изотонического раствора натрия хлорида, который затем аспирируют в стерильный флакон.

Бронхоальвеолярный лаваж (БАЛ) выполняют во время ФБС, проводимой под местной анестезией, или во время комбинированной РБС. Фибробронхоскоп устанавливают в субсегментарном бронхе, через рабочий канал под давлением порционно (по 20 мл) вводят 40-100 мл тёплого стерильного изотонического раствора натрия хлорида. Лаважную жидкость сразу же аспирируют в стерильную ёмкость, проводят исследование её биохимических и иммунологических параметров, а также клеточного состава. Это имеет значение для дифференциальной диагностики туберкулёза.

Прямую биопсию проводят с помощью специальных щипцов. Показания для щипцовой биопсии:

При увеличении лимфатических узлов проводят пункционную биопсию через стенку трахеи или бронхов. Большинство авторов предпочитают исследовать бифуркационные лимфатические узлы, пунктируя внутреннюю стенку устья правого главного бронха (на правом скате шпоры трахеи). Прокол этого участка наиболее безопасен: вероятность попадания иглой в крупный кровеносный сосуд очень мала. Высокую диагностическую значимость имеют результаты цитологического исследования пунктатов из шпоры правого верхнедолевого бронха.

Катетеризационная и щёточная биопсии по значимости и возможностям весьма близки. Основное показание для исследований - изменения в лёгких неясного генеза (периферические округлые образования, диссеминированные процессы, полостные изменения).

Во время проведения ФБС или комбинированной бронхоскопии фибробронхоскоп устанавливают в соответствующий сегментарный бронх и через рабочий канал вводят специальную щётку, заключённую в катетер. Щётку выводят из катетера и продвигают дальше в глубь бронха, делают несколько лёгких поступательных движений и вновь втягивают в катетер, который извлекают из фибробронхоскопа. Щёткой делают мазки на предметных стёклах. Аналогично через рабочий канал фибробронхоскопа в соответствующий бронх вводят катетер. Через него шприцем аспирируют содержимое бронха, которое затем извлекают на предметное стекло.

Трансбронхиальную биопсию лёгкого (ТББЛ) применяют в основном при диссеминированных поражениях лёгких. Для успешной ТББЛ необходимы высокая квалификация врача эндоскопической диагностики, возможность оказать экстренную помощь при возникновении осложнений (кровотечения или пневмоторакс), наличие современного рентгенологического аппарата, позволяющего следить за манипуляциями на экране. Опытные врачи эндоскопической диагностики могут проводить ТББЛ без рентгенологического контроля.

Биопсию при ФБС проводят под местной анестезией только с одной стороны (для исключения развития двустороннего пневмоторакса). Фиброскоп подводят к устью сегментарного или субсегментарного бронха, через рабочий канал фибробронхоскопа выдвигают вперёд щипцы для проведения биопсии. Щипцы двигают под рентгенологическим контролем (или вслепую) до появления ощущения лёгкого сопротивления и лёгкого покалывания в груди больного. Затем отступают назад на 1-2 см, раскрывают бранши и, чуть продвинув щипцы вперёд в момент вдоха, мягко их закрывают и извлекают из канала фибробронхоскопа. Биоптат помещают во флакон с формалином, иногда предварительно с него делают отпечатки на предметное стекло.

Осложнения ригидной бронхоскопии, связанные с проведением наркоза: бронхоспазм и ларингоспазм. Возникают при быстром введении барбитуратов, недостаточной премедикации атропином. Чаще эти осложнения наступают после экстубации. В этом случае необходимо продолжить подачу кислорода, внутривенно ввести антигистаминные и бронхолитические препараты.

Связанные с техникой РБС:

Связанные с непереносимостью инстиллированных лекарств: бронхоспазм и ларингоспазм, аллергические реакции, гипертермия.

Осложнения фибробронхоскопии

Связанные с обезболиванием: реакции на местные анестетики в виде головокружения, тошноты, рвоты, тахикардии, гипотонии, ларингоспазма или бронхоспазма. Перед проведением ФБС необходимо подробно расспросить больного об отмеченных ранее аллергических реакциях на любые местные анестетики. При их наличии исследование проводят под наркозом. При первых признаках непереносимости местных анестетиков следует прекратить введение анестетика или бронхоскопию, уложить больного, обеспечить доступ свежего воздуха, дать пациенту вдохнуть нашатырного спирта. В более тяжёлых случаях больному необходимы антигистаминная и десенсибилизирующая терапия, наблюдение врача. При ларингоспазме или бронхоспазме внутривенно или в виде ингаляции вводят бронхолитики, возможно применение глюкокортикоидов.

Связанные непосредственно с ФБС: носовое кровотечение (при грубом введении фибробронхоскопа через узкие носовые ходы), кровотечение после прямой щипцовой или игловой биопсии. Как правило, это незначительные кровотечения, с которыми легко справиться. Сложнее, если кровотечение наступило в результате проведения ТББЛ. В этом случае необходимо обеспечить непрерывную аспирацию крови из бронхов и параллельно проводить активную гемостатическую терапию.

При ТББЛ может развиться травматический пневмоторакс, при подозрении на который следует провести обзорную рентгенографию. Обычно для ликвидации пневмоторакса не требуется дополнительных вмешательств, однако если он не разрешился самостоятельно, необходимо шприцем удалить воздух из плевральной полости или проводить активное дренирование в течение нескольких дней.

Оценка функции внешнего дыхания - неотъемлемый компонент комплексного клинического обследования больного туберкулёзом. При сборе анамнеза и физикальном обследовании выявляют признаки нарушений дыхательной функции лёгких, а затем целенаправленно оценивают степень выраженности этих изменений посредством стандартизированных методик.

Спирометрия - метод измерения объёма лёгких при выполнении различных дыхательных манёвров (спокойное дыхание, максимальные вдох и выдох, форсированный выдох, максимальная вентиляция). В настоящее время измерение объёмов проводится на основании измерения потоков воздуха - пневмотахометрии (пневмотахографии) с последующей автоматической обработкой данных. Наиболее распространены регистрация спокойного глубокого вдоха и выдоха и оценка параметров форсированного выдоха.

Другие названия метода: запись кривой поток-объём форсированного выдоха, тест Вотчала-Тиффно, спирография форсированного выдоха, пневмотахография с интеграцией.

В настоящее время применение таких приборов недопустимо. Пневмотахометры определяют воздушный поток, измеряя перепад давления с помощью дифференциальных манометров (трубок Флейша, Лили или Пито) либо с помощью "турбинок" - безинерционных пропеллеров с лёгкими лопастями, при этом пациент дышит окружающим воздухом. Губы и ротовая полость пациента контактируют только с одноразовым загубником.

Показания

Противопоказания

Подготовка к исследованию

Исследование проводят натощак или после лёгкого завтрака. Пациент не должен принимать лекарств, влияющих на состояние органов дыхания (ингаляционные бронхолитики короткого действия, кромоглициевую кислоту в течение 8 ч, аминофиллин, пероральные β2-адреномиметики короткого действия в течение 12 ч, тиотропия бромид, ингаляционные и пероральные β2-адреномиметики длительного действия, блокаторы лейкотриеновых рецепторов в течение 24 ч, недокромил и пролонгированные формы теофиллина в течение 48 ч, антигистаминные препараты второго поколения в течение 72 ч), употреблять чай, кофе, содержащие кофеин напитки. Перед исследованием галстук, ремни и корсеты следует расслабить, снять с губ помаду, зубные протезы снимать не рекомендуется. За час до процедуры запрещено курить. Если исследование проводят в холодное время года, пациент должен согреться в течение 20-30 мин.

Методика исследования

Ежедневно спирометр калибруют прилагаемым к нему шприцем объёмом 1-3 л ("золотой" стандарт - трёхлитровый шприц с погрешностью объёма не более 0,5%). Перед исследованием больному разъясняют этапы процедуры, демонстрируют манёвры, используя мундштук. Во время процедуры оператор комментирует манёвр и руководит действиями больного.

Сначала определяют жизненную ёмкость лёгких на вдохе (ЖЕЛвд) или на выдохе (ЖЕЛвыд). Носовые ходы перекрывают носовым зажимом, пациент вносит в полость рта мундштук прибора (загубник) и плотно обхватывает снаружи зубами. Это обеспечивает открытие рта во время манёвров. Губы пациента должны плотно охватывать трубку снаружи, не допуская утечки воздуха (выполнение может быть затруднено у пожилых людей и у лиц с поражением лицевого нерва). Больного просят спокойно дышать ртом для адаптации (в это время спирометр рассчитывает дыхательный объём, частоту дыхания и минутный объём дыхания, которые в настоящее время практически не используются). Затем пациента просят спокойно глубоко вдохнуть и спокойно глубоко выдохнуть не менее трёх раз подряд. Пациент не должен делать резких вдохов или выдохов. Максимальная амплитуда дыхания от полного выдоха до полного вдоха - ЖЕЛвд, а от полного вдоха до полного выдоха - ЖЕЛвыд. Во время этой процедуры на экране или дисплее наблюдают за спирограммой (запись изменений объёма относительно времени).

Для записи форсированного выдоха спирометр переводят в соответствующий режим и проводят тест по кривой поток-объём (запись объёмной скорости относительно объёма выдоха). Пациент делает спокойный глубокий вдох, задерживает дыхание на вдохе и затем производит резкий выдох с максимальным усилием и полным изгнанием воздуха из грудной клетки. Начало выдоха должно носить характер толчка (рис. 15-22).

Рис. 15-22. Спирограмма и пневмотахограмма, записанные во время форсированного выдоха здорового человека (тест Вотчала-Тиффно).

Практическое значение имеет только правильно записанная кривая, имеющая отчётливую вершину на участке не позднее 25% от начала записи форсированной жизненной ёмкости лёгких (ФЖЕЛ): пик объёмной скорости выдоха должен быть не позднее 0,2 с от начала форсированного выдоха. Продолжительность форсированного выдоха должна составлять не менее 6 с, окончание кривой должно иметь вид "плато", во время записи которого поток воздуха минимален, но обследуемый продолжает выдох с усилием.

Проводят не менее трёх попыток записи форсированного выдоха. Две попытки с наилучшими результатами не должны различаться по значениям ФЖЕЛ и объёма форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1) более чем на 150 мл.

Интерпретация результатов

ЖЕЛ (ФЖЕЛ), ОФВ1, пиковая объёмная скорость выдоха (ПОС) и мгновенные объёмные скорости форсированного выдоха на уровне 25%, 50% и 75% от начала кривой ФЖЕЛ (МОС25, МОС50, МОС75) выражают в абсолютных величинах (литры и литры в секунду) и в процентах от должных величин. Нормы прибор рассчитывает автоматически по уравнениям регрессии на основании пола, возраста и роста пациента. Для ЖЕЛ (ФЖЕЛ), ОФВ1, ПОС минимальное нормальное значение - 80% должного, а для МОС25, МОС50, МОС75 - 60% должного. СОС25-75 - это средняя объёмная скорость потока форсированного выдоха в средней половине ФЖЕЛ (т.е. между 25% и 75% ФЖЕЛ). СОС25-75 отражает состояние мелких дыхательных путей и более значима, чем ОФВ1, в выявлении ранней обструкции дыхательных путей. СОС25-75 - независимый от усилия показатель.

Изолированное снижение ЖЕЛ свидетельствует о преобладании рестриктивных нарушений, а снижение ОФВ1 и отношения ОФВ1/ФЖЕЛ (или ОФВ1/ЖЕЛ) - о наличии нарушений бронхиальной проходимости или обструкции.

По соотношению основных показателей формулируют заключение. Примером такого заключения может служить алгоритм, реализованный в виде таблиц, которые были созданы и апробированы во фтизиопульмонологических клиниках Москвы и Казани и были утверждены Минздравом РСФСР в 1990 г. Алгоритм использования таблицы 15-1:

Таблица 15-1. Трёхмерная система определения типа и тяжести вентиляционных нарушений по 6-балльной шкале

Цифра обозначает степень вентиляционной недостаточности по 6-балльной шкале, Р - степень рестрикции, О - степень обструкции (по 3-балльным шкалам). Например, "3, Р2, О1" соответствует заключению: "снижение вентиляционной способности лёгких 3-й степени, умеренная рестрикция, лёгкая степень обструкции".

Пустые ячейки в табл. 15-1 соответствуют некорректным сочетаниям параметров, которые были установлены при моделировании состояний вентиляции на ЭВМ у лиц в возрасте от 4 до 75 лет мужского и женского пола при расчёте должных величин по формулам и таблицам Р.Ф. Клемента и соавт.

Факторы, влияющие на результат

Главные факторы - сотрудничество медицинского работника и пациента во время проведения манёвров, точность калибровки, записи воспроизводимых и корректных кривых.

Осложнения

Осложнения при записи спирограммы форсированного выдоха встречаются редко.

Другие методы исследования функции дыхания применяют в специализированных центрах - областных (республиканских) или клинических (университетских) лечебно-профилатических учреждениях, НИИ и лабораториях.

Оценка диффузионной способности лёгких по оксиду углерода (II) - DLCO - позволяет оценить функцию альвеолярно-капиллярной мембраны и газотранспортную функцию крови. DLCO определяют как количество оксида углерода (II), проникающее через аэрогематический барьер за 1 мин на 1 мм рт.ст. градиента давления (мл/мин×мм рт.ст.). Пациент вдыхает воздушную смесь с заданной концентрацией оксида углерода (II) из одной ёмкости и выдыхает её в другую ёмкость, показатель оценивают по разнице концентраций. Чем больше оксида углерода (II) "захватили" лёгкие пациента, тем выше градиент концентрации и тем выше способность альвеолярно-капиллярной мембраны транспортировать газы. При использовании метода одиночного вдоха обследуемый один раз вдыхает газ с известной концентрацией оксида углерода (II) и задерживает дыхание на 10 с. Диффузию рассчитывают по скорости исчезновения оксида углерода (II) из альвеолярного воздуха. При использовании метода устойчивого равновесия обследуемый дышит газовой смесью с известной концентрацией оксида углерода (II) до тех пор, пока не установится равновесие [показатель альвеолярного давления оксида углерода (II) стабилизируется]. Далее в течение последующих 2-3 мин определяют минутный объём дыхания (МОД), вдыхаемую и выдыхаемую концентрацию оксида углерода (II) и рассчитывают его минутное поглощение. Изменения диффузионной способности лёгких вызваны различными заболеваниями: снижение DLCO может быть обусловлено слабостью дыхательной мускулатуры и деформацией грудной стенки, анемией и лёгочной эмболией, гематологической патологией с изменением газотранспортной функции гемоглобина, ожирением. Лёгочные причины снижения DLCO: резекция лёгкого, эмфизема, интерстициальные лёгочные заболевания, диссеминированный туберкулёз, саркоидоз, отёк лёгких, лёгочный васкулит, лёгочная гипертензия. При полицитемии, шунтировании крови слева направо при врождённых пороках сердца и бронхиальной астме DLCO может увеличиваться.

Общая плетизмография тела (бодиплетизмография) - метод, основанный на законе Бойля-Мариотта: произведение объёма данной массы идеального газа на его давление постоянно при постоянной температуре. Обследуемый находится в герметичной камере. В конце нормального выдоха с помощью заглушки перекрывают мундштук, через который дышит пациент, и его просят сделать несколько дыхательных движений. При этом регистрируют изменение давления в ротовой полости и изменение давления в камере. Используя уравнение Бойля-Мариотта, рассчитывают функциональную остаточную ёмкость лёгких (объём лёгких после спокойного выдоха), а затем остаточный объём и общую ёмкость лёгких. С помощью метода общей плетизмографии, в отличие от метода разведения газа, измеряют общий объём воздуха в лёгких, в том числе и в невентилируемых зонах.

Общая ёмкость лёгких (ОЕЛ) - наиболее надёжный метод диагностики изменения дыхательной функции лёгких по типу рестрикции. Поэтому при выявлении снижения ЖЕЛ всегда желательно определять ОЕЛ для установления наличия рестрикции. Снижение ОЕЛ может быть следствием различных заболеваний, которые приводят к ограничению подвижности лёгких, грудной клетки, снижению растяжимости лёгочной ткани и др. Увеличение ОЕЛ свидетельствует о гиперинфляции лёгких, в большинстве случаев возникает при обструктивной или необструктивной эмфиземе, являясь её достоверным и вместе с увеличением остаточного объёма (ОО), верифицирующим признаком. Ценную информацию можно получить при сопоставлении остаточных объёмов, определённых методами разведения газа и общей плетизмографии. У здорового человека (при добросовестном выполнении дыхательных манёвров) величины равны между собой. При патологических состояниях ОО, определённый методом разведения газа, может быть меньше, чем ОО, определённый методом общей плетизмографии. Это говорит о наличии невентилируемых зон лёгких, или так называемых "воздушных ловушек" (при заболеваниях, сопровождающихся выраженной обструкцией дыхательных путей). Значительное превышение ОО, определённого методом разведения газа, над ОО, определённым методом общей плетизмографии, свидетельствует о неправильной технике измерений.

Исследования растяжимости лёгких (кривые давление-объём) с помощью пищеводного зондирования. В основе метода лежит синхронная регистрация давления в нижней трети пищевода (равно плевральному давлению) и дыхательного объёма. Больного обследуют утром натощак. Через нижний носовой ход в нижнюю треть пищевода на глубину около 40 см вводят катетер с латексным баллончиком на конце длиной 10 см и диаметром около 1,5 см. По величине регистрируемого плеврального давления от -0,5 до -0,7 кПа находят оптимальное положение катетера в пищеводе. Регистрацию динамической растяжимости лёгких проводят при спонтанном дыхании, а для изучения частотной зависимости динамической растяжимости лёгких - при частоте дыхания 60 в минуту. После получения четырёх воспроизводимых PV-кривых переходят к изучению статической растяжимости лёгких. Динамика показателей кривых давление-объём коррелирует с клинико-рентгенологической оценкой течения туберкулёза. Быстрая динамика туберкулёзного процесса, в отличие от замедленной, сопровождается существенным улучшением показателей удельной динамической растяжимости лёгких и общего бронхиального сопротивления.

При очаговом туберкулёзе, малых инфильтратах (бронхолобулярный инфильтрат, поражение S1-2), первичном туберкулёзном комплексе, туберкулёзе ВГЛУ без перфорации и стеноза бронхов функция внешнего дыхания обычно не нарушена. Рестриктивные (ограничительные) нарушения встречаются при плевральном выпоте, плевральных спайках, пневмотораксе, фиброзных и цирротических изменениях в лёгких, при хроническом диссеминированном туберкулёзе. Обструктивные изменения характерны для инфильтративного туберкулёза с интоксикационным синдромом, туберкулёза в сочетании с ХОБЛ или бронхиальной астмой. Следует отметить, что при выраженной интоксикации нарушения механики дыхания могут быть обусловлены мышечной слабостью, на поздних стадиях туберкулёза - кахексией, а не только серьёзными структурными и функциональными расстройствами аппарата дыхания. Смешанные (обструктивно-рестриктивные) нарушения встречаются при распространённом инфильтративном туберкулёзе, казеозной пневмонии, фиброзно-кавернозном туберкулёзе, подостром диссеминированном туберкулёзе.

Исследования функционального состояния лёгких при туберкулёзе - обязательный компонент первичного обследования пациента, их используют для подтверждения клинических признаков дыхательной недостаточности.

Тест с 6-минутной ходьбой (6MWT) - простое и эффективное средство оценки функциональных возможностей пациента, особенно при наличии тяжёлой и средней степеней тяжести патологии сердца и лёгких. Значимость повторного проведения и оценки 6MWT в динамике сопоставима со значимостью определения объёма форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1). Для проведения этого исследования необходимы коридор (длиной не менее 30 м), секундомер с обратным отсчётом, механическая рулетка, пульсоксиметр или сфигмоманометр. В кардиологической клинике также необходимы дефибриллятор и источник кислорода. Пациент в течение 10 мин отдыхает, сидя на стуле около стартовой позиции. Врач фиксирует пульс, артериальное давление, желательно проведение пульсоксиметрии. В исходном состоянии пациент оценивает одышку и усталость по 10-балльной шкале Борга (отсутствие одышки - 0 баллов, лёгкая одышка - 2 балла, тяжёлая одышка - 5 баллов, очень тяжёлая одышка - 10 баллов).

Пациент ходит по коридору непрерывно с максимально возможной скоростью в течение 6 мин, при возникновении одышки, усталости и дискомфорта в любой момент больной может сесть на стул и отдохнуть. В течение всего времени пациент находится под наблюдением врача. По завершении теста измеряют пульс, испытуемый повторно оценивает одышку и усталость по шкале Борга, желательно проведение пульсоксиметрии. При интерпретации данных 6MWT сравнивают соответствующие параметры до и после воздействия (лечения, операции, реабилитации). Оценивают расстояние, которое смог пройти пациент (54 метра - минимальное достоверное изменение дистанции), изменение ответов по шкале Борга, потребность в ингаляции кислорода, изменение сатурации.

Хирургические методы исследования во фтизиатрии - различные инвазивные манипуляции или "малые" операции с использованием специального хирургического инструментария, оснащения и диагностической аппаратуры.

Несмотря на большой клинический опыт отечественных фтизиатров и многообразие методов диагностики, в некоторых случаях возникает необходимость применения таких методов исследования, которые требуют специальных условий и навыков хирургического персонала.

Цель хирургических методов исследования - установление или уточнение диагноза туберкулёза, степени распространённости и активности процесса, наличия или отсутствия осложнений. В некоторых случаях хирургические методы исследования могут быть использованы для установления сопутствующих или конкурентных заболеваний.

Задачи хирургических методов исследования:

Все хирургические методы диагностики (с учётом степени инвазивности используемых средств и способов выполнения) подразделяют на 3 основные группы: игловые методы, "малые" диагностические операции и эндохирургические вмешательства.

К игловым методам исследования относят пункцию плевральной полости и трансторакальную игловую биопсию.

Подведение иглы к исследуемому органу или ткани требует предварительной оценки топографоанатомических взаимоотношений и установления точной локализации места пункции с помощью методов лучевой диагностики: полипозиционной рентгеноскопии, рентгенографии, КТ и УЗИ.

Пункция плевральной полости - введение иглы через мягкие ткани грудной стенки в плевральную полость для получения и удаления жидкости или воздуха.

Основные показания: экссудативный или осумкованный плеврит, эмпиема плевры, внутриплевральное кровотечение, пневмоторакс, гидропневмоторакс.

Каждый врач-фтизиатр обязан владеть методикой выполнения плевральной пункции. Специальная подготовка больного не нужна. Плевральную пункцию проводят в сидячем положении больного (если позволяет состояние пациента). Для расширения межрёберных промежутков плечо отводят вверх и вперёд. Манипуляцию выполняют под местной инфильтрационной анестезией кожи и мягких тканей грудной стенки. При наличии в плевральной полости свободной жидкости классическое место для прокола грудной стенки - седьмой или восьмой межрёберный промежуток между средней подмышечной и лопаточной линиями (рис. 16-1). Пункцию осумкованной жидкости проводят с учётом данных рентгенологического исследования или УЗИ. При пневмотораксе пункцию проводят в передне-верхних отделах плевральной полости.

Рис. 16-1. Пункция плевральной полости.

Плевральную пункцию проводят стандартными иглами различной длины и толщины, соединёнными со шприцем переходным краном или силиконовой трубкой (во избежание попадания воздуха в плевральную полость). Иглу проводят через межреберье по верхнему краю нижележащего ребра. В ходе пункции желательно полностью удалять всё содержимое плевральной полости для достижения герметичности. Для постепенного смещения органов средостения большое количество жидкости следует удалять медленно. В отдельных случаях (гнойный плеврит, продолжающееся внутриплевральное кровотечение, отсутствие герметичности лёгочной ткани) плевральную пункцию заканчивают торакоцентезом с промыванием полости растворами антисептиков и дренированием. Из жидкости, получаемой во время пункции, в стерильные пробирки отбирают пробы для бактериологического исследования, определения относительной плотности жидкости, клеточного состава, количества белка и глюкозы.

Наиболее частое осложнение плевральной пункции - прокол лёгкого с развитием пневмоторакса или кровотечения. Пневмоторакс ликвидируют повторными плевральными пункциями, кровотечение обычно прекращается самостоятельно или после приёма гемостатических средств. Профилактика осложнений: тщательное определение места пункции и направления иглы, строгое соблюдение методики пункции.

Игловая биопсия - иногда единственный метод, позволяющий установить точный морфологический диагноз при поражениях лёгкого, плевры, периферических и внутригрудных лимфатических узлов. Для получения биоптата применяют специальные иглы. Могут быть использованы различные подходы: обычная пункция поверхностных образований, трансбронхиальный, трансторакальный, эндохирургический доступы.

Игловая аспирационная биопсия - диагностическая манипуляция, прокол исследуемого органа или ткани с целью получения клеточного материала для цитологического исследования путём аспирации его в просвет иглы.

Показания для игловой аспирационной биопсии: поверхностно расположенные или периферические лимфатические узлы, внутригрудные и внутрилёгочные образования, непосредственно прилежащие к грудной стенке.

Пункцию поверхностных образований проводят с учётом данных осмотра и пальпации, обычно без анестезии. Используют обычные иглы для внутримышечных инъекций с канюлей от одноразового шприца.

При глубоком (внутриплевральном или внутрилёгочном) расположении патологического образования исследование проводят под местной анестезией, под контролем рентгеноскопии или КТ. Используют тонкие иглы длиной 10-16 см. Место прокола определяют по кратчайшему расстоянию до исследуемого участка тканей. В лёгкое иглу вводят во время неглубокого вдоха, после чего больного просят дышать поверхностно и не кашлять. Для предупреждения обтурации её просвета участками кожного эпидермиса или мягких тканей грудной стенки иглу вводят с мандреном. Положение иглы в тканях контролируют с помощью рентгеноскопии или КТ. Это позволяет наиболее точно определить и при необходимости изменить положение. Мандрен извлекают, иглу соединяют со шприцем и проводят аспирацию содержимого. Содержимое иглы извлекают на обезжиренное препаратное стекло и готовят мазок для цитологического исследования, которое проводят сразу во время пункции (при необходимости аспирацию тканей можно сразу повторить).

Эффективность цитологической верификации диагноза с помощью игловой аспирационной биопсии наиболее высока при диагностике опухолевых процессов и достигает 97%. При неопухолевых заболеваниях методика менее эффективна, так как для точного диагноза требуется гистологическое исследование.

Осложнения при аспирационной биопсии возникают обычно только при трансторакальной пункции. Наиболее частые осложнения - кровотечение и пневмоторакс. Во избежание таких осложнений не следует пунктировать глубоко расположенные, прикорневые очаги поражения. Биопсию следует проводить максимально быстро, не допуская большой амплитуды дыхания в процессе исследования.

Противопоказания к трансторакальной аспирационной биопсии - нарушения свёртывания крови, выраженная эмфизема, тяжёлые сопутствующие сердечно-сосудистые заболевания, артериальная гипертония.

Игловая пункционная (трепанационная) биопсия - диагностический прокол исследуемого патологического образования с целью получения тканевого материала для его гистологического исследования с помощью специальных игл.

Показания для игловой пункционной биопсии во фтизиатрической практике: округлые образования лёгких (исключение опухолевой природы образования), поверхностно расположенные внутрилёгочные инфильтраты или группы очагов, хронические рецидивирующие плевриты неясного генеза, сопровождающиеся резким утолщением плевры.

Противопоказания - аналогичны противопоказаниям к аспирационной биопсии.

Трансторакальную пункционную биопсию проводят с помощью специальных биопсийных игл различной конструкции. Главные требования, предъявляемые к иглам: надёжность использования, атравматичность и безопасность для больного, возможность получения фрагмента ткани, достаточного для гистологического исследования (рис. 16-2).

Рис. 16-2. Иглы для трансторакальной игловой биопсии.

Строение большинства биопсийных игл одинаково: они состоят из самой иглы и стилета, с помощью которого проводят забор материала. Во время манипуляции стилет выводят из иглы, захватывают и отсекают участок ткани, после чего втягивают его в просвет иглы. Механизм захвата и отсечения биоптата зависит от конструкции стилета: чаще используют расщеплённые, крючковые и окончатые стилеты. В некоторых случаях для забора материала используют буры, в том числе ультразвуковые.

Трансторакальная пункционная биопсия более травматична, чем аспирационная. В связи с этим важна точность попадания иглы в исследуемую ткань, это контролируют с помощью лучевых методов диагностики. Наиболее точные методы - КТ и полипозиционное ультразвуковое сканирование с использованием пункционных адаптеров.

Полученный при пункционной биопсии участок ткани может быть исследован с помощью цитологических, гистологических, бактериологических, иммуногистохимических, электронно-микроскопических методов, что значительно повышает эффективность и достоверность диагностики. Верификация диагноза с помощью трансторакальной игловой биопсии возможна в 80-90% случаев. Эффективность метода при диагностике злокачественных опухолей выше, чем при установлении диагноза воспалительных заболеваний.

Осложнения при исследовании мягких тканей грудной стенки и плевры встречаются крайне редко. Пункционная биопсия лёгкого - более опасная манипуляция и в некоторых случаях может осложняться пневмотораксом, лёгочным кровотечением, плевритом, гемотораксом, имплантационными метастазами, воздушной эмболией.

Открытые диагностические операции проводят при необходимости биопсии как поверхностно расположенных, так и внутригрудных образований. Во фтизиохирургической практике выполняют биопсию периферических лимфатических узлов, парастернальную медиастинотомию, диагностическую торакотомию с открытой биопсией лёгкого и плевры.

Биопсия периферических лимфатических узлов показана в случаях, когда ранее проведённые манипуляции не позволили установить диагноз, чаще исследуют шейные, подмышечные и паховые лимфатические узлы. Операцию проводят под местной анестезией или внутривенным наркозом.

Прескаленная (трансцервикальная) биопсия - хирургическое удаление клетчатки и лимфатических узлов, расположенных на поверхности передней лестничной мышцы шеи. Разрез 3-5 см проводят параллельно ключице над ней. Для гистологического исследования удаляют клетчатку с лимфатическими узлами. Осложнения: повреждение подключичной или наружной ярёмной вены, вскрытие плевральной полости с развитием пневмоторакса.

При биопсии подмышечных лимфатических узлов разрез 3-5 см проводят в подмышечной ямке. Увеличенные лимфатические узлы не всегда легко удаётся выделить из-за значительного количества подкожной жировой клетчатки. Удалять их следует осторожно, чтобы не повредить подмышечные сосуды и нервы.

Более доступны паховые лимфатические узлы, которые располагаются непосредственно под кожей и относительно легко могут быть удалены через небольшой разрез.

Открытая биопсия - получение биоптата лёгкого, плевры или лимфатических узлов путём вскрытия грудной полости или средостения. Метод применяют при диффузных и диссеминированных заболеваниях лёгких, плевритах и внутригрудной лимфаденопатии неясного генеза, а также в случаях, когда ранее проведённые манипуляции не позволили установить диагноз.

Операцию проводят под наркозом из межрёберного или из парастернального доступа. Во время операции используют обычные хирургические инструменты. При небольшом разрезе (мини-торакотомия) для лучшего осмотра плевральной полости и биопсии глубоко расположенных участков лёгкого или прикорневых лимфатических узлов иногда используют видеотехнику и эндохирургические инструменты (видеоассистирующие операции). При диффузных или диссеминированных поражениях лёгких проводят краевую резекцию поражённого участка лёгкого. При поражении плевры проводят щипцовую биопсию из нескольких отделов плевры. При поражении лимфатических узлов - лимфаденэктомию одного или нескольких узлов корня лёгкого и средостения.

Преимущества открытой биопсии: высокая степень надёжности, возможность получения крупных биоптатов из одного и нескольких участков плевры, лёгкого или лимфатических узлов. Полученный материал помещают в идентифицированные контейнеры и используют для различных исследований (морфологические, бактериологические, иммунные). После операции в плевральной полости на 1-2 дня оставляют дренирующую силиконовую трубку. Осложнения открытой биопсии аналогичны осложнениям стандартных операций на лёгких (пневмоторакс, гидроторакс, гемоторакс, дыхательная недостаточность, инфекция), но встречаются значительно реже (менее 1% случаев).

Эндохирургические операции широко применяют в диагностике. Для их проведения используют проколы или небольшие разрезы, через которые в плевральную полость или средостение вводят осветительные и оптические приборы, телекамеру, специальные эндохирургические инструменты. Во фтизиатрии наиболее широкое применение получили торакоскопия (плевроскопия) и медиастиноскопия.

Торакоскопия позволяет детально изучить любые отделы плевральной полости и (при необходимости) взять биопсию из различных участков плевры, лёгкого и средостения.

Для видеоторакоскопии применяют торакоскопы с разным углом зрения, видеокамеру, осветитель, монитор с цветным изображением, записывающую аппаратуру, дополнительное хирургическое оснащение для проведения различных лечебных манипуляций (рис. 16-3).

Рис. 16-3. Видеостойка и эндохирургический инструментарий для видеоторакоскопии.

Отсутствие плевральных сращений и коллапс лёгкого на ¹/₂-¹/₃ объёма - необходимые условия для выполнения видеоторакоскопии. Операцию чаще проводят под наркозом с раздельной интубацией бронхов и выключением одного лёгкого из вентиляции. При наличии в грудной клетке стойкой остаточной полости ригидное лёгкое поджато, исследование выполняют под местной анестезией. В плевральную полость через троакар (торакопорт) вводят оптический торакоскоп, соединяют его с видеокамерой и проводят осмотр плевральной полости. Для выполнения различных хирургических манипуляций вводят дополнительно 2-3 манипуляционных троакара, через которые специальными эндохирургическими инструментами выполняют биопсию или необходимые лечебные манипуляции (разделение спаек, санация полостей, удаление патологических образований). Торакоскопическую картину плевральной полости фотографируют или записывают на цифровую видеокамеру.

Видеоторакоскопию широко применяют в диагностике различных экссудативных плевритов и диссеминированных поражений лёгких неясной этиологии.

При экссудативном плеврите видеоторакоскопию выполняют в любые сроки. В начальных стадиях заболевания (до 2 мес) она имеет только диагностическое значение. В более поздние сроки (2-4 мес), после организации экссудата с отложением фибрина, развития спаек и осумкования полостей с помощью видеоторакоскопии проводят санацию плевральной полости с частичной плеврэктомией и декортикацией лёгкого.

При диссеминированных поражениях лёгких нет строго специфичной картины заболевания, поэтому у таких больных часто проводят биопсию лёгкого. Видеоторакоскопия позволяет осмотреть с увеличением любой "подозрительный" участок плевральной полости и лёгкого. При поверхностно расположенных очагах поражения наиболее простой и эффективный способ - щипцовая биопсия лёгкого. При очагах, расположенных в лёгких, показана краевая резекция. С помощью видеоторакоскопа выбирают участок лёгкого и производят его резекцию с помощью эндостеплера (рис. 16-4).

Рис. 16-4. Диссеминированное поражение лёгкого. а - томограмма; б - эндофотограмма видеоторакоскопической биопсии лёгкого; в - макропрепарат.

Осложнения: кровотечение, подкожная эмфизема, длительное отсутствие аэростаза. Частота осложнений при выполнении специалистом с большим опытом проведения манипуляции не превышает 1%. Противопоказания к видеоторакоскопии: дыхательная недостаточность и облитерация плевральной полости. Недостатки метода: необходимость раздельной вентиляции лёгких и невозможность пальпации лёгкого и других структур грудной полости.

Медиастиноскопия - диагностическая операция с осмотром переднего средостения с помощью медиастиноскопа или соединённого с монитором видеомедиастиноскопа (рис. 16-5).

Рис. 16-5. Видеомедиастиноскопия. а - видеомедиастиноскоп с эндохирургическим инструментарием; б - этап видеомедиастиноскопии.

Медиастиноскопию выполняют под общей анестезией. На передней поверхности шеи по краю рукоятки грудины разрезают кожу и мягкие ткани шеи до передней стенки трахеи. Пальцем формируют туннель в претрахеальном пространстве, в который вводят медиастиноскоп и под контролем зрения проводят пункцию или удаление паратрахеальных и бифуркационных лимфатических узлов. Преимущества видеотехники: доступность изображения не только хирургу, но и ассистенту, возможность обучения, оптимальная освещённость и чёткость изображения, возможность его увеличения и сохранения в компьютерной базе данных. Совершенный инструмент для медиастиноскопических операций способствует повышению безопасности операции. Медиастиноскопию во фтизиатрии используют для уточнения причины медиастинальной лимфаденопатии неясной этиологии (рис. 16-6). Часто её выполняют при саркоидозе, туберкулёзе и лимфогранулематозе. Частота осложнений при медиастиноскопии не превышает 1-2%. Возможны кровотечение, пневмоторакс, повреждение нервов гортани.

Рис. 16-6. Лимфоаденопатия неясного генеза. a - рентгенограмма; б - томограмма; в - макропрепарат удалённого лимфатического узла.

В большинстве стран мира применяют международную статистическую систему учёта болезней и проблем, связанных со здоровьем населения, - международную классификацию болезней десятого пересмотра (МКБ-10). Применение МКБ-10 обеспечивает единство сбора информации и сопоставимость материалов о здоровье населения, распространённости заболеваний и их эпидемиологии как в пределах одной страны, так и в разных странах мира. МКБ-10 даёт возможность преобразовывать словесные формулировки диагнозов в буквенно-цифровые коды, которые обеспечивают компьютерное хранение информации и её накопление. Применение МКБ-10 создаёт условия для автоматизации сведений о здоровье человека. Это позволяет проводить всесторонний углублённый сравнительный анализ данных, в том числе оценивать качество медико-санитарной помощи в различных регионах страны и полноту сбора информации.

Основа МКБ-10 - буквенно-цифровой код, обязательный для кодирования болезней, в котором первый знак обозначается буквой, три последующих - цифрами. Такая система позволяет увеличить более чем вдвое размеры структуры кодирования. Буква обозначает классы (в МКБ-10 их 21), две первые цифры - блок. Для большей детализации введён четвёртый знак - цифра после точки.

Классификация туберкулёза в России в значительной степени не соответствует МКБ-10. В то же время применяемая в нашей стране классификация туберкулёза достаточно полно, по крайней мере в настоящее время, удовлетворяет требованиям фтизиатров России. В связи с этим весьма важными являются адаптация отечественной классификации туберкулёза к МКБ-10 и разработка адаптированного варианта кодирования, удовлетворяющего как требованиям международной классификации, так и отечественной фтизиатрии.

Необходимость введения дополнительного кодирования заболеваний туберкулёзом и проблем, связанных с ним, обусловлена тем, что в МКБ-10 не предусмотрена регистрация форм туберкулёза, принятых в нашей стране. В МКБ-10 не учитываются деструктивные изменения, сочетанные поражения органов, осложнения заболевания, а также хирургические вмешательства, произведённые в процессе лечения. Кроме того, учёт заболеваний, сопровождающихся выделением микобактерий туберкулёза, предусмотрен только при постановке диагноза туберкулёза органов дыхания.

Сведения о частоте заболевания туберкулёзом органов дыхания и внелёгочных локализаций в мире неполные. Это обусловлено тем, что в соответствии с действующей в нашей стране клинической классификацией туберкулёза при сочетанных поражениях органов в учётно-отчётных формах показывают одну локализацию - с наиболее выраженными изменениями. ВОЗ рекомендует при сочетанных локализациях туберкулёза учитывать больного по заболеванию туберкулёзом лёгких или органов дыхания независимо от степени поражения туберкулёзом других органов.

В связи с этим для регистрации формы и локализации туберкулёза, наличия деструкции в тканях, сочетанного поражения органов, хирургических операций, осложнений туберкулёзного процесса, а также обнаружения микобактерий туберкулёза при внелёгочных локализациях туберкулёза и диссеминированных (милиарных) процессах рекомендуется применение дополнительного кодирования и введения для этих целей 5-10 знаков.

Для облегчения кодирования туберкулёза различных локализаций и чтения шифров предлагается делать их одинаковой длины, сохраняя при этом за определёнными разрядами цифр одну и ту же смысловую нагрузку. Исключение составляет 10-й знак, который применяется только при кодировании сведений о наличии или отсутствии микобактерий туберкулёза в рубриках А17-А19.

Изменение кода заболевания производится после изменения диагноза или состояния либо их уточнения.

В настоящее время применяют Международную статистическую классификацию болезней и проблем, связанных со здоровьем, десятого пересмотра (ВОЗ, 1995).

Блок "Туберкулёз" (А15-А19) включён в класс "Некоторые инфекционные и паразитарные болезни" (А00-В99).

А15-А16 Туберкулёз органов дыхания.

А15 Туберкулёз органов дыхания, подтверждённый бактериологически и гистологически.

А16 Туберкулёз органов дыхания, не подтверждённый бактериологически или гистологически.

А17 Туберкулёз нервной системы.

А18 Туберкулёз других органов и систем (внелёгочные локализации туберкулёза).

А19 Милиарный туберкулёз.

В блок "Туберкулёз" включены инфекции, вызванные M. tuberculosis и M. bovis. Из блока "Туберкулёз" исключены врожденный туберкулёз (Р37.0), пневмокониоз, связанный с туберкулёзом (J65), последствия туберкулёза (В90).

Российская клиническая классификация туберкулёза утверждена приказом Минздрава России № 109 от 22 марта 2003 г.

В этом разделе представлены клиническая классификация туберкулёза, применяемая в настоящее время в России и коды, рекомендуемые для шифрования болезней по МКБ-10 (табл. 17-1 и табл. 17-2). Некоторые положения этой классификации могут быть в последующие годы пересмотрены. В соответствии с этим будут изменены и кодовые знаки. Для точного учёта больных с различными локализациями туберкулёза при установлении диагноза, отмеченного специальным знаком (†), необходима дополнительная кодировка по иному классу болезни. К примеру, при туберкулёзе костей и суставов - по классу М (болезни костно-мышечной системы).

Таблица 17-1. Основные клинические формы туберкулёза