Национальное гематологическое общество
ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ОСТРЫХ ПОРФИРИЙ
НАЦИОНАЛЬНЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
Москва 2018 г.
Авторский коллектив:
Экспертный совет:
Рекомендации утверждены на IV Конгрессе гематологов России (апрель 2018г)
Введение
Порфирии представляют собой группу заболеваний, состоящую из семи нозологических форм. Причинами их возникновения являются генетически обусловленные нарушения активности различных ферментов в цепи биосинтеза гема (Рисунок 1). Это приводит к нарушению обмена порфиринов, имеющему свои особенности при каждой форме порфирии и определяющему их клинические проявления. Начало изучения нарушений порфиринового обмена относится к 1841г., когда Scherer доказал, что красный цвет мочи больных обусловлен наличием в ней определённых пигментов, а не присутствием молекул гемоглобина. Fisher в 1930г. получил Нобелевскую премию за работу по изучению промежуточных продуктов гема и в 1934 году опубликовал книгу «Химия пирролов» [6]. Схема биосинтеза гема была описана в 50-е годы прошлого столетия.
В дальнейшем были идентифицированы все восемь ферментов в этом цикле [5]. Установлено, что каждая нозологическая форма порфирий связана с дефектом активности одного из ферментов (кроме синтетазы дельта-аминолевулиновой кислоты (δ-АЛК)), закодированного в одном гене.
Эпидемиология
Порфирии не являются эндемичными заболеваниями и с одинаковой частотой встречаются среди населения всех континентов. Частота встречаемости острых форм порфирий (ОП) по различным оценкам составляет 7-12 случаев на 100 тысяч здоровых людей. В то же время частота бессимптомного носительства генетических дефектов, приводящих к ОП, составляет ~ 50-100 случаев на 100000 человек.
Классификация
Порфирии подразделяются на эритропоэтические и печёночные в зависимости от ткани, где происходит преимущественное нарушение метаболизма порфиринов (см. классификация I) [10]. Вместе с тем, порфирии могут подразделяться на формы с поражением кожных покровов и острые, провоцируемые формы (см. классификация II).
КЛАССИФИКАЦИЯ I:
Печёночные порфирии:
Эритропоэтические порфирии:
КЛАССИФИКАЦИЯ II:
Острые формы порфирий
Формы порфирий, протекающие с поражением кожных покровов
Острые формы порфирий характеризуются яркой неврологической и вегетативно- сосудистой симптоматикой, в основе которой лежит полинейропатия. При порфирии, обусловленной дефицитом дегидратазы δ-аминолевулиновой кислоты и острой перемежающейся порфирии (ОПП) нет кожных проявлений. Это объясняется тем, что у них активными метаболитами являются предшественники порфиринов (δ-АЛК и порфобилиноген (ПБГ)), которые не имеют сродства к тканям дермы.
При снижении активности ферментов поздних этапов биосинтеза гема происходит накопление собственно порфиринов, избыток которых в дерме приводит к фототоксическим реакциям. Вследствие этого клиника кожных поражений характерна для таких острых порфирий как: наследственная копропорфирия (НКП) и вариегатная порфирия (ВП), а также поздней кожной порфирии (ПКП) и эритропоэтических порфирий.
Этиология и патогенез
Развитие различных форм порфирий связано с нарушениями цикла биосинтеза гема и имеет общие черты. В основе развития каждой формы порфирии лежит генетически обусловленное снижение или отсутствие активности определённого фермента в цепи биосинтеза гема (рисунок). Гены ферментов расположены на разных хромосомах и не имеют групповой сцепленности. Снижение активности фермента до 50% от нормы может не иметь клинических проявлений.
При ОП реализовать генетическое носительство и спровоцировать клиническую манифестацию заболевания могут:
-
лекарственные препараты (НПВС, барбитураты, цефалоспорины сульфаниламиды и др. список которых представлен в приложении) менструальный цикл, беременность (у женщин) [3]
-
бактериальные и вирусные инфекции (особенно HCV, HBV, CMV) [15]
Перечисленные факторы приводят к повышенному потреблению конечного продукта цикла биосинтеза – гема (например, активация системы цитохрома Р-450) [10], либо оказывают непосредственное стимулирующее воздействие на активность первого фермента цикла биосинтеза – синтетазы δ-АЛК, что приводит к повышению её активности (например действие прогестерона) [7], в результате чего ускоряется синтез всех промежуточных продуктов метаболизма порфиринов. На этапе участия дефектного фермента начинается избыточное накопление метаболитов в токсических концентрациях, что приводит к обострению заболевания. При ОП избыточное накопление δ-АЛК и ПБГ в тканях приводит к сегментарной демиелинизации нервных волокон с нарушением нервной проводимости. Токсическому воздействию подвержены все отделы нервной системы человека.
Периферическая сенсорно-моторная полинейропатия является следствием вторичной демиелинизации нервных волокон.
Вовлечение вегетативной нервной системы имеет следующий патогенез:
-
поражение абдоминальных вегетативных сплетений сопровождается спазмом сосудов брыжейки и нарушением моторики кишечника.
-
ослабление активности n. vagus приводит к преимущественному влиянию на сердечно-сосудистую систему симпатического отдела; этому также способствует 10-ти кратное увеличением экскреции катехоламинов и нарушение функции барорецепторов артериальных сосудов.
Нарушение функции центральной нервной системы является следствием токсического воздействия предшественников порфиринов на нейроны головного мозга и развития длительного спазма артериол, гипонатриемии и гипергидратации, что приводит к тяжёлым энцефалопатиям.
Поздняя кожная порфирия (ПКП) и эритропоэтические порфирии имеют хроническое течение с периодами обострений, которые могут вызвать:
Повышенная светочувствительность кожных покровов связана с фотохимическими реакциями, спровоцированными порфиринами. Избыток порфиринов в коже подвергается активному воздействию спектра солнечного излучения с длинами волн 400 – 410 нм, что приводит к образованию реактивных частиц, например, супероксид аниона, активирующего ксантин-оксидазу, и других метаболитов, повреждающих клетки базальной мембраны. Повторные атаки приводят к развитию нескольких слоёв базальных мембран и образованию пласта кровеносных сосудов в поверхностных слоях дермы. Реактивные кислородсодержащие частицы также могут приводить к высвобождению гистамина из тучных клеток, усиливая явления фототоксичности.
Изменения кожи Уропорфириноген – основной метаболит при поздней кожной порфирии стимулирует синтез фибробластами коллагена. При эритропоэтической протопорфирии жирорастворимый протопорфириноген откладывается в стенке сосудов дермы, приводя к их утолщению.
Пигментирование кожи и гипертрихоз наблюдаются в периорбитальных областях при поздней кожной порфирии и эритропоэтических порфириях, однако, механизм этих изменений до конца не изучен.
Клинические признаки и симптомы
Основные проявления острых порфирий включают (по частоте):
Первый приступ острых порфирий может развиться в возрасте старше 14-16 лет, значительно чаще у женщин. Начало заболевания острое, реже подострое. После воздействия порфириногенных факторов появляются боли в животе, конечностях, пояснице, тошнота, рвота. К концу второй недели заболевания появляется мышечная слабость, переходящая в парезы и параличи. Характерны тахикардия (до 110ʹ-130ʹ артериальная гипертензия (до 180/100), выделение мочи с красноватым оттенком, неадекватное поведение и галлюцинации. При отсутствии лечения в течение 20-40 дней у больных могут развиться бульбарные нарушения и паралич дыхательной мускулатуры. В анализах крови нередко выявляется гипонатриемия.
Диагноз и рекомендуемые клинические исследования
Лабораторная диагностика острых порфирий, кроме порфирии обусловленной дефицитом дегидратазы -δ-АЛК основывается на определении в моче избытка порфобилиногена с помощью:
При порфирии, обусловленной дефицитом дегидратазы δ-АЛК в моче, определяется высокая концентрация дельта-аминолевулиновой кислоты при нормальном содержании ПБГ.
Диагноз острой порфирии устанавливается на основании характерной клинической картины и высокого содержания ПБГ или δ-АЛК в моче [1,17].
Дифференциальный диагноз между ОПП и ВП или НКП основывается при измерении содержания общих порфиринов в кале [1,17]. В норме концентрация порфиринов в кале менее 200 нмоль/г сухого веса. Нормальная концентрация общих порфиринов в кале подтверждает диагноз ОПП. Повышение концентрации в несколько раз свидетельствует в пользу НКП или ВП. При исследовании плазмы спектрофлюориметрическим методом можно дифференцировать НКП от ВП.
Следующим этапом диагностики является определение активности ферментов в клетках крови. Это позволяет подтвердить диагноз у больных с клиническими проявлениями заболеваний и выявить бессимптомных носителей. Несмотря на распространённость и удобство диагностики бессимптомного носительства порфирий путём оценки активности специфического фермента в клетках, этот метод не является абсолютно достоверным [8,6].
Поэтому заключительным этапом диагностики порфирий у больных и, в особенности, у бессимптомных носителей является проведение ДНК- анализа [2].
Причиной поражения кожных покровов может быть повышенная светочувствительность, как следствие одной из форм порфирий. Тем не менее, следует провести дифференциальную диагностику кожной порфирии с другими дерматологическими заболеваниями.
Для диагностики кожных форм порфирии необходимо провести следующие исследования:
Для подтверждения диагноза ЭПП следует провести дополнительный тест - определение общих порфиринов в эритроцитах. При повышенной их концентрации следует измерить соотношение свободного и Zn-связанного протопорфиринов. В случае значительного превышения концентрации свободного протопорфирина подтверждается диагноз ЭПП.
Если результаты всех перечисленных тестов у пациента с активными кожными нарушениями будут нормальными, то диагноз порфирии будет маловероятным.. В случае же получения хотя бы одного или нескольких положительных результатов подтверждается диагноз кожной порфирии, форма которой определяется с помощью диагностических тестов.
Дифференциальный диагноз
Острые порфирии следует дифференцировать со всеми заболеваниями, которые сопровождаются:
Первичный этап диагностики, на практике, является самым сложным и ответственным для врача. Вариативность течения и симптоматики ОП (особенно при атипичном и моносимптомном вариантах развития) создают значительные трудности в своевременной постановке этого диагноза, нередко уводя врача в сторону ошибочных предположений. Выполнение же скрининг теста на наличие избытка ПБГ в моче всем обращающимся без анализа первичных жалоб нерационально с точки зрения временных и материальных затрат. Опытным путём, подтверждённым статистическими данными, выделены характерные для ранних сроков течения и специфичные для ОП симптомы. Разработана шкала, содержащая данные анамнеза и симптомы как характерные для клинического течения острых порфирий, так и наиболее часто ложно приписываемых ОП. Скрининг имеющихся у пациентов симптомов и сопоставление этих симптомов с симптоматикой, представленной в таблице (приложение 1), позволяет по сумме баллов судить о степени вероятности наличия порфирии у больного. Такой подход позволяет минимизировать число ятрогений, связанных с назначением пациентам с неустановленным диагнозом порфириногенных препаратов.
-
* В шкале представлены симптомы, встречающиеся при острых порфириях, которым присвоено определенное количество баллов, имеющих как положительные, так и отрицательные значения в зависимости от частоты их встречаемости при острой порфирии. Эти баллы суммируются, и если сумма баллов составляет менее 5 - диагноз острой порфирии маловероятен, если от 5 до 15 баллов – диагноз порфирии возможен, если более 15 баллов, то диагноз острой порфирии высоко вероятен.
Поражение кожных покровов при порфириях следует дифференцировать с прочими дерматологическими заболеваниями.
Клинические рекомендации
Профилактика развития приступов ОП предусматривает ограничение воздействия на организм провоцирующих факторов, а именно:
Если менструальные циклы часто (три и более раз в год) провоцируют атаки ОП, репродуктивную функцию необходимо подавлять, для чего используют оральные контрацептивы – Ригевидон, Овидон; ГнРГ- Золадекс, синарел; андрогены - сустанон, андриол; овариоэктомия в отдельных случаях. Отмена овариосупрессии производится после достижения длительного бесприступного (несколько месяцев и более) течения заболевания.
Лечение начинают при наличии нескольких симптомов ОП (см. выше) и повышении показателей порфиринового обмена (по сравнению с предыдущими данными в динамике). При развитии острого приступа необходимо немедленное начало патогенетической терапии для подавления избыточного биосинтеза порфиринов:
-
Назначение: аргината гема (Нормосанг*) 3мг/кг в/в капельно 1 раз в день. 4-7 дней подряд [11].
-
Обеспечение избыточного поступления в орагнизм углеводов (200- 600гр сухого вещ-ва глюкозы). 40%-1000мл в/в капельно в сутки, ежедневно, 2-4 недели [4].
-
Сандостатин в дозе 100-500 мкг/сут., подкожно, ежедневно на протяжении от 4-х недель до 6 месяцев в сочетании с плазмаферезами 6-10 сеансов [13].
-
Рибоксин 2%-10мл в разведении на 100-200 мл 0.9% раствора NaCl, в/в капельно 1-2 раза в сутки, ежедневно 2-4 недели.
Посиндромная терапия:
атенолол
обзидан
норваск
лизиноприл
амлодипин
Обстипация
сенна
гуталакс
прозерин
Анестезия
новокаин
маркаин
Оссалгический синдром
индометацин
аспирин
Тошнота / рвота
прозерин
хлорпромазин
промазин
Психозы / неврозы
хлорпромазин
промазин
Эпилептиформные припадки
диазепам
клоназепам
Реестр лекарственных препаратов, применяемых у больных острыми порфириями. http://blood.ru/clinic/praktikuyushchemu-vrachu/rossijskij-reestr-lekarstvennykh-preparatov-primenyaemykh-u-bolnykh-s-narusheniyami-porfirinovogo-obmena.html
Профилактика ПКП предполагает максимальную защиту от солнечного света (одежда, кремы, очки), воздержание от приёма алкоголя и гормональных контрацептивов [9], препаратов железа, исключение воздействия токсичных веществ (например, хлорированных гидрокарбонатов).
Лечение ПКП:
-
Кровопускания по 250-500мл производимые 1 раз в 7-14 дней или плазмаферезы с удалением по 1-1.5 литра плазмы 2 раза в неделю.
-
Плаквенил 200-600 мг/сут. через сутки – ежедневно, курсами по 30 дней. Доза подбирается индивидуально. При ПКП, ассоциированных с почечной недостаточностью, требующей гемодиализа, проводится комбинированное лечение [12]:
Профилактика ЭПП: такая же, как при ПКП
Лечение ЭПП:
-
Использование фотохимической лампы с узким спектром пучка TL 01(311нм) для облучения кожи больного с целью повышения толерантности последней к ультрафиолету [14]
Профилактика ВЭП: такая же, как при ПКП
Лечение ВЭП:
-
трансфузии эритроцитарной массы в сочетании с хелаторами Fe (десферал)
-
трансплантация костного мозга [14]
Оценка эффективности лечения
Контроль за эффективностью лечения ОП включает мониторинг содержания общих порфиринов, ПБГ и δ-АЛК в моче, концентрации натрия в сыворотке крови.
При осмотре больного необходимо акцентировать внимание на наличии тахикардии, артериальной гипертензии, болей в животе и конечностях, на эмоциональном статусе больного. У больных с клиникой поражения кожных покровов обращают внимание на состояние кожи, коньюктивы. У больных с ПКП, ЭПП, ВЭП нередко страдает печень и требуется мониторирование её функции (билирубин, АСАТ, АЛАТ, ЩФ, УЗИ, биопсия). Кроме того, у больных с ВЭП оценивают выраженность анемического синдрома, явлений гемолиза (ретикулоцитоз, гемоглобин, УЗИ селезёнки).
У большинства пациентов и в межприступный период показатели порфиринового обмена могут превышать норму. Особенно это касается ОПП. Эта особенность является своего рода вариантом нормы. Главным в оценке состояния больных остаётся их самочувствие и соматическое состояние.
Ошибки и необоснованные назначения
Проведение эксплоративной лапароскопии или лапаротомии. У больных с клиникой «острого живота», запорами, тошнотой, рвотой в качестве дифференциального диагноза следует рассматривать ОП. Необходимо обязательное выполнение качественного анализа мочи с реактивом Эрлиха.
Пункции костного мозга для уточнения характера анемии и генеза неврологических расстройств при выявленных нарушениях порфиринового обмена у больных с ОП не нужны.
Крайне опасно назначение глюкокортикоидных гормонов у больных с неуточнённым характером полинейропатии, что достаточно часто встречается в неврологических клиниках. Глюкокортикоидные ЛС противопоказаны при порфириях.
Не обосновано назначение широкого ряда НПВС при болевом синдроме в конечностях. Большинство НПВС обладают яркой порфириногенной активностью.
Противопоказано назначение препаратов железа больным с выраженной клиникой ОП, так как анемия в этом случае связана с дефицитом выработки гема.
Прогноз
Все порфирии кроме спорадической формы ПКП являются наследственно обусловленными. Поэтому полное их излечение невозможно.
При ОП грамотная профилактика приступов позволяет добиваться многолетнего, латентного течения болезни. В случае развития приступа ОП ранняя терапия Нормосангом*, позволяет купировать приступ и предупредить развитие осложнений. Если у больного отмечается два-три и более приступов в год, в исходе приступов может сохраниться неврологический дефицит (вялые периферические парезы).
При развитии тяжёлых осложнений ОП (бульбарный синдром, паралич дыхательной мускулатуры, гипонатриемия) существует угроза летального исхода. Больные помещаются в высокоспециализированные реанимационные отделения для протезирования дыхательной функции, адекватной заместительной терапии, коррекции метаболических расстройств и терапии нормосангом.
При порфириях протекающих с поражением кожных покровов возможно развитие склеродермоидных процессов.
При тяжёлом течении ВЭП (б-нь Гюнтера) показана трансплантация костного мозга.
Приложение 1
№ |
Критерий |
Признак |
Баллы |
|
1. |
Пол |
Мужчины |
0 |
|
Женщины |
+ 1 |
|||
2. |
Возраст |
16-39 лет |
+ 1 |
|
Более 40 лет |
- |
|||
3. |
Данные анамнеза |
Данные анамнеза, свидетельствующие о приёме порфириногенных лекарственных препаратов, алкоголя. |
+1 |
|
Данные анамнеза, свидетельствующие о вновь выявленной патологии печени любого генеза (в острой стадии) с лабораторными признаками нарушения её функций и поражения паренхимы |
||||
Появление симптомов заболевания в предменструальном периоде |
+ 2 |
|||
4. |
Эмоциональная неустойчивость, неадекватное поведение. |
+ 1 |
||
5. |
Тахикардия |
ЧСС > 100` |
+ 2 |
|
6. |
Артериальная гипертензия |
≥140/90 мм рт.ст. |
+ 2 |
|
7. |
Дискинезия желудочно кишечного тракта |
Запор длительностью более трёх дней |
+ 2 |
|
Диарея |
- 2 |
|||
8. |
Тошнота, рвота |
Постоянные |
+ 1 |
|
9. |
Боли в животе |
|
+ 1 |
|
10. |
Выделение больным мочи темного цвета или быстрое потемнение её при дневном освещении при отсутствии гематурии и/или билирубинурии |
+ 2 |
||
11. |
Мышечная слабость. |
1. Тетрапарез |
+ 2 |
|
2. Парапарез |
- 10 |
|||
3. Гемипарез |
- 10 |
|||
12. |
Нарушение контроля мочеиспускания и дефекации |
+ 1 |
||
13. |
Нарушения чувствительности |
Головные боли |
- 3 |
|
Боли, сопровождающиеся иррадиацией, боли в суставах, боли корешкового типа, связанные с нагрузкой, усиливающиеся при движении, хорошо поддающиеся коррекции обезболивающими. |
- 2 |
|||
Костно-мышечные боли в шее, пояснице, конечностях, интенсивного характера, не связанные с движением, плохо поддающиеся обезболиванию |
+ 2 |
|||
Нарушения чувствительности кожного покрова по типу гипо - и гиперестезий, симметричные на конечностях |
+ 1 |
|||
14. |
Температура тела |
< 37.5°С без клинико-лабораторных признаков инфекционного или асептического воспалительного процесса. |
+ 1 |
|
> 37.5°С с клинико-лабораторными признаками инфекционного или аутоиммунного процесса |
0 |
|||
15. |
Галлюцинации, бред |
Имеют преходящий характер |
+ 1 |
|
16. |
Эпилептиформные припадки |
Имеют преходящий характер |
+ 1 |
|
17. |
Одышка |
Обусловлена парезом диафрагмы и межреберной скелетной мускулатуры. |
+ 2 |
|
18. |
Парез лицевого нерва |
Односторонний |
- 5 |
|
Двухсторонний. |
При появлении симптома в первые 5 дней заболевания |
- 1 |
||
При появлении симптома спустя ≥10 дней от начала болезни |
+ 1 |
|||
19. |
Бульбарные нарушения |
Дизартрия, дисфагия, дисфония. Являются симптомами позднего течения ОП. |
При появлении симптома в первые 5 дней заболевания |
- 5 |
При появлении симптома спустя ≥10 дней от начала болезни |
+ 2 |
|||
20. |
Лабораторны показатели |
Лейкоцитоз ˃ 12 х 109/ мкл |
- 1 |
|
СОЭ ˃ 30 мм/ч |
- 1 |
|||
Билирубинурия |
- 1 |
|||
Эритроцитурия |
- 1 |
|||
Превышение референсных значений показателей мочевой кислоты, мочевины |
+ 1 |
|||
Гипонатриемия ниже 120 ммоль/л |
+ 3 |
|||
Схема биосинтеза гема
1-Порфирия обусловленная дефицитом дегидрогеназы аминолевулиновой кислоты. 2-острая перемежающаяся порфирия. 3- врождённая эритропоэтическая порфирия. 4-поздняя кожная порфирия, печёночно-эритропоэтическая порфирия. 5- врождённая копропорфирия 6- гардеропорфирия. 7- вариегатная порфирия. 8 – протопорфирия.
Список литературы:
-
Карпова И.В., Сурин В.Л., Тагиев А.Ф., Пивник А.В./Лабораторная диагностика острой перемежающейся порфирии.// Пробл. гематол. и перелив. крови.-1998.-№1.-С.43-48
-
Сурин В.Л., Лукьяненко А.В., Карпова И.В., Мисюрин А.В., Пустовойт Я.С., Пивник А.В. Три новые мутации в гене порфобилиногендезаминазы, обнаруженные у больных острой перемежающейся порфирией из России.//Генетика человека.-2001.-т. 37.-№5.-с. 1-8
-
Anderson KE./ LHRH analogues for hormonal manipulation in acute intermittent porphyria.// Semin Hematol/- 1989/- 26.-p.10-5
-
Doss M, Verspohl F./ The “glucose effect” in acute hepatic porphyrias and in experimental porphyria.// Klin Wochenschr.- 1981.- 59.-p. 727-35.
-
Elder G.H./Enzymatic defects in porphyria: an overview.// Semin. Liv. Dis.- 1982.- 2.-p. 87- 99
-
Fischer H., Orth H. /Die Chemie des Pyrrols.// New York, Johnson Reprint Leipzig. Akademische Verlag Gueleschaft m.b.h. 1934; vv 1-3.
-
Granick S./ The induction in vitro of - aminolvulinic acid syntetase in chemical porphyria: a response to certain drugs, sex hormones and orein chemicals. //J Biol Chem.- 1966.- 241.-p. 1359-75
-
Gross U., Jacob K., Frank M., Doss M. O./ Haem precursors and porphobilinogen deaminase in erythrocytes and lymphocytes of patients with acute intermittent porphyria.// Cell Mol. Biol. – 1997.- 43.-p. 29-35
-
Henry W.Lim., Gillian M. Murphy. /The Porphyrias // Clinics in Dermatology.-1996.- 14.- p.375-387
-
Kappas A., Sassa S., Galbraith R., Nordmann Y.,/ The porphyrias. //In: Scriverer CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D, editors. Metabolic basis of inherited disease. 7 th ed. New York : McGraw-Hill;1995. p.2103-59
-
Laiwah A.C., McColl K.E./ Management of attacks of acute porphyria.//Drugs.- 1987.- 34.- p.604-16.
-
Lecha M., Herrero C., Ozalla D / Diagnosis and treatment of the hepatic porphyrias // Dermatologic Therapy, Vol. 16, 2003, 65–72
-
Medenica R., Lazovic G., Huschart T., Mukerjee S., Long P., Corbitt W., Powell D./ Polypeptide levels increase during acute onset of hepatic porphyrias.//Cel and Mol Biol.-1996.- 43 (1).-p.9-27
-
Murphy G.M / Diagnosis and management of the erythropoietic porphyries// Dermatologic Therapy, Vol. 16, 2003, 57–64
-
Stein J, Tschudy D. /Acute intermittent porphyria. A clinical and biochemical study of 46 patients. //Medicine.- 1970.- 49.-p. 1-16
-
Thunell S./Porphyrins, porphyrin metabolism and porphyrias//Scand. J. Clin Lab Invest.- 2000.-60 (7).-p.509-540
-
Zaider E, Bickers D.R./ Clinical laboratory methods for diagnosis of the porphyrias.// Clin in Dermat. –1998.-16.-p. 277-293