КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ по ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ ОСТРЫХ ЛИМФОБЛАСТНЫХ ЛЕЙКОЗОВ ВЗРОСЛЫХ

Острые лимфобластные лейкозы/лимфомы (ОЛЛ/лф) представляют собой гетерогенную группу злокачественных клональных заболеваний системы крови, происходящих из клеток-предшественниц гемопоэза преимущественно лимфоидной направленности дифференцировки и характеризующиеся чаще всего исходным поражением костного мозга, вытеснением нормального кроветворения и вовлечением различных органов и систем организма (ЦНС, яички, лимфатическая ткань любой локализации), а также возможностью исходного поражения органов лимфатической ткани без вовлечения костного мозга [1-5].

ОЛЛ может встречаться у лиц любого возраста, начиная с младенческого возраста и заканчивая пожилым, однако максимальные значения заболеваемости приходятся на детский возраст (60% больных ОЛЛ моложе 20 лет).

Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) является самой распространенной опухолью кроветворной ткани у детей, составляя 30% всех злокачественных опухолей детского возраста. У пациентов моложе 15 лет ОЛЛ диагностируется в 75% случаев всех ОЛ. Пик заболеваемости ОЛЛ приходится на возраст 3-4 года, затем частота его снижается, и второй подъем, хотя не столь существенный, отмечается в возрасте 50-60 лет [1-5]. В РФ в 2014 году диагноз ОЛЛ был установлен у 1731 пациента, половина из которых это лица моложе 18 лет.

По данным последнего пересмотра классификации ВОЗ в 2016 году, в этой ВОЗ- классификации острые лимфобластные лейкозы рассматриваются в разделе опухолей из предшественников Т- и В-лимфоцитов [3]:

Возможно равноценное использование описанных определений, и авторы классификации лишь полагают, что при проценте бластных клеток в костном мозге 25 и более целесообразно говорить об остром лейкозе, а менее 25% - о лимфобластной лимфоме. Но чаще всего эти терминологические сложности умозрительны, поскольку терапия одинакова.

— (ранее в классификации ВОЗ 2008 не представленный) из ранних предшественников Т-лимфобластный лейкоз/лимфома

— (ранее в классификации ВОЗ 2008 не представленный) NK-клеточный лимфобластный лейкоз/лимфома

С91.0 Острый лимфобластный лейкоз

С91.5 Т-клеточный лейкоз взрослых

С91.7 Другой уточненный лимфоидный лейкоз

С91.8 Неуточненный лимфоидный лейкоз

С83.5 Лимфобластная (диффузная) лимфома

С83.7. Опухоль Беркитта

Клинические проявления у больных ОЛЛ очень неспецифичны и связаны с развитием тех или иных симптомов, обусловленным вытеснением опухолевыми клетками нормального кроветворения. Основные симптомы заболевания - слабость, лихорадка, не связанная с инфекцией, оссалгии и артралгии, геморрагический синдром. Инфекционные осложнения встречаются нечасто, и в основном в тех случаях, когда число нейтрофилов не превышает 0,2*10⁹/л. У 1% больных отмечаются головные боли, тошнота, рвота, чаще всего при вовлечении центральной нервной систем [1-5].

При физикальном обследовании могут обнаруживаться различной степени бледность кожных покровов, петехиальные высыпания, синяки, кровоточивость десен, повышение температуры тела, лимфоаденопатия, в том числе увеличение небных миндалин, спленомегалия, гепатомегалия, увеличение размеров почек, болезненность при поколачивании костей. Вовлечение кожи при ОЛЛ бывает редко, и если диагностируется, то ассоциируется с пре-В иммунофенотипом [1-4]. Рекомендовано при ОЛЛ тщательный сбор анамнеза заболевания с уточнением терапии, которая проводилась в связи с данным заболеванием и ранее по поводу других заболеваний, а также подробное описание жалоб больного. Рекомендуется при осмотре больного ОЛЛ включает измерение роста и массы тела, температуры тела; оценку состояния кожных покровов, костно-суставной системы; выявление признаков геморрагического синдрома; наличие гепатоспленомегалии, лимфоаденопатии; наличие признаков дисфункции сердца, легких, печени, органов эндокринной системы.

При диагностике ОЛЛ рекомендуется выполнение общего анализа периферической крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и определением числа тромбоцитов. При диагностике ОЛЛ у части больных показатели крови могут быть нормальными. Число лейкоцитов может варьировать от 0,5*10⁹/л до 700*10⁹/л; увеличение числа лейкоцитов выше 10,0*10⁹/л отмечается у 60% больных, выше 100,0*10⁹/л – у 10%; тромбоцитопения менее 50,0*10⁹/л определяется у 60% больных.

Рекомендуется выполнить морфологическое исследование аспирата костного мозга.

Диагноз острого лейкоза устанавливают при обнаржуении в костном мозге 20% и более бластных клеток. Однако, для острых лимфобластных лейкозов из клеток- предшественников лимфопоэза и для лимфобластных лимфом из тех же клеток- предшественников существует иное общепринятное определение: диагноз ОЛЛ (В- клеточного или Т-клеточного) устанавливают при обнаружении 25% и более бластных клеток в костном мозге. Если процент бластных клеток в костном мозге менее 25%, или бластные клетки отсутствуют в костном мозге, но присутствуют в иных очагах поражения (лимфатические узлы любой локализации, тимус, кожа, и т.д.), то устаналвивают диагноз Т- или В-лимобластной лимфомы. Терапевтические подходы во всех случаях одинаковы [1-5].

Рекомендуется выполнить морфоцитохимическое исследование костного мозга. При цитохимическом исследовании лимфоидные бласты часто содержат PAS- положительные гранулы, они негативны в реакции на миелопероксидазу и другим миелоидным цитохимическим реакциям. Нередко при выполнении цитохимического исследования бластные клетки определяют, как недифференцируемые, поэтому ключевым методом диагностики ОЛЛ является иммунофентипирование. Например, Т-клеточные бластные элементы чаще бывают PAS-негативны, в них выявляются кислая фосфатаза, неспецифическая эстераза в форме крупных одиночных гранул в цитоплазме в отличие от лимфобластов В-линии, где продукт реакции располагается в виде мелких гранул.

Рекомендуется обязательно выполнить иммунофенотипическое исследование бластных клеток аспирата костного мозга. Иммунофенотипирование выполняют с помощью мультипараметрической проточной цитофлюориметрии (обычно как минимум 3- или 4-цветной). Его используют для более четкого определения принадлежности бластных клеток к той или иной линии клеточной дифференцировки после установления морфологического диагноза ОЛЛ. Иммунофенотипическая характеристика бластных клеток при острых лимфобластных лейкозах представлена в табл. 1. ОЛЛ из предшественников B-лимфоцитов (70-80 % случаев) могут классифицироваться на четыре группы в зависимости от экспрессии антигенов дифференцировки B-клеток, а также цитоплазматических и поверхностных иммуноглобулинов (Ig). ОЛЛ из предшественников Т-лимфоцитов (20-30 % случаев) также могут делиться на четыре группы в зависимости от уровня зрелости тимоцита и экспрессии антигена. sCD3+ T-ОЛЛ могут дополнительно классифицироваться в зависимости от субтипа рецептора Т-клеток (TCR). В ряде случаев бластные клетки имеют одновременно лимфоидные и миелоидные маркеры. В классификации ВОЗ (2016) эти случаи определяются как смешанный фенотип острых лейкозов (MPAL) (B-/миелоидный, T-/миелоидный). При отсутствии экспрессии маркеров, специфичных для лимфоидного или миелоидного ростков, устанавливают диагноз недифференцированный лейкоз.

Рекомендуется выполнить стандартное цитогенетическое исследование аспирата костного мозга. Стандартное цитогенетическое исследование является необходимым компонентом диагностических процедур у пациента с подозрением на ОЛ. Для определения кариотипа достоверным считается только исследование как минимум 20 метафаз. Аномалии в кариотипе могут устанавливаться и на основании исследования клеток периферической крови. Хромосомные аномалии при ОЛЛ могут быть разделены на количественные или структурные, ассоциирующиеся с количественными, либо являющиеся изолированными. Гиперплоидия представляет собой приобретение дополнительных хромосом таким образом, что общее число хромосом в одной клетке становится больше 46. При ОЛЛ этот процесс, как представляется, не является случайным. Гиперплоидия обнаруживается в 5-15 % случаев ОЛЛ у взрослых, и ее ассоциация с благоприятным прогнозом менее очевидна, нежели при ОЛЛ у детей, когда гиперплоидность обнаруживается приблизительно в трети случаев. Гипоплоидия (количество хромосом меньше 46) обнаруживается в 2-8 % случаев ОЛЛ и ассоциируется с неблагоприятным исходом. Большинство хромосомных аномалий, обнаруживающихся при ОЛЛ, являются структурными и обычно представляют собой транслокации. Идентифицировано более 30 различных неслучайных транслокаций. Cпецифические хромосомные перестройки являются независимыми диагностическими и прогностическими маркерами, и служат в выборе тактики терапии. При отсутствии поражения костного мозга, которое бывает у больных с лимфобластными лимфомами, цитогенетическое исследование должно быть выполнено на субстрате биопсированного опухолевого образования.

Всем больным ОЛЛ рекомендуется выполнить детекцию реарранжировок генов методом флюоресцентная in situ гибридизация (FISH) из аспирата костного мозга для определения транслокации t(9;22) (q34;q11) - BCR-ABL1 и t(4;11) – MLL-AF4 у больных В-клеточными ОЛЛ и ОЛ смешанного фенотипа, особенно у тех, у кого метод стандартной цитогенетики оказался неинформативным. Преимуществом метода FISH является возможность исследовать десятки и сотни не только делящихся клеток, но и тех, что находятся в интерфазе. Но необходимо иметь в виду, что метод FISH позволяет анализировать только те участки хромосом, для выявления которых имеются молекулярные зонды, а не весь хромосомный набор целиком. Метод позволяет быстро (в течение максимум 2-х дней) выявить искомые поломки. Детекция t(9;22) (q34;q11) - BCR- ABL1 и t(4;11) – MLL-AF4 во время проведения предфазы определяет всю дальнейшую терапевтическую тактику. Стандартное цитогенетическое исследование является единственным методом, позволяющим анализировать весь хромосомный набор клетки целиком. Однако его выполнение требует достаточно длительного времен, а также в ряде случаев констатируется отсутствие делящихся клеток (митозов). В этих случаях целесообразно выполнять FISH исследование на ключевые перестройки t(9;22) (q34;q11) - BCR-ABL и t(4;11) – MLL-AF4 при В-ОЛЛ.

Рекомендуется выполнить молекулярное исследование аспирата костного мозга на наличие химерных генов BCR-ABL, c-MYC-IgH, MLL-AF4 и других, в зависимости от выявленных цитогенетических поломок с целью дальнейшего мониторирования эффективности химиотерапии и оценки МРБ в рамках клинических исследований. Детекция химерных генов BCR-ABL, c-MYC-IgH, MLL-AF4 необходима с целью мониторинга противоопухолевого ответа и принятия терапевтических решений. Молекулярное исследование других многочесленных поломок хотя и является в настоящее время за рубежом одним из ключевых методов стартификации больных на группы риска, в РФ этот подход не может быть применен в широкой практике. Детекция химерных транскриптов, мутации генов, перестройки и дупликация генов доступны только в больших исследовательских центрах.

Рекомендуется выполнить молекулярное исследование аспирата костного мозга на Т- или В-клеточную клональность. С молекулярной точки зрения все случаи ОЛЛ развиваются из клеток-предшественников B- или T-лимфоцитов, поэтому все они демонстрируют клональные перестройки генов тяжелых цепей Ig и/или генов TCR. Этот феномен позволяет определять пациент специфичекие перестройки и использовать их в качестве молекулярного маркера заболевания при мониторинге МРБ. Помимо пациентспецифических маркеров, ОЛЛ имеют большое количество генетических и молекулярных перестроек, мутаций, в которых участвуют различные гены. Перечень основных молекулярно-генетических аномалий, идентифицированных при ОЛЛ у взрослых и детей и используемых в настоящее время при молекулярной диагностике, приведен в таблице 2. Данный перечень не является полным и представляет собой компромисс между современным и более адекватным молекулярным методом выявления или исключения аномалии, а также наиболее часто используемой методикой.

Рекомендуется выполнить люмбальную пункцию с исследованием ликвора. При ряде вариантов ОЛЛ высока вероятность вовлечения оболочек головного мозга. Поэтому всем больным показано выполнение диагностической люмбальной пункции с морфологическим исследованием ликвора. Если уровень тромбоцитов не удается повысить до 30х10⁹/л и выше, от пункции можно воздержаться до восстановления показателей после курса. Если у больного определяется лейкоцитоз выше 100х10⁹/л, то первую люмбальную пункцию следует отложить до редукции числа лейкоцитов менее 10х10⁹/л.

Рекомендуется выделять и сохранять первичную ДНК и/или РНК из клеток костного мозга больных в биобанке, или направлять материал на хранение в лаборатории Федеральных Центров. Сохранение первичного биологического материала (ДНК, РНК выделенная из клеток костного мозга, или замороженные клетки) для выполнения в будущем молекулярных исследований, позволяющих четко определить группы риска.

Рекомендуется выполнить биохимическое исследование крови (общий белок, белковые фракции, мочевина, креатинин, билирубин, аминотрансферазы, ЛДГ, магний, натрий, калий, кальций, глюкоза). Реузльтаты выполненных анализов позволят определить объем опухолевого поражения, вероятность развития тумор-лизис синдрома, необходимость назначения определенных препаратов.

Рекомендуется выполнить исследование свертывающей системы крови (АЧТВ, протромбиновый индекс по Квику, тромбиновое время, фибриноген). Результаты выполненных анализов позволят определить вероятность развития тяжелых коагуляционных нарушений, как геморрагических, так и тромботических.

Рекомендуется выполнить исследование общего анализа мочи, определить наличие маркеров ВИЧ, сифилис, гепатитов В и С (иммуноферментный метод и ПЦР), определить маркеры герпесвирусной инфекции (иммуноферментный метод и ПЦР).

Рекомендуются выполнить микробиологические исследования (посев со слизистой оболочки рта и кишечника, посев крови, посев мочи).

Рекомендуется определение группы крови с фенотипом по системе резус.

Рекомендуется выполнить исследование на маркеры тромбофилии у больных, особенно которым планируется терапия L-аспарагиназой (коагуляционный фактор V (Leiden), полиморфизм метилентетрагидрофолат-редуктазы (MTHFR), полиморфизм гена ингибитора активатора плазминогена типа 1 (PAI-1), полиморфизм гена протромбина, полиморфизм гена коагуляционного фактора VII).

Рекомендуется выполнить пункцию костного мозга всем больным независимо от числа лейкоцитов в периферической крови. Выполнять трепанобиопсию костного мозга рекомендуется у больных, у которых получен так называемый «сухой пунктат» с целью верификации точного диагноза уже методами иммуногистохимического исследодвания

Рекомендуется выполнить биопсию очага поражения (кожы, лимфатического узла, образования средостения) у больных без поражения костного мозга с целью точной верификации диагноза. Не рекомендуется выполнять пункционную биопсию очага поражения.

Рекомендуется выполнение электрокардиографии (ЭКГ), с целью выявления нарушения проводимости импульсов в сердечной мышце.

Рекомендуется выполнение компьютерной томографии (КТ) головного мозга. Рекомендуется выполнение рентгенографии и/или КТ органов грудной клетки, с целью выявления изменений легочной ткани и органов средостения.

Рекомендуется выполнение ультразвукового исследование (УЗИ) органов брюшной полости, внутрибрюшных и периферических лимфатических узлов.

Рекомендуется выполнение Эхо-кардиографии (Эхо-КГ), с целью оценки функционального состояния сердечной мыщцы.

Рекомендуется выполнение УЗИ органов малого таза у женщин и предстательной железы у мужчин.

Рекомендуется при наличии клинических симптомов поражения ЖКТ выполнение фиброгастродуоденоскопии (ФГДС) с целью оценки состояния слизистой оболочки пищевода, желудка, двенадцатиперстной кишки, обнаружения источника кровотечения. Рекомендуется выполнение фибробронхоскопии (ФБС) у селектированной группы больных при наличии клинических симптомов (дыхательной недостаточности, обусловленной обшироной пневмонией, кровохарканья) с целью оценки состояния слизистой оболочки трахеи, бронхов, обнаружения источника кровотечения.

Рекомендуется выполнение определения статуса больного (по шкалам ECOG/WHO), оценки коморбидности.

Рекомендуется выполнение женщинам репродуктивного возраста теста на беременность.

Рекомендуется выполнение HLA-типирования больного и сиблингов с целью поиска потенциального донора костного мозга.

Рекомендуется консультация невропатолога, окулиста, отоларинголога, гинеколога (для женщин).

Невыполнение указанных в разделах 5.1-5.4 процедур и методов обследования возможно только в крайних случаях, когда больной находится в терминальном состоянии при поступлении в специализированное учреждение или его соматический статус таков, что никакого специфического лечения выполняться не будет – только паллиативное лечение, или если больной отказывается от обследования и лечения, что должно быть задокументировано в истории болезни.

На этапах индукции и консолидации констрольное исследование костного мозга рекомендуется выполнять перед началом каждого последующего этапа (оптимально), либо один раз в два месяца (не реже!).

На фоне поддерживающей терапии рекомендовано повторять пункции костного мозга одни раз в 3 месяца в течение 2-х лет и в дальнейшем, после снятия с лечения, каждые полгода до трех лет наблюдения.

Стандартизованные временные точки взятия костного мозга необходимы при мониторинге МРБ. Мониторинг МРБ является ключевым исследованием во всех современных протоколах лечения ОЛЛ. В России, где в клинические исследования включается минимальное число больных, рекомендовать стандиртизованный мониторинг МРБ и принимать терапевтические решения в зависимости от получаемых показателей представляется преждевременным. Это связано с тем, что в большинстве случаев программы терапии ОЛЛ модифицируются, не соблюдаются принципы доза- интенсивность, интервалы, в ряде случаев отсутствуют предусмотренные конкретным протоколом препараты. Детекция МРБ необходима для решения вопроса о целесообразности выполнения аллогенной ТГСК. Поэтому представляется разумным всех больных ОЛЛ, которые не включены в контролируемые клинические исследования, рассматривать в качестве кандидатов для алло-ТГСК, особенно, если речь идет о родственной трансплантации.

Вопреки сомнительной в условиях РФ рекомендации мониторировать МРБ у больных с Ph-негативными ОЛЛ, мониторинг МРБ у больных Ph-позитивным ОЛЛ является ключевым условием лечения для ВСЕХ (!) пациентов и в условиях РФ, поскольку это напрямую связано с требованием рекомендаций по смене тирозинкиназного ингибитора в случае недостижения молекулярного ответа [1, 2].

Положение о прогностических факторах при острых лейкозах возникло с появлением адекватной химиотерапии так, как только использование стандартных программ позволяет выделить больных с определенными клиническими, морфологическими, иммунофенотипическими, цитогенетическими, молекулярно- генетическими характеристиками заболевания, у которых удается или не удается добиться эффекта. Детальное изучение причин неуспеха при использовании стандартных протоколов приводит к формированию групп риска и, соответственно, созданию новых дифференцированных подходов к лечению этих больных. Следует подчеркнуть, что наличие у пациента фактора неблагоприятного прогноза ни в коем случае не может быть основанием для перехода к паллиативной терапии. Все факторы прогноза используют и исследуют только в контексте возможности такого изменения терапии, которое повысило бы ее эффективность у таких больных.

В течение как минимум двух десятилетий для взрослых больных острыми лимфобластными лейкозами (ОЛЛ), так называемые факторы риска, ассоциированные с эффективностью лечения, остаются неизменными. Исключение составляют Ph- позитивные ОЛЛ и В-ОЛЛ со зрелым иммунофенотипом, которые были выделены в совершенно отдельные группы, нуждающиеся в особом терапевтическом воздействии (тирозинкиназные ингибиторы и блоковая иммунохимиотерапия, соответственно), и прогноз при которых вследствие этого изменился существенным образом. При Ph- негативных ОЛЛ, несмотря на интенсификацию терапии, выполнение значительного числа трансплантаций аллогенного костного мозга, на разных протоколах разных исследовательских групп определенные клинико-лабораторные параметры продолжают определять прогноз заболевания, как и несколько десятков лет назад. Для Ph-негативных В-клеточных острых лимфобластных лейкозов факторами риска большинством исследователей признаются - более старший возраст (30 лет и более), инициальный лейкоцитоз (30*10⁹/л и более), ранний фенотип (ранний-пре-В или BI по классификации EGIL), увеличение показателя ЛДГ в два раза и более, позднее (более, чем на 35 день) достижение полной ремиссии, обнаружение транслокации t(4;11). Для Т-клеточных ОЛЛ – ранние и зрелый иммунофенотипы (TI/II и TIV по классификации EGIL), позднее достижение полной ремиссии. Помимо этого, последние десять лет ключевым фактором прогноза для всех ОЛЛ стал показатель, оценивающий минимальную резидуальную популяцию опухолевых клеток (МРБ): при ее обнаружении с чувствительностью метода 10^-4 в течение 6 месяцев лечения прогноз определяется как негативный.

Совершенно очевидно, что выделение тех или иных факторов прогноза напрямую связано с выбором терапевтической тактики и необходимостью использовать в период первой полной ремиссии трансплантацию аллогенного костного мозга (аллогенную ТГСК).

При идентификации отдельных групп риска обычно учитывают сочетание основных клинико-прогностических характеристик. Поскольку невозможность достижения полной ремиссии встречается в ≤ 10 % случаев, эти прогностические модели в целом используют для определения дальнейшей тераевтической тактики и, в частности, включение в программу лечения трансплантации аллогенного костного мозга.

Различные протоколы лечения ОЛЛ, как уже отмечалось, имеют свои прогностические маркеры, во многом схожие.

По данным российского многоцентрового исследования на протоколе ОЛЛ-2009 для Ph-негативных ОЛЛ факторами риска достоверными являются возраст более 30 лет, инициальный лейкоцитоз более 30х10⁹/л и подтверждение MLL реанжировок для В-ОЛЛ, и МLL реанжировки – для Т-ОЛЛ.

Ввиду того факта, что 40-50 % пациентов, несмотря на остсутствие описываемых факторов риска, рецидивируют, эти модели риска расцениваются в большей степени как рекомендательные, за исключением ряда параметров, характеризующихся выраженным неблагоприятным прогнозом, в частности наличием филадельфийской хромосомы и транслокации t(4; 11).

Ключевым маркером прогноза, определяющим терапевтическую тактику, во всех европейских исследованиях в настоящее время является обнаружение минимальной резидуальной болезни на определенных сроках лечения ОЛЛ. Также во многих исследованиях сформулированы молекулярно-генетические группы, определяемые по обнаружению тех или иных перестроек, мутаций, дупликаций, которые в настоящее время и определяют тактику терапии и ее эффективность у пациентов.

Возможность завершить полный курс индукционно-консолидационной терапии в течение указанного периода времени, а затем выполнять поддерживающую терапию в полном объеме является четким прогностическим фактором, неоднократно продемонстрировавшим свою значимость в Российских исследованиях. С этой концепцией согласны и зарубежные исследователи. Адекватное химиотерапевтическое воздействие остается фундаментом успешного лечения. К сожалению, неадекватность выполнения протоколов лечения до сих пор является одной из основных причин значительно меньшей эффективности лечения больных острыми лейкозами во многих гематологических центрах. Таким образом, рекомендуется определение группы риска, по которой определяется терапевтическая тактика, ТОЛЬКО В РАМКАХ ТОГО ПРОТОКОЛА, КОТОРЫЙ ИСПОЛЬЗУЕТСЯ У КОНКРЕТНОГО БОЛЬНОГО.

Рекомендуется считать невыполнение протокола терапии, нерегламентированное снижение доз препаратов, длительные интервалы без лечения, не предусмотренные протоколом, грубыми нарушениями химиотерапевтического протокола, и оценивать таких больных как больных с крайне неблагоприятными исходами терапии.

Рекомендуется выполнение стандартного цитогенетического исследования бластных клеток, поскольку наличие филадельфийской хромосомы и транслокации t(4; 11) является фактором крайне неблагоприятного прогноза на любом протоколе.

Не рекомендуется применение описанных за рубежом молекулярно-генетических прогностических моделей, вследствие отсутствия в РФ единого протокола лечения и широкой доступности молекулярно-биологических исследований.

В настоящее время стандартом мониторинга эффективности лечения ОЛЛ стал мониторинг остаточной опухолевой популяции клеток (МРБ) с помощью методов проточной цитометрии и/или молекулярно-биологических методов. Указанные методы обладают высокой чувствительностью (обнаруживается 1 лейкемическая клетка на 10^4-6 нормальных гемопоэтических клеток), и с их помощью можно отслеживать в динамике судьбу лейкемического клона. Обнаружение МРБ после цитостатического воздействия является самым мощным прогностическим фактором у больных ОЛЛ, свидетельствующим о необходимости изменения терапевтической тактики и применения в программе лечения трансплантации аллогенного костного мозга.

Разработано несколько методов оценки МРБ при ОЛЛ. Эти методы отличаются по трудоемкости, временным затратам, применимости в отдельных ситуациях, чувствительностьи, стоимости и некоторым другим аспектам. Самое важное в исследовании МРБ – это многократное исследование, оценка в «динамике», с течением времени.

Как уже отмечалось ранее, методы детекции и мониторинга МРБ позволяют оценивать эффективность проводимого лечения на молекулярном уровне. Оценка МРБ осуществляется ТОЛЬКО у больных, у кого получена полная клинико-гематологическая ремиссия. Мониторинг МРБ может осуществляться методом проточной цитометрии, методом ПЦР, то есть теми методами, у которых чувствительность составляет не менее 10^-4 (то есть возможность определеить одну опухолевую клетку на 10000 нормальных). Метод FISH и метод стандартного цитогенетического исследования для мониторинга МРБ не применяют.

При сравнении результатов мониторинга МРБ методом проточной цитометрии и методом ПЦР большинство исследователей считает, что эффективность двух методов сопоставима, однако ПЦР характеризуется несколько более высокой чувствительностью. При оценке МРБ у больного целесообразно пользоваться только одним из методов для принятия терапевтических решений, при этом мониторинг должен осуществляться с первых дней терапии и выполняться в одной лаборатории. Применение на одной контрольной точке проточной цитометрии, на другой – ПЦР, или чередовать методы детекции – недопустимо.

Анализ МРБ выполняется в образцах костного мозга. С целью унификации обследования и сопоставимости результатов при всех вариантах ОЛЛ рекомендуется для мониторинга использовать образцы костного мозга.

При экстрамедуллярных рецидивах (в частности, с поражением ЦНС или яичек) в большинстве случаев в костном мозге определяется минимальная резидуальная популяция опухолевых клеток. Детекция МРБ при экстрамедуллярном рецидиве подтверждает

практические соображения о том, что при рецидиве ОЛЛ необходима системная, а не только местная терапия. Оценка МРБ может быть полезной при принятии решений о степени интенсивности терапии, например, при рецидиве в ЦНС, когда следует избегать дополнительной нейротоксичности у пациентов без МРБ в костном мозге.

В настоящее время базисом всей программной терапии ОЛЛ является дифференцированное воздействие – 1) для иммунологически зрелых В-ОЛЛ доказана эффективность мощного импульсного короткого воздействия в сочетании с анти-CD20- моноклональными антителами (90% пятилетняя безрецидивная выживаемость); 2) для Ph- позитивных ОЛЛ ключевым фактором эффективности является использование ингибиторов abl-тирозинкиназы (80% трехлетняя выживаемость); 3) для больных, у кого определяется персистенция минимальной остаточной популяции опухолевых клеток (МРБ), – трансплантация аллогенного костного мозга. При таком дифференцированном подходе долгосрочная выживаемость у взрослых больных ОЛЛ измеряется 50%. Следует признать, что уже на момент диагностики так называемого острого лимфобластного лейкоза/лимфомы необходимо выделять отдельные формы ОЛЛ, которые не должны включаться в общие программы лечения. Для каждой из этих форм предусмотрен свой специфический протокол химиотерапии.

Развитие основных диагностических критериев и дифференцированного лечения ОЛЛ основано в основном на результатах клинических исследований, выполненных большими российскими, европейскими и американскими исследовательскими группами. Все эти исследования посвящены оптимизации химиотерапии, трансплантации стволовых гемопоэтических клеток, адекватной сопроводительной терапии, планированию терапии в зависимости от факторов риска, а в последние годы — на развитии принципов таргетной (целенаправленной, ассоциированной с конкретными опухольспецифическими маркерами) терапии.

Поскольку острые лимфобластные лейкозы представляют собой гетерогенную группу опухолевых заболеваний, то, несомненно, при разных вариантах терапевтическая тактика существенно отличается. Однако при любых подходах терапия ОЛЛ является многокомпонентной (число используемых препаратов варьирует от 6 до 8), многоэтапной и длительной.

В настоящее время принципиально выделяют три ключевых, требующих разного лечения, группы ОЛЛ: 1. В-зрелые ОЛЛ; 2. Ph-позитивные ОЛЛ; 3. Ph-негативные ОЛЛ.

Для иммунологически В-зрелого варианта ОЛЛ (Беркитт-лейкоза/лимфомы) принципиальным является использование интенсивного импульсного (блокового) воздействия в сочетании с анти-CD20-моноклональными антителами (ритуксимабом). Обычно после выполнения 4-6 блоков больные снимаются с терапии, им не проводится поддерживающее лечение, они не нуждаются в выполнении ни аутологичной, ни аллогенной ТКМ.

При Ph-позитивных ОЛЛ необходимым является использование тирозинкиназных ингибиторов (ИТК), начиная с иматиниба в первой линии c дальнейшем модификацией таргетного воздействия на основании мониторинга минимальной остаточной популяции опухолевых клеток и наличия мутаций киназного домена BCR-ABL. Это воздействие должно быть постоянным. Однако, что касается объема химиотерапии при Ph-позитивных ОЛЛ, то это до сих пор остается предметом дискуссий. Используют как минимальное цитостатическое воздействие (либо одни глюкокортикоды, либо глюкокортикоиды в сочетании с винкристином), так и более интенсивное (классические химиотерпевтические протоколы лечения ОЛЛ, высокодозные импульсные протоколы). Большинство исследователей одним из важнейших этапов лечения Ph-позитивных ОЛЛ считают аллогенную ТГСК. При отсутствии совместимых доноров и в случае достижения молекулярной ремиссии альтернативой аллогенной может служить аутологичная ТГСК. После любой из ТГСК необходимо продолжать лечение ИТК минимум в течение двух лет после трансплантации.

В терапии Ph-негативных ОЛЛ многие программы, особенно у подростков (15-21 года) и молодых взрослых (больные в возрасте до 30 лет), ориентированы на современные педиатрические протоколы. Введен даже специальный термин, определяющий их как протоколы, «основанные на педиатрическом подходе» (― "pediatric based protocols").

Следует отметить, что этот термин не вполне корректен, поскольку все без исключения протоколы лечения ОЛЛ у взрослых больных еще в начале 60-ых годов прошлого столетия были заимствованы из педиатрических исследований. По современным представлениям, протоколы, «основанные на педиатрическом подходе», подразумевают применение многих цитостатических препаратов, используемых в программной терапии ОЛЛ, в высоких «педиатрических» дозах (например, метотрексата в дозе 5 г/м²), проведение «блокового» многокомпонентного консолидирующего воздействия, сопровождающегося значительными по длительности цитопениями (FLAG, CLAEG, HDAra-c+HDMtx) и, соответственно, временем без лечения.

У взрослых больных Ph-негативными ОЛЛ используется в основном два принципа химиотерапевтического воздействия: 1) импульсное, высокодозное с последующей постоянной поддерживающей терапией (программа Hyper-CVAD М.Д. Андерсона онкологического центра) и более 2) традиционное (стандартное) – 8-9-недельная непрерывная индукция с последующими неоднократными высокодозными миелоаблативными курсами и в последующем – поддерживающим лечением. Также, и тот и другой подходы предусматривают большую долю больных, которым показано выполнение аллогенной ТГСК. Третьим подходом, как уже подчеркивалось ранее, является воспроизведение 3) педиатрических протоколов лечения ОЛЛ. Результаты крупнейших исследовательских групп по лечению Ph-негативных ОЛЛ у взрослых в зависимости от принципа химиотерапевтического воздействия отражены в таблице 5.

Суммируя данные таблицы, можно отметить, что в целом 5-летняя ОВ взрослых больных ОЛЛ, варьируя в зависимости от группы риска и возраста, составляет 45-55%. Результаты Российского исследования абсолютно сопоставимы и даже превышают данные зарубежных исследований, несмотря на малую долю аллогенных ТГСК.

Российская исследовательская группа с 2009 года применяет иные принципы лечения взрослых больных ОЛЛ. В отличие от всех исследовательских групп на протоколе ОЛЛ-2009 была деэскалирована химиотерапевтическая нагрузка, и в его основу был положен принцип, использованный в Российском педиатрическом исследовании МВ- 2002 - принцип непрерывности лечения с модификацией доз цитостатических препаратов. Деэскалация заключалась в уменьшении в период индукции ремиссии числа введений антрациклиновых антибиотиков с 4-х до 3-х, числа введений циклофосфана с 2-х до одного, числа цитарабиновых блоков с 4-х до 2-х, а также отсутствие в протоколе мультикомпонентных миелоаблативных курсов консолидации, сопровождающихся периодами длительной нейтропении. Важным на протоколе ОЛЛ-2009 является возможность ротации этапов лечения после достижения полной ремиссии, смещения времени введения цитостатических препаратов в зависимости от состояния больного при сохранении общего объема цитостатической нагрузки и, что главное, непрерывности воздействия. Интервалы между курсами индукции/консолидации не предусмотрены. Кроме этого, для Т-клеточных ОЛЛ был внедрен этап поздней высокодозной консолидации – трансплантация аутологичного костного мозга после немиелоаблативного режима кондиционирования ВЕАМ, - с последующей поддерживающей терапией по протоколу. Трансплантацию аллогенного костного мозга в первой полной ремиссии в основном предусматривали больным с t(4;11), t(1;19).

При любом принципе химиотерапевтического воздействия в лечении ОЛЛ существует несколько основных этапов терапии - индукция ремиссии, консолидация ремиссии, поддерживающая терапия и профилактика (лечение) нейролейкемии.

Период начального лечения, целью которого является существенное уменьшение опухолевой массы и достижение полной ремиссии, называется периодом индукции ремиссии. В терапии ОЛЛ используют две фазы индукции длительностью в 4 недели каждая, перерыв между которыми не предусмотрен. Именно в этот период на фоне применения цитостатических средств количество лейкемических клеток в костном мозге уменьшается примерно в 100 раз, т.е. в момент констатации полной ремиссии в костном мозге морфологически определяется менее 5% опухолевых клеток. При использовании импульсного подхода (программы Hyper-CVAD) этапом индукции считаются два курса – собственно двухнедельный курс Hyper-CVAD и следующий за ним после перерыва курс высокодозного цитарабина и метотрексата. В большинстве случаев полная ремиссия достигается уже после первой фазы индукции (или после первого курса Hyper-CVAD, и лишь у части больных (10-30%) – после второй фазы индукции (или второго курса высокодозного цитарабина и метотрексата).

Вторым этапом терапии острых лейкозов является консолидация ремиссии (закрепление достигнутого противоопухолевого эффекта). В настоящее время в большинстве случаев консолидация является наиболее агрессивным и высокодозным этапом в лечении ОЛЛ. Задачей этого периода является по возможности еще большее уменьшение числа остающихся после индукции лейкемических клеток. Чаще всего предусмотрено 1-2 таких курса, затем могут использоваться перед поддерживающим лечением программы реиндукции (более длительные, аналогичные индукционной терапии). В протоколе Российской группы периодом консолидации названы пять продолжительных последовательных (3-4 недельных) этапа, между которыми не предусмотрены перерывы (!), но изменяется лишь набор лекарственных препаратов, используемых в данный период и модифицируются дозировки ряда цитостатических средств. Следует подчеркнуть, что возможна ротация предусмотренных протоколом этапов конмолидации в зависимости от цитопенического синдрома и вариантов осложнений.

После завершения этапов консолидации следует период поддерживающего лечения, то есть продолжение цитостатического воздействия в меньших дозах, чем в период индукции ремиссии, на, возможно, остающийся опухолевый клон.

Лечение больных может проводится в условиях стационарного лечения, так и при отсутствии инфекционных, тромботических осложнений и отсутствия миелотоксического агранулоцитоза в условиях дневного стационара.

Для оптимального ведения больных, особенно на фоне длительной постоянной химиотерапии, необходимо предусматривать условия венозного доступа (решение вопроса о катетеризации центральных вен, установления катетеров Хикмана или порт- системы при необходимости).

У многих больных ОЛЛ, особенно относящихся к так называемым группам высокого риска, одним из этапов лечения становится трансплантация стволовых гемопоэтических клеток либо аутологичных (ауто-ТГСК), либо аллогенных (от родственного или неродственного HLA-совместимого донора – алло-ТГСК). В России ауто-ТГСК рассматривается как поздняя высокодозная консолидация чаще всего в лечении Т-клеточных острых лейкозов. В зарубежных исследованиях аутологичная ТГСК рекомендуется у больных в молекулярной ремиссии Ph-позитивного ОЛЛ. Алло-ТГСК является обязательным этапом терапии больных ОЛЛ из группы высокого риска, и ее эффективность связана с формированием постоянного иммунологического контроля за оставшимся после цитостатического водйствия опухолевым клоном (реакции трансплантат против хозяина).

Принципиальным этапом лечения ОЛЛ являются профилактика или при необходимости лечение нейролейкемии. Этот этап распределяется на все периоды программного лечения - индукцию ремиссии, консолидацию и поддерживающее лечение. Обычно профилактику нейролейкемии (основной период – 5-6 интратекальных введений препаратов) осуществляют в период индукционной терапии, затем в течение всех этапов консолидации и поддерживающей терапии выполняются профилактические пункции с разной частотой на разных этапах (в среднем число профилактических люмбальных пункций (ЛП) должно составлять 15-20).

Лечение нейролейкемии осуществляют по иным принципам. Сначала проводят интратекальные введения цитостатических препаратов с частотой один раз в два-три дня до нормализации показателей цереброспинальной жидкости и получения минимум трех нормальных ЛП. Затем пункции в течение полугода проводятся с частотой один раз в две- три недели, с последующим переходом на профилактический режим введения. В большинстве случаев облучении головы в дозе 2400 рад не требуется. Этот подход может быть использован лишь у тех больных, у кого вследствие различных причин (анатомические особенности, крайне тяжелая переносимость ЛП) профилактика нейролейкемии с помощью интратекальных введений цитостатических препаратов выполнена быть не может. Также вопрос о применение облучения головы поднимается при рефрактерном течении нейролейкемии (отсутствие полного ответа через 5-6 введений препаратов).

Монотерапия глюкокортикостероидами является основой предфазы - инициальной терапии ОЛЛ, расчитанной на циторедукцию и определение чувствительности к преднизолону. Длительность предфазы составляет 7 дней, и непосредственно после нее следует индукционная фаза I. Предфаза позволяет стабилизировать состояние больных, которые поступают в отделение гематологии с тяжелыми инфекционными осложнениями, метаболическими нарушениями и/или серьезными кровотечениями (антибиотиками и противогрибковыми средствами, трансфузионной терапией, заместительной терапией, гипоурекемической терапией), и начать первую фазу индукции без задержки или с минимальными отклонениями. Во время выполнения предфазы осуществляется цитогенетическая диагностика, что позволяет выделить больных с Ph-позитивным ОЛЛ и без отлагательств начать им первую фазу индукции по менее токсичному протоколу для Ph-позитивных ОЛЛ. Есть небольшая доля взрослых больных ОЛЛ, у которых регистрируется очень высокая чувствительность опухолевых клеток к преднизолону, и полная ремиссия может быть достигнута после 7 дней монотерапии глюкокортикоидами.

Несмотря на то, что в ряде протоколов предфаза не является обязательным компонентом, например, в программе Hyper-CVAD, Российские эксперты полагают, что выполнение предфазы крайне целесообразно.

Данная фаза является наиболее критичной, ее продолжительность составвляет 4 недели (или 2 недели в протоколе Hyper-CVAD). Именно во время выполнения этого этапа индукционной терапии регистрируется самое большое число осложнений как токсических, так и инфекционных, с ожидаемой частотой ранних летальных исходов приблизительно 5%. В Российском многоцентровом исследовании, включившим информацию по 300 больным ОЛЛ в возрасте от 15 до 55 лет, показатель ранней летальности составил 9%.

В этот период необходимо выполнять весь объем сопроводительной терапии, включая мониторинг и коррекцию плазменного гемостаза, тромбоцитопении, анемии, лечение инфекционных осложнений, метаболических нарушений (в том числе гипергликемию), психических расстройств, неврологической симптоматики, острых гепатитов, панкреатитов и т.д. В случае развития крайне тяжелых осложнений и/или глубокой цитопении (лейкоцитов менее 500 кл в мкл) цитостатическая терапия должна быть прервана (кроме глюкокортикостероидов) и возобновлена с момента остановки при коррекции осложнений и восстановлении показателей крови. В среднем на Российском протоколе перерывы в период первой фазы индукции приходится делать у 20-25% больных, при этом, нейтропения менее 1*10⁹/л регистрируется у ~70% больных, а длительность перерыва составляет около 12 дней.

Все программы лечения включают винкристин, преднизолон и антрациклины (даунорубицин). Применение того или иного глюкокортикостероидного гормона (преднизолон, метилпреднизолон, дексаметазон) определяется выбранным протоколом лечения. Преднизолон иногда заменяют на дексаметазон после оценки чувствительности к нему, поскольку дексаметазон обладает более выраженным цитостатическим эффектом и проникает в ЦНС. В Российском протоколе ОЛЛ-2009 преднизолон заменяют на дексаметазон при констатации инициальной нейролейкемии или на 7 день, если процент бластных клеток в костном мозге после предфазы равен или превышает 25%. Дексаметазон более токсичен и требует тщательного контроля физикальных и лабораторных показателей с целью снижения риска серьезных инфекций. Что касается антрациклинов, то оптимальным препаратом можно считать даунорубицин. Способ их введения может отличаться (три дня подряд, один раз в неделю, два раза через две недели), но этот параметр не оказывает влияния на частоту достижения полных ремиссий и их продолжительность.

Часто в первой фазе индукции применяют L-аспарагиназу, которая в дальнейшем может использоваться и на протяжении всей программы лечения ОЛЛ. Полагают, что применение этого препарата увеличивает продолжительность ПР, но не вероятность ее достижения. Однако ранняя отмена L-аспарагиназы вследствие развития токсических реакций не оказывала влияния на долгосрочные результаты, в то время как нарушения коагуляционного гемостаза отмечаются часто (более, чем у 60% пациентов) и требуют мониторинга коагуляционных параметров и при необходимости – заместительной терапии с целью повышения уровня антитромбина III и/или фибриногена. Пегилированная аспарагиназа, обладающая более высокой активностью, может быть использована в протоколах индукции. Ее применение может быть очень ранним (на 3 день индукции), как в российском протоколе лечения детских ОЛЛ, так и более поздним.

В период первой фазы индукции должно быть выполнено 5 люмбальных пункций с профилактическим введением трех перпаратов (метотрексат, цитарабин, дексаметазон).

Этот этап терапии составляет по длительности 3-4 недели в большинстве протоколов и предусматривает использование циклофосфамида, стандартных доз цитарабина и меркаптопурина. На этом этапе также выполняют люмбальные пункции – в том числе те, которые не удалось сделать на первой фазе, а также регламентированные собственно на второй фазе.

В протоколе Hyрer-CVAD второй этап индукционной терапии представляет собой выскодозный курс с включением цитарабина и метотрексата.

На Российском протоколе частота развития нейтропении составляет около 50%, и у 25% больных приходится выполнять перерывы в лечении в среднем на 9 дней. В целом за период индукции, 1 и 2 фазы, без перерывов проходит около 50% больных. Недостижение полной ремиссии после этой фазы индукции расценивается как рефрактерность, и больные переводятся на программы лечения рефрактерных форм ОЛЛ, которые существенно отличаются в зависимости от иммунофенотипического варианта.

Рекомендуется осуществлять мониторинг физикального статуса и состояния больного ежедневно на фоне терапии. Рекомендуется выполнять мониторинг гемограммы 2-3 раза в неделю, мониторинг биохимических показателей (креатинин, билирубин, калий, натрий, общий белок) 2 раза в неделю. Рекомендуется выполнять мониторинг коагуляционных параметров (АЧТВ, протромбин, фибриноген, антитромбин, антиХа-активность, фибринолиз) два раза в неделю, особенно в период введения Л- аспарагиназы.

Рекомендуется при развитии инфекционных осложнений выполнение необходимых для диагностики очага инфекции процедур осбледования (УЗИ, КТ, посевы крови и нестерильных локусов).

Рекомендуется с 15 дня от начала лечения на всех этапах индукции выполнять профилактику пневмоцистной пневмонии ко-тримоксазолом (480 мг 1 раз в день ежедневно).

Рекомендуется выполнять весь необходимый объем заместительной и сопроводительной терапии.

Частота злокачественных новообразований, ассоциированных с беременностью, относительно низкая и составляет 0,02–0,1% всех беременностей. Лейкозы в период беременности встречаются редко (приблизительно 1 случай на 75 000 – 100 000 беременностей). Большинство из них представляют собой острые лейкозы, треть которых приходится на ОЛЛ. Относительная редкость этих патологических состояний является основным лимитирующим фактором, затрудняющим проведение крупных проспективных исследований, оценку принципов лечения и исходов; в результате описаны лишь небольшие ретроспективные исследования и отдельные случаи. Также беременность является критерием исключения в большинстве клинических исследований, что также ограничивает возможность выработки единых подходов к ведению этих больных и оценке результатов их лечения. В рамках многоцентрового клинического исследования (ALL- 2009) (ClinicalTrials.gov public site; NCT01193933) было принято решение о включении в исследование женщин, диагноз ОЛЛ которым был установлен на различных сроках беременности.

Всего с 1990 по 2016 годы врачами Российской исследовательской группой по лечению лейкозов проведено 28 беременных женщин с ОЛЛ. Распределение по иммунологическим вариантам ОЛЛ соответствует таковой в общей популяции больных ОЛЛ: в 68% случаев диагностирован В-ОЛЛ и в 32% – Т-ОЛЛ. Из них 15 женщин с 2009 по 2016 г. были включены в Многоцентровое клиническое исследование. Что является наиболее многочисленной группой беременных женщин, диагноз ОЛЛ которым был установлен на различных сроках гестации, а лечение выполнялось по единому протоколу в рамках Многоцентрового исследования.

Среди них ОЛЛ был диагностирован в I триместре в 20% случаев, в 26,7% - во II и у 53,3% больных - в III триместре беременности. Медиана возраста составила 28 (18-41) лет. Была отмечена более высокая частота встречаемости факторов негативного прогноза у больных на фоне беременности, так MLL-лейкемия (t(4;11)) была выявлена практически в 10 раз чаще на фоне берменности, в сравнении с общей популяцией обследованных больных ОЛЛ (27,3% и 3,2% соответственно). Также, по совокупности факторов прогноза и ответа на предфазу преднизолоном, практически все больные были отнесены к группе высокого риска. При проведении терапии по протоколу ОЛЛ-2009 у беременных женщин, надо отметить, что в сравнении с общей популяции больных, статистически значимых различий как в частоте инфекционных и токсических осложнений, так и длительности интервалов в лечении по протоколу, выявлено не было.

Рекомендуется проведение лечения ОЛЛ на фоне беременности мульдисциплинарной командой врачей, включающей гематолога, акушера-гинеколога, анестезиолога-реаниматолога, в стационаре, имеющей возможности оказания акушерской помощи родоразрешения в экстренных ситуациях.

Рекомендуется беременным женщинам выполнять полный объем диагностических исследований при ОЛЛ, как и у не беременных больных, в соответствии с классификацией ВОЗ.

Не рекомендуется выполнение стандартных рентгенологических метод обследования при беременности. Рекомендуется при диагностике применение магнитнорезонансного исследования, а также ультразвуковые исследования, в том числе легочной ткани.

Не рекомендуется при установлении диагноза ОЛЛ во время беременности отсрочка начала специфического лечения.

Рекомендуется, при диагностике ОЛЛ в течение первого триместра беременности, рассмотреть вопрос об искусственном прерывании беременности по медицинским показаниям. Однако, если женщина и ее семья настаивают на пролонгировании беременности, лечение может быть начато и в первом триметре беременности.

Рекомендуется при диагностике ОЛЛ на сроке беременности 13-34 недели (после завершения первого триместра беременности) начало проведения ПХТ на фоне беременности при условии адекватного мониторинга и акушерской помощи.

Рекомендовано при диагностике ОЛЛ после 36 недели родоразрешение в ходе предфазы преднизолоном с последующим проведением химиотерапии.

Рекомендуется использовать любые лекарственные вещества, в том числе цитостатические и противомикробные препараты, во время беременности руководствуясь соотношением риска-пользы для матери и плода.

Рекомендуется соблюдение доз цитостатических препаратов, в соответствии с выбранной программой лечения (без редукции доз), рассчитанных на поверхность тела больной с корректировкой по весу во время лечения.

Рекомендуется, с учетом возможного тератогенного воздействия метотрексата, выполнение интратекальных введений цитостатических препаратов на фоне беременности без использования метотрексата.

Рекомендуется, с учетом возможных коагулогических нарушений, перенести введения L-аспарагиназы на этапы лечения после родоразрешения.

Рекомендуется в ходе химиотерапии на фоне беременности выполнять регулярное УЗИ и фетальное доплерографическое мониторирование плода.

Рекомендуется при Ph+ОЛЛ на фоне беременности проведение терапии иматинибом в сочетании с глюкокортикоидами.

Рекомендовано применять метилпреднизолон и преднизолон вместо дексаметазона ввиду возможности развития неблагоприятных неврологических последствий у плода.

Рекомендуется планировать срок родоразрешения с учетом дней введения цитостатических препаратов - не ранее чем через 2-3 недели после введения цитостатических препаратов, с целью уменьшение вероятности миелосупрессии у плода.

Рекомендуется определять выбор способа родоразрешение состоянием плода, соматическим статусом пациента, гематологическими показателями и строго в соответствии с акушерскими показаниями. Самопроизвольные роды могут быть выбраны как способ родоразрешения только при наличии у больной ремиссии ОЛЛ, удовлетворительных показателей гемограммы, хорошем соматическом статусе пациента и состоянии плода. В остальных ситуациях предпочтительно выполнять родоразрешение методом кесарева сечения.

Не рекомендуется выполнять эпидуральную анестезию при тромбоцитопении <80х10⁹/л и/или нейтропения (<1х10⁹/л).

Рекомендуется при плановом преждевременном родоразрешении на сроке 24-35 недель проводить профилактику ОРДС плода – введение дексаметазона 8-12 мг/сутки 2 дня в течение недели до родов.

Рекомендуется при плановом преждевременном родоразрешении на сроке до 30 недель выполнить введение сульфата магния за 24 часа до родоразрешения, с цель профилактики церебрального паралича.

Рекомендовано в послеродовом периоде проведение утеротонический терапии окситоцином и медикаментозное подавление лактации.

Рекомендуется рассматривать показания к выполнению аллогенной трансплантации костного мозга или гемопоэтических стволовых клеток периферической крови (алло- ТГСК) в зависимости от конкретного, выбранного гематологическим центром, протокола лечения (ОЛЛ-2009, GMALL, GRAALL, MB2008, HyperCVAD).

Рекомендуется на протоколе ОЛЛ-2009 алло-ТГСК от совместимого родственного или неродственного донора выполнять у больных ОЛЛ в возрасте до 55 лет из группы очень высокого риска, которая устанавливается в дебюте заболевания (цитогенетические нарушения t(4;11) или t(1;19)), а также Ph+ ОЛЛ (t(9;22/BCR-ABL)), в связи высоким риском развития рецидива заболевания.

Рекомендуется рассматривать возможность выполнения алло-ТГСК у больных в возрасте старше 55 лет из группы очень высокого риска при наличии полностью HLA- совместимого донора и только при отсутствии значимой коморбидности, чтобы риск трансплантационной летальности не превышал риски развития рецидива. Во многих исследованиях летальность, связанная с ТГСК составляет 23-25%.

Рекомендуется выполнение алло-ТГСК у пациентов с персистенцией МРБ, однако это показание значимо только для определенных протоколов и для этого необходимо выполнять весь объем химиотерапии и мониторинг МРБ в предусмотренные временные точки.

Рекомендуется выполнение аллогенной ТГСК от родственного донора в первой полной ремиссии при неадекватном выполнении любого из протоколов программной терапии.

Рекомендуется рассматривать возможность выполнения алло-ТГСК у больных во второй и более ремиссиях заболевания. Алло-ТГСК в рецидиве заболевания и при рефрактерности к химиотерапевтическому воздействию не рекомендуется.

Рекомендуется при необходимости алло-ТГСК выполнять ее от альтернативного донора (гаплоидентичного, трансплантация пуповинной крови в рамках клинических исследований) при отсутствии HLA-идентичного донора.

Рекомендуется у всех больных при оценке возможности проведения алло-ТГСК учитывать факторы риска, связанные с аллогенной ТГСК.

*Совместимость по антигенам HLA 10/10 или 9/10.

Рекомендуется выполнение ауто-ТГСК у пациентов с Ph+ ОЛЛ (в случае невозможностми выполнения алло-ТГСК) при отсутствии минимальной резидуальной болезни, с проведением поддерживающей терапии после трансплантации ингибиторами тирозинкиназ.

Рекомендуется выполнение ауто-ТГСК в рамках протокола ОЛЛ-2009 для пациентов с Т-ОЛЛ после завершения консолидации по протоколу ОЛЛ-2009 с последующим проведением поддерживающей терапии.

Протоколы лечения ОЛЛ предусматривают проведение интенсивной индукционной и консолидационной химиотерапии. При этом использование цитостатиков и иммуносупрессантов, наряду с основным заболеванием, может приводить к широкому спектру тяжелых осложнений, в частности, к инфекциям, кровотечениям, мукозиту, проявлению токсичности со стороны различных органов, рвоте и т.д. По этой причине больные ОЛЛ нуждаются в тщательном мониторинге, а также в проведении соответствующей профилактической и поддерживающей терапии.

Рекомендуется осуществлять клинический мониторинг на фоне терапии:

При необходимости проводятся также и другие исследования. В случае развития любых нежелательных явлений в кратчайшие сроки необходимо проведение адекватной терапии.

В последние годы антиэметики стали незаменимой частью ведения больных острыми лейкозами. Современная терапия антиэметиками преследует цель полной профилактики тошноты и рвоты у пациентов, получающих химиотерапию.

В настоящее время в качестве наиболее эффективных и характеризующихся наименьшей частотой побочных эффектов, а также наиболее удобных при использовании антиэметиков расцениваются антагонисты рецепторов серотонина и кортикостероиды. Эти препараты рекомендуются для применения в комбинации при использовании режимов химиотерапии, характеризующихся умеренной и высокой эметогенностью. В отдельных ситуациях, в частности, при проведении высокодозной комбинированной химиотерапии, выбор антиэметика должен определяться наиболее эметогенным компонентом.

Вирусная инфекция у пациентов, получающих терапию по поводу лейкоза, отмечается редко, и поэтому профилактическая терапия противовирусными средствами у ВПГ (вирус простого герпеса) -серонегативных пациентов, страдающих лейкозами и получающих химиотерапию, обычно не рекомендуется. Напротив, целесообразна профилактическая противовирусная терапия (ацикловиром, валацикловиром или фамцикловиром) в отношении ВПГ у ВПГ-серопозитивных пациентов, получающих химиотерапию и составляющих группу высокого риска мукозита, в процессе периода нейтропении [4, 5]. В заключение следует также отметить, что профилактическая противовирусная терапия в отношении вирусов Эпштейн-Барр (ВЭБ), ветряной оспы, опоясывающего герпеса и цитомегаловируса (ЦМВ) не рекомендуется [4, 5].

Всем больным с ОЛЛ на фоне терапии, с 15 дня терапии на протоколах Российской исследовательской группы, проводится профилактика пневмоцистной пневмонии ко- тримаксазолом в дозе 480 мг внутрь 1 раз в сутки.

Первичная противогрибковая профилактика у больных ОЛЛ не проводится. Пациентам, у которых подтвержден инвазивный аспергилез, показана профилактическая терапия вориконазолом. Начало профилактики (условно) — при сокращении объема инвазии грибами в легких на 50% в сравнении с исходным поражением вориконазолом по 200 мг 2 раза в сутки. Длительность применения вориконазола составляет 3 месяца после сокращения объема поражения в легких на 50% в сравнении с исходным. Возобновление профилактики во время поддерживающей терапии — в течение первых 7 дней каждого курса поддерживающей терапии, поскольку каждый курс включает прием глюкокортикоидов в первые 3 дня.

Пациентам при наличии в анамнезе инвазивного кандидоза показана профилактика флуконазолом по 400 мг 1 раз в сутки в течение первых 3 месяцев после окончания лечения инвазивного кандидоза. Продолжение во время поддерживающей терапии — в течение первых 7 дней каждого курса поддерживающей терапии, поскольку каждый курс включает прием глюкокортикоидов в первые 3 дня.

Успешное лечение острых лейкозов, и в частности ОЛЛ, невозможно при отсутствии заместительной терапии компонентами крови и сопроводительной терапии.

Рекомендуется осуществлять трансфузии эритроцитарной массы для поддержания концентрации гемоглобина на уровне ≥8 г/дл. При снижении концентрации гемоглобина до этих значений обычно и производят переливание эритроцитной массы. При наличии сопутствующей патологии сердца или легких, а также, если анемия сопровождается клинической симптоматикой, рекомендуется выполнять трансфузии эритроцитной массы и при более высоких значениях концентрации гемоглобина при наличии соответствующих клинических показаний.

Рекомендуется осуществлять профилактические трансфузии тромбоконцентратом при снижении количества тромбоцитов <10 x 10⁹ /л. Рекомендуется выполнение трансфузий тромбоконцентратов рекомендуется выполнять при более высоких значениях количества тромбоцитов (20 x 10⁹ /л) в случае повышения температуры тела > 38°C. Рекомендуется выполнять трансфузии тромбоцконцентрата при развитии клинически значимых кровотечений, либо перед выполнением инвазивных интервенционных вмешательств.

Рекомендуется облучение эритроцитной массы и тромбоцконцентратов с целью профилактики реакции «трансфузат против хозяина», особенно у больных после аллогенной ТГСК.

Терапия глюкокортикостероидами, антрациклинами и особенно L-аспарагиназой может приводить к тяжелому приобретенному дефициту белков класса серпинов (ингибиторов серинсодержащих протеаз), преимущественно, антитромбинов (AT) и альфа-1-антитрипсина. Распространенность этих осложнений от 2,1-15%. AT представляет собой основной физиологический ингибитор тромбина и факторов свертывания IXa, Xa, XIa. Он также является антагонистом фактора свертывания VII, ускоряя диссоциацию комплексов, образованных фактором VIIa и тканевым фактором. AT образует необратимые связи с активными ферментами, лишающие их протеолитической активности. Кроме того, при использовании L-аспарагиназы сообщалось об изменении конформации молекулы AT, что приводило к утрате стабильности и, в результате, образованию агрегатов белка, накапливавшихся в цистернах эндоплазматического ретикулума. Таким образом, пациенты, которым вводят L-аспарагиназу, характеризуются повышенным риском тромбозов. Хотя снижение концентрации AT часто сопровождается гипофибриногенемией, было показано, что низкая концентрация фибриногена предрасполагает в большей степени к тромбозам, нежели к кровотечениям.

Рекомендуется выполнять мониторинг фибриногена (один раз в три дня), так как концентрация фибриногена может рассматриваться в качестве суррогатного маркера общего ингибирования синтеза белка, в том числе AT.

Рекомендуется выполнять анализ на выявление тромбофилий и дефицит ингибиторов факторов свертывания, резистентности к активированному протеину C у пациентов, имевших в анамнезе тромбозы, которым планируется проведение терапии Л- аспарагиназой. Рекомендуется больным, у которых обнаружены маркеры тромбофилии (особенно гомозиготные мутации), проведение профилактики тромбозов антикоагулянтами прямого или непрямого действия.

Рекомендуется на фоне терапии L-аспарагиназой контролировать параметры свертывания крови с целью начала заместительной терапии при их дефиците (например, режим дозирования AT с профилактической целью: 50 МЕ/кг массы тела в течение 7-10 последовательных дней со дня начала терапии нативной L-аспарагиназой подкожно, в дозе 6000 МЕ/м², в течение 7 дней).

У больных ОЛЛ часто определяется гипогаммаглобулинемия, но до настоящего времени не было получено доказательств эффективности профилактических инфузий иммуноглобулинов. Рекомендуется введение иммуноглобулинов при доказанной генерализованной вирусной инфекции (вирусами группы герпеса – ЦМВ, герпес-вирус 6 типа), а также при снижении показателей нормальных иммуноглобулинов ниже нормальных значений.

В большинстве европейских национальных протоколов гранулоцитарный колониестимулирующий фактор используется с профилактической целью в процессе индукции и консолидации ремиссии. Российские эксперты не рекомендуют применять Г- КСФ ни на одном этапе лечения ОЛЛ. Исключение составляют лимфомы Беркитта без поражения костного мозга, при которых возможно использовать Г-КСФ с целью выполнения тайминга протокола.

У всех женщин в пременопаузе рекомендуется подавление менструаций на фоне терапии ОЛЛ. Не рекомендуется проведение овариопротективной терапии (прогестинами) у женщин с ОЛЛ, у которых обнаружены при обследовании маркеры тромбофилии в связи с высоким риском тромботических осложнений. Рекомендовано всех пациентов проинформировать о риске бесплодия после проведения терапии и о потенциальных методах сохранения фертильности. Рекомендовано всех пациентов проинформировать о необходимости использования эффективных методов контрацепции как во время лечения, так и в течение минимум одного года после завершения терапии.

Дексаметазон 10 мг/м² 1-3 дни

Меркаптопурин 50 мг/м² 4-28 дни

Винкристин 2 мг 1 день

Метотрексат 30 мг/м² 2, 9, 16, 23 дни

L-аспарагиназа 10000 ЕД/м² 3, 10 дни или ПЭГ-аспарагиназа 1000 ЕД/м² 3 день

Интратекально (цитарабин 30мг, метотрексат 15мг, дексаметазон 4мг): дни 0, 7, 14, 21, 28, 35, 70 в течение индукционной терапии, день 91 консолидации I, 105 консолидации II, 120 консолидации III, 134 консолидации IV, 148 консолидации V, каждые 3 месяца в течение поддерживающей терапии.

После диагностики нейролейкемии все больные, получающие Преднизолон, переводятся на Дексаметазон. Люмбальные пункции выполняются с частотой один раз в два-три дня до получения трех нормальных анализов ликвора, затем пункции выполняются один раз в неделю – в течение трех месяцев, затем один раз в две недели – в течение трех месяцев, затем один раз в два месяца до окончания лечения.

Тактика ведения больных с исходным количеством нейтрофилов ˂ 500/мкл (или резвившемся в течение первых пяти дней):

Оценка ремиссии: день 11, день 26 (с оценкой МРБ).

Пациентам с Т-ОЛЛ с поражением средостения в начале второй фазы индукции выполняется КТ-контроль. При остаточной опухоли > 2 см после второй фазы индукции в программную терапию включают облучение.

Оценка ремиссии: день 46 (с оценкой МРБ).

Оценка ремиссии: день 71 (с оценкой МРБ).

Далее проводится мобилизация и сбор СКК всем пациентам стандартного риска и всем пациентам высокого и очень высокого групп риска, у которых нет донора.

Схема дальнейшего лечения зависит от группы риска, к которой принадлежит пациент.

Для группы стандартного риска:

Оценка ремиссии: неделя 16 (с оценкой МРБ).

Оценка ремиссии: неделя 30 (с оценкой МРБ).

Оценка ремиссии: неделя 46 (с оценкой МРБ).

Оценка ремиссии: неделя 52 (с оценкой МРБ).

Далее проводится стратификация по МРБ-статусу пациента:

Для группы высокого и очень высокого риска:

При наличии донора:

При отсутствии донора:

Оценка ремиссии: неделя 16 (с оценкой МРБ).

Пациентам из групп высокого и очень высокого рисков, которым не может быть выполнена трансплантация, получают химиотерапию по программе группы стандартного риска с соответствующим МРБ-контролем. После года терапии вновь поднимается вопрос о выполнении ТГСК.

Протокол Hyper-CVAD состоит из чередования собственно курсов Hyper-CVAD (1,3.5,7) и курса R-HMA - цитарабина и метотрексата в высоких дозах (2,4,6,8) и дальнейшей поддерживающей терапии

Профилактика поражения ЦНС проводится на каждом курсе, суммарно 16 интратекальных введений:
Метотрексат – 12 мг интратекально, день 2
Цитарабин – 100 мг интратекально, день 7

Поздняя интенсификация (между блоками консолидации 6 и 7)

Поддерживающая терапия

ЦНС профилактиа/лечение

Интратекально (Цитарабин 30 мг, Метотрексат 15мг, Дексаметазон 4мг): дни 0, 7, 14, 21, 28, 35, 70 в течение индукционной терапии, дни 84, 105, 120 консолидации, каждые 3 месяца в течение поддерживающей терапии.

После диагностики нейролейкемии все больные, получающие преднизолон, переводятся на дексаметазон. Люмбальные пункции выполняются с частотой один раз в два-три дня до получения трех нормальных анализов ликвора, затем пункции выполняются один раз в неделю – в течение трех месяцев, затем один раз в две недели – в течение трех месяцев, затем один раз в два месяца до окончания лечения.

Префаза: Дексаметазон (перорально, 10 мг/м², в 1-5 дни), метотрексат (интратекально, 12 мг, в 1 день).

Индукция, фаза I: Дексаметазон (перорально, 10 мг/м² в 6-7*, 13-16 дни); винкристин (внутривенно, 1 мг в 6, 13 дни); идарубицин (внутривенно, 10 мг, в 6-7, 13-14 дни); метотрексат (интратекально, 12 мг) + Дексаметазон (интратекально, 4 мг) + цитарабин (, 40 мг) в 12, 20, 27, 34 дни; G-CSF (подкожно, 5 мкг/кг, в 6 день, до восстановления количества нейтрофилов >1,0 × 10⁹/л.

Индукция, фаза Il: циклофосфамид (внутривенно, 300 мг/м² в 20-22 дни)*; цитарабин (внутривенно, 60 мг/м² в 21-24, 28-31 дни).

Консолидация (каждые 4-6 недель): циклы 1, 3, 5 — метотрексат (1000 мг/м²; у пациентов >70 лет — 500 мг/м², внутривенно, в 1 день); аспарагиназа (1000 ЕД/м²; у пациентов >70 лет — 5000 ЕД/м², внутримышечно, во 2 день); циклы 2, 4, 6 — цитарабин (1000 мг/м²; у пациентов >70 лет — 500 мг/м², внутривенно, в 1, 3, 5 дни).

Поддерживающая терапия (длительностью до 2 лет): дексаметазон (перорально, 40 мг в 1-2 дни; винкристин (внутривенно, 1 мг в 1 день); 6-меркаптопурин (перорально, 60 мг/м² в 1-90 дни); метотрексат (внутривенно, 25 мг/м², 1 раз в неделю).

*Дни указаны относительно начала префазы терапии.

ЛБ-М-04

Схема лечения: предфаза – А – С – А – С

Профилактику нейролейкемии проводят в 1 день предфазы и в 1 день каждого блока в виде интратекального введения химиопрепаратов: цитарабин 30 мг, метотрексат 15 мг, преднизолон 30 мг.

Ритуксимаб 375 мг/м² вводят в 0 день каждого блока (всего 4 введения)

Схема лечения:

Люмбальные пункции выполняются с частотой один раз в два-три дня до получения трех нормальных анализов ликвора, затем пункции выполняются один раз в неделю – в течение трех месяцев, затем один раз в две недели – в течение трех месяцев, затем один раз в два месяца до окончания лечения.

Всем пациентам проводится интратекальная терапия: в 1-й день цитарабин 30 мг. Если есть вовлечение ЦНС: интратекально метотрексат 15 мг, цитарабин 30 мг, дексаметазон 4 мг дни 8,15,22.

Схема: блок N и блок CE проводят с интервалом 2 дня между собой в любой последовательности.

Блок N

Блок CE

Схема:

Группа S1 (поздний изолированный внекостномозговой рецидив).

Группа S 2 (очень ранний и ранний изолированный внекостномозговой рецидив, поздний костномозговой не Т-ОЛЛ и с комбинированным ранним или поздним не Т- ОЛЛ).

Группа S3 (с ранним изолированным костномозговым рецидивом не Т-ОЛЛ).

Группа S4 (очень ранним комбинированным и изолированным костномозговым рецидивом, рецидив костномозговой Т-ОЛЛ).

Блок F1(индукция)

Интратекальное введение метотрексат 15 мг, цитарабин 30 мг, дексаметазон 4 мг в день 1-й.

Блок F2

Интратекальное введение метотрексат 15 мг, цитарабин 30 мг, дексаметазон 4 мг в день 5- й.

Блок R2

Интратекальное введение метотрексат 15 мг, цитарабин 30 мг, дексаметазон 4 мг в день 1- й.

Блок R1

Интратекальное введение метотрексат 15 мг, цитарабин 30 мг, дексаметазон 4 мг в день 1- й.

Блок II-Ida

Интратекальное введение метотрексат 15 мг, цитарабин 30 мг, дексаметазон 4 мг в дни 1, 15, 31, 38.