ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ЛЕЧЕНИЮ ХРОНИЧЕСКОГО БОЛЕВОГО СИНДРОМА У ОНКОЛОГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ

По шкале вербальных оценок (ШВО) (измеряется в баллах при совместном решении врача и пациента):

0 — боли нет;

1 — слабая боль;

2 – умеренная боль;

3 – сильная боль;

4 – нестерпимая боль.

По визуально-аналоговой шкале (ВАШ) (от 0 до 100 %). Пациенту предлагают отметить на неградуированной линии длиной 10 см точку, которая соответствует интенсивности боли.Левая граница линии соответствует определению «боли нет», правая — «нестерпимая боль». С помощью линейки измеряется расстояние от «боли нет» до точки, отмеченной пациентом. Как правило, для проведения методики используется обратная (неградуированная) сторона 10-сантиметровой бумажной, картонной или пластмассовой линейки (рис. 1).

Степень интенсивности боли по ВАШ:

К преимуществам данной шкалы относятся её простота и удобство. Недостатком является одномерность ВАШ — оценка лишь интенсивности боли. Эмоциональная составляющая болевого синдрома вносит существенные погрешности в результаты, полученные с помощью ВАШ. Другими недостатками теста является невозможность его выполнения в устной форме или по телефону,необходимость наличия расходных материалов и затруднительность применения у лиц с когнитивными нарушениями. В последнем случае оценка интенсивности боли проводится аналогично педиатрической практике — на основе поведенческих реакций, выражения лица, положения и движений тела, мышечного напряжения, вербализации и вокализации, а также возможности отвлечь или утешить пациента.

Нумерологическая оценочная шкала (НОШ), иначе — числовая рейтинговая шкала, является цифровой версией ВАШ. Она представляет собой горизонтальную линию, длиной 10 см, с расположенными на ней цифрами от 0 до 10, где 0 — «отсутствие боли», 10 — «нестерпимая боль». Пациента просят выбрать число от 0 до 10, соответствующее выраженности его болевых ощущений. НОШ может применяться как в устной форме (в т.ч. по телефону), так и в графическом виде, что является преимуществом в сравнении с ВАШ. Однако НОШ также принимает во внимание только один компонент болевого синдрома — его интенсивность и не учитывает всю сложность и особенности природы боли у конкретного пациента.

0 — нормальная физическая активность (ФА);

1 — ФА незначительно снижена;

2 — ФА умеренно снижена (постельный режим — менее 50 % дневного времени);

3 — ФА значительно снижена (постельный режим — более 50 % дневного времени);

4 — полный постельный режим.

0 — ПЭ отсутствуют (отличная переносимость);

1 — лёгкая (хорошая переносимость);

2 — умеренная (удовлетворительная переносимость);

3 — сильная степень выраженности (плохая переносимость).

Для диагностики невропатического компонента боли применяют опросник DN4 (Neuropathic Pain Diagnostic Questionnaire).

Эффективная терапия хронической боли — сложная задача, которая требует многостороннего подхода с использованием различных методов и лекарственных средств. Основным, наиболее удобным, в большинстве случаев эффективным и безопасным методом лечения ХБС является фармакотерапия. Фундаментальными её принципами у онкологических больных, согласно рекомендаций ВОЗ (1986, 1996), являются следующие:

Последовательное использование анальгетиков разных групп — от ненаркотических анальгетиков и НПВП до «слабых» и «сильных» опиоидов в соответствии с трёхступенчатой «лестницей обезболивания» ВОЗ ([img2m рис. 2]). Переход на более сильный анальгетик определяется недостаточностью эффекта принимаемого препарата в максимально переносимой дозе и / или развитием нежелательных явлений. Валидационные исследования ступенчатой методики обезболивания ВОЗ демонстрируют её эффективность у 77–90 % онкологических больных.

Эффективность анальгетиков у одного и того же пациента варьируется. В связи с этим выбор препарата и подбор дозы путём «титрования» должен осуществляться строго индивидуально, с учётом интенсивности боли и переносимости лекарственного средства.

Анальгетик должен вводиться регулярно с целью предотвращения, а не устранения боли после её возникновения. Применение анальгетика «по требованию» требует значительно больших доз лекарственных средств и имеет отрицательное психологическое действие. Лекарственные препараты длительного действия при необходимости должны быть дополнены средствами быстрого действия для купирования прорывной боли.

Необходимо учитывать патофизиологическую основу боли (ноцицептивная, нейропатическая) и её локализацию (висцеральная и костно-суставная и т.п.) и дополнять обезболивающую терапиюко-анальгетиками(антидепрессантами, антиконвульсантами, спазмолитиками, глюкокортикостероидамии т.д.).Данные препараты могут применяться на любой ступени обезболивания.

Предпочтение должно отдаваться пероральному способу введения анальгетика как наиболее эффективному, простому, удобному и наименее болезненному для большинства пациентов. Альтернативой пероральным лекарственным формам являются суппозитории с НПВП и трансдермальные терапевтические системы опиоидов. К инъекционному способу введения анальгетиков для постоянной терапии ХБС следует прибегать в исключительных случаях при невозможности использования неинвазивных лекарственных форм.При этом более предпочтительным является подкожный путь введения; внутривенные инъекции используются только в случае необходимости достижения быстрого эффекта; внутримышечный путь введения в силу болезненности не должен применяться для постоянного обезболивания. В некоторых случаях (при наличии интенсивного болевого синдрома и недостаточном контроле боли посредством традиционной опиоидной терапии) может рассматриваться эпидуральное или интратекальное введение опиоидов.

Интервенционное лечение хронической онкологической боли можно разделить на две категории:

К недостаткам интервенционного лечения боли следует отнести необходимость участия в лечении специально подготовленных квалифицированных специалистов, дорогостоящего оборудования и длительного мониторинга пациентов в связи с определёнными рисками вследствие лечения. Поэтому, интервенционные методы лечения хронической онкологической боли должны рассматриваться при недостаточной эффективности рекомендованной «лестницы» ВОЗ. В любом случае решение об использовании интервенционных методов лечения и выборе конкретного метода всегда должно приниматься индивидуально с учётом потенциальной пользы и всех возможных рисках для пациента.

В настоящее время специалисты, занимающиеся лечением болевого синдрома, располагают различными методами, среди которых — фармакотерапия анальгетиками периферического и центрального действия, адъювантные лекарственные средства, использование контролируемой пациентом анальгезии, регионарные методы обезболивания (проводниковые блокады нервных стволов и сплетений, эпидуральная, субарахноидальная, сакральная анестезия, хроническая эпидуральная электростимуляция), консервативные методыденервации(алкоголизация,химическаяденервацияпериферических и центральных нервных структур, радиочастотный нейролизис), хирургические методы (хордотомия, ризотомия, микрохирургические методы), лучевая терапия, чрескожная электростимуляция, иглотерапия.

Препараты неопиоидного ряда первой ступени (парацетамол, нестероидные противовоспалительные препараты — НПВП) назначают при болевом синдроме слабой интенсивности. При усилении боли, неэффективности и / или непереносимости препаратов первой ступени переходят на терапию опиоидами (рис.2). Зарегистрированные в РФ опиоидные анальгетики, показанные для терапии боли онкологического генеза, представлены в таб. 1 и таб. 2. Как обсуждалось выше, в терапии ХБС предпочтение следует отдавать неинвазивным лекарственных формам. Препараты дигидрокодеина, бупренорфина и тапентадола,формально зарегистрированные в РФ,до настоящего времени не доступны для применения.

К первой ступени «лестницы обезболивания» ВОЗ относят препараты группы ненаркотических анальгетиков (парацетамол, метамизол) и НПВП (ацетилсалициловая кислота, диклофенак, кеторолак, кетопрофен, лорноксикам, нимесулид, мелоксикам, целекоксиб и т.д.). Препараты данной группы ингибируют образование простагландинов в периферических тканях и ЦНС. Они являются ко-анальгетиками и препаратами выбора в терапии костно-мышечной боли, в т.ч. связанной с метастазами. НПВП уменьшают перифокальное воспаление, отёк и сдавление тканей. Ненаркотические анальгетики парацетамоли метамизол,а также кеторолак оказывают практически исключительно центральное анальгетическое действие и необладают клинически значимым противовоспалительным эффектом.

Приём НПВП возможенв течение длительного времени при условии оценки риска развития нежелательных явлений, их профилактики и мониторинга. Не допустимо превышение максимальной суточной дозы препаратов,указанной в инструкции по применению, в частности: парацетамола — 4,0 г; ибупрофена — 1200 мг; лорноксикама — 16 мг; мелоксикама — 15 мг; диклофенака — 150 мг; целекоксиба — 400 мг. Максимальная суточная доза метамизола при пероральном приёме — 4,0 г; инъекционно — 2,0 г (в 2–3 приёма). Рекомендуется ограничивать продолжительность курсового применения метамизола 5 днями или использовать интермиттирующее введение препарата. Максимальная суточная доза кеторолака составляет при приёме внутрь — 40 мг; при инъекционном введении — 90 мг в несколько приёмов. Продолжительность курсового применения кеторолака (в т.ч. в виде инъекций) не должна превышать 5 дней.

При необходимости анальгетики первой ступени дополняются средствами адъювантной и симптоматической терапии (рис. 3).

На второй ступени при болях умеренной интенсивности и неэффективности или непереносимости ненаркотических анальгетиков / НПВП применяются слабые опиоидные анальгетики: кодеин, дигидрокодеин и трамадол.

Из препаратов 2 ступени в РФ применяется трамадол, в т.ч. в форме фиксированной комбинации с парацетамолом. Трамадол является пролекарством. Вариабельность ответа на стартовую дозу трамадола может быть обусловлена различиями в скорости метаболизма, состоянием печени и одновременным приёмом лекарственных препаратов,модифицирующих активность цитохромов. Изомеры активных метаболитов трамадола обладают различным механизмом действия — опиоидным и неопиоидным, связанным с ингибированием обратного захвата норадреналина и серотонина. Последнее обусловливает наличие дополнительных лекарственных взаимодействий трамадола с серо -тонинергическими средствами (антидепрессантами, антиэметиками), а также нежелательных явлений (стимуляции ЦНС, серотонинового синдрома).

Максимальная суточная доза трамадола составляет 400 мг («потолок аналгезии»). Превышение этой дозы приводит к незначительному увеличению обезболивающего эффекта, но повышает рискразвития нежелательных явлений.

Согласно рекомендациям Европейской ассоциации паллиативной помощи (ЕАПП / EAPC, 2012), в качестве альтернативы «слабым» опиоидам для терапии умеренной боли можно использовать «сильные» опиоиды в низких дозах. Применительно к зарегистрированным в РФ препаратам на второй ступени терапии могут использоваться: морфин в таблетках (капсулах) пролонгированного действия в дозе до 30 мг / сут, оксикодон / налоксон в таблетках пролонгированного действия — до 20 мг / сут оксикодона, фентанил в ТТС 12,5 мкг / ч (на 72 ч), бупренорфин в ТТС 35 мкг / ч (до 96 ч). Отечественный пропионилфенилэтоксиэтилпиперидин в форме защёчных таблеток, эффект которого развивается в течение 5–10 мин, но продолжается недолго (3–4 ч), может применяться для терапии умеренной боли в качестве альтернативного препарата в суточной дозе до 120 мг. Однако наиболее целесообразно его использовать для терапии прорывов боли на 3 -ей ступени терапии.

Применение промедола для длительной терапии хронической боли недопустимо, поскольку его метаболит нормеперидин нейротоксичен и обладает способностью к кумуляции (при недостаточной элиминации он способен вызывать тяжёлые психозы и судороги).

Для усиления эффекта основных анальгетиков второй ступени по показаниям (для терапии нейропатической боли, спастических состояний и пр.) назначаются адъювантные и симптоматические средства (рис. 4).

На третьей ступени обезболивания применяются сильные опиоидные анальгетики: морфин в форме таблеток или капсул продлённого действия; оксикодон / налоксон в таблетках продлённого действия, ТТС с фентанилом, бупренорфином. Их назначают при сильной боли, некупируемой препаратами первой и второй ступени.

Морфин — наиболее широко применяемый препарат для терапии ХБС онкологического генеза. Для постоянного применения наиболее удобны ретардные формы морфина сульфата (таблетки, капсулы), назначаемые дважды в сутки. Максимальной дозы морфина у опиоид-толерантных пациентов не существует. Каждому пациенту доза препарата титруется до наименьшей эффективной и удовлетворительно переносимой.

Фиксированная комбинация оксикодон / налоксон в форме таблеток продлённого действия назначается дважды в сутки. Обезболивающее действие развивается за счёт оксикодона,имеющего высокую биодоступность при пероральном приёме (около 85 %). Налоксон, обладающий низкой биодоступностью при приёме внутрь (около 3 %), действует как антагонист опиатных рецепторов ЖКТ и уменьшает выраженность обстипационного эффекта оксикодона. Максимальная суточная доза комбинации оксикодон / налоксон 80 / 40 мг.

Пропионилфенилэтоксиэтилпиперидин в форме защёчных таблеток, обеспечивающих быстрый, но непродолжительный эффект, требует частого приёма. При регулярном приёме в высоких дозах значительно повышается его наркогенный потенциал.В связис этимпропионилфенилэтоксиэтилпиперидин затруднительно использовать в качестве препарата для постоянной терапии сильного ХБС. Максимальная суточная доза препарата составляет 250 мг.

Болеутоляющий эффект опиоидных анальгетиков реализуется через воздействие на опиатные рецепторы. Они расположены в ЦНС и являются также точками приложения эндорфинов — собственных опиоидных пептидов, выработка которых в случае продолжительных интенсивных болей недостаточна.

Нейропатическая боль обычно резистентна к терапии опиоидами даже высокой потенции. В случае наличия у пациента нейропатического компонента ХБС более целесообразно не эскалировать дозу основного анальгетика, а дополнять схему терапии адъювантными препаратами (рис. 5). Помимо этого, на данном этапе терапии ХБС используются симптоматические средства,необходимые в т.ч. для купирования нежелательных эффектов опиоидов (см. далее).

В Российской Федерации зарегистрированы ТТС фентанила и бупренорфина, однако для медицинского применения доступны только ТТС фентанила.

Трансдермальные формы фентанила и бупренорфина наиболее подходят пациентам со стабильной потребностьюв опиоидах (т.е. опиоид-толерантным пациентам). Перевод пациента с перорального или инъекционного опиоида на трансдермальную форму осуществляется на основе расчёта эквивалентной суточной дозы перорального морфина с использованием таблиц, представленных в инструкции по медицинскому применению ТТС.

Обезболивающий эффект трансдермальных опиоидов развивается постепенно, поэтому при первом применении ТТС в течение первых суток необходимо сохранять прежнюю обезболивающую терапию. Начальную оценку максимального обезболивающего эффекта ТТС опиоида следует проводить не ранее, чем через 24 ч после аппликации, а окончательную — после достижения стационарной концентрации опиоида в крови (2 последовательные аппликации пластыря).

ТТС опиоидов обычно являются терапией выбора у пациентов с нарушением глотания; обструкцией ЖКТ; плохой переносимостью морфина; низким комплаенсом к пероральной терапии морфином или другим опиоидом.

ТТС фентанила и бупренорфина являются наиболее безопасными препаратами у пациентов с хронической болезнью почек 4 и 5 стадий (СКФ <30 мл / мин), поскольку фентанил экскретируется почками в форме неактивных метаболитов, а бупренорфин на 2 / 3 выводится через кишечник.

Пластырь апплицируется на сухую неповреждённую и нераздраженную кожу. Для надёжного приклеивания ТТС необходимо обеспечить плотное прилегание пластыря к коже, особенно по краям. Требуется соблюдать осторожность у пациентов с кахексией и лихорадкой. Нельзя подвергать пластырь действию внешних источников тепла (грелки, одеяла с подогревом, сауна и пр.), т.к. скорость высвобождения фентанила из системы может увеличиться, и возникнет угроза передозировки. Вместе с тем, кратковременное пребывание под душем не требует удаления пластыря.

Согласно приказу Минздрава России от 20 декабря 2012 г. N 1175н (в ред. приказов Минздрава России от 30.06.2015 N 386н, от 21.04.2016 N 254н), ТТС опиоидов выписываются на рецептурном бланке формы № 148–1 / у-88.

ТТС фентанила доступны для назначения в различной дозировке: 25, 50, 75, 100 мкг / час, что соответствует 0,3; 0,6; 1,2; 1,8 и 2,4 мг фентанила за сутки. Длительность действия препарата продолжается 72 часа. Согласно метаанализу, относительный риск развития нежелательных явлений со стороны ЖКТ (тошноты, рвоты, запора) приприменении ТТС фентанила значимо ниже,чем при использовании пероральных форм морфина.

ТТС фентанила может применяться для длительного обезболивания ХБС у детей с 2-х лет, получающих терапию опиоидными анальгетиками в суточной дозе, эквивалентной минимум 30 мг перорального морфина.

Фентанил является чистым агонистом µ-опиатных рецепторов и не имеет максимальной суточной дозы у опиоид-толерантных пациентов.

ТТС бупренорфина выпускаются в трёх дозировках: 35; 52,5 и 70 мкг / час, что соответствует количествам бупренорфина 0,8; 1,2 и 1,6 мг за 24 часа. Действие препарата продолжается до 96 ч.

Бупренорфин является парциальным агонистом µ- и антагонистом δ- и κ-о-пиатныхрецепторов. В связи с этимбупренорфин несовместим с «истинными» опиоидами (морфином, фентанилом и пр.), т.к. может ослаблять анальгетическое действиепоследних. Кроме того,бупренорфин имеет «потолок» анальгезии — максимальная дозировка составляет 140 мкг / час.

До настоящего времени в РФ отсутствуют пероральные препараты морфина с быстрым высвобождением, традиционно рекомендуемые за рубежом для титрования дозы опиоида.Препараты морфина пролонгированного действия использовать для титрования дозы достаточно затруднительно. С этой целью можно применять 1 % раствор морфина гидрохлорида, вводя его подкожно (или внутривенно) по 5 мг каждые 4 ч и, при необходимости, дополнительно 5 мг того же препарата для купирования прорывов боли между основными инъекциями (вплоть до ежечасного введения). Суммируется вся доза морфина гидрохлорида, введённая за сутки, включая то количество препарата, которое потребовалось для купирования прорывов боли. Затем вычисляется соответствующая эквианальгетическая доза перорального морфина (или иного опиоида). Так, для определения суточной доза перорального морфина сульфата необходимо суточную дозу парентерального морфина гидрохлорида (п / к или в / в) увеличить в 3 раза. С учётом пролонгированной формы препарата, полученную суточную дозу морфина сульфата необходимо разделить на 2 приёма. В дальнейшем подобранную дозу можно корректировать, увеличивая её не более, чем на 30 % за сутки при недостаточной эффективности, или же уменьшать дозу опиоида в случае плохой переносимости при условии сохранения адекватного обезболивания. Перевод пациента с парентерального или перорального морфина на другой опиоид, в том числе, в рамках ротации опиоидов в связи с недостаточной эффективностью и / или плохой переносимостью, осуществляется на основании таблиц эквипотенциальных (эквианальгетических) доз, приводимых в инструкции по медицинскому применению соответствующего препарата.

Прорывная раковая боль — это транзиторное усиление боли, возникающее на фоне относительно стабильной и адекватно контролируемой основной боли. За рубежом для купирования прорывной боли наиболее часто применяются препараты фентанила в неинвазивных лекарственных формах немедленного высвобождения (интраназальный спрей, сублингвальные таблетки, леденцы и т.д.), а также быстродействующие неинвазивные формы морфина, отсутствующие в РФ. Вместо них можно использовать 1 % раствор морфина гидрохлорида. Разовая доза для терапии прорыва боли составляет 1 / 12–1 / 18 от общей суточной дозы перорального морфина или эквианальгетической дозы другого опиоида, применяемого для основной терапии ХБС.

Отечественный препарат опиоидапропионилфенилэтоксиэтилпиперидин может использоваться для терапии прорывов боли в дозе от 10 до 20–40 мг в таблетках защечно или под язык. Однако опыт его применения ограничен.

Если в течение суток пациенту требуется введение опиоида для купирования прорыва боли более, чем 4 раза, необходимо скорректировать основную терапию ХБС путём повышения дозы регулярно принимаемого опиоида пролонгированного действия, а также рассмотреть вопрос о назначении адъювантных средств.

К адъювантным средствам относятся антиконвульсанты, антидепрессанты, спазмолитики, анксиолитики, антигистаминные средства, глюкокортикостероиды, местные анестетики и др. Включение адъювантных средств в схему терапии ХБС позволяет усилить эффект основного анальгетика и ограничить эскалацию его дозы, что в итоге способствует уменьшению нежелательных явлений и повышению качества жизни пациента. Адъювантные средства из класса антиконвульсантов, антидепрессантов и местных анестетиков незаменимы в терапии нейропатического компонента ХБС. Наиболее часто используются следующие препараты:

Лидокаин в форме ТТС 1–3 пластыря на 12 часов с последующим 12-часовым перерывом при локальных невропатиях с преобладанием болевых расстройств кожной чувствительности (аллодиния, гипералгезия).

При нейропатической боли вследствие костных метастазов необходимо рассмотреть целесообразность лучевой терапии.

Не рекомендуется снижать дозу опиоида при наличии артериальной гипотензии или спутанности сознания (если они не являются следствием избыточной дозы опиоида).

В случае отмены опиоидного анальгетика его дозу следует снижать постепенно, не более, чем на ½ за сутки во избежание синдрома отмены и прорыва боли.

Рекомендуется сохранять приём опиоидов в эффективной дозе даже при отсутствии сознания.

Рекомендуется оценивать выраженность и динамику других тягостных симптомов (пролежни, рвота, отёки, запоры, задержка мочи, эпизоды возбуждения), усиливающих страдания пациента.

При рефрактерном болевом синдроме целесообразно рассмотреть вопрос о проведении медикаментозной седации с помощью нейролептиков, бензодиазепинов,барбитуратов и пропофола. Возможность медикаментозной седации обсуждается с пациентом и / или его законным представителем и рассматривается на заседании врачебной комиссии.

При назначении ненаркотических анальгетиков следует помнить о противопоказаниях и ограничениях к их применению. Специфические побочные эффекты, дозы ненаркотических анальгетиков разных групп, их возможное взаимодействие между собой необходимо учитывать у онкологических больных,особенноу ослабленных и пожилых пациентов после проведения курсов химио- и лучевой терапии.

Суточная доза парацетамола у пациентов с хроническими и декомпенсированными заболеваниями печени, хроническим алкоголизмом, кахексией и дегидратацией не должна превышать 3,0 г. Пациентам с множественным метастатическим поражением печени и явлениями печёночной недостаточности следует избегать назначения парацетамола. Метамизол противопоказан пациентам с лейкопенией в виду риска гематотоксического действия. Максимальная суточная доза кеторолака у пациентов старше 65 лет или с нарушенной функцией почек не должна превышать 60 мг. Курсовой приём метамизола и кеторолака следует ограничивать 5 днями.

Все НПВП противопоказаны пациентам с эрозивно-язвенными заболеваниями ЖКТ в стадии обострения, выраженной печёночной или почечной недостаточностью, «аспириновой триадой», заболеваниями сердечно-сосудистой системы (ХСН II–IV функционального класса по классификации NYHA, ИБС, неконтролируемая АГ, заболевания периферических артерий, церебро-васкулярные заболевания) вследствие риска тромбообразования, инфаркта миокарда и тромбоэмболических осложнений. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 (коксибы) могут быть предпочтительнее традиционным НПВП у пациентов высокого риска по развитию осложнений со стороны верхних отделов ЖКТ, т.е. при наличии в анамнезе язвы, кровотечения или перфорации ЖКТ, а также при приёме любых антиагрегантови / или антикоагулянтов. Дополнительным методом профилактики НПВП - гастропатий,целесообразнымв т.ч. приназначении коксибов пациентам высокого риска, является приёмин гибиторов протонной помпы. Нежелательные явления наркотических анальгетиков.

К наиболее частым нежелательным явлениям опиоидных анальгетиков относятся тошнота и рвота, запоры, седация. Тошноту и рвоту можно купировать метоклопрамидом или препаратами нейролептиков.Терапия запоров предполагает применение слабительных осмотического (лактулоза,макрогол) или стимулирующего (бисакодил, натрия пикосульфат и пр.) типов действия. Седативный эффект опиоидов корригируется уменьшением дозировки препарата, если это возможно, или заменой опиоида. Наиболее опасной нежелательной реакцией является угнетение дыхания,возникающее при передозировке опиоида и устраняемое внутривенным введением налоксона. Необходимо учитывать короткую продолжительность действия налоксона и необходимость повторного введения препарата через 40–60 мин при возобновлении симптомов респираторной депрессии.

При применении трамадола возможно развитие дополнительных неопиоидных побочных эффектов. Они обусловлены серотониномиметическим стимулирующим действием на ЦНС. Может отмечаться эйфоризирующий эффект, ажитация, лабильность психики, галлюцинации, нарушения сна, судороги и пр. Потенциально жизнеугрожающим состоянием является серотониновый синдром. Риск его развития повышается при одновременном приёме трамадола с другими серотонинергическими препаратами: антидепрессантами(селективными ингибиторами обратного захвата серотонина, ингибиторами обратного захвата серотонина и норадреналина, трициклическими антидепрессантами, ингибиторами моноаминоаксидазы, миртазапином), противомигренозными агонистами 5-HT1-серотониновых рецепторов (триптанами), антиэметиками блокаторами 5-HT3-серотониновых рецепторов (сетронами). Серотониновый синдром развивается обычно в течение нескольких часов или дней от начала совместного приёма трамадола с вышеуказанными препаратами. Специфическим антидотом является ципрогептадин.

Следует подчеркнуть, что до настоящего времени не имеется доказательств меньшего риска развития психической зависимости от «слабых» опиоидов в сравнении с «сильными» в эквианальгетических дозах.

Инъекционные опиоиды в силу кратковременности эффекта требуют частого применения, болезненны, характеризуются более быстрым развитием толерантности и лекарственной зависимости, нарушают сон и дневную активность пациента, сопряжены с риском вторичной инфекции у ослабленных больных, требуют участия медицинского персонала. По этой причине инъекционные формы опиоидов для терапии ХБС должны применяться лишь в исключительных случаях при невозможности использования неинвазивных лекарственных форм.