Коллектив авторов: Сакаева Д. Д., Орлова Р. В., Шабаева М. М.

DOI:10.18 027/2224–5057–2018–8–3s2–521–530

Ключевые слова: поддерживающая терапия, нейтропения, фебрильная нейтропения, колониестимулирующие факторы, инфекционные осложнения, антибиотикотерапия

Основным и самым ранним проявлением активности инфекции у больных с нейтропенией является лихорадка. Сочетание лихорадки со снижением количества нейтрофилов носит термин фебрильной нейтропении (ФН). Этим термином обозначают не менее, чем двукратное за сутки повышение температуры тела >38,0 °С или однократное повышение температуры >38,3 °С при содержании нейтрофилов < 0,5×109/л. Около 80% фебрильных эпизодов на фоне нейтропении связаны с развитием инфекции, которая протекает с отсутствием классических симптомов (боль, гиперемия, отёк, жар), и основным критерием активности микроорганизмов является высокая температура тела. Поданным ВОЗ, ряд режимов стандартной ХТ сопровождаются развитием ФН с тяжёлыми осложнениями (септический шок, смерть) (табл.1). Комбинирование таргетных препаратов с цитостатиками повышает риск развития ФН.

Цитирование: Сакаева Д. Д., Орлова Р. В., Шабаева М. М. Практические рекомендации по лечению инфекционных осложнений фебрильной нейтропении и назначению колониестимулирующих факторов у онкологических больных // Злокачественные опухоли: Практические рекомендации RUSSCO #3s2, 2018 (том 8). С. 521–530

Таблица 1. Режимы химиотерапии c высоким (>20%) риском развития фебрильной нейтропении

Нозология

Режим

Рак мочевого пузыря

Метотрексат, винбластин, доксорубицин, цисплатин

Паклитаксел, цисплатин

Рак молочной железы

Дозо-уплотнённые режимы (доксорубицин, циклофосфамид/паклитаксел 1 раз в 2 нед.)

Рак шейки матки

Паклитаксел, цисплатин

Немелкоклеточный рак лёгкого

Доцетаксел, карбоплатин

Мелкоклеточный рак лёгкого

Циклофосфамид, доксорубицин, этопозид

Саркомы

Доксорубицин, ифосфамид, дакарбазин

Рак яичников

Топотекан 1,5 мг/м2 (1–5-й дни)

Опухоли яичка

Этопозид, ифосфамид (+ месна), цисплатин

Рак головы и шеи

Паклитаксел, ифосфамид, цисплатин

Рак желудка

Доцетаксел, фторурацил, цисплатин

До последнего времени лихорадка, возникающая у больного с нейтропенией, являлась основанием для обязательной госпитализации и проведения лечения в стационаре. Однако, в результате проведения клинических исследований у больных с солидными опухолями, была создана и внедрена в клиническую практику система оценки прогностического индекса риска осложнений у больных с ФН (табл. 2). При сумме баллов ≥21 риск амбулаторной терапии у таких больных минимален с прогностической точностью 90%, специфичностью 68% и чувствительностью 71%.

Таблица 2. Оценка прогностического индекса риска осложнений у больных с фебрильной нейтропенией (MASCC)

Показатель

Баллы

Выраженность основного заболевания

Нет признаков

5

Умеренные признаки

3

Отсутствие гипотонии

5

Отсутствие хронической обструкции лёгких

4

Отсутствие инвазивного микоза в анамнезе

4

Негематологическая (солидная) опухоль

4

Отсутствие признаков дегидратации

3

Амбулаторный больной

3

Возраст <60 лет

2

1. ФАКТОРЫ РИСКА

Ряд факторов с большой долей вероятности ведут к развитию инфекционных осложнений у больных с ФН (высокий риск)

  • стационарное лечение на момент развития лихорадки;

  • декомпенсация сопутствующей патологии или клиническая нестабильность состояния;

  • трансплантация аллогенных гемопоэтических клеток;

  • ожидаемая длительность нейтропении >7 дней;

  • повышение уровня аминотрансфераз >5 ВГН;

  • почечная недостаточность (клиренс креатинина <30 мл/мин.);

  • неконтролируемая/прогрессирующая злокачественная опухоль;

  • пневмония или иная комплексная инфекция на момент клинической оценки;

  • терапия алемтузумабом;

  • воспаление слизистых оболочек 3–4 ст.;

  • сумма баллов при оценке прогностического индекса MASCC <21.

Возникновение симптомокомплекса ФН является прямым основанием для проведения ряда диагностических процедур и немедленного (в течение 1 часа!) назначения противомикробной терапии. Диагностические процедуры должны быть проведены до назначения лечения, т.е. практически сразу после выявления ФН (рис. 1).

image1
Рисунок 1. Рекомендуемый алгоритм лечебно-диагностических мероприятий при развитии фебрильной нейтропении.

Синдром системной воспалительной реакции (наличие ≥2 критериев):

  • температура тела >38 °С или <36 °С;

  • ЧСС >90 ударов в мин.;

  • ЧД >20 вдохов в мин. или рaCO2 ≤32 мм рт. ст.;

  • количество лейкоцитов >12,0 × 109/л или <4,0 × 109/л;

  • подтверждённая или предполагаемая инфекция.

2. ЛЕЧЕНИЕ

2.1. Критерии выбора антибиотика

  • Результаты посева и чувствительности к АБ

  • Анамнез:

— ранее перенесённые инфекции MRSA (метициллин-резистентный Staphylococcus aureus), VRE (ванкомицин-резистентный Enterococcus), мультирезистентные формы микроорганизмов (такие как Pseudomonas aeruginosa и Stenotrophomonas maltophilia);

— профилактический приём антибиотиков;

— аллергические реакции на антибиотики;

  • Наличие центрального венозного катетера/порта

  • Выявленный очаг инфекции

  • Органная недостаточность.

2.1.1. Фебрильная нейтропения

  • пиперациллин + тазобактам 4,5 г в/в каждые 6 часов или

  • цефепим по 2 г в/в каждые 8 часов или

  • меропенем по 1 г в/в каждые 8 часов (рассмотреть при наличии аллергии к бета-лактамам, отсутствии эффекта на пиперациллине + тазобактаме и цефепиме).

При необходимости двойного перекрытия Грам (–) микрофлоры (наличие мягкотканной инфекции, нейтропенического энтероколита, пневмонии и парапроктита) к терапии добавить один из антибиотиков:

  • тобрамицин 7 мг/кг в/в ежедневно;

  • ципрофлоксацин 400 мг в/в каждые 8 часов.

2.1.2. Бактериемия или выявленный очаг инфекции

Базовые антибиотики:

  • ванкомицин 15 мг/кг в/в каждые 12 часов или

  • даптомицин 6–8 мг/кг в/в каждые 24 часа (при отсутствии пневмонии).

К базовому антибиотику добавляется второй из перечисленных ниже:

  • пиперациллин + тазобактам 4,5 г в/в каждые 6 часов или

  • цефепим по 2 г в/в каждые 8 часов или

  • меропенем по 1 г в/в каждые 8 часов.

При необходимости дополнительного перекрытия Грам (–) микрофлоры (наличие мягкотканной инфекции, нейтропенический энтероколит, пневмония и парапроктит) к терапии добавить один из антибиотиков:

  • тобрамицин 7 мг/кг в/в ежедневно;

  • ципрофлоксацин 400 мг в/в каждые 8 часов.

2.1.3. МRSA инфекция (метициллин-резистентный Staphylococcus aureus)/инфекция кожи и мягких тканей/мукозит ≥2 ст.

Базовые антибиотики

  • ванкомицин 15 мг/кг в/в каждые 12 часов или

  • даптомицин 6–8 мг/кг в/в каждые 24 часа (при отсутствии пневмонии) или

  • линезолид 600 мг в/в каждые 12 часов.

К базовому антибиотику добавляется второй из перечисленных ниже:

  • пиперациллин + тазобактам 4,5 г в/в каждые 6 часов или

  • цефепим по 2 г в/в каждые 8 часов или

  • меропенем по 1 г в/в каждые 8 часов.

При необходимости дополнительного перекрытия Грам (–) микрофлоры (наличие мягкотканной инфекции, нейтропенический энтероколит, пневмония и парапроктит) к терапии добавить один из антибиотиков:

  • тобрамицин 7 мг/кг в/в ежедневно;

  • ципрофлоксацин 400 мг в/в каждые 8 часов.

2.1.4. Stenotrophomonas maltophilia

Алгоритм лечения MRSA инфекции + один из перечисленных ниже антибиотиков:

  • сульфаметоксазол/триметоприм 480 мг в/в или внутрь каждые 12 часов;

  • тайгециклин 100 мг в/в однократно, затем – по 50 мг в/в каждые 12 часов.

2.1.5. Мультирезистентные формы микроорганизмов

Алгоритм лечения MRSA инфекции + колистин (2,5 мг/кг в/в каждые 12 часов).

2.1.6. При непереносимости бета-лактамов

2.1.6.1. Фебрильная нейтропения

Базовый антибиотик – азтреонам 2 г в/в каждые 8 часов. К базовому антибиотику добавляется второй из перечисленных ниже:

  • тобрамицин 7 мг/кг в/в ежедневно;

  • ципрофлоксацин 400 мг в/в каждые 8 часов.

При неэффективности предыдущей комбинации необходимо к терапии добавить ещё один препарат из перечисленных ниже:

  • ванкомицин 15 мг/кг в/в каждые 12 часов;

  • линезолид 600 мг в/в каждые 12 часов.

2.1.6.2. Бактериемия или выявленный очаг инфекции

Базовый антибиотик – азтреонам 2 г в/в каждые 8 часов. К базовому антибиотику добавляется второй из перечисленных ниже:

  • тобрамицин 7 мг/кг в/в ежедневно;

  • ципрофлоксацин 400 мг в/в каждые 8 часов.

При неэффективности предыдущей комбинации необходимо к терапии добавить ещё один препарат из перечисленных ниже:

  • ванкомицин 15 мг/кг в/в каждые 12 часов;

  • даптомицин 6–8 мг/кг в/в каждые 24 часа (при отсутствии пневмонии).

2.1.6.3. МRSA инфекция/инфекция кожи и мягких тканей

Базовый антибиотик – азтреонам 2 г в/в каждые 8 часов. К базовому антибиотику добавляется второй из перечисленных ниже:

  • тобрамицин 7 мг/кг в/в ежедневно;

  • ципрофлоксацин 400 мг в/в каждые 8 часов.

При неэффективности предыдущей комбинации необходимо к терапии добавить ещё один препарат из перечисленных ниже:

  • ванкомицин 15 мг/кг в/в каждые 12 часов;

  • даптомицин 6–8 мг/кг в/в каждые 24 часа (при отсутствии пневмонии);

  • линезолид 600 мг в/в каждые 12 часов.

2.1.6.4. Мукозит ≥2 ст.

Базовые антибиотики:

  • азтреонам 2 г в/в каждые 8 часов;

  • тобрамицин 7 мг/кг в/в ежедневно;

  • клиндамицин 900 мг в/в каждые 8 часов.

К базовому антибиотику добавляется второй из перечисленных ниже:

  • ванкомицин 15 мг/кг в/в каждые 12 часов;

  • линезолид 600 мг в/в каждые 12 часов.

Оценка эффективности АБ-терапии проводится через 72 часа (рис. 2) и 5 суток (рис. 3).

image2
Рисунок 2. Рекомендуемый алгоритм оценки эффективности антибактериальной терапии через 72 часа.
image3
Рисунок 3. Рекомендуемый алгоритм оценки эффективности антибактериальной терапии через 5 дней.

2.2. Применение колониестимулирующих факторов для лечения фебрильной нейтропении

Целесообразность назначения Г-КСФ для стимуляции кроветворения и преодоления миелосупрессии при ФН изучалась в нескольких рандомизированных исследованиях. Сложность оценки роли Г-КСФ на фоне АБ терапии обусловлена самостоятельной эффективностью противомикробной терапии у этой категории больных. На основании имеющихся данных сделаны следующие выводы относительно роли Г-КСФ в период ФН:

  • Г-КСФ статистически значимо снижает длительность нейтропении на 1–2 дня;

  • Г-КСФ не сокращает продолжительность лихорадки и длительность АБ терапии в случае развития ФН;

  • Г-КСФ не снижает стоимости лечения одного эпизода ФН.

Внимание! Г-КСФ могут применяться в случае высокого риска ФН при состояниях,сопровождающихся повышенной смертностью, таких как гипотония, сепсис, пневмония, инфекции тканей, системная грибковая инфекция, длительная нейтропении (>7 дней) или глубокой нейтропении (АЧН <0,1 × 109/л).

Рекомендуемые колониестимулирующие ростовые факторы

Большинство медицинских онкологических сообществ (NCCN, ASCO, EORTC, RUSSCO) рекомендуют использовать следующие Г-КСФ: липэгфилграстим, эмпэгфилграстим, пэгфилграстим (филграстим, соединённый с полиэтиленгликолем), филграстим (негликозилированный Г-КСФ), ленограстим (гликозилированный Г-КСФ) (табл.3). Липэгфилграстим, эмпэгфилграстим и пэгфилграстим представляют собой препараты пролонгированного действия и вводятся однократно после курса ХТ. Пролонгированное действие обусловлено тем, что препарат не выводится с мочой и дольше циркулирует в крови. Клиренс препарата осуществляется при его связывании с рецепторами нейтрофилов, что делает этот процесс саморегулирующимся: в период нейтропении в крови сохраняются высокие концентрации препарата, обеспечивающие его терапевтическое воздействие, а по мере увеличения числа нейтрофилов его концентрация быстро падает.

ГМ-КСФ (саргомостим, молграмостим) для профилактики и лечения ФН использовать не рекомендуется в связи с высокой частотой побочных эффектов.

Таблица 3. Рекомендуемые гранулоцитарные колониестимулирующие факторы

МНН

Группа КСФ

Форма выпуска

Режим введения

Филграстим

Рекомбинантный человеческий негликолизированный Г-КСФ

Р-р для п/к и в/в введения

5 мкг/кг массы тела 1 раз/сут. п/к или в/в ежедневно через 24–72 часа после последнего дня ХТ до необходимого стабильного АЧН

Пэгфилграстим

Рекомбинантный пегилированный Г-КСФ (филграстим), конъюгированный с полиэтиленгликолем, пролонгированного действия

Р-р для п/к введения

6 мг (без учёта массы тела) однократно п/к не ранее, чем через 24 часа и не позднее 14-ых сут. после курса ХТ

Липэгфилграстим

Гликопегилированный Г-КСФ пролонгированного действия

Р-р для п/к введения

100 мкг/кг или 6 мг (без учёта массы тела) п/к однократно через 24 ч после окончания цикла ХТ

Эмпэгфилграстим

Ковалентный коньюгат филграстима с одной молекулой полиэтиленгликоля, пролонгированного действия

Р-р для п/к введения

7,5 мг (без учёта массы тела) п/к однократно не ранее, чем через 24 часа и не позднее 14-ых сут. после курса ХТ

Ленограстим

Рекомбинантный человеческий гликолизированный Г-КСФ

Лиофилизированное сухое вещество для п/к и в/в инъекций во флаконах в комплекте с растворителем

19,2 млн. МЕ (или 150 мкг) на м2 поверхности тела (0,64 млн. МЕ или 5 мкг на кг массы тела) в день п/к или в/в ежедневно через 24–72 часа после последнего дня ХТ до достижения необходимого стабильного АЧН

2.2.1. Основные принципы применения колониестимулирующих факторов

Индивидуальный риск ФН следует оценивать перед каждым курсом ХТ. Применение Г-КСФ сразу после ХТ (в первые 24 часа) или на фоне ХТ может привести к развитию тяжёлой цитопении. Применение Г-КСФ прекращается как минимум за 48 часов до начала ХТ. Введение Г-КСФ необходимо продолжать до необходимого стабильного показателя АЧН, при этом нет необходимости добиваться увеличения АЧН >10,0 × 109/л. Г-КСФ не применяются для лечения афебрильной нейтропении, при осложнениях и инфекциях, не связанных с нейтропенией (например, внутрибольничная пневмония), а также не назначаются при отсутствии факторов высокого риска развития ФН.

2.2.2. Показания для назначения колониестимулирующих факторов с целью первичной профилактики фебрильной нейтропении

  • при режимах ХТ с высоким риском ФН (≥20%) (табл. 1);

  • в других ситуациях, ассоциирующихся с высоким риском ФН:

— небольшой резерв костного мозга (АЧН <1,5 × 109/л), например, при облучении более 20% костного мозга;

— ВИЧ-инфекция;

— пациенты в возрасте ≥65 лет, получающие ХТ с целью излечения;

— агрессивное течение неходжкинской лимфомы при высокоинтенсивных режимах ХТ;

— для обеспечения оптимальной интенсивности лечения в тех случаях, когда редукция доз цитостатиков может негативно влиять на сроки жизни.

Первичная профилактика Г-КСФ не показана во время ХЛТ на область грудной клетки, так как увеличивает частоту миелосупрессии и риск осложнений и смерти.

2.2.3. Показания для назначения колониестимулирующих факторов с целью вторичной профилактики фебрильной нейтропении

  • Вероятность возникновения жизнеугрожающей инфекции во время следующего курса ХТ;

  • невозможность изменить протокол лечения (редукция доз цитостатиков ниже порогового уровня или увеличение интервала между курсами ХТ);

  • нейтропения, не позволяющая начать ХТ;

  • модификация режима лечения (интервал, дозы) может привести к уменьшению эффективности (частоты эффектов, времени без прогрессирования и общей выживаемости).

  • на фоне ЛТ; показано только при вероятном или очевидном риске смерти пациента из-за угнетения функции костного мозга при облучении в разовых дозах от 3 до 10 Гр.