ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ЛЕЧЕНИЮ АНЕМИИ ПРИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ НОВООБРАЗОВАНИЯХ

Коллектив авторов: Орлова Р. В., Гладков О. А., Жуков Н. В., Копп М. В., Королева И. А., Ла-рионова В. Б., Моисеенко В. М., Поддубная И. В., Птушкин В. В.

DOI:10.18 027 / 2224–5057–2018–8–3s2–494–501

Ключевые слова: поддерживающая терапия, анемия, эритропоэтин, железодефицитная анемия, анемия онкологических больных

Анемия при злокачественных новообразованиях (АЗН) определяется как снижение концентрации Hb ниже нормального значения (обычно 120 г / л) и мо-жет быть обусловлена как наличием самой опухоли, так и её лечением. Слабая степень анемии представляет собой снижение концентрации Hb в диапазоне от 100 до 119 г / л, анемия средней степени — концентрация Hb от 80 до 99 г / л, тяжёлая анемия — концентрация Hb ниже 80 г / л. Клиническая значимость анемии определяется:

отрицательным влиянием на качество жизни онкологических больных с развитием слабости;
отрицательным влиянием на продолжительность жизни при большинстве типов опухолей;
снижением эффективности противоопухолевого лечения (отдельных цитотоксических препаратов и ЛТ).

1. ДИАГНОСТИКА

1.1. Анамнез

При сборе анамнеза у больных с анемией необходимо оценить:

возможность наследственной анемии или гемоглобинопатии;
характер и длительность предшествующей противоопухолевой терапии (вид лекарственной терапии, количество курсов, миелотоксичность, включение препаратов платины);
наличие острого или хронического кровотечения;
хронические воспалительные заболевания почек; • наличие аутоиммунных заболеваний.

Цитирование: Орлова Р. В., Гладков О. А., Жуков Н. В., Копп М. В., Королева И. А., Ларионо-ва В. Б. и соавт. Практические рекомендации по лечению анемии при злокачественных новообразованиях // Злокачественные опухоли: Практические рекомендации RUSSCO #3s2, 2018 (том 8). С. 494–501

1.2. Лабораторные показатели

общий анализ крови с определением концентрации Hb, количества эритроцитов и ретикулоцитов, гематокрита (Hct), среднего объёма эритроцита (MCV), среднего содержания Hb в эритроците (MCH), средней концентрации Hb в эритроците (MCHC), среднего содержания Hb в ретикулоците;
исследование костного мозга — по показаниям;
оценка показателей обмена железа: содержание сывороточного ферритина с поправкой на содержание С-реактивного белка (повышение ферритина как белка острой фазы при воспалении), насыщение сывороточного трансферрина железом, содержание в крови фолатов и витамина В12;
оценка возможности скрытого кровотечения из ЖКТ (пробы на скрытую кровь в кале, эндоскопическое исследование), почечной недостаточности (клиренс креатинина <60 мл / мин.) с нарушением продукции эндогенного эритропоэтина;
проба Кумбса (при хроническом лимфолейкозе, неходжкинских лимфомах, аутоиммунных заболеваниях в анамнезе);
определение концентрация эндогенного эритропоэтина (при подозрении на миелодиспластический синдром);

Диагностику анемии и выявление причин необходимо проводить до проведения заместительных трансфузий эритроцитов (если нет экстренных показаний) или назначения эритропоэз-стимулирующих препаратов (ЭСП) и препаратов железа. Алгоритм диагностики анемии у онкологического больного представлен на рис. 1.

2. ЛЕЧЕНИЕ

2.1. Гемотрансфузии

Традиционным методом коррекции сниженного Hb и жизнеугрожающих ситуаций, связанных с острой кровопотерей (обширные операции), являются заместительные трансфузии эритромассы. Однако, для лечения анемии, связанной с опухолевым процессом (распад опухоли, интоксикация) и противоопухолевым лечением, гемотрансфузии не являются безопасными эффективным методом. Переливания эритромассы могут сопровождаться гемолитическими реакциями, в том числе фатальными (частота — 1:1 000), трансфузионными поражениями лёгких (частота — 1:5 000), бактериальной контаминацией, в том числе фатальным сепсисом (частота — 1:10 000), передачей вирусов гепатита В (частота — 1:30 000), гепатита С и вируса иммунодефицита человека (частота — 1:1 000 000). Кроме того, многие потенциально опасные вирусные инфекции в настоящее время у доноров не тестируются. Наряду с вышесказанным, иммунодепрессия, вызванная переливанием эритроцитов, приводит к повышению риска тромбозов, инфекционных осложнений и снижением безрецидивной и общей выживаемости при ряде опухолевых заболеваний (колоректальный рак, рак мочевого пузыря). Повышение концентрации Hb после гемотрансфузий является кратковременным, и для поддержания его нормального значения их необходимо повторять. В связи с этим ВОЗ рекомендует максимально регламентировать заместительные гемотрансфузии у онкологических больных и использовать альтернативные методики коррекции Hb.

Согласно приказу Министерства Здравоохранения Российской Федерации № 363 от 25.11.2002 г., гемотрансфузии при снижении концентрации Hb <70–80 г / л показаны только в случае острых постгеморрагических анемий при одномоментном снижении гематокрита до ≤25 %. При хронических анемиях главной задачей является устранение причины, вызвавшей анемию, и гемотрансфузии назначаются только для коррекции клинически значимых симптомов, обусловленных гипоксией вследствие снижения Hb и не поддающихся патогенетической терапии.

2.2. Лекарственная терапия

2.2.1. Эритропоэз-стимулирующие препараты

2.2.1.1. Показания

Альтернативным методом коррекции АЗН является назначение ЭСП в монотерапии или в комбинации с препаратами железа. Использование ЭСП позволяет повысить продукцию эритроцитов костным мозгом и увеличить содержание Hb без переливания донорских эритроцитов. Результаты контролируемых исследований показали, что применение ЭСП при АЗН, а также при анемии, вызванной ХТ, повышает концентрацию Hb в 60–70 % случаев и сопровождается существенным снижением потребности в заместительных гемотрансфузиях (относительный риск 0,64; 95 % ДИ 0,6–0,68). У больных с солидными опухолями и больных, получающих платиносодержащую ХТ, применение ЭСП более эффективно, чем при других типах опухолей и других видах ХТ. В ряде исследований продемонстрировано улучшение качества жизни при применении ЭСП. Однако в других исследованиях различия в показателях качества жизни признаны незначимыми.

Применение ЭСП повышает вероятность тромботических осложнений, относительный риск которых увеличивается на 67 % по сравнению с плацебо (ОР 1,67; 95 % ДИ: 1,35–2,06). Влияние ЭСП на выживаемость онкологических больных изучается, однако результаты исследований неоднозначны. Данные трёх мета-анализов показали негативное влияние ЭСП на общую выживаемость, а результаты двух других мета-анализов подобного влияния не выявили.

Однако во всех мета-анализах не было выявлено значимого негативного влияния ЭСП у больных, получающих ХТ. В связи с этим большинство экспертов считает нецелесообразным применение ЭСП у больных, не получающих ХТ, за исключением пациентов с миелодиспластическим синдромом.

2.2.1.2. Противопоказания

известная гиперчувствительность к ЭСП или их компонентам;
неконтролируемая АГ;
высокий риск тромбоэмболических осложнений (тромбоз в анамнезе, обширное хирургическое вмешательство, длительная иммобилизация или ограничение активности, лечение талидомидом или леналидомидом в комбинации с доксорубицином и ГКС); данные о роли профилактического использования антикоагулянтов или аспирина отсутствуют;
хроническая почечная недостаточность (возможны случаи истинной эритроцитарной аплазии, вызванной нейтрализующими антиэритропоэтиновыми антителами; случаев истинной эритроцитарной аплазии среди онкологических больных не описано).

2.2.1.3. Осложнения

редкие аллергические реакции, включая удушье, кожную сыпь и крапивницу;
артралгии;
периферические отёки;
незначительная и преходящая боль в месте инъекции.

Рекомендуемые дозы ЭСП и принципы их коррекции у взрослых онкологических больных, получающих ХТ, представлены в табл. 1.

2.2.2. Препараты железа

У части больных на фоне терапии ЭСП быстро развивается абсолютный или функциональный дефицит железа, в связи с чем необходимо исходное и периодическое измерение насыщения железом сывороточного трансферрина, содержания сывороточного ферритина и С-реактивногобелка. Показателями нарушения обмена железа являются содержание сывороточного ферритина <100 нг / мл и насыщения железом сывороточного трансферрина <20 %. Cодержание сывороточного ферритина <100 нг / мл у онкологического больного свидетельствует об абсолютном дефиците железа и необходимости терапии препаратами железа; предпочтительны в / в лекарственные формы, т.к. при приёме внутрь железо плохо всасывается. Более высокое содержание сывороточного ферритина (100–800 нг / мл) и насыщение железом сывороточного трансферрина <20 % свидетельствует о функциональном дефиците железа.

У больных с анемией и дефицитом железа парентеральное введение препаратов железа приводит к значительно большему повышению концентрации Hb, чем без применения железосодержащих препаратов или при назначении препаратов железа внутрь. Поддержка препаратами железа уменьшает также число больных, нуждающихся в трансфузиях эритроцитов.

В связи с возможным взаимодействием железа и некоторых цитостатиков (антрациклины, препараты платины) необходимо воздерживаться от введения препаратов железа в дни введения противоопухолевых препаратов.

Рекомендуемые дозы и режим введения препаратов железа представлены в табл. 2.

В табл. 3 представлена сводная информация о лекарственных препаратах, рекомендуемых для лечения анемии у онкологических больных.

Таблица 1. Рекомендуемые дозы эритропоэз-стимулирующих препаратов и принципы их коррекции у взрослых онкологических больных, получающих химиотерапию
Параметры	Эпоэтин альфа¹	Эпоэтин бета¹	Эпоэтин тета¹	Дарбэпоэтин альфа¹
Начальная доза	150 МЕ / кг × 3 раза в нед. 12 000 ME × 3 раза в нед. 40 000 МЕ × 1 раз в нед.	30 000 МЕ × 1 раз в нед.	20 000 МЕ × 1 раз в нед.	2,25 мкг / кг × 1 раз в нед. 500 мкг × 1 раз в нед.
Снижение дозы при достижении целевого уровня гемоглобина²	25–50 % дозы
Остановка в лечении	При Нb >130 г / л следует приостановить введение препарата до снижения Hb до уровня <120 г / л
Отмена препарата	Окончание ХТ или отсутствие эффекта после 8 нед. лечения (сохраняется потребность в гемотрансфузиях)

¹ Все эритропоэтины вводятся п / к.

² Достижение уровня Hb 120 г / л или увеличение уровня Hb более, чем на 20 г / л за 2 нед.

Таблица 2. Рекомендуемые режимы внутривенного введения препаратов железа
Препарат	Способ введения и дозировка	Тест-доза
Железа [III] гидроксид сахарозный комплекс¹	В / в струйно: 200 мг × 3 раза в нед. В / в капельно: 7 мг / кг, однократная доза — не более 500 мг железа; минимальное время введения — 3,5 часа	В / в медленно (в течение 1–2 мин.) 20 мг — для взрослых и детей весом более 14 кг, для детей весом менее 14 кг — 1,5 мг / кг; ожидание — 15 мин., при отсутствии нежелательных явлений возможно введение полной дозы с рекомендованной скоростью
Железа карбоксимальтоза¹	В / в струйно: 200 мг × 3 раза в нед. В / в капельно 20 мг / кг в максимальной однократной дозе до 1000 мг железа; минимальное время введения — 15 мин.	Нет
Железа [III] гидроксид декстран¹	В / в струйно: 100–200 мг × 2–3 раза в нед. в зависимости от содержания Hb В / в капельно: 20 мг / кг; минимальное время введения — 4–6 часов	В / в медленно (в течение 1–2 мин.) 25 мг или 0,5 мл препарата; время ожидания –15 мин., при отсутствии нежелательных явлений возможно введение полной дозы с рекомендованной скоростью

¹ Препараты железа не должны вводиться в дни введения противоопухолевых препаратов.

Таблица 3. Препараты, рекомендованные для лечения анемии у онкологических больных
Группа	Препарат, начальная доза
Эритропоэз-стимулирующие препараты	Эпоэтин альфа 150 МЕ / кг × 3 раза в нед. п / к 12 000 МЕ × 3 раза в нед. п / к 40 000 МЕ × 1 раз в нед. п / к
	Эпоэтинбета 30 000 МЕ × 1 раз в нед. п / к
	Эпоэтин тета 20 000 МЕ × 1 раз в нед. п / к
	Дарбэпоэтинальфа 2,25 мкг / кг × 1 раз в нед. п / к 500 мкг × 1 раз в 3 нед. п / к
Препараты железа	Железа [III]гидроксидсахарозный комплекс 200 мг × 3 раза в нед. в / в струйно 7 мг железа / кг массы тела, в однократной дозе не более 500 мг железа, в / в инфузия не менее 3,5 часов
	Железакарбоксимальтозат 200 мг железа × 3 раза в нед. в / в струйно 20 мг максимального железа / кг массы тела в однократной дозе не более 1000 мг, в / в капельно не менее 15 мин.
	Железа [III] гидроксид декстран 100–200 мг × 2–3 раза в нед. в / в струйно 20 мг / кг железа в / в инфузия 4–6 часов
Витамины	Цианкобаламин (Витамин В12) 0,5 мг / мл — 1,0 мл, п / к через день
Витамины	Фолиевая кислота 2 мг / сут. внутрь

Рисунок 1. Рекомендуемый алгоритм обследования онкологического больного с анемией.

Рисунок 2. Рекомендуемый алгоритм лечения анемии у онкологических больных.