ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО УПРАВЛЕНИЮ ИММУНООПОСРЕДОВАННЫМИ НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫМИ ЯВЛЕНИЯМИ

При лечении иНЯ со стороны кожи в качестве симптоматической терапии используются мази с ГКС (например, гидрокортизоновая мазь) только в отсутствие системного применения ГКС. При зуде дополнительно рекомендуется использовать антигистаминные препараты в максимальных суточных дозах. Как дополнительная мера, могут быть использованы топические ГКС III и IV класса (1) очень сильные: клобетазолапропионат, хальцинонид; 2) сильные: бетаметазон, будесонид, мометазонафуроат, гидрокортизона 17-бутират, дексаметазон, триамцинолонаацетонид, метилпреднизолонаацепонат, флуметазонапивалат, флуоцинолонаацетонид, флутиказонапропионат). Применение топических антигистаминных препаратов неэффективно. Также при выраженном зуде может использоваться охлаждённый гель с полидоканолом.

В качестве иммуносупрессивной терапии последовательно используются системные ГКС в дозе 1 мг/кг, а при неэффективности — 2 мг/кг (по преднизолону). При отсутствии эффекта в течение 48 часов терапию усиливают. При неэффективности преднизолона в дозе 2 мг/кг возможно добавление к терапии инфликсимаба в дозе 5 мг/кг 1 раз в 2 нед. (повторное введение только при наличии клинического эффекта и сохраняющихся признаках сыпи ≥3 ст.), или циклофосфамида в дозе 100мг/сут. внутрь, или микофенолатамофетил в дозе 1000 мг 2 раза в день. При этом препаратом выбора считается инфликсимаб (действующий в качестве антагониста TNF-α), как наиболее патогенетически обоснованная терапия. Указанные препараты принимаются до купирования нежелательного явления до уровня 2 ст. и далее отменяются полностью. Приём ГКС в дозе 2 мг/кг в это время продолжается с последующим медленным титрованием дозы вниз. Длительность снижения дозы ГКС должна быть не менее 1 мес. Необходимо отметить, что в случае сохранения иНЯ со стороны кожи ≥2 ст. >12 нед. иммунотерапевтический препарат, вызвавший данное иНЯ, должен быть отменён полностью. При уменьшении токсичности до 1 ст. и менее в сроки до 12 нед., возможно продолжение терапии в прежних дозах (для низких доз цитокинов — в сниженных на 1 уровень дозах) даже при 4 ст. токсичности. Алгоритм лечения иНЯ со стороны кожи представлен в табл. 7.

¹ Полная отмена терапии при отсутствии улучшения более 12 нед.,

² Перечень препаратов приведён в тексте раздела 3.2.13 — при применении ИФН после перерыва возможно продолжение с редукцией дозы препарата. Дозы редуцируются на 33 и 66%, при необходимости дальнейшей редукции — отмена лечения.

Перед использованием данного алгоритма должна быть полностью исключена связь наблюдающихся признаков поражения печени с инфекционным процессом, её токсическим поражением или нарушение работы печени вследствие значительного метастатического процесса.

При лечении иНЯ со стороны печени в качестве симптоматической терапии используются диета (стол №5 по Певзнеру, см. приложение 1, раздел 4.1), оральная гидратация не менее 2 л/сут., инфузионная терапия (в дополнение к оральной гидратации). В качестве гепатотропных препаратов могут использоваться адеметионин по 800мг 2 раза в день внутрь или 1 раз в день в/в, эссенциале по 2 капс. 3 раза в день).

В качестве иммуносупрессивной терапии последовательно используются системные ГКС в дозе 1 мг/кг, а при неэффективности — 2 мг/кг (по преднизолону). При отсутствии эффекта в течении 72 часов терапию усиливают. Вариантами усиления могут быть повышение дозы ГКС до 4 мг/кг в день или добавление к терапии ГКС 2 мг/кг в день микофенолатамофетил в дозе 1000мг 2 раза в день. При неэффективности (отсутствие снижения АЛТ, АСТ или билирубина) этого подхода в течение 5–7 дней необходима смена микофенолатамофетила на такролимус 0,1–0,15мг/кг в день. При дальнейшей неэффективности терапии возможно однократное введение инфликсимаба в дозе 5 мг/кг. Введения инфликсимаба необходимо, по возможности, избегать из-за риска дальнейшего повреждения печени, вызванного данным препаратом. Указанные препараты принимаются до купирования иНЯ до уровня 2 ст. и далее отменяются полностью. Приём ГКС в дозе 2 мг/кг в это время продолжается с последующим медленным титрованием дозы вниз. Длительность снижения дозы ГКС должна быть не менее 1 мес. Во время лечения возможно применение дополнительно антибактериальной терапии как для лечения вторичной инфекции, обусловленной самим иНЯ, так и для лечения осложнений иммуносупрессивной терапии.

Необходимо отметить, что в случае развития гепатотоксичности 4 ст. любой иммунотерапевтический препарат, вызвавший данное иНЯ, должен быть полностью отменён. При 3 ст. тактика аналогична, за исключением низких и средних доз цитокинов, для которых возможна редукция дозы препарата. Алгоритм лечения иНЯ с поражением печени представлен в табл. 8.

¹ При самостоятельном снижении показателей до 1 степени или исходного уровня в течение 5–7 дней возможно возобновление терапии.

² При возникновении иНЯ на фоне терапии низкими дозами цитокинов возможно возобновление терапии с редукцией доз препаратов. При повторном возникновении — полная отмена.

³ Используется стол №5 по Певзнеру. Подробнее — см. раздел 4.1 – Возможно использование любых препаратов, направленных на улучшение функции печени. Примеры препаратов представлены в тексте раздела 3.2.2.

⁵ Дозы по преднизолону.

⁶ При применении ИФН после перерыва возможно продолжение с редукцией дозы препарата. Дозы редуцируются на 33 и 66%, при необходимости дальнейшей редукции — отмена лечения.

Перед началом терапии по указанному алгоритму должна быть полностью исключена невоспалительная и инфекционная природа наблюдаемого НЯ.

При лечении иНЯ со стороны печени в качестве симптоматической терапии используются диета (см. приложение 1, раздел 4.2), оральная гидратация не менее 2л/сут., инфузионная терапия (в дополнение к оральной гидратации) для возмещения потерь жидкости и электролитов при диарее. Также в качестве симптоматических средств в ходе всего лечения могут использоваться сорбенты (например, энтеродез, энтеросгель, смекта и др.), лоперамид. При выраженной патологии со стороны ЖКТ, начиная с иНЯ 3 ст., рекомендуется добавление антимикробных препаратов (например, сульфафалазин или месалазин (в гранулах) внутрь 500–1000мг 4 раза в сутки) и антибиотиков (ципрофлоксацин 500мг 2 раза в день внутрь или ванкомицин 500мг 4 р/сут. внутрь или в/в для профилактики и борьбы с опортунистическими инфекциями. Антимикробные препараты при этом несколько подавляют выработку TNF, что делает их важной частью патогенетической терапии иНЯ

В качестве иммуносупрессивной терапии последовательно используются системные ГКС в дозе 1 мг/кг/сут. внутрь, а при неэффективности в течение 72 ч — 2 мг/кг/сут. (по преднизолону) парэнтерально. При отсутствии эффекта в течении 3–5 дней показано добавление к терапии инфликсимаба в дозе 5 мг/кг 1 раз в 2 нед. (повторное введение только при наличии клинического эффекта и возникновении рецидива иНЯ со стороны ЖКТ). При наличии перфорации кишечника или сепсиса приём инфликсимаба противопоказан.Приём ГКС в дозе 2 мг/кг/сут. в это время продолжается с последующим медленным титрованием дозы вниз.

Длительность снижения дозы ГКС должна быть не менее 1 мес. Необходимо отметить, что в случае развития иНЯ со стороны ЖКТ 3–4 ст. любой иммунотерапевтический препарат, вызвавший данное иНЯ, должен быть полностью отменён. Алгоритм лечения иНЯ с поражением ЖКТ представлен в табл. 9.

¹ При улучшении на фоне симптоматической терапии до 1 ст. возможно возобновление лечения иммуноонкологическим препаратом.

² Диета указана в разделе 4.2.

³ Дозы по преднизолону.

⁴ При возникновении иНЯ на фоне терапии ИФН возможно возобновление терапии с редукцией доз препаратов на 33% от исходной при первом эпизоде и на 66% при втором. При сохраняющихся повторных эпизодах иНЯ или при медленном ответе на проводимую терапию — постоянная отмена терапии.

Перед началом терапии по указанному алгоритму должна быть полностью исключена инфекционная природа наблюдаемого НЯ.

При лечении иНЯ с поражением лёгких в качестве симптоматической терапии используются антигистаминные препараты любого поколения, бронхолитики, антибиотики широкого спектра, кислородотерапия.

В качестве иммуносупрессивной терапии последовательно используются системные ГКС в дозе 2 мг/кг/сут. внутрь, а при неэффективности в течение 72 ч — 4 мг/кг/сут. (по преднизолону) парэнтерально. При отсутствии эффекта в течении 48 ч. показано добавление к терапии инфликсимаба в дозе 5 мг/кг однократно. Приём ГКС в дозе 4 мг/кг/сут. в это время продолжается с последующим медленным титрованием дозы вниз. Длительность снижения дозы ГКС должна быть не менее 2 мес. Необходимо отметить, что в случае развития иНЯ со стороны лёгких 3–4 ст. любой иммунотерапевтический препарат, вызвавший данное иНЯ, должен быть полностью отменён. При кратковременном иНЯ 1–2 ст. (менее 3 дней) возможно возобновление терапии.

Алгоритм лечения иНЯ с поражением лёгких представлен в табл. 10.

¹ При улучшении на фоне симптоматической терапии до 1 ст. в течение 3 дней возможно возобновление лечения иммуноонкологическим препаратом. Если нет — полная отмена терапии.

² Дозы по преднизолону.

Перед началом использования данного алгоритма необходимо полностью исключить другие причины выявленных состояний.

При лечении иНЯ с вовлечением эндокринной системы в качестве симптоматической терапиииспользуются соответствующая гормонозаместительная терапия (при гипотиреозе — левотироксин, при гипертиреозе — тиамазол, пропилтиоурацил, при сахарном диабете — инсулин (обязательно — при первом типе СД) или пероральные сахароснижающие препараты) . Дозы определяются эндокринологом на основе рекомендаций по лечению соответствующего состояния. Также, в случае гипергликемии, назначается диета №9 по Певзнеру.

В качестве иммуносупрессивной терапии последовательно используются системные ГКС в дозе 1 мг/кг/сут. внутрь, а при неэффективности в течение 72 ч — 2 мг/кг/сут. (по преднизолону) парэнтерально. Длительность снижения дозы ГКС должна быть не менее 1 мес. При подозрении на острую недостаточность коры надпочечника (тяжёлая дегидратация, гипотензия, шок) необходимо приостановить лечение, исключить возможность наличия сепсиса (прокальцитониновый тест, СРБ, определение уровня лактата крови, клинический анализ крови, посевы крови, мочи), получить консультацию эндокринолога, оценить уровень необходимых гормонов (см. выше), калия, натрия и глюкозы. Следует начать симптоматическую инфузионную терапию. Если диагноз острой надпочечниковой недостаточности подтверждается, то лечение иммунотерапевтическим препаратом полностью прекращается. В этом случае проводится терапия ГКС с определённой минералокортикоидной активностью (в частности, гидрокортизоном) внутривенно в высокой «стрессовой дозе», не менее — в зависимости от ситуации — 200–400мг/сут. Прикупированиисимптомовостройнадпочечниковойнедостаточностидалее (под контролем уровня АКТГ, кортизола, натрия и калия) проводится терапия какприсоответствующейсимптоматическойэндокринопатиис постепенным переходом на приём ГКС внутрь и добавлением при необходимости минералокортикоидов (кортинеф). Алгоритм лечения иНЯ со стороны эндокринной системы представлен в общем виде в табл. 11, но следует учитывать, что он должен быть скорректирован с учётом варианта эндокринопатии.

¹ При гипо- или гипертиреозе, развитии сахарного диабета терапия может быть продолжена.

² Терапия должна быть приостановлена до купирования иНЯ до 1 ст.

³ Диета №9 по Певзнеру, см. приложение 1, раздел 4.3

⁴ При гипотиреозе — левотироксин, при гипертиреозе —тиамазол, пропилтиоурацил. Дозы определяются эндокринологом на основе рекомендаций по лечению соответствующего состояния. При СД 1 типа — инсулин; при СД 2 типа — инсулин и/или пероральные антидиабетические препараты. При несахарном мочеизнурении (диабете) — минирин (десмопрессин) или аналоги. Вся указанная терапия согласовывается с эндокринологом.
При подозрении на диабетический кетоацидоз (который значительно чаще обнаруживается при СД 1 типа) отмечаются: достаточно быстрое развитие; учащённое дыхание, жажда; тошнота, рвота; могут быть боли в животе, част запах ацетона. В лечении: использование инсулина, достаточная гидратация, коррекция рН.

⁵ Дозы по преднизолону. ГКС при сахарном диабете: осторожность при подборе доз; обсуждение с эндокринологом).

Перед использованием данного алгоритма необходимо полностью исключить наличие сепсиса у больного.

При лечении синдрома выброса цитокинов основу симптоматической терапии составляют НПВС, инфузионная терапия (для поддержания объёма циркулирующей крови) и вазопрессоры. Также к симптоматической терапии могут быть добавлены любые средства, направленные на восстановление вторично нарушенных функций внутренних органов.

В качестве иммуносупрессивной терапии используются системные ГКС в дозе 2 мг/кг/сут. (по преднизолону) в/в и тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг. Приём ГКС при данном иНЯ краткий и заканчивается сразу после купирования иНЯ (возможно постепенна, но относительно быстрая отмена). Назначение иммуносупрессивной терапии используется только при неэффективности симптоматической терапии или выраженной степени иНЯ. Критериями неэффективности симптоматической терапии являются нестабильность жизненно важных функций, требующая усиления терапии или не поддающаяся быстрому контролю при инициации соответствующей ступени лечения. При 2 ст.нежелательного явления, ввиду умеренности симптомов, можно ожидать эффект проводимой терапии в течение 24 ч. При любом ухудшении состояния или при невозможности полностью контролировать синдром в течение 24 ч. необходимо переходить к следующей ступени. При 3 ст., в случае быстрого ответа на ГКС, можно отложить введение тоцилизумаба. При отсутствии быстрого ответа на терапию ГКС (в течение 2 ч.) необходимо интенсифицировать лечение и добавить к терапии тоцилизумаб 8 мг/кг в/в 1 ч.

Необходимо отметить, что в случае развития синдрома выброса цитокинов 3 ст. (или 2 ст. у больных с значительной сопутствующей патологией) введение вызвавшего синдром иммунотерапевтического средства должно быть прервано. После купирования нежелательного явления терапия может быть возобновлена в прежних (высокие дозы цитокинов, МИС, ВИО) или редуцированных (низкие и средние дозы цитокинов, для блинатумомаба — 9 мкг/сут) дозах. При развитии данного иНЯ 4 ст. препарат, вызвавший его, должен быть полностью отменён. Алгоритм лечения синдрома выброса цитокинов представлен в табл. 12.

¹ При улучшении на фоне симптоматической терапии до 1 ст. в течение 3 дней возможно возобновление лечения иммуноонкологическим препаратом. При отсутствии улучшения полная отмена терапии.

² Дозы по преднизолону.

К редким иНЯ могут быть отнесены синдром повышенной проницаемости капилляров, нефрит, панкреатит, поражение нервной системы, увеит.

При синдроме повышенной проницаемости капилляров необходима немедленная госпитализация, исключение сепсиса и начало терапии ГКС в дозе 2 мг/кг/сут. (по преднизолону) для предотвращения полиорганной недостаточности.

При панкреатите (подозрении на панкреатит) достаточно контролировать уровень липазы и амилазы. В большинстве случаев, достаточно симптоматиеской терапии. При отсутствии эффекта необходимо проведение терапии ГКС в дозе 1 мг/кг/сут. (при неэффективности в течение 2–3 дней — 2 мг/кг/сут.) по преднизолону.

При поражении нервной системы (как правило, иНЯ в этой системе характеризуются высокой клинической значимостью и длительностью течения) необходимо прервать проводимую иммунотерапиию, начать лечение ГКС в дозе 2 мг/кг/сут. с последующей медленной отменой лечения. Возможно дополнительное использование инфузий иммуноглобулина 0,4 г/кг в/в в течение 5 дней и плазмафереза. При недостаточной эффективности ГКС могут быть использованы другие иммуносупрессивные препараты, такие как циклофосфамид, микофенолатамофетил. Лечение неврологических иНЯ необходимо проводить совместно с неврологом с использованием соответствующих рекомендаций.

При выявлении бессимптомного повышения креатинина (что может свидетельствовать о нефрите) необходимо исключить иные причины данного состояния. При подтверждении иНЯ показано назначение ГКС в дозе 2 мг/кг (по преднизолону). При неэффективности возможно повышение дозы ГКС до 4 мг/кг.

При развитии увеита 1–2 ст. рекомендована терапия топическими ГКС в каплях, при увеите 3–4 ст. или отсутствии улучшения при более низких степенях токсичности — системные ГКС 1 мг/кг/сут. внутрь, при неэффективности — 2 мг/кг/сут. парентерально (дозы по преднизолону). Терапию иммунотерапевтическим средством можно продолжать при 1 ст.токсичности, необходимо приостановить до разрешения 2 ст. токсичности и отменить полностью при развитии 3–4 ст. токсичности или невозможности купировать 2 ст. в течение 12 нед.