Клинические рекомендации

Цервикальная интраэпителиальная неоплазия, эрозия и эктропион шейки матки

Кодирование по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем: N86; N87

Возрастная группа: взрослые

Год утверждения: 20

Разработчик клинической рекомендации:

  • Российское общество акушеров-гинекологов (РОАГ)

  • Общероссийская общественная организация «Российское общество специалистов по профилактике и лечению опухолей репродуктивной системы» (РОСОРС)

Список сокращений

АБЭ

ацетобелый эпителий

АКК

аномальная кольпоскопическая картина

ВПЧ

вирус папилломы человека

ВПЧ ВКР

вирус папилломы человека высокого канцерогенного риска

ДЭК

диатермоэлектрокоагуляция

ЗТ

зона трансформации

ИППП

инфекции, передаваемые половым путем

ИЦН

истмико-цервикальная недостаточность

КС

кольпоскопия

МПЭ

многослойный плоский эпителий

РШМ

рак шейки матки

ЦИН

цервикальная интраэпителиальная неоплазия

ЦЭ

Цилиндрический эпителий

AGS

atypical glandular cells - атипические железистые клетки

ASC-H

atypical squamous cells can’not exclude HSIL - атипические клетки плоского эпителия, нельзя исключить тяжелое поражение

ASCUS

atypical squamous cells of undetermined significance - атипические клетки плоского эпителия неясного значения

CIN

cervical intraepithelial neoplasia - цервикальная интраэпителиальная неоплазия

CIS

carcinoma in situ

HSIL

high-grade squamous intraepithelial lesions – плоскоклеточное интраэпителиальное поражение высокой степени

LEEP

loop electrosurgical excision procedure - петлевая электрохирургическая эксцизионная процедура

LLETZ

large loop excision of the transformation zone - большая петлевая эксцизия зоны трансформации

LSIL

low-grade squamous intraepithelial lesions – плоскоклеточное интраэпителиальное поражение низкой степени

NILM

negative for intraepithelial lesion or malignancy - отсутствие интраэпителиальных поражений

SIL

squamous intraepithelial lesions – плоскоклеточное интраэпителиальное поражение

VIA

Визуальная инспекция шейки матки после обработки уксусной кислотой

ЭХВЧ-конизация

Электрорадиохирургическая высокочастотная конизация шейки матки

CINII

CINII, CIN III, рак шейки матки

Термины и определения

Эрозия шейки матки и эктропион шейки матки классифицируются Международной федерацией патологии шейки матки и кольпоскопии (Рио-Де-Жанейро, 2011) неспецифическими изменениями шейки матки.

Эктропион шейки матки – это выворот слизистой оболочки цервикального канала шейки матки на эктоцервикс. Эктропион подразделяется на врожденный (вариант нормального строения шейки матки) и посттравматический [1, 2, 3].

Эрозия шейки матки (истинная) – это нарушение целостности (дефект) слизистой оболочки, выстилающей влагалищную часть шейки матки [1, 2, 3].

Лейкоплакия шейки матки (ЛШМ) без клеточной атипии классифицируется как кератоз или гиперкератоз, с признаками атипии – дисплазией шейки матки. Международной федерацией патологии шейки матки и кольпоскопии (Рио-Де-Жанейро, 2011) ЛШМ отнесена к неспецифическим изменениям при аномальной кольпоскопической картине [4]. Лейкоплакия без атипии клеток является доброкачественным поражением шейки матки и при отсутствии ВПЧ не озлокачествляется [1, 3].

Цервикальные интраэпителиальные неоплазии (Cervical Intraepithelial Neoplasia - CIN) – это группа заболеваний, характеризующихся нарушением созревания, дифференцировки и стратификации многослойного плоского эпителия шейки матки. CIN трех степеней инициируются персистирующей инфекцией, вызванной вирусами папилломы человека высокого канцерогенного риска (ВПЧ ВКР), которая поддерживает прогрессию повреждений до инвазии. CIN I характеризуется высокой вероятностью регрессии и не относится к предраку шейки матки, Небольшая часть CIN I переходит в CIN II-III – истинные предраковые поражения. Возможно развитие CIN II-III без формирования CIN I. Они предшествуют раку шейки матки (РШМ) на протяжении нескольких лет и даже десятилетий. За столь длительный период CIN могут быть выявлены и излечены до развития инвазивного рака несложными органосохраняющими эксцизиями [1, 2, 3].

Основной патологией шейки матки, опасной для жизни женщины, является рак шейки матки (РШМ). Все диагностические методы и методики обследования шейки матки разрабатывались для ранней и дифференциальной диагностики именно этого заболевания и его облигатного предрака.

РШМ – частое злокачественное новообразование из эпителия шейки матки, идеально соответствующее требованиям к заболеваниям, подлежащим высокоэффективному и экономически целесообразному скринингу: большая распространенность и социальная значимость, визуальность формы, длительный период предрака с возможностью ранней диагностики и высокоэффективного лечения с сохранением фертильности, достаточно чувствительные и специфичные тесты [1, 2, 3].

Петлевая эксцизия шейки матки (LEEP, loop electrosurgical excision procedure) – это метод иссечения аномальной ткани тонкими проволочными петлями различных размеров и форм с захватом части цервикального канала. Включает в себя большую петлевую эксцизию зоны трансформации (LLETZ, large loop excision of the transformation zone, процедура петлевой электрохирургической эксцизии полукруглой петлей с небольшой частью цервикального канала») и электрорадиохирургическую высокочастотную конизацию шейки матки (ЭХВЧ-конизацию – удаление аномальной зоны трансформации с более глубоким (1,5 см и более) и иссечение эндоцервикальных крипт проволочным электродом в форме паруса) [1, 2, 3].

1. Краткая информация по заболеванию или состоянию (группе заболеваний или состояний)

1.1 Определение заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Эктропион шейки матки – это выворот слизистой оболочки цервикального канала шейки матки на эктоцервикс.

Эрозия шейки матки (истинная) – это нарушение целостности (дефект) слизистой оболочки, выстилающей влагалищную часть шейки матки.

Лейкоплакия шейки матки определяется как кератоз или гиперкератоз (ороговение неороговевающего эпителия), в ряде случаев с признаками дисплазии шейки матки в подлежащих слоях.

Цервикальные интраэпителиальные неоплазии (CIN) – это группа заболеваний, характеризующихся нарушением созревания, дифференцировки и стратификации многослойного плоского эпителия.

LSIL - low-grade squamous intraepithelial lesions – плоскоклеточное интраэпителиальное поражение низкой степени. LSIL включает койлоцитоз, CIN I и кондиломы шейки матки [1, 2].

HSIL - high grade squamous intraepithelial lesions – плоскоклеточное интраэпителиальное поражение высокой степени [1, 2]. HSIL включают CIN II (умеренную дисплазию), CIN III (тяжелую дисплазию и преинвазивный рак (CIS)). HSIL относится к облигатному предраку шейки матки.

1.2 Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Главным этиологическим фактором развития рака шейки матки является вирус папилломы человека высокого канцерогенного риска (ВПЧ ВКР) - 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68 типы [3, 4]. Длительная персистенция ВПЧ (более 2-х лет) является основным фактором прогрессирования неоплазий. Согласно клинико-морфологической концепции развития цервикальных неоплазий, ВПЧ ВКР поражает полипотентные стволовые и амплифицирующиеся клетки под цилиндрическим эпителием эктопии, в формирующейся зоне трансформации с ее верхней границей – переходной зоной, а также в расположенном выше канале и эндоцервикальных криптах. Под влиянием ранних генов вируса физиологический процесс метаплазии приобретает аномальный характер за счет чрезмерной пролиферации незрелых клеток и формирования неоваскулярной сети для трофического обеспечения растущей массы неопластических клеток. Аномальные клетки, соответственно тяжести их генетических повреждений и степени неоплазии, занимают от трети до всей толщины эпителиального пласта, кучно расположены в межакантотических пространствах, окруженных сосудистой сетью. Эта сосудистая сеть, «точечно» определяющаяся в верхушках сосочков или в виде горизонтально расположенных сосудов, окружающих массы незрелых клеток, является морфологическим субстратом аномальных кольпоскопических картин, таких как АБЭ различной толщины, нежная или грубая мозаика и пунктуация, сосочки, гребни, пласты [41, 42, 103]. Возможно сосуществование разных степеней CIN у одной пациентки [103].

Врожденный эктропион шейки матки - это смещение границ цилиндрического эпителия эндоцервикса за пределы наружного зева на влагалищную часть шейки матки у женщин молодого возраста (не имевших беременностей и родов). Приобретенный (посттравматический) эктропион образуется в результате повреждений шейки матки, которые не были устранены или неправильно восстановлены после родов. Иногда к развитию эктропиона приводят травмы шейки матки во время искусственного прерывания беременности на поздних сроках гестации. Разрыв и последующее рубцевание мышечных волокон шейки матки сопровождаются нарушением микроциркуляции, иннервации и трофики тканевых структур цервикального канала, что приводит к его деформации - «зиянию» наружного зева и вывороту эндоцервикса [1, 96].

Истинная эрозия возникает вследствие травматического воздействия на эпителий шейки матки механических, термических, химических факторов (аборты, диагностические выскабливания, грубый половой контакт, инородные предметы во влагалище, применение тампонов, некоторых лекарственных препаратов в форме свечей и вагинальных таблеток). Также на возникновение истинной эрозии шейки матки могут оказывать влияние ИППП, длительное хроническое воспаление, гормональные нарушения, снижение иммунитета [96]. Эрозия и эктропион шейки матки не являются предраковыми заболеваниями и при отсутствии ВПЧ не озлокачествляются. С позиции профилактики РШМ интерес представляют только CIN.

1.3 Эпидемиология заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Распространенность РШМ в РФ в 2018 году составила 124 случая на 100 тыс женского населения, активно выявлено на профилактических осмотрах - 41,8% случаев [97]. Выявление заболевания на поздних стадиях существенно не снижается и в 2018 году составило 32,6% [97]. Распространенность поражений шейки матки различается в популяциях и составляет для LSIL – 1,5 - 7,7%, для HSIL - 0,4 - 1,5% [98, 99, 100].

1.4 Особенности кодирования заболеваний шейки матки по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем

Согласно МКБ 10:

N72 Цервицит

N81.2 Выпадение шейки матки

N86 Эрозия и эктропион шейки матки, включены декубитальная (трофическая) язва, выворот шейки, исключена связь с воспалительной болезнью шейки матки, в том числе цервицитом, эндоцервицитом, экзоцервицитом (N72)

N88.0 Лейкоплакия шейки матки

N87 Дисплазия шейки матки (цервикальная интраэпителиальная неоплазия), исключена карцинома in situ шейки матки (D06)

N87.0 Слабая цервикальная дисплазия, цервикальная интраэпителиальная неоплазия I степени (CIN I). Низкая степень плоскоклеточных интраэпителиальных поражений (LSIL).

N87.1 Умеренная цервикальная дисплазия, включена цервикальная интраэпителиальная неоплазия II степени (CIN II)

N87.2 Выраженная цервикальная дисплазия, не включенная в другие уточненные группы болезней, исключена цервикальная интраэпителиальная неоплазия III степени (CIN III) с и без указания на выраженную дисплазию и карциному in situ шейки матки (D06)

D06 Карцинома in situ шейки матки. Включена: цервикальная интраэпителиальная неоплазия (CIN III) с упоминанием или без упоминания о выраженной дисплазии/Исключены: меланома in situ шейки матки (D03.5) тяжелая дисплазия шейки матки БДУ (N87.2)

N87.9 Цервикальная дисплазия неуточненная

N88 Другие невоспалительные болезни шейки матки.

N88.0 Лейкоплакия шейки матки

N88.1 Старый разрыв шейки матки.

N88.2 Стриктура и стеноз шейки матки

N88.3 Недостаточность шейки матки. Обследование и помощь при (предполагаемой) истмико-цервикальной недостаточности вне беременности

N88.4 Гипертрофическое удлинение шейки матки

N88.8 Другие уточненные невоспалительные болезни шейки матки. Исключена: текущая травма (О71.3)

N88.9 Невоспалительная болезнь шейки матки неуточненная

А63.0 Аногенитальные (венерические) бородавки

N95.2 Постменопаузальный атрофический вагинит

1.5 Классификация заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Согласно Международной гистологической классификации Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ), 4-ое издание, 2014 [36] неоплазии из плоского эпителия (плоскоклеточные интраэпителиальные поражения – SIL) подразделяют на:

  • внутриэпителиальное поражение плоского эпителия легкой степени (LSIL);

  • внутриэпителиальное поражение плоского эпителия тяжелой степени (HSIL).

В настоящее время общепринятой цитологической классификацией заболеваний шейки матки является классификация Бетесда (Terminology Bethesda System, TBS) [5, 6] (Приложение А3).

Гистологическая градация тяжести поражения зависит от количества и расположения незрелых недифференцированных клеток в эпителиальном пласте – его стратификации [12].

  1. CIN I — недифференцированные клетки занимают нижнюю треть эпителиального пласта.

  2. CIN II — незрелые клетки занимают нижние две трети толщины эпителия;

  3. CIN III (включают тяжелую дисплазию и преинвазивный рак) — незрелые аномальные клетки занимают более чем две трети толщи эпителиального пласта или всю его толщину, но инвазия в подлежащую строму отсутствует.

Соотношение классификаций предраковых поражений шейки матки представлено в таблице (Приложение А3).

1.6 Клиническая картина заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

У подавляющего большинства пациенток с CIN I-III отсутствуют клинические проявления (бессимптомное течение). Крайне редко встречаются «контактные» кровянистые выделения из половых путей [1, 3, 103].

При истинной эрозии шейки матки могут наблюдаться кровянистые выделения из травмированных сосудов и бели разных характеристик, как симптомы воспаления шейки матки [1, 3].

Как при эктропионе и эктопии, которые являются вариантами нормального строения шейки матки, так и при лейкоплакии и кондиломах, клинические симптомы чаще всего отсутствуют или сопряжены с сопутствующим хроническим цервицитом и не являются патогномоничными [1, 3].

2. Диагностика заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний), медицинские показания и противопоказания к применению методов диагностики

Методами диагностики заболеваний шейки матки являются: осмотр шейки матки в зеркалах, визуальная оценка шейки матки после обработки уксусной кислотой (VIA), цитологическое исследование, ВПЧ-тестирование, кольпоскопия, биопсия шейки матки [36].

  • Рекомендуется для установления окончательного диагноза использовать морфологическое исследование биопсийного материала [36, 103].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1).

Комментарии: Поскольку у одной пациентки возможно наличие CIN разной степени тяжести, постановка диагноза на основании ограниченных биоптатов может быть затруднена [103].

2.1 Жалобы и анамнез

  • Рекомендуется анализ анамнестических данных с целью выявления факторов риска развития CIN [36, 103].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: Факторами риска развития CIN являются раннее начало половой жизни, большое число и частая смена половых партнеров, курение, сопутствующие половые инфекции, большое количество беременностей и родов, наличие иммунокомпрометирующих заболеваний (гепатита B, С, ВИЧ), иммуносупрессивная терапия, длительный прием КОК [103]. Необходимо уточнить возраст сексуального дебюта, число половых партнеров [41]. При «контактных» кровянистых выделениях из половых путей уточнить их длительность, наличие в анамнезе хирургических вмешательств на шейке матки, ВПЧ инфекции, оценить результаты ранее проведенного цервикального скрининга [102]. CIN I/II/III, включая преинвазивный рак шейки матки (CIS), не имеют патогномоничных клинических проявлений и диагностируются только морфологическими методами [104].

2.2 Физикальное обследование

  • Рекомендуется осмотр влагалища и шейки матки в зеркалах с целью выявления патологии шейки матки [36].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: Визуальный метод не позволяет определить интраэпителиальные поражения шейки матки. Для установления окончательного диагноза требуется цитологическое исследование мазков с экзо- и эндоцервикса, ВПЧ-тестирование, кольпоскопия, биопсия шейки матки с морфологическим исследованием [36].

Эктропион выглядит как наличие цилиндрического эпителия на экзоцервиксе, иногда в сочетании с деформацией наружного зева.

Истинная эрозия шейки матки характеризуется наличием на неизмененном экзоцервиксе ярко-красного дефекта с четкими неправильными краями, представленными «оборванным» многослойным плоским эпителием, нередко с отеком, расширением сосудов, фибринозным налетом и контактной кровоточивостью [36].

2.3 Лабораторная диагностика

  • Рекомендуется проведение цитологического исследования шейки матки всем женщинам в возрасте от 18 до 65 лет с интервалом в 3 года с целью выявления CIN [40, 136].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: Цитологическое исследование мазков с экзо- и эндоцервикса с использованием различных методов окраски исторически является первым и основным инструментом скрининга, несмотря на недостаточно высокую чувствительность данного метода для выявления CIN II + (чувствительность – 68,9%, специфичность – 97,2%) [131]. Цитологическое исследование (традиционная и жидкостная цитология) относятся к основным методам диагностики состояния шейки матки. Около 10 % традиционных цитологических мазков являются неадекватными, что связано с неправильной техникой забора материала и приготовления препарата [3, 8, 11, 12, 13].

Жидкостная цитология является более эффективной для выявления CIN, прежде, всего ввиду многократного уменьшения числа неадекватных мазков [36, 103, 106, 107].

  • Рекомендуется выполнить ВПЧ-тестирование всем женщинам в возрасте от 30 до 65 лет с целью выявления группы риска предрака и РШМ [103].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 1).

  • Рекомендуется выполнить ВПЧ-тестирование с целью выявления риска РШМ в качестве скринингового метода у всех женщин старше 30 лет каждые 5 лет (у ВПЧ негативных женщин) и ежегодно у ВПЧ позитивных женщин [103, 107, 137].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 1).

Комментарии: ВПЧ-тестирование целесообразно проводить всем женщинам в качестве скринингового метода с 30 лет в сочетании с цитологическим исследованием цервикального образца (co-test) [16, 19, 20, 103, 137].

  • Рекомендуется выполнить ВПЧ-тестирование пациенткам с цитологическим заключением ASCUS, ASC-H, LSIL, HSIL вне зависимости от возраста [16, 17, 18, 19, 20].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 1).

Комментарии: Целесообразно проведение генотипирования (частичного или полного) и определение вирусной нагрузки для оценки риска прогрессирования CIN до инвазии, а также для выбора тактики ведения и контроля эффективности лечения [16, 19, 20, 103].

Аномальные результаты цитологии – ASCUS на фоне ВПЧ ВКР, ASC-H, LSIL, HSIL являются показанием для проведения кольпоскопии, по результатам которой определяется необходимость биопсии шейки матки. Кольпоскопия также показана всем инфицированным ВПЧ 16и\или 18 типов, независимо от результатов цитологии. Диагноз и степень тяжести CIN устанавливаются только на основании морфологического исследования. Результаты цитологического исследования не всегда совпадают с гистологическим диагнозом [19, 40].

2.4 Инструментальная диагностика

  • Рекомендуется выполнить расширенную кольпоскопию для выявления измененных участков шейки матки, а также с целью выбора метода биопсии шейки матки для верификации диагноза [36, 103].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: При отсутствии возможности проведения расширенной кольпоскопии возможно использование визуального метода VIA (осмотр шейки матки после обработки 3% раствором уксусной кислоты) [36].

  • Рекомендуется выполнить прицельную (при необходимости - мультифокальную) кольпоскопически направленную биопсию шейки матки (punch-биопсия) с последующим морфологическим исследованием материала пациенткам с цитологическим заключением ASCUS, ASC-H, LSIL при наличии ВПЧ ВКР и аномальной кольпоскопической картине [23, 24, 25, 26, 27, 28].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии: Проведение мультифокальной точечной биопсии шейки матки (punch-биопсия) возможно под кольпоскопическим контролем у молодых женщин.

  • Рекомендуется при результатах цитологии HSIL выполнить прицельную биопсию или эксцизию ЗТ шейки матки (в зависимости от результатов кольпоскопии) с последующим выскабливанием цервикального канала и гистологическим исследованием материала [41, 103].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии: У женщин c HSIL старше 50 лет и/или с зоной трансформации III типа целесообразно проведение конизации шейки матки [103].

  • Рекомендуется для дифференциальной диагностики степени тяжести поражения шейки матки выполнить определение биомаркеров p16/Ki67 в ходе имунноцитохимического (ИЦХ) или р16 в ходе иммуногистохимического (ИГХ) исследований [20, 31, 32, 33].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: Иммуноцитохимическое исследование является дополнительным морфологическим методом. Положительная экспрессия р16 и Ki67 при ASCUS, ASC-H и LSIL предполагает большую вероятность наличия HSIL.

2.5 Иные диагностические исследования

Не предусмотрены.

3. Лечение, включая медикаментозную и немедикаментозную терапию, диетотерапию, обезболивание, медицинские показания и противопоказания к применению методов лечения

  • Рекомендовано проводить патогенетическое лечение истинной эрозии шейки матки, соответствующее причине, вызвавшей десквамацию эпителия (воспалительные заболевания, травма, возрастная атрофия слизистых) [1, 3, 103].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств – 2).

  • Не рекомендуется применять средства, влияющие на тканевой обмен (облепиховое масло, масло шиповника, мазь, содержащая алоэ и др.) [1, 3, 103].

Комментарии: Эти препараты могут способствовать усилению пролиферативных процессов и возникновению CIN у молодых нерожавших женщин [103].

  • Не рекомендуется лечить неосложненный эктропион шейки матки [1, 3, 12].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: Врожденный эктропион у ВПЧ негативных женщин является неопасным состоянием в отношении развития предрака и РШМ [1, 3, 12, 117].

  • Не рекомендуется проводить деструкцию эктопии [1, 3, 12].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: Эктопия шейки матки является вариантом нормы и поэтому не требует лечения. Необоснованная деструкция эктопии и нормальной ЗТ в случае развития неоплазии не предупреждает прогрессию заболевания в скрытой части канала, но способствует трудностям в диагностике [1, 3, 12, 41].

  • Не рекомендовано медикаментозное лечение плоскоклеточных интраэпителиальных поражений в качестве самостоятельного метода [41, 103, 133, 134].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: Лечение иммуномодуляторами продуктивного компонента ВПЧ-инфекции, инициирующей и поддерживающей прогрессию CIN. патогенетически оправдано лишь в дополнение к эксцизии. В исследованиях с низким уровнем доказательности показан ряд положительных результатов в отношении суппозиториев на основе дииндолилметана, инозина пранобекса, интерферонов, аллоферона и некоторых других препаратов [3, 41, 118, 119, 132 -134].

Рекомендовано динамическое наблюдение c использованием цитологического исследования 1 раз в 6 месяцев в течение 18-24 месяцев при LSIL [41, 89; 103, 120; 121].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: У молодых и/или планирующих беременность пациенток с морфологически подтвержденным диагнозом LSIL (признаки ВПЧ инфекции, койлоцитоз, CIN I) предпочтительна выжидательная тактика c динамическим наблюдением за состоянием шейки матки в течение 18-24 месяцев в виде цитологического контроля 1 раз в 6 месяцев и ВПЧ-тестирования 1 раз в 12 месяцев. Хирургическое лечение рекомендуется в случае отсутствия регрессии через 18-24 месяцев [1, 3, 12, 41, 103, 120; 121, 122].

  • Рекомендовано деструктивное или эксцизионное лечение (в зависимости от типа ЗТ) при сохранении поражений, соответствующих CIN I более 18-24 месяцев [19, 24, 41].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств –3)

Комментарии: Деструкция возможна только при I типе ЗТ, когда визуализируется вся ЗТ с переходной зоной, у женщин до 35 лет, с отсутствием аномалий в мазках из цервикального канала, с минимальными рисками поражения эндоцервикальных крипт, при соответствии результатов цитологического, кольпоскопического и гистологического исследований. В остальных случаях и при сохранении CIN I даже в возрасте моложе 24 лет показана эксцизия [3, 12, 19, 20, 21, 24, 41].

Рекомендовано женщинам старше 40 лет с CIN I в биоптате эктоцервикса проводить петлевую эксцизию ЗТ [123].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: рекомендация обусловлена риском синхронных тяжелых поражений, скрытых в канале, вследствие длительной персистенции ВПЧ ВКР [41].

Рекомендовано проводить хирургическое лечение при HSIL (CIN II, CIN III) – петлевую эксцизию шейки матки или конизацию в зависимости от типа ЗТ с последующим выскабливанием цервикального канала [3, 12, 19, 20, 21, 24, 41].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: При эксцизии необходимо иссечь всю ЗТ с переходной зоной и частью вышележащих эндоцервикальных крипт. При ЗТ 1 типа, располагающейся полностью на эктоцервиксе, независимо от размера, глубина иссечения должна быть не менее 7 мм. При ЗТ 2 типа глубина иссечения увеличивается до 10 мм. При затруднении полноценной визуализации стыка МПЭ и ЦЭ (частично визуализируется или не визуализируется) и при наличии эндоцервикального компонента глубина иссечения не должна быть менее 15 мм – конизация [3, 41, 42].

У женщин до 25 лет с диагнозом CIN II в биоптате при р16-негативном результате ИГХ допустимо динамическое наблюдение с использованием цитологического контроля, ВПЧ-тестирования и кольпоскопии 1раз в 6 месяцев в течение 2 лет.

В случае отсутствие регресса, перейти к активной тактике (эксцизия шейки матки). У пациенток с диагнозом CIN II в биоптате при р16-позитивном результате ИГХ рекомендована безотлагательная эксцизия шейки матки [113].

  • Рекомендованы деструктивные методы только для CIN I [3, 24].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии: Условиями для методов деструкции (радиоволновая, аргоноплазменная, криодеструкция, CO2-лазерная вапоризация) являются: полная визуализация зоны трансформации (I тип ЗТ – поражения ограничены эктоцервиксом); отсутствие кольпоскопических признаков поражения эктоцервикальных желез с погружением АБЭ в них; отсутствие данных о вовлечении эндоцервикса в патологический процесс; отсутствие хирургического лечения шейки матки в анамнезе; отсутствие расхождений между данными цитологического, гистологического и кольпоскопического исследований [25, 124, 125].

Рекомендуется при CIN III направлять пациенток к онкогинекологу или в специализированные гинекологические центры для выполнения конизации шейки матки с последующим выскабливанием оставшейся части цервикального канала и по показаниям - полости матки (сопутствующая патология эндометрия) [1, 3, 11, 41, 103, 126].

Уровень убедительности рекомендаций - В (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии: При гистологическом подтверждении диагноза и отсутствии опухолевых клеток в краях резекции и соскобе из оставшейся части цервикального канала проведенный объем хирургического вмешательства считается адекватным. Если в краях резекции шейки матки или соскобе из оставшейся части цервикального канала обнаруживается HSIL, рекомендован цитологический, кольпоскопический и ВПЧ контроль через 2-4 месяца [41, 102]. При наличии аномальных результатов цитологии и/или аномальной кольпоскопической картины и/или позитивном ВПЧ с сохранением вирусной нагрузки показана повторная конизация, в некоторых случаях возможно проведение гистерэктомии [3, 41, 42, 103, 126].

Пациентки после надвлагалищной ампутации матки наблюдаются по стандартной схеме в зависимости от возраста. При выявлении заболеваний шейки матки (CIN II/CIN III) оперативное лечение целесообразно проводить в стационарах 3 группы (стационары, оказывающие специализированную, в том числе высокотехнологичную, медицинскую помощь, разрабатывающие новые методы диагностики и лечения гинекологической патологии) в связи с изменениями топографо-анатомических взаимоотношений и возможными интраоперационными осложнениями.

Алгоритмы действий врача при выявлении отдельных видов аномальных мазков и у отдельных групп пациенток представлены в приложении Б.

4. Медицинская реабилитация, медицинские показания и противопоказания к применению методов реабилитации

Специфическая реабилитация не разработана.

5. Профилактика и диспансерное наблюдение, медицинские показания и противопоказания к применению методов профилактики

Профилактика РШМ (ВОЗ, 2014):

  • Первичная профилактика: вакцинация против вируса папилломы человека, ориентированная на девочек в возрасте 9-13 лет и до начала половой жизни (Приложение Г3).

  • Вторичная профилактика: доступность скрининга с последующим лечением выявленного предрака шейки матки (скрининг РШМ представлен в приложении Г4) [36, 103].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)

Стратегии скрининга [135, 136, 137]:

  • 18-29 лет – цитология/жидкостная цитология (Пап-тест) 1 раз в 3 года.

Пап-тест < ASCUS – повторить Пап через 3 года.

При наличии ASCUS показано ВПЧ-тестирование: ВПЧ-тест (-) – повторное ко-тестирование через 3 года; ВПЧ-тест (+) – кольпоскопия.

Пап-тест ≥ASCUS – кольпоскопия.

  • 30-65 лет

Предпочтительный вариант – ко-тестирование (цитология/жидкостная цитология и ВПЧ тест)

Пап-тест < ASCUS и ВПЧ (-) – повторное ко-тестирование через 5 лет.

Пап-тест = ASCUS и ВПЧ (-) – повторное ко-тестирование через 3 года.

Пап-тест < ASCUS и ВПЧ (+) – повторное тестирование через 1 год: ВПЧ (+) или Пап ≥ASCUS – кольпоскопия, ВПЧ (-) и Пап < ASCUS – повторный ко-тест через 3 года.

Пап > ASCUS или Пап = ASCUS и ВПЧ (+) – кольпоскопия

Допустимый вариант – на первом этапе ВПЧ-тестирование.

ВПЧ (-) – повторный ВПЧ-тест через 5 лет.

При ВПЧ (+) необходимо цитологическое исследование (Пап-тест).

Пап ≥ASCUS – кольпоскопия, Пап < ASCUS – повторное ко-тестирование через 1 год. Через год ВПЧ (+) или Пап ≥ASCUS – кольпоскопия, ВПЧ (-) и Пап < ASCUS – повторный ко-тест через 3 года.

Рекомендуется проведение профилактических медицинских осмотров или диспансеризации групп здоровья [136]:

I группа здоровья – 18-29 лет цитология/жидкостная цитология не реже 1 раза в 3 года. 30-65 лет- проведение цитологического исследования и ВПЧ-тестирования 1 раз в 5 лет

II группа здоровья - при наличии факторов риска, ВПЧ - позитивные пациентки: рекомендуется провести цитологическое исследование (Пап-тест). При наличии ≥ASCUS – кольпоскопия, при выявлении < ASCUS – повторное ко-тестирование через 1 год.

III группа здоровья - при наличии доброкачественных заболеваний шейки матки: лечение в соответствии с рекомендациями.

  • Рекомендуется наблюдение пациенток после хирургического лечения HSIL с проведением цитологического исследования и ВПЧ-тестирования [129].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1).

Комментарий: Первый co-test (цитологическое исследование и ВПЧ – тестирование) целесообразно выполнить через 3 месяца после хирургического лечения, затем каждые 6 месяцев в течение 2 лет, затем ежегодно в течение 20 лет [41, 127, 128].

В случае подозрения на остаточное поражение (рецидив) рекомендована расширенная кольпоскопия и реконизация с гистологическим исследованием [126]; консультация онколога (по показаниям). Для лечения рецидива CIN II/III предпочтительным методом является конизация, в некоторых случаях возможна гистерэктомия [41, 126, 127, 128].

Диспансерное наблюдение:

Рекомендовано динамическое наблюдение при LSIL c использованием цитологического исследования 1 раз в 6 месяцев в течение 18-24 месяцев [41, 89; 103, 120; 121].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: У молодых и/или планирующих беременность пациенток с морфологически подтвержденным диагнозом LSIL (признаки ВПЧ инфекции, койлоцитоз, CIN I) предпочтительна выжидательная тактика c динамическим наблюдением за состоянием шейки матки в течение 18-24 месяцев в виде цитологического контроля 1 раз в 6 месяцев и ВПЧ-тестирования 1 раз в 12 месяцев. При отсутствии регрессии LSIL через 18-24 месяцев рекомендуется хирургическое лечение [1, 3, 12, 41, 103 , 120; 121, 122].

После хирургического лечения LSIL проводится цитологическое исследование и ВПЧ-тестирование через 6-12 месяцев.

После хирургического лечения HSIL проводится цитологическое исследование и ВПЧ-тестирование [129]. Первый co-test (цитологическое исследование и ВПЧ – тестирование) целесообразно выполнить через 3 месяца после хирургического лечения, затем каждые 6 месяцев в течение 2 лет, затем ежегодно в течение 20 лет [41, 127, 128].

6. Организация оказания медицинской помощи

Эксцизионные и аблативные методы лечения предпочтительно проводить в амбулаторных условиях или в условиях дневного стационара.

Показания для госпитализации:

  • ножевая конизация шейки матки с диагностическим выскабливанием цервикального канала и слизистой полости матки;

  • эксцизия шейки матки (при невозможности проведения в амбулаторных условиях, например, поражение шейки матки до сводов, предельное укорочение шейки матки, тяжелая экстрагенитальная патология, отказ от выполнения процедуры под местной анестезией и т.д.):

7. Дополнительная информация (в том числе факторы, влияющие на исход заболевания или состояния)

Таблица 1. Критерии оценки качества медицинской помощи
№ Критерии качества Оценка выполнения Да/Нет

1.

Выполнено цитологическое исследование шейки матки

2.

Выполнено ВПЧ-тестирование

3.

Выполнена расширенная кольпоскопия при наличии показаний

4.

Выполнена биопсия шейки матки (при наличии показаний) С морфологическим исследованием (биоптатов шейки матки для установления диагноза)

5.

6.

Выполнена эксцизия или конизация шейки матки (при наличии показаний)

7.

Выполнено выскабливание цервикального канала при наличии показаний

8.

Направлена к врачу-онкологу при выявлении злокачественных новообразований

Список литературы

  1. Руководство по амбулаторно-поликлинической помощи в акушерстве и гинекологии / под ред. В.Н. Серова, Г.Т. Сухих, В.Н. Прилепской, В.Е. Радзинского, 2-е изд., перераб. и доп. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2016. 1136 c.

  2. Клиническая кольпоскопия: практическое руководство / Б.С. Апгар, Г.Л. Броцман, М. Шпицер; пер. с англ. под ред. В.Н. Прилепской, Т.Н. Бебневой. М.: Практическая медицина, 2014. 384 с

  3. Шейка матки, влагалище, вульва. Физиология, патология, кольпоскопия, эстетическая коррекция: руководство для практикующих врачей / под ред. С.И. Роговской, Е.В. Липовой. М.: Редакция журнала Status Praesens, 2014. 832 с.

  4. Сайт «Международная ассоциация по патологии шейки матки и кольпоскопии». URL: www IFCPC info/ com.

  5. Darragh T.M., Colgan T.J., Cox J.T., et al. The Lower Anogenital Squamous Terminology Standardization Project for HPV-Associated Lesions: background and consensus recommendations from the College of American Pathologists and the American Society for Colposcopy and Cervical Pathology. Arch. Pathol. Lab. Med. 2012 Oct. Vol. 136, N 10. P. 1266–1297.

  6. Saslow D., Solomon D., Lawson H.W., et al. American Cancer Society, American Society for Colposcopy and Cervical Pathology, and American Society for Clinical Pathology screening guidelines for the prevention and early detection of cervical cancer. Am. J. Clin. Pathol. 2012. Vol. 137. P. 516–542.

  7. Schmidt D. Modern biomarkers for precancerous lesions of the uterine cervix: Histological-cytological correlation and use // Pathologe. 2016 Sep 15. [Epubaheadofprint].

  8. Nayar R., Wilbur D.C. The Pap Test and Bethesda 2014. Acta Cytol. 2015. Vol. 59. P. 121–132.

  9. Заболевания шейки матки и генитальные инфекции / под ред. В.Н. Прилепской.М.: ГЭОТАР-Медиа, 2016. 384 с.

  10. Origoni M., Salvatore S., Perino A., et al. Cervical Intraepithelial Neoplasia (CIN) in pregnancy: the state of the art // Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2014. Vol. 18, N 6. P. 851–860.

  11. Профилактика рака шейки матки: руководство для врачей / под ред. Г.Т. Сухих, В.Н. Прилепской. 3-е изд., перераб. и доп. М.: МЕДпресс-информ, 2012. 190 с.

  12. Национальное руководство по гинекологии / под ред. Г.М. Савельевой, Г.Т. Сухих, В.Н. Серова, В.Е. Радзинского, И.Б. Манухина. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2017. 989 с.

  13. Каприн А.Д., Новикова Е.Г., Трушина О.И., Грецова О.П. Скрининг рака шейки матки – нерешенные проблемы / Исследования и практика в медицине. 2015, т. 2, № 1, с. 36-41

  14. Cobucci R. Paptest accuracy and severity of squamous intraepithelial lesion / R. Cobucci, M. Maisonnette, E. Macêdo, et al. Indian J. Cancer.- 2016. - Vol. 53. N 1. P. 74–76.

  15. Blatt A.J., et al. Comparison of cervical cancer screening results among 256,648 women in multiple clinical practices. Cancer Cytopathol. - 2015.

  16. Royal College of Obstetricians and Gynaecologists: “Progress in Cervical Screening in the UK” Scientific Impact Paper No.7 March 2016.

  17. Тимуш Э., Адамс К. Шейка матки. Цитологический атлас. Перевод с английского под редакцией Н.И.Кондрикова, Москва 2009, стр. 21.

  18. Новик В. И., Вишневский А. С., Сафронникова Н. Р., Иванченко О. Г. Оценка информативности цервикальных мазков при получении материала разными методами // Новости клин. цитологии России 2000 – №4 (3-4). С. 86-87.

  19. ACOG Practice Bulletin No. 157 Summary: Cervical Cancer Screening and Prevention // Obstetrics & Gynecology. - 2016 - Vol. 127 (Issue 1). -P. 185–187.

  20. Global Guidance For Cervical Cancer Prevention and Control October FIGO 2009.

  21. Secondary Prevention of Cervical Cancer: ASCO Resource- Stratified Clinical Practice Guideline, March 2017. Journal of Global Oncology.

  22. Рахматулина М.Р. Современные возможности терапии вирусных инфекций, передаваемых половым путем. Акушерство и гинекология. 2015; №7, С.14–19.

  23. Sexually Transmitted Diseases Treatment Guidelines, 2015 MMWR / June 5, 2015 / Vol. 64 / No. 3.

  24. WHO Guidelines for Screening and Treatment of Precancerous Lesions for Cervical Cancer Prevention. Geneva: World Health Organization, 2013.

  25. Комплексная борьба с раком шейки матки. Краткое практическое руководство. ВОЗ.2010. 278 с.

  26. Shafi.M. et al. European Quality Standarts for the Treatment of Cervical Intraepithelial Neoplasia (CIN). European Federation for Colposcopy. 2007.

  27. International Human Papillomavirus Reference Center. Human Papillomavirus Reference Clones. 2014 (http:// www.hpvcenter.se/html/refclones.html, accessed September 2014).

  28. Вакцины против папилломавирусной инфекции человека: документ по позиции ВОЗ, октябрь 2014, № 43, 2014,89, 465-492, http://www.who.int/wer

  29. Вакцинопрофилактика заболеваний, вызванных вирусом папилломы человека: федеральные клинические рекомендации / Министерство здравоохранения Российской Федерации, Союз педиатров России. – М.:ПедиатрЪ, 2016. 40 с.

  30. An Advisory Committee Statement (ACS) National Advisory Committee on Immunization (NACI) “Updated Recommendations on Human Papillomavirus (HPV) vaccine and clarification of minimum intervals between doses in the HPV immunization schedule” July 2016.

  31. Markowitz LE, Dunne EF, Saraiya M, et al.; Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Human papillomavirus vaccination: recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR Recomm Rep 2014;63 (No. RR-05):1–30.

  32. An Advisory Committee Statement (ACS) National Advisory Committee on Immunization (NACI) “Updated Recommendations on Human Papillomavirus (HPV) Vaccines: 9-valent HPV vaccine 2-dose immunization schedule and the use of HPV vaccines in immunocompromised population, May 2017.

  33. American College of Obstetricians and Gynecologists. Human Papillomavirus Vaccination. Committee Opinion Number 704, June 2017.

  34. The Royal Australian and New Zealand College of Obstetricians and Gynaecologists. Guidelines for HPV vaccine. July, 2015.

  35. Global Advisory Committee on Vaccine Safety Statement on Safety of HPV vaccines — 17 December 2015. URL: http://www.who.int/vaccine_safety/committee/topics/hpv/ statement Dec 2015

  36. Comprehensive cervical cancer control: a guide to essential practice. WHO 2nd-ed. 2014. 393p.

  37. Society of Gynecologic Oncology (SGO) and the American Society for Colposcopy and Cervical Pathology (ASCCP): Interim clinical guidance for primary hrHPV testing 2015.

  38. Naud PS, Roteli-Martins CM, De Carvalho NS, et al. Sustained efficacy, immunogenicity and safety of the HPV-16/18 ASO4 adjuvanted vaccine: Final analysis of a long-term follow-up study up to 9.4 years post-vaccination. Human Vaccines & Immunotherapeuthics, 2014; 10 (8).

  39. Ferris D, Samakoses R., Block S.L, et al, Long Term Study of a quadrivalent Human Papilloma Virus Vaccine, Pediatrics, 2014, 134: e657-e665.

  40. Цитология жидкостная и традиционная при заболеваниях шейки матки, Под редакцией И.П. Шабаловой и К.Т. Касоян. ООО «Издательство «Триада», 2015. 316 c.: илл.,табл.

  41. Короленкова Л.И. Цервикальные интраэпителиальные неоплазии и ранние формы рака шейки матки: клинико-морфологическая концепция цервикального канцерогенеза. М., 2017. 300 с.

  42. Короленкова Л.И., Ермилова В.Д. Зона трансформации шейки матки как объект канцерогенного действия вирусов папилломы человека при возникновении CIN и инвазивного рака — отражение в клинике. Архив патологии. 2011. Т.73, №6. С. 33-37.

  43. Короленкова Л.И. Роль ВПЧ-тестирования методом гибридного захвата (Hybrid Capture 2) в оценке эффективности органосохраняющего лечения тяжелых интраэпителиальных неоплазий, преинвазивного и микроинвазивного рака шейки матки. Вопросы онкологии. 2011. Т.57, №3. С. 322-326.

  44. Короленкова Л.И. Инвазивный рак шейки матки – упущенные возможности диагностики CIN. Онкогинекология. 2012. №2. С.19-23.

  45. Аксель Е.М. Заболеваемость и смертность от злокачественных новообразований органов женской репродуктивной системы в России. Онкогинекология. № 1.2015. С.6-15

  46. Herbert A., Wienner H., Schenck U., Klinkhamer P.J., Bulten J.et al. European guidelines for quality assurance in cervical cancer screening: recommendations for cervical cytology terminology. Cytopathology. 2007. 18. P. 213–219.

  47. Tranbaloc P. Natural history of precursor lesions of cervical cancer. Gynecol. Obstet. Fertil. 2008. Vol. 36 (6). P. 650–5.

  48. The Bethesda System for Reporting Cervical Cytology / Nayar R, Wilbur D (Ed). N. Y.: Springer, 2015. 313 p.

  49. Yu L., Wang L., Zhong J., Chen S. Diagnostic value of p16INK4A, Ki-67, and human papillomavirus l1 capsid protein immunochemical staining on cell blocks from residual liquid-based gynecologic cytology specimens. Cancer Cytopathol. – 2010. 1. P. 32-38.

  50. Phillips S., Garland S.M., Tan J.H., Quinn M.A., Tabrizi S.N. Comparison of the Roche Cobas(®) 4800 HPV assay to Digene Hybrid Capture 2, Roche Linear Array and Roche Amplicor for Detection of High-Risk Human Papillomavirus Genotypes in Women undergoing treatment for cervical dysplasia. J. Clin. Virol. 2015 Jan;62:63-5. doi: 10.1016/j.jcv.2014.11.017.

  51. Naucler P. Efficacy of HPV DNA testing with cytology triage and/ or repeat HPV DNA testing in primary cervical cancer screening / P. Naucler, W. Ryd, S. Tцrnberg et al. J. Natl. Cancer. Inst. 2009. Vol. 101(2). P. 88-99.

  52. Meijer C.J. Validation of high-risk HPV tests for primary cervical screening / C.J. Meijer, H. Berkhof, D.A. Heideman, A.T. Hesselink, P.J. Snijders // J. Clin. Virol. – 2009. – Nov. – 46 Suppl 3:S1-4.

  53. Kituncharoen S, Tantbirojn P, Niruthisard S. Comparison of Unsatisfactory Rates and Detection of Abnormal Cervical Cytology Between Conventional Papanicolaou Smear and Liquid-Based Cytology (Sure Path®). Asian Pac. J. Cancer Prev. 2015;16(18):8491-4

  54. Lesnikova I., Lidang M., Hamilton-Dutoid S., Koch J. p16 as a diagnostic marker of cervical neoplasia: a tissue microarray study of 796 archival specimens. Diagn. Pathol. 2009. Jul. 9. 4(1):22.

  55. Luttmer R., Lise M., De Strooper A., Steenbergen R.D., Berkhof J. Management of high-risk HPV-positive women for detection of cervical (pre)cancer. Expert Rev. Mol. Diagn. 2016 Jul 26 11.

  56. Arbyn M, Roelens J, Simoens C, Buntinx F, Paraskevaidis E. Human papillomavirus testing versus repeat cytology for triage of minor cytological cervical lesions. Cochrane Database Syst Rev. 2013 Mar 28;(3): CD008054. doi: 10.1002/14651858.CD008054.pub2.

  57. Foley G. Increasing rates of cervical cancer in young women in England: an analysis of national data 1982-2006 / G. Foley, R. Alston,

    1. Geraci, L. Brabin, H. Kitchener, J. Birch // Br. J. Cancer. – 2011. – Jun. – 28. – 105(1):177–84.

  58. 2012 Updated Consensus Guidelines for the Management of Abnormal Cervical Cancer Screening Tests and Cancer Precursors: Erratum

  59. Journal of Lower Genital Tract Disease:http://journals.lww.com/jlgtd/toc/2013/07000[July 2013 - Volume 17 - Issue 3 - p 367].

  60. Kitchener H.C. ARTISTIC: a randomised trial of human papillomavirus (HPV) testing in primary cervical screening / H.C. Kitchener, M. Almonte, C. Gilham et al. // Health Technol. Assess. – 2009. – Nov. – 13(51):1-150, iii-i

  61. Heideman D. Vaccination against HPV: indications for women and the impact on the cervical screening programme / D. Heideman, P. Snijders, J. Berkhof, R.H. Verheijen, T. Helmerhorst and C. Meijer. BJOG. – 2008. – 115:938-46.

  62. Szarewski A. Comparison of seven tests for high-grade cervical intraepithelial neoplasia in women with abnormal smears: the Predictors 2 study / A. Szarewski, D. Mesher, L. Cadman, J. Austin, L. AshdownBarr et al. J. Clin. Microbiol. – 2012. – 50(6):1867-73

  63. Altobelli,E., Scarselli G., Lattanzi A., Fortunato C., Profeta V.F. A comparison between Pap and HPV screening tests and screening methods // Mol Clin Oncol. – 2016. – Aug; 5(2). – P. 348–354.

  64. Kitchener HC, Canfell K, Gilham C, Sargent A, Roberts C. The clinical effectiveness and cost-effectiveness of primary human papillomaviruscervical screening in England: extended follow-up of the ARTISTIC randomised trial cohort through three screening rounds. Health Technol Assess. 2014 Apr;18(23):1-196. doi: 10.3310/hta18230.

  65. Nassar A. Comparison of p16(INK4A) and Hybrid Capture® 2 human papillomavirus testing as adjunctive tests in liquid-based gyneco logic SurePathtrade mark preparations / A. Nassar, K. O’Reilly, C. Cohen, M.T. Siddiqui // Diagn. Cytopathol. – 2008. – Jan. – 29;36(3):142-148

  66. Park J. Role of high risk-human papilloma virus test in the followup of patients who underwent conization of the cervix for cervical intraepithelial neoplasia / J. Park, J. Bae, M.C. Lim, S.Y. Lim et al. // J. Gynecol. Oncol. – 2009. – June. – 20(2): 86-90.

  67. Saslow D. American Cancer Society, American Society for Colposcopy and Cervical Pathology, and American Society for Clinical Pathology screening guidelines for the prevention and early detection of cervical cancer / D. Saslow, D. Solomon, H.W. Lawson, M. Killackey, S.L. Kulasingam // CA Cancer. J. Clin. – 2012. May-Jun. 62(3):147-72.

  68. Ronco G., Giorgi-Rossi P., Carozzi F., Confortini M., Dalla Palma P., Del Mistro A. et al. Efficacy of human papillomavirus testing for the detection of invasive cervical cancers and cervical intraepithelial neoplasia: A randomised controlled trial // Lancet Oncol. 2010;11:249– 257. doi: 10.1016/S1470-2045(09)70360-2.

  69. Siddiqui M.T., Hornaman K., Cohen C., Nassar A. ProEx C immunocytochemistry and high-risk human papillomavirus DNA testing in papanicolaou tests with atypical squamous cell (ASC-US) cytology: correlation study with histologic biopsy // Arch. Pathol. Lab. Med. 2008 Oct;132(10):1648-52. doi: 10.1043/1543-2165(2008)132[1648: PCIAHH]2.0.CO;2.

  70. Bano F. Cervical screening in under 25s: A high-risk young population / F. Bano, S. Kolhe, D. Zamblera, A. Jolaoso, O. Folayan, L. Page, J. Norton. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. – 2008. – Vol. 139 (1). – P. 86–9.

  71. Agoff S.N. p16(INK4a) expression correlates with degree of cervical neoplasia: a comparison with Ki-67 expression and detection of highrisk HPV types / S.N. Agoff, P. Lin, J. Morihara et al. Mod Pathol. – 2003. –16 (7). – P. 665–73.

  72. Akpolat I. The utility of p16INK4a and Ki-67 staining on cell blocks prepared from residual thin-layer cervicovaginal material / I. Akpolat, D.A. Smith, I. Ramzy et al. Cancer. – 2004. – 102. – P. 142–149.

  73. Depuydt CE, Makar AP, Ruymbeke MJ, Benoy IH, Vereecken AJ, Bogers JJ. BDProExC as adjunct molecular marker for improved detection of CIN2+ afterHPV primary screening. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2011 Apr;20(4):628-37. doi: 10.1158/1055-9965. EPI-10-0818. E

  74. European guidelines for quality assurance in cervical cancer screening

  75. Cuzick, J. Overview of European and North American Studies on HPVtesting and primary cervical cancer screening / J. Cuzick, C. Clavel, K.U. Petry, C.J. Mejer, et al. Int. J. Cancer – 2006. – Vol. 119 (5). – P. 1095-101.

  76. Šekoranja D, Repše Fokter A. Triaging Atypical Squamous Cells-Cannot Exclude High-Grade Squamous Intraepithelial Lesion Withp16/Ki67 Dual Stain. J Low Genit Tract Dis. 2017 Apr;21(2):108-111.

  77. Cancer Cytopathol. 2015 Jun;123(6):373-81. doi: 10.1002/cncy.21542. Epub 2015 Apr 17.

  78. Bergeron C, Ikenberg H, Sideri M, Denton K, Bogers J, Schmidt D, Alameda F, Keller T, Rehm S, Ridder R; PALMS Study Group.

  79. Prospective evaluation of p16/Ki-67 dual-stained cytology for managing women with abnormal Papanicolaou cytology: PALMS study results. Cancer Cytopathol. 2015 Jun;123(6):373-81. doi: 10.1002/cncy.21542. Epub 2015 Apr 17.

  80. Arbyn M., Verdoodt F., Snijders P.J., Verhoef V.M., Suonio E., Dillner L. et al. Accuracy of human papillomavirus testing on self-collected versus clinician-collected samples: a meta-analysis. Lancet Oncol. 2014 Feb;15(2):172-83. doi: 10.1016/S1470-2045(13)70570-9. Epub 2014 Jan 14.

  81. Артымук Н.В., Марочко К.В. Эффективность выявления вируса папилломы человека при помощи устройства для самостоятельного забора вагинального отделяемого. Акушерство и гинекология. 2016. №3. С. 85-91.

  82. Белокриницкая Т.Е., Фролова Н.И., Туранова О.В., Шемякина К.Н., Плетнева В.А., Самбуева Н.Б., Мальцева Е.Е. Результативность и приемлемость обследования на вирус папилломы человека при самостоятельном и врачебном заборе вагинального отделяемого. Акушерство и гинекология. 2017. №2. С. 97-105.

  83. DeleréY., Schuster M., Vartazarowa E., Hänsel T., Hagemann I., Borchardt S. et al. Cervicovaginal Self-Sampling Is a Reliable Method for Determination of Prevalence of Human Papillomavirus Genotypes in Women Aged 20 to 30 Years. J Clin Microbiol. 2011 Oct; 49(10): 3519–22.

  84. Белокриницкая Т.Е., Фролова Н.И., Туранова О.В., Плетнёва В.А., Шемякина К.Н., Пальцева Т.В., Низелькаева Л.Ю. Самостоятельный vs врачебный забор материала для ВПЧ-теста: результативность и приемлемость у пациенток разных возрастных групп Доктор. Ру. 2017. № 7 (136). С. 8–14.

  85. Sultana F., Mullins R., English D.R., Simpson J.A., Drennan K.T., Heley S. et al. Women’s experience with home-based self-sampling for human papillomavirus testing. BMC Cancer. 2015; 15:849.

  86. Haguenoer K., Sengchanh S., Gaudy-Graffin C., Boyard J., Fontenay R., Marret H. et al. Vaginal self-sampling is a cost-effective way to increase participation in a cervical cancer screening programme: a randomised trial. Br J Cancer. 2014 Nov 25;111(11):2187-96. doi: 10.1038/bjc.2014.510. Epub 2014 Sep 23.

  87. Bansil P., Wittet S., Lim J.L, Winkler J. L., Paul P., Jeronimo J. Acceptability of self-collection sampling for HPV-DNA testing in low-resource settings: a mixed methods approach. BMC Public Health. 2014; 14: 596.

  88. Bruni L., Barrionuevo-Rosas L., Albero G., Serrano B., Mena M., Gómez D. , et al. ICO Information Centre on HPV and Cancer (HPV Information Centre). Human Papillomavirus and Related Diseases in the World. Summary Report 15 December 2016. 310 р.

  89. Castle PE, Gage JC, Wheeler CM, Schiffman M. The clinical meaning of a cervical intraepithelial neoplasia grade 1 biopsy. Obstet Gynecol 2011; 118:1222.

  90. Katki HA, Schiffman M, Castle PE, Fetterman B, Poitras NE, Lorey T, et al. Five-year risk of cervical cancer and CIN3 for HPV-positive and HPV-negative high-grade Pap results. J Low Genit Tract Dis. 2013;17:S50–5.

  91. Keppler D., Lin A. Cervical cancer: methods and protocols. NY, Springer Science, 2015

  92. Moore G, Fetterman B, Cox JT, Poitras N, Lorey T, Kinney W, et al. Lessons from practice: risk of CIN3 or cancer associated with an LSIL or HPV-positive ASC-US screening result in women aged 21–24. J Low Genit Tract Dis. 2010;14:97–102.

  93. Arbyn M, Sasieni P, Meijer CJ, Clavel C, Koliopoulos G, Dillner J. Clinical applications of HPV testing: a summary of meta-analyses. Vaccine. 2006;24 Suppl 3:S78–89.

  94. Goldhaber-Fiebert JD, Stout NK, Salomon JA, Kuntz KM, Goldie SJ Cost-effectiveness of cervical cancer screening with human papillomavirus DNA testing and HPV-16,18 vaccination. J Natl Cancer Inst. 2008 Mar 5;100(5):308-20. doi: 10.1093/jnci/djn019. Epub 2008 Feb 26.

  95. Kulasingam SL, Havrilesky L, Ghebre R, Myers ER. Screening for Cervical Cancer: A Decision Analysis for the U.S. Preventive Services Task Force [Internet]. Rockville (MD): Agency for Healthcare Research and Quality (US); 2011 May. Report No.: 11-05157-EF-1. U.S. Preventive Services Task Force Evidence Syntheses, formerly Systematic Evidence Reviews.

  96. Эрозия, эктопия и эктропион шейки матки. РЦРЗ (Республиканский центр развития здравоохранения МЗ РК). Клинические протоколы МЗ РК – 2015. (Рекомендовано Экспертным советом РГП на ПВХ «Республиканский центр развития здравоохранения» Министерства здравоохранения и социального развития от «20» ноября 2015 года Протокол №16)

  97. Состояние онкологической помощи населению России в 2018 году. Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2019. - илл. - 236 с. ISBN 978-5-85502-250-6

  98. Sanad AS, Kamel HH, Hasan MM. Prevalence of cervical intraepithelial neoplasia (CIN) in patients attending Minia Maternity University Hospital. Arch Gynecol Obstet. 2014 Jun;289(6):1211-7. doi: 10.1007/s00404-013-3109-0. Epub 2013 Dec 5.

  99. Vicki B. Benard, PhD; Philip E. Castle, PhD, MPH; Steven A. Jenison, MD; William C. Hunt, MA; Jane J. Kim, PhD; Jack Cuzick, PhD; Ji-Hyun Lee, PhD; Ruofei Du, PhD; Michael Robertson, BS; Scott Norville, MD; Cosette M. Wheeler, PhD; for the New Mexico HPV Pap Registry Steering CommitteePopulation-Based Incidence Rates of Cervical Intraepithelial Neoplasia. JAMA Oncol. 2017;3(6):833-837. doi:10.1001/jamaoncol.2016.3609 Published online September 29, 2016.

  100. Shahida SM, Lipi LB, Rifat JA, Kutubi A, Haq K, Afroz R, Nessa A. Prevalence of Cervical Intraepithelial Neoplasia in four Upazila of Dhaka Division. Mymensingh Med J. 2019 Jul;28(3):655-661.

  101. Gilham C, Sargent A, Kitchener HC, Peto J. HPV testing compared with routine cytology in cervical screening: long-term follow-up of ARTISTIC RCT. Health Technol Assess. 2019 Jun;23(28):1-44. doi: 10.3310/hta23280

  102. Massad LS, Einstein MH, Huh WK, et al. 2012 updated consensus guidelines for the management of abnormal cervical cancer screening tests and cancer precursors. J Low Genit Tract Dis 2013; 17:S1.

  103. Письмо Министерства здравоохранения РФ от 2 ноября 2017 г. N 15-4/10/2-7676 О направлении клинических рекомендаций (протокола лечения) "Доброкачественные и предраковые заболевания шейки матки с позиции профилактики рака".

  104. Wilt TJ, Harris RP, Qaseem A, High Value Care Task Force of the American College of Physicians. Screening for cancer: advice for high-value care from the American College of Physicians. Ann Intern Med 2015; 162:718.

  105. Ito K, Kimura R, Konishi H, Ozawa N, Yaegashi N, Ohashi Y, Suzuki M, Kakizoe T A comparison of liquid-based an conventional cytology using data for cervical cancer screening from the Japan Cancer Society. Jpn J Clin Oncol. 2019 Nov 18. pii: hyz161. doi: 10.1093/jjco/hyz161.

  106. Bak M, Séberné Éll M, Bóka M, Veleczki Z, Nyári T, Pete I, Szentirmay Z. Liquid-based cervical cytology ThinPrep screening in Hungary. Orv Hetil. 2014 May 4;155(18):708-14. doi: 10.1556/OH.2014.29875.

  107. Artymuk N.V., Marochko K.V. Predictive value of different diagnostic methods for detection of cervical intraepithelial neoplasia and cervical cancer. Lietuvos akušerija ir ginekologija. 2017; 20 (3): 222-27.

  108. The American Cancer Society Guidelines for the Prevention and Early Detection of Cervical Cancer, 2018.

  109. Szarewski A., Cadman L., Mallett S, et al. Human papillomavirus testing by self-sampling: assessment of accuracy in an unsupervised clinical setting. J. Med. Screen. 2007; 14(1): 34-42.

  110. Bhatla N., Dar L., Patro A.R., et al. Can human papillomavirus DNA testing of self-collected vaginal samples compare with physician-collected cervical samples and cytology for cervical cancer screening in developing countries? Cancer Epidemiol. 2009; 33(6): 446-50.

  111. Balasubramanian A., Kulasingam S.L., Baer A.,et al. Accuracy and cost-effectiveness of cervical cancer screening by high-risk human papillomavirus DNA testing of self-collected vaginal samples. J. Lower Genit. Tract Dis. 2010; 14(3): 185-95.

  112. Boggan J.C., Walmer D.K., Henderson G., et al. Vaginal self-sampling for human papillomavirus infection as a primary cervical cancer screening tool in a naitian population. Sex. Transm. Dis. 2015; 42(11): 655-9.

  113. Peeters E, Wentzensen N, Bergeron C, Arbyn M. Meta-analysis of the accuracy of p16 or p16/Ki-67 immunocytochemistry versus HPV testing for the detection of CIN2+/CIN3+ in triage of women with minor abnormal cytology. Cancer Cytopathol. 2019, 127(3), 169-180.

  114. Bergeron C, Ikenberg H, Sideri M, Denton K, Bogers J, Schmidt D, Alameda F, Keller T, Rehm S, Ridder R. PALMS Study Group. Prospective evaluation of p16/Ki-67 dual-stained cytology for managing women with abnormal Papanicolaou cytology: PALMS study results. Cancer Cytopathol. 2015, 123(6), 373-81.

  115. Schmidt D, Bergeron C, Denton KJ, Ridder R. European CINtec Cytology Study Group. p16/ki-67 dual-stain cytology in the triage of ASCUS and LSIL papanicolaou cytology: results from the European equivocal or mildly abnormal Papanicolaou cytology study. Cancer Cytopathol. 2011, 119(3), 158-66.

  116. Zhang SK, Jia MM, Zhao DM, Wu ZN, Guo Z, Liu YL, Guo PP, Chen Q, Cao XQ, Liu SZ, Chen W, Sun XB. Evaluation of p16/Ki-67 dual staining in the detection of cervical precancer and cancer in China. Cancer Epidemiol. 2019, 59, 123-128.

  117. The Importance of Ultrasound Monitoring of the Normal and Lesional Cervical Ectropion Treatment. Curr Health Sci J. 2016 Apr-Jun; 42(2):188-196.

  118. Сухих Г.Т., Ашрафян Л.А., Киселев В.И., Аполихина И.А., Мальцева Л.И. [и др.] Исследование эффективности и безопасности препарата на основе дииндолметана у пациенток с цервикальной интраэпителиальной неоплазией (CIN 1–2). Акушерство и гинекология. 2018. № 9. С. 91-98.

  119. Белокриницкая Т.Е., Белокриницкая И.А., Золотарева А.А., Котельникова О.Ю., Мальцева Т.В., Фролова Н.И. Проспективная оценка эффективности лечения цервикальных энтраэпителиальных неоплазий, ассоциированных с папилломавирусной инфекцией. Акушерство и гинекология. 2016. № 4. С. 86-93.

  120. Cox JT, Schiffman M, Solomon D, ASCUS-LSIL Triage Study (ALTS) Group. Prospective follow-up suggests similar risk of subsequent cervical intraepithelial neoplasia grade 2 or 3 among women with cervical intraepithelial neoplasia grade 1 or negative colposcopy and directed biopsy. Am J Obstet Gynecol 2003; 188:1406.

  121. Elit L, Levine MN, Julian JA, et al. Expectant management versus immediate treatment for low-grade cervical intraepithelial neoplasia: a randomized trial in Canada and Brazil. Cancer 2011; 117:1438.

  122. American Society for Colposcopy and Cervical Pathology guidelines 2012.

  123. Massad LS, Einstein MH, Huh WK, Katki HA, Kinney WK, Schiffman M, Solomon D, Wentzensen N, Lawson HW; 2012 ASCCP Consensus Guidelines Conference. 2012 updated consensus guidelines for the management of abnormal cervical cancer screening tests and cancer precursors. J Low Genit Tract Dis. 2013 Apr;17(5 Suppl 1):S1-S27. doi: 10.1097/LGT.0b013e318287d329.

  124. Navarro Santana B, Sanz Baro R, Orozco R, Plaza Arranz J. Cervical vaporization in LSIL and persistent HPV infection. Taiwan J Obstet Gynecol. 2018 Aug;57(4):475-478. doi: 10.1016/j.tjog.2018.06.010.

  125. Martin-Hirsch PL, Paraskevaidis E, Kitchener H. Surgery for cervical intraepithelial neoplasia. Cochrane Database Syst Rev 2000; :CD001318.

  126. Tanaka Y, Ueda Y, Kakuda M, Kubota S, Matsuzaki S, Iwamiya T et al. Predictors for recurrent/persistent high-grade intraepithelial lesions and cervical stenosis after therapeutic conization: a retrospective analysis of 522 cases. Int J Clin Oncol. 2017 Oct;22(5):921-926.

  127. Kew FM, Cruickshank DJ. Routine follow-up after treatment for a gynecological cancer: a survey of practice. Int J Gynecol Cancer. 2006 Jan-Feb;16(1):380-4.

  128. Минкина Г.Н., Калинина В.С., Гаврикова М.В. Постлечебный мониторинг цервикальных интраэпителиальных неоплазий. Журнал акшерства и женских болезней. 2011, T.LX, №1, 109-113

  129. van der Heijden E, Lopes AD, Bryant A, Bekkers R, Galaal K. Follow-up strategies after treatment (large loop excision of the transformation zone (LLETZ)) for cervical intraepithelial neoplasia (CIN): Impact of human papillomavirus (HPV) test. Cochrane Database of Systematic Reviews 2015, Issue 1. Art. No.: CD010757. DOI: 10.1002/14651858.CD010757.pub2.

  130. Stephan Polterauer & Alexander Reinthaller & Reinhard Horvat & Elmar Joura & Christoph Grimm. Cervical Adenocarcinoma in Situ: Update and Management. Curr Obstet Gynecol Rep (2013) 2:86–93 DOI 10.1007/s13669-013-0039-6

  131. Galgano, M. T., Castle, P. E., Atkins, K. A., Brix, W. K., Nassau, S. R., & Stoler, M. H. (2010). Using Biomarkers as Objective Standards in the Diagnosis of Cervical Biopsies. The American Journal of Surgical Pathology, 34(8), 1077–1087.

  132. Levon Ashrafian , Gennady Sukhikh, Vsevolod Kiselev, Mikhail Paltsev, Vadim Drukh, Igor Kuznetsov, Ekaterina Muyzhnek, Inna Apolikhina and Evgeniya Andrianova. Double-blind randomized placebocontrolled multicenter clinical trial (phase IIa) on diindolylmethane’s efficacy and safety in the treatment of CIN: implications for cervical cancer prevention. The EPMA Journal (2015) 6:25

  133. Del Priore G, Gudipudi DK, Montemarano N, Restivo AM, Malanowska-Stega J, Arslan AA. Oral diindolylmethane(DIM): pilot evaluation of a nonsurgical treatment for cervical dysplasia. Gynecol Oncol. 2010 Mar;116(3):464-7. doi: 10.1016/j.ygyno.2009.10.060. Epub 2009 Nov 24.

  134. Castañon A, Tristram A, Mesher D, Powell N, Beer H, Ashman S, Rieck G, Fielder H, Fiander A, Sasieni P. Effect of diindolylmethane supplementation on low-grade cervical cytological abnormalities: double-blind, randomised, controlled trial. Br J Cancer. 2012 Jan 3;106(1):45-52. doi: 10.1038/bjc.2011.496. Epub 2011 Nov 10.

  135. WHO Guidelines for screening and treatment of precancerous lesions for cervical cancer prevention. 2013.

  136. Приказ от 13 марта 2019 г. N 124н “Об утверждении порядка проведения профилактического медицинского осмотра и диспансеризации определенных групп взрослого населения”

  137. Massad LS, Einstein MH, Huh WK, et al. 2012 updated consensus guidelines for the management of abnormal cervical cancer screening tests and cancer precursors. Obstet Gynecol. 2013;121(4):829–46. doi:10.1097/ AOG.0b013e3182883a34.

Приложение А1. Состав рабочей группы по разработке и пересмотру клинических рекомендаций

Адамян Лейла Владимировна – академик РАН, профессор, заслуженный деятель науки РФ, заместитель директора по научной работе ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова» Минздрава России, главный внештатный специалист по акушерству и гинекологии Министерства здравоохранения Российской федерации, заведующий кафедрой репродуктивной медицины и хирургии ФПДО МГМСУ имени А.И. Евдокимова, член Российского обществ акушеров-гинекологов (г. Москва)

Аполихина Инна Анатольевна – д.м.н., профессор, руководитель гинекологического отделения восстановительного лечения ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России (г. Москва).

Артымук Наталья Владимировна – д.м.н., профессор, заведующая кафедрой акушерства и гинекологии имени профессора Г.А. Ушаковой, ФГБОУ ВПО Кемеровский государственный медицинский университет Минздрава России, главный внештатный специалист Минздрава России по акушерству и гинекологии в Сибирском федеральном округе, президент КРОО «Ассоциация акушеров–гинекологов», член правления Российского общества акушеров-гинекологов (г. Кемерово)

Ашрафян Левон Андреевич – академик РАН, профессор, руководитель отделения онкогинекологии, ФГУ «Российский научный центр рентгенорадиологии», заслуженный врач РФ, член Американской Ассоциации гинекологов-лапароскопистов (г. Москва)

Баранов Игорь Иванович – д.м.н., профессор, заведующий организационно-методическим отделом Службы научно-организационного обеспечения ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова» Минздрава России, член Российского обществ акушеров-гинекологов (г. Москва)

Байрамова Гюльдана Рауфовна – д.м.н, заведующий по клинической работе научно-поликлинического отделения ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова» Минздрава России, член Российского обществ акушеров-гинекологов (г. Москва)

Белокриницкая Татьяна Евгеньевна – д.м.н., профессор, заслуженный врач Российской Федерации, зав. кафедрой акушерства и гинекологии ФПК и ППС Читинской государственной медицинской академии, главный внештатный специалист Минздрава России по акушерству и гинекологии в Дальневосточном федеральном округе, член Правления Российского общества акушеров-гинекологов, президент Забайкальского общества акушеров-гинекологов (г. Чита)

Долгушина Наталья Витальевна – д.м.н., профессор, заместитель директора – руководитель департамента организации научной деятельности ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России (г. Москва).

Зароченцева Нина Викторовна – д.м.н., профессор РАН, заместитель директора по научной работе ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии», профессор кафедры акушерства и гинекологии ФУВ ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им М.Ф. Владимирского», член «Ассоциации по патологии шейки матки и кольпоскопии», член Российского обществ акушеров-гинекологов (г. Москва)

Краснопольский Владислав Иванович – академик РАН, профессор, заслуженный деятель науки РФ, президент ГБУЗ МО «Московский Областной Научно-Исследовательский Институт Акушерства и Гинекологии» (г. Москва), заведующий кафедрой акушерства и гинекологии *ФУВ ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им М.Ф. Владимирского», член Российского обществ акушеров-гинекологов (г. Москва)

Короленкова Любовь Ивановна – д.м.н., профессор, старший научный сотрудник ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина» (г. Москва)

Кузнецов Игорь Николаевич – зам. директора института онкогинекологии и маммологии ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова» Минздрава России, член Российского обществ акушеров-гинекологов (г. Москва)

Минкина Галина Николаевна – д.м.н., профессор кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Министерства здравоохранения РФ; член Российского общества по контрацепции; член «Ассоциации по патологии шейки матки и кольпоскопии», член Российского обществ акушеров-гинекологов (г. Москва)

Мингалева Наталия Вячеславовна – д.м.н., профессор кафедры акушерства, гинекологии и перинатологии ФПК и ППС ФГБОУ ВО КубГМУ МЗ РФ, главный внештатный специалист по амбулаторной акушерско-гинекологической помощи МЗ Краснодарского края, член Российского обществ акушеров-гинекологов (г. Москва)

Назарова Нисо Мирзоевна – д.м.н., профессор, ведущий научный сотрудник научно-поликлинического отделения ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова» Минздрава России, член Российского обществ акушеров-гинекологов (г. Москва)

Прилепская Вера Николаевна – д.м.н., профессор, заслуженный деятель науки РФ, заместитель директора по научной работе ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова» Минздрава России, член президиума Российского общества акушеров-гинекологов, президент «Российского общества по контрацепции», президент «Ассоциации по патологии шейки матки и кольпоскопии», член Совета директоров Европейского общества по контрацепции и «Европейского Совета по профилактике рака шейки матки», член Европейской ассоциации по кольпоскопии (г. Москва)

Уварова Елена Витальевна – д.м.н., профессор, заслуженный деятель науки Российской Федерации, заведующий 2 гинекологическим отделением (детского и юношеского возраста) ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова» Минздрава России, профессор кафедры акушерства, гинекологии, перинатологии и репродуктологии института профессионального образования врачей Первого Московского Государственного Медицинского Университета им. И.М. Сеченова, главный внештатный специалист по гинекологии детского и юношеского возраста Министерства здравоохранения Российской федерации, президент Межрегиональной общественной организации «Объединение детских и подростковых гинекологов», член Российского обществ акушеров-гинекологов (г. Москва)

Филиппов Олег Семенович – д.м.н., профессор, заместитель директора Департамента медицинской помощи детям и службы родовспоможения Министерства здравоохранения Российской Федерации, профессор кафедры акушерства и гинекологии ФГБОУ ВО МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздрава России (г. Москва).

Шабалова Ирина Петровна – д.м.н., профессор, профессор кафедры клинической лабораторной диагностики ГБОУ РМАПО, президент Ассоциации клинических цитологов (г. Москва)

Конфликт интересов: отсутствует

Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций

Целевая аудитория данных клинических рекомендаций:

  1. Врачи-специалисты: акушеры-гинекологи; онкогинекологи, в том числе оказывающие медицинскую помощь детям; урологи, в том числе детские урологи-андрологи; педиатры, дерматовенерологи и др.

  2. Ординаторы, аспиранты и слушатели циклов повышения квалификации по указанным специальностям.

Таблица 2. Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов диагностики (диагностических вмешательств)
УДД Расшифровка

1

Систематические обзоры исследований с контролем референсным методом или систематический обзор рандомизированных клинических исследований с применением мета-анализа

2

Отдельные исследования с контролем референсным методом или отдельные рандомизированные клинические исследования и систематические обзоры исследований любого дизайна, за исключением рандомизированных клинических исследований, с применением мета-анализа

3

Исследования без последовательного контроля референсным методом или исследования с референсным методом, не являющимся независимым от исследуемого метода или нерандомизированные сравнительные исследования, в том числе когортные исследования

4

Несравнительные исследования, описание клинического случая

5

Имеется лишь обоснование механизма действия или мнение экспертов
Таблица 3. Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов профилактики, лечения и реабилитации (профилактических, лечебных, реабилитационных вмешательств)
УДД Расшифровка

1

Систематический обзор РКИ с применением мета-анализа

2

Отдельные РКИ и систематические обзоры исследований любого дизайна, за исключением РКИ, с применением мета-анализа

3

Нерандомизированные сравнительные исследования, в т.ч. когортные исследования

4

Несравнительные исследования, описание клинического случая или серии случаев, исследования «случай-контроль»

5

Имеется лишь обоснование механизма действия вмешательства (доклинические исследования) или мнение экспертов
Таблица 4. Шкала оценки уровней убедительности рекомендаций (УУР) для методов профилактики, диагностики, лечения и реабилитации (профилактических, диагностических, лечебных, реабилитационных вмешательств)
УУР Расшифровка

A

Сильная рекомендация (все рассматриваемые критерии эффективности (исходы) являются важными, все исследования имеют высокое или удовлетворительное методологическое качество, их выводы по интересующим исходам являются согласованными)

B

Условная рекомендация (не все рассматриваемые критерии эффективности (исходы) являются важными, не все исследования имеют высокое или удовлетворительное методологическое качество и/или их выводы по интересующим исходам не являются согласованными)

C

Слабая рекомендация (отсутствие доказательств надлежащего качества (все рассматриваемые критерии эффективности (исходы) являются неважными, все исследования имеют низкое методологическое качество и их выводы по интересующим исходам не являются согласованными)

Порядок обновления клинических рекомендаций.

Механизм обновления клинических рекомендаций предусматривает их систематическую актуализацию – не реже чем один раз в три года, а также при появлении новых данных с позиции доказательной медицины по вопросам диагностики, лечения, профилактики и реабилитации конкретных заболеваний, наличии обоснованных дополнений/замечаний к ранее утверждённым КР, но не чаще 1 раза в 6 месяцев.

Приложение А3. Справочные материалы, включая соответствие показаний к применению и противопоказаний, способов применения и доз лекарственных препаратов, инструкции по применению лекарственного препарата

Таблица 5. Соотношение классификаций предраковых поражений шейки матки [3, 8]*
Система Папаниколау Описательная система ВОЗ CIN ТБС (Терминологическая система Бетесда)

Класс 1 (норма)

Отсутствие злокачественных клеток

Отсутствие неопластических изменений

Норма

Класс 2 (метаплазия эпителия, воспалительный тип)

Атипия, связанная с воспалением

Реактивные изменения клеток ASC: ASCUS; ASC - Н

Класс 3 ("дискариоз")

Слабая дисплазия

CIN I Койлоцитоз

LSIL

Умеренная дисплазия

CIN II

HSIL

Тяжелая дисплазия

CIN III

Класс 4 (клетки, подозрительные на рак или карцинома in situ)

Карцинома in situ

Класс 5 (рак)

Паспорт таблицы

Соотношение классификаций предраковых поражений шейки матки - The correlation of classifications of cervix lesions.

Таблица состоит из 4 столбцов, в которых представлены различные классификации предраковых поражений шейки матки. Таблица демонстрирует соотношение цитологических заключений по данным различных классификаций.

Приложение Б. Алгоритм обследования и ведения пациенток с патологией шейки матки, выявленной при скрининговом исследовании

Группа Тактика

ASC-US [90, 91].

При наличии ASC-US показано ВПЧ-тестирование.

При отсутствии ВПЧ – ко-тестирование через 3 года.

При обнаружении ВПЧ – кольпоскопия: при выявлении аномальных картин – биопсия, при их отсутствии – ко-тестирование через год.

При ASCUS с положительным ВПЧ-тестом может быть целесообразна сортировка женщин с помощью иммунноцитохимического теста с окрашиванием на р16/Ki67

≥ASCUS, после хирургического лечения CIN [90, 91].

ВПЧ-тестирование и кольпоскопия, по результатам которых определяется необходимость повторной эксцизии/конизации

ASC-H [90]

ВПЧ-тестирование

Кольпоскопия c последующей биопсией при АКК, в том числе у женщин моложе 25 лет.

LSIL [92, 93].

ВПЧ-тестирование, кольпоскопия, при АКК - биопсия

При отрицательном ВПЧ – повторное ко-тестирование через 1 год,

При отрицательных результатах обоих тестов через год – повторный скрининг через 3 года.

Беременные с LSIL [90]

ВПЧ-тестирование

Кольпоскопия.

При отсутствии подозрения на тяжелое поражение (HSIL) – повторное обследование после родов (8-12нед).

HSIL [90].

Показана немедленная кольпоскопия. Сортировка на основании результатов повторных мазков или ВПЧ-статуса недопустима. При полной визуализации ЗТ проводят LLETZ. При неполной визуализации ЗТ показана LLETZ или конизация c диагностической и лечебной целью. Деструкции очагов поражения недопустимы.

Беременные с HSIL

Показана немедленная кольпоскопия. При отсутствии подозрения на инвазию рекомендовано наблюдение с цитологическим и кольпоскопическим контролем каждые 3 месяца. При подозрении на инвазию – немедленная биопсия. При отсутствии отрицательной динамики обследование через 8-12 недель после родов.

AGC [130]

ВПЧ-тестирование

Кольпоскопия

Выскабливание цервикального канала, биопсия эндометрия у женщин старше 35 лет.

AIS [130]

ВПЧ-тестирование

Кольпоскопия

Конизация шейки матки с последующим выскабливание цервикального канала и биопсия эндометрия у женщин старше 35 лет.

Приложение В. Информация для пациента

Рак шейки матки занимает ведущее место в структуре онкологических заболеваний репродуктивной системы женщины. В связи с этим понимание механизмов развития и выявление патологических состояний шейки матки имеет важное значение. Вовремя выявленные патологические процессы в шейке матки позволяют сохранить репродуктивную функцию, избежать развитие серьезных онкологических заболеваний и в некоторых случаях даже сохранить жизнь. В мире давно известно, что в развитии рака шейки матки принимает участие вирус папилломы человека. Раннее начало половой жизни и частая смена половых партнеров увеличивают риски заражения вирусом папилломы человека. Важно отметить, что предрак и рак шейки матки зачастую протекает бессимптомно. В связи с этим, все вышеперечисленное указывает на необходимость регулярных профилактических осмотров у гинеколога, осмотр шейки матки, проведение цитологического исследования соскобов шейки матки, тестирование на наличие вируса папилломы человека. Проведение этих мероприятий позволяет врачу выработать стратегию действий и прогноз в отношении каждой женщины. Во время осмотра шейки матки, врач принимает решение о необходимости проведения кольпоскопии, взятия цитологического исследования, ВПЧ-тестов. После получения результатов в некоторых ситуациях требуется дополнительная более глубокая диагностика. Это предусматривает расширение объема диагностических мероприятий до проведения биопсии. В случае выявления тяжелых поражений шейки вплоть до рака шейки матки может быть принято решение о проведении лечебных мероприятий, начиная от эксцизии (удаление патологических участков на шейке матки с использованием электрохирургической петли) или конизации шейки матки (хирургический метод лечения, позволяющий иссечь наружную поверхность шейки матки и участок цервикального канала) до удаления матки. В некоторых случаях при легкой степени поражения шейки матки возможно периодическое наблюдение или же консервативное лечение с использованием иммуномодулирующих препаратов. Важно отметить, что проведение лечение не исключает риска повторного заражения вирусом папилломы человека. Именно поэтому профилактические осмотры должны проводиться с регулярной периодичность, не реже 1 раз в 5 лет. С другой стороны, не менее важное значение имеет проведение вакцинации от вируса папилломы человека. Целесообразно проводить вакцинацию до начала половой жизни, оптимально в возрасте 9-13 лет.

Приложение Г1

Инструкция по проведению цитологического исследование соскобов экзо- и эндоцервикса

Для получения адекватного материала необходимо:

  1. Использовать современные инструменты — комбинированные щетки с эндоцервикальным компонентом или 2-мя отдельными щетками. Следует исключить из употребления все шпатели (Эйра, деревянные и металлические), кюретажные ложечки, часто входящие в одноразовый гинекологический набор, как не позволяющие получить достойный скарификат из зоны трансформации и переходной зоны и разрушающие клеточные элементы при распределении материала на стекло.

  2. Получать материал в виде скарификата до «кровавой росы», чтобы был получен образец максимально богатый клетками.

  3. Ввиду того, что часть повреждений может находиться за пределами эктоцервикса, полноценный цервикальный образец должен быть получен из цервикального канала и крипт эндоцервикса.

image
Рисунок 1. Вид рабочей части щеток для получения адекватного материала как с экто-, так и из эндоцервикса. Материал должен быть получен либо двумя щеткам (А, Б), либо комбинированной щеткой с эндоцервикальным компонентом (В).

Правила забора традиционного мазка на онкоцитологию:

  1. Шейку матки обнажают в зеркалах.

  2. Материал берется с зоны трансформации с ее поверхности - переходной зоны стыка эпителиев и из эндоцервикальных крипт, то есть с экто- и из эндоцервикса. В связи с тем, что неопластический процесс изначально и наиболее активно развивается в месте стыка эпителиев (переходной зоне) и зоне трансформации, соскоб (мазок) обязательно должен включать эпителий этих зон. Из-за поражения эндоцервикальных крипт важно присутствие в материале эндоцервикального компонента.

  3. Необходимо использование специального одноразового инструмента, гарантирующего взятие материала со всех указанных зон и обеспечивающего информативность препарата.
    Использование нестандартизованных инструментов недопустимо: это приводит к снижению эффективности цитологического исследования

  4. Мазок необходимо брать до проведения кольпоскопии и различных проб, бимануального исследования во избежание лизирования и деформации клеточных элементов.

  5. Забор материала проводят после удаления слизи стерильным сухим мягким ватным тампоном, без грубого давления на шейку во избежание утраты эпителия.

  6. Взятие материала для цитологического исследования проводится при помощи цитощётки (экзоцервикс) и эндоцервикальной щётки (эндоцервикс) и представляет собой получение соскоба-скарификата.

  7. Рекомендуемая методика забора материала: цитощетку, расположенную преимущественно на экзоцервиксе, поверните 5 раз по часовой стрелке на 360° (рис. 2). Если забор материала осуществляется цитощёткой с эндоцервикальным штифтом, её рекомендуется повернуть не менее 3-х раз на 360°.

image
Рисунок 2. Правила забора материала для цитологического исследования цитощеткой и техника приготовления мазка.

  1. Для взятия материала с эндоцервикса эндоцервикальной щеткой после введения её следует повернуть не менее трех раз против часовой стрелки (рис. 3b). Закономерно появление "кровавой росы", что свидетельствует о получении информативного цервикального образца, где, кроме слизи, присутствуют клетки практически всех слоев эпителиального пласта.

image
Рисунок 3. Правила забора материала для цитологического исследования эндоцервикальной щеткой и техника приготовления мазка (обязательно: щетка совершает вращательные движения

  1. Адекватный мазок должен быть максимально тонким и не должен содержать "толстые участки", включающие "непросматриваемые" скопления или комплексы клеток. Правила и варианты приготовления мазка представлены на рисунках 2 и 3.

  2. Материал должен распределяться равномерно вдоль обезжиренного, сухого стекла (а не поперек или кругами) по всей поверхности стекла с равномерным распределением наибольшего количества полученного скарификата (рис. 2).

  3. При использовании окраски по Романовскому-Гимзе специальные фиксаторы не применяются, препарат высушивается на воздухе.

  4. Мазки должны быть маркированы: на обороте стекла препарата сбоку по короткому краю указывают фамилию пациентки, локализацию забора (экто-, эндоцервикс) и регистрационный номер исследования (рис. 2, 3).

  5. В Российской Федерации направление, прилагаемое к препарату, является стандартной формой N 446/у, утверждённой приказом Министерства здравоохранения Российской Федерации от 24 апреля 2003 N 174 "Об утверждении учетных форм для цитологических исследований". Необходимо заполнить все пункты лицевой стороны бланка (в графе "Проведенное лечение" обязательно указать, какое, например, ДЭК 2002 год).

Мазок не следует брать:

  • ранее 48 часов после полового контакта;

  • во время менструации;

  • в период лечения генитальных инфекций;

  • ранее 48 часов после расширенной кольпоскопии с обработкой 3-5% растворами уксусной кислоты или Люголя, после использования любрикантов, тампонов или спермицидов;

  • после вагинального исследования или спринцевания.

Приложение Г2

Виды ВПЧ - тестов

  1. Полимеразная цепная реакция (ПЦР) – многократное копирование определенного участка вирусной ДНК типоспецифическими и видооспецифическими праймерами – качественное определение ВПЧ ВКР с типированием вируса. Рекомендуется исследование 10-14 типов ВПЧ ВКР.

  2. RT (real-time) PCR – ПЦР в реальном времени – оценивается вирусная нагрузка в логарифмах, дифференцируются клинически значимые количества ВПЧ с рисками присутствия неоплазии от малозначимых, соответствующих транзиторной и разрешившейся ВПЧ-инфекции.

  3. Качественные ДНК ПЦР-тесты на 14 типов ВПЧ ВКР с частичным генотипированием особо «опасных» типов ВПЧ (16 и 18 типов и остальных). Разработаны и применяются тест системы, которые позволяют выполнить идентификацию генов ВПЧ 16, 18, 31, 45, 51, 52 и 59 типов, остальные типы ВПЧ ВКР определяются в двух группах: 33, 56, 58, 66 и 35, 39, 68 [52, 62].

  4. Тест двойного гибридного захвата (Hybrid Capture II – HC2)=ВПЧ Digene-тест. Тест основан на гибридизации участков ДНК ВПЧ ВКР с РНК- зондами, улавливаемых антителами с флюоресцентной меткой. При позитивном результате указывается клинически значимая концентрация 13 типов ВПЧ ВКР, в копиях ДНК ВПЧ на 1 мл образца. Отрицательный результат теста практически исключает присутствие CIN2-3.

  5. Тесты на основе обнаружения РНК ВПЧ: PreTect HPV-Proofer (амплификация мРНК Е6/Е7 пяти типов ВПЧ высокого риска (16, 18, 31, 33 и 45)) и Aptima (Gen-Probe) основан на целевом захвате и гибридизации мРНК Е7 для выявления экспрессии мРНК 14 типов ВПЧ ВКР с частичным генотипированием.

Методика получения материала дли ВПЧ-исследования

  1. Щеточкой возьмите мазок-соскоб из зоны трансформации с переходной зоной и крипт цервикального канала - щеткой, вращательными движениями обрабатывается сначала часть эктоцервикса, затем она вводится в нижнюю треть канала, где производится 3-5 оборотов.

  2. Поместите щеточку в специальный контейнер с консервантом.

  3. Промаркируйте контейнер: напишите имя женщины, номер амбулаторной карты или истории болезни и дату.

При самостоятельном приготовлении образца для ВПЧ-теста пациенткой необходимо следовать инструкции к прибору для самозабора материала [81, 82, 84, 107].

Приложение Г3.

Основные принципы вакцинопрофилактики против ВПЧ, показания, противопоказания

В Российской Федерации зарегистрированы 2 вакцины: двухвалентная, содержащая антигены ВПЧ 16 и 18 типа, и четырехвалентная, содержащая антигены ВПЧ 6,11,16,18 типов.

Схемы вакцинации ВОЗ (2014)

Для девочек младше 15 лет (оптимально – в возрасте 9-13 лет до начала половой жизни): двукратное введение вакцины с интервалом 6 месяцев (интервал может быть увеличен до 12-15 месяцев). Если интервал между 1 и 2 дозой меньше 5 месяцев, то рекомендуется введение 3 дозы вакцины не позднее 6 месяцев от начала вакцинации [28, 29].

Для девочек старше 15 лет: рекомендовано трехкратное введение вакцины по схеме 0, 1-2, 6 месяцев [28, 29].

Противопоказаниями для проведения вакцинации являются повышенная чувствительность к компонентам вакцины, развитие тяжелых системных аллергических реакций или поствакцинальных осложнений на предшествующее введение вакцины против ПВИ. Острые инфекционные и неинфекционные заболевания, а также обострение хронических заболеваний являются временными противопоказаниями, иммунизация проводится через 1–2 недели после выздоровления, или в период реконвалесценции, или ремиссии [28, 29, 30].

Противопоказанием к четырех- и девятивалентным вакцинам является гиперчувствительность к дрожжеподобным грибам. Двухвалентная вакцина противопоказана людям с анафилактической реакцией на латексный компонент [31]. При легких формах респираторных, кишечных и других инфекций прививки можно проводить после нормализации температуры [28, 30, 32].

При наступлении беременности после начала серии вакцинации, введение оставшейся дозы должно быть отложено до окончания беременности [28, 33, 34]. Нет необходимости возобновлять полный курс вакцинации в послеродовом периоде [34]. Однако перед вакцинацией не обязательно делать тест на беременность [19, 21, 30, 32, 33, 34, 35].

Грудное вскармливание не является абсолютным противопоказанием для вакцинации четырехвалентной вакциной против ВПЧ [21, 33]. Однако, учитывая профилактический характер вакцин от ВПЧ и очень малую вероятность первичного инфицирования ВПЧ-ВКР в период лактации, от вакцинации следует воздержаться, поскольку риски вреда для младенца превышают предполагаемую пользу.

Девочкам-подросткам перед выполнением вакцинации нет необходимости в проведении специального гинекологического осмотра. Проведение ВПЧ-тестирования до вакцинации не рекомендовано [21, 28, 29, 33].

Не установлено связи вакцинации против ВПЧ с влиянием на фертильность, развитием аутоиммунных заболеваний или смерти – частота встречаемости данных осложнений не отличалась от таковой для общей популяции [28, 29, 35].

Следует информировать женщин о том, что вакцинация не отменяет необходимость проведения регулярных гинекологических осмотров для проведения вторичной профилактики, поскольку вакцина не защищает от всех заболевании, вызванных разными типами ВПЧ [28, 29, 35].

Порядок наблюдения после вакцинации

Вакцинация проводится в центрах иммунопрофилактики, в прививочных кабинетах поликлиник и медицинских учреждений, включая детские.

После вакцинации девушки и женщины также подлежат стандартному цервикальному скринингу, включающему цитологическое исследование и ВПЧ-тест, согласно действующим приказам [28].

Ревакцинация

Опубликованы данные по эффективной защите на протяжении 9,4 лет для двухвалентной вакцины и более 8 лет для четырехвалентной вакцины [38, 39]. В настоящее время рекомендаций по проведению ревакцинации нет.

Приложение Г4.

Таблица 6. Рекомендуемый алгоритм скрининга РШМ [108, 136, 137]:

  • Начало скрининга – 18 лет.

  • Конец скрининга – 65 лет (при условии предыдущего адекватного скрининга в течение 10 лет и отсутствии в течение 20 лет – CIN II)

  • 18-29 лет – цитология/жидкостная цитология не реже 1 раза в 3 года.

  • 30-65 лет – цитология/жидкостная цитология + ВПЧ не реже 1 раза в 5 лет.

Комментарий: залог эффективности скрининга – широта охвата населения (не менее 70%). Этот вопрос может быть решен с помощью активной рассылки приглашений на обследование с помощью электронной почты и мобильной связи, а также использованием технологии самозабора, что имеет сходную эффективность забором материала врачом [107, 109 - 112].

Пациентки с иммуносупрессией: ВИЧ инфекция, длительный прием стероидных гормонов, после пересадки органов могут нуждаться в более частом обследовании.

Приложение Г5. Схематичное изображение двух вариантов эксцизии поврежденной ЗТ и прилежащих крипт — LLETZ и конизации.

image