V.T. Ivashkin^[5], M.V. Mayevskaya^[5], Ch.S. Pavlov^[5], Ye.A. Fedosyina^[5], Ye.N. Bessonova^[6] , I.Yu. Pirogova^[7]

Федосьина Екатерина Александровна – кандидат медицинских наук, врач отделения гепатологии Клиники пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии им. В.Х. Василенко УКБ № 2 ФГБОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова». Контактная информация: starkat@mail. ru; 119991, Москва, ул. Погодинская, д. 1, стр. 1

Fedosyina Yekaterina A. — MD, doctor of hepatology department, Vasilenko Clinic of internal diseases propedeutics, gastroenterology and hepatology, UCH No. 2, Sechenov First Moscow state medical university. Contact information: starkat@mail. ru; 119991, Moscow, Pogodinskaya str., 1, bld. 1

Маевская Марина Викторовна – доктор медицинских наук, профессор, главный научный сотрудник научно-исследовательского отдела инновационной терапии ФГБОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова». Контактная информация: maevskaya@rsls. ru; 119991, Москва, ул. Погодинская, д. 1, стр. 1

Mayevskaya Marina V. — MD, PhD, professor, chief research associate, Scientific and educational clinical center of innovative therapy, Sechenov First Moscow state medical university. Contact information: maevskaya@rsls. ru; 119991, Moscow, Pogodinskaya str., 1, bld. 1

Получено: 22.12.15

Received: 22.12.15

Цель публикации. На основании современных исследований сформулировать рекомендации для врачей по диагностике и принципам лечения оснновных осложнений цирроза печени (ЦП) — печеночной энцефалопатии (ПЭ), асцита, гепаторенального синдрома (ГРС), спонтанного бактериального перитоника, варикозных кровотечений, гипонатриемии разведения.

Основные положения. В настоящее время выделяют следующие формы ПЭ в зависимости от причин, которые привели к ее развитию: А – печеночная энцефалопатия в результате острой печеночной недостаточности; В – портосистемное шунтирование в отсутствие ЦП; С – печеночная энцефалопатия у больных, страдающих циррозом. Выделяют следующие стадии ПЭ: минимальная (латентная), 1-я (легкая), 2-я (средняя), 3-я (тяжелая), 4-я (кома). Лечение ПЭ включает выявление и устранение разрешающих факторов, назначение очистительных клизм и антибиотиков (преимущественно не всасывающихся в просвете кишечника), препаратов лактулозы, L-орнитин-L-аспартата.

Асцит встречается более чем у 50% больных с 10-летней историей заболевания печени. В практической работе очень удобна классификация Международного общества по изучению асцита (International Ascetic Club), которая подразделяет его на три степени в зависимости от выраженности процесса. Если правильное назначение мочегонных препаратов не приводит к уменьшению асцита, то его называют резистентным. Больным с напряженным асцитом выполняется лечебный объемный парацентез с обязательным исследованием асцитической жидкости. С учетом стадии асцита рекомендуется диета с или без сочетания с мочегонными препаратами.

Основным инфекционным осложнением ЦП служит спонтанный бактериальный перитонит, который характеризуется содержанием в асцитической жидкости нейтрофилов более 250 в 1 мм³ и отсутствием интраабдоминального источника инфекции. В лечении используются антибиотики широкого спектра действия, преимущественно – цефалоспорины 3-го поколения.

Гепаторенальный синдром – функциональная почечная недостаточность, протекающая без органических изменений почек, выделяют ГРС 1-го и 2-го типа. Из фармакологических средств препаратами выбора считаются системные вазоконстрикторы и плазмозаменители (альбумин с соответствующим расчетом дозы).

Варикозное расширение вен пищевода и желудка с кровотечением из них – основное клиническое проявление портальной гипертензии. Лечение острых варикозных кровотечений включает комбинацию вазоактивных препаратов и эндоскопические процедуры (лигирование или склеротерапию).

Гипонатриемия разведения (уровень натрия сыворотки крови колеблется от 125 до 130 ммоль/л) встречается в среднем у трети внутригоспитальных больных с ЦП и асцитом, клинически может проявляться тошнотой, рвотой, апатией, анорексией, летаргией, судорогами, дезориентацией, головной болью. Первый шаг в лечении дилюционной гипонатриемии – ограничение введения жидкости и отмена диуретических препаратов.

Заключение. Правильно подобранная тактика лечения осложнений цирроза печени – очень трудная задача, но ее выполнение необходимо, что, в частности, позволит пациентам благополучно дождаться трансплантации органа.

Ключевые слова: цирроз печени, печеночная энцефалопатия, асцит, гепаторенальный синдром, спонтанный бактериальный перитонит, кровотечения из варикозно-расширенных вен пищевода, гипонатриемия разведения, диагностика, лечение.

Aim of publication. To define guidlines for doctors on diagnosis and principles of treatment of main complications of the liver cirrhosis (LC)^ hepatic encephalopahy (PE), ascites, hepatorenal syndrome(GRS), spomtaneous bacterial peritonits, varicose bleeding and dilution hyponatremia according to modern studies.

Summary. At the present time following forms of PE are defined according to the causative factors: A — hepatic encephalopathy as a result of acute liver failure; B — portosystemic shunting in absence of the LC; C — hepatic encephalopathy in cirrhotic patients. Following stages of PE are described: minimal (latent), 1st (mild), 2nd (moderate), 3rd (severe) and 4th (coma). Treatment of PE includes detection and elimination of resolution factors, prescription of purgative enemas and antibiotics (mainly non-absorbable in intestinal lumen), lactulose agents and L-ornithine-L-aspartate.

Ascites occurs in over 50% of patients with 10-year history of liver disease. In clinical practice classification of the International Ascites Club which subdivides it into three degrees according to severity is very convenient. If correct prescription of diuretics does not result in ascites reduction, it is classified as resistant. The patient with tense ascites should undergo thrapeutic volume paracentesis with obligatory investigation of ascitic fluid. Taking into account the stage of ascites diet alone or with combination to diuretic drugs is recommended.

The main infection-related complication of LC is spontaneous bacterial peritonitis which is characterized by ascitic fluid neutrophile count over 250 per 1 mm3 and lack of intraabdominal source of infection. The treatment require broad spectrum antibiotics, mainly — 3rd generation cephalosporins.

Hepatorenal syndrome is the functional renal failure that develops without organic changes of the kidneys. Two type of HRS are defined. Pharmacotherapy includes system vasoconstrictors and plasma substitutes as a drugs of the choice (albumin with relevant dose calculation).

Varicose esophageal and stomach veins with varicose bleeding is main clinical manifestation of portal hypertension. Treatment of acute varicose bleeding includes combination of vasoactive drugs and endoscopic procedures (ligation or sclerotherapy).

Dilution hyponatremia (plasma sodium level ranges from 125 to 130 mmol/l) occurs on average in a third of intrahospital patients with LC and ascites, clinically manifests as nausea, vomiting, apathy, anorexia, lethargy, cramps, disorientation, headache. Restriction of fluid infusion and cessation of diuretic drugs is the first step in dilution hyponatremia treatment.

Conclusion. Correct selection of treatment approach of liver cirrhosis complications is very difficult issue, but it should be performed anyhow that, in particular, will allow patients to survive up to organ transplantation safely.

Key words: liver cirrhosis, hepatic encephalopathy, ascites, hepatorenal syndrome, spontaneous bacterial peritonitis, esophageal varicose bleeding, dilution hyponatremia, diagnosis, treatment.

Для цитирования: Ивашкин В.Т., Маевская М.В., Павлов Ч.С., Федосьина Е.А., Бессонова Е.Н., Пирогова И.Ю., Гарбузенко Д.В. Клинические рекомендации Российского общества по изучению печении Российской гастроэнтерологической ассоциации по лечению осложнений цирроза печени. Рос журн гастроэнтерол гепатол колопроктол 2016;26(4):71-102

For citation: Ivashkin V.T., Mayevskaya M.V., Pavlov Ch. S., Fedosyina Ye. A., Bessonova Ye. N., Pirogova I.Yu., Garbuzenko D.V. Treatment of liver cirrhosis complications: Clinical guidelines of the Russian Scientific Liver Society and Russian gastroenterological association. Ross z gastroenterol gepatol koloproktol 2016;26(4):71-102

Цирроз печени (ЦП) по определению ВОЗ – это диффузный процесс, характеризующийся фиброзом и трансформацией нормальной структуры органа с образованием узлов. ЦП представляет собой финальную стадию ряда хронических заболеваний печени. Прогноз жизни пациентов с ЦП во многом зависит от развития его осложнений, среди которых к наиболее важным относятся следующие [3]:

Чаще всего для оценки тяжести состояния больных ЦП применяется классификация по Child-Turcotte-Pugh (табл.1).

При сумме баллов менее 5 средняя продолжительность жизни пациентов составляет 6,4 года, при сумме 12 и более – 2 месяца [2].

Другая оценочная шкала – MELD (Model for End-stage Liver Disease) была разработана в 2002 г. в США для определения очередности трансплантации печени в Листе ожидания процедуры. Индекс MELD рассчитывается по формуле:

MELD = 10×(9,57Ln (уровень креатинина) + 0,378Ln (уровень общего билирубина) + 1,12 (МНО))+6,43.

MELD калькулятор (источник)

Применяются следующие правила расчета: минимальное значение для любой из трех переменных – 1 мг/дл, максимальный возможный уровень креатинина – 4 мг/дл, максимальное значение для индекса MELD – 40.

Еще более точным методом оценки тяжести состояния больного ЦП и его очередности в Листе ожидания пересадки печени является модификация этой шкалы – MELD Na, где наряду с вышеуказанными показателями учитывается уровень Na у обследуемого. При использовании классификации MELD было выявлено, что она обладает большой достоверностью при прогнозировании летального исхода в течение 3 месяцев у пациентов с декомпенсированным циррозом. Так, при MELD >35 баллов летальный исход прогнозируется в 80% случаев, от 20 до 34 баллов – в 10–60%, при MELD <8 баллов пациент является амбулаторным и нуждается в активном наблюдении. Учитывая то, что лица с терминальной стадией хронического заболевания печени являются крайне нестабильной категорий больных, с частыми декомпенсациями основного процесса и развитием тяжелых осложнений, возникает необходимость регулярного пересчета MELD (табл.2).

Тактика ведения пациентов с ЦП включает в себя, с одной стороны, лечение основного заболевания, приведшего к нарушению функции печени, что замедляет прогрессирование болезни; с другой – своевременную диагностику и лечение осложнений, в большей степени это касается алкогольной болезни печени. Следует помнить о высокой вероятности поражения других органов и систем – сердца, почек, поджелудочной железы, центральной и периферической нервной систем, что важно учитывать при проведении обследования и выборе терапевтической тактики.

У пациентов с вирусной этиологией цирроза при условии компенсации функции печени возможно рассмотрение вопроса о противовирусном лечении. При этом необходимо взвесить как пользу от его проведения, так и предполагаемый риск развития побочных эффектов.

У пациентов с алкогольным поражением печени, принимая во внимание патогенез заболевания, целесообразно назначение S-аденозилметионина. Рандомизированное контролированное исследование группы J. Mato продемонстрировало, что применение адеметионина при алкогольном циррозе классов А и В по Child–Pugh в дозе 1200 мг/сут перорально на протяжении 2 лет обусловливает достоверно более низкую летальность или потребность в трансплантации печени по сравнению с группой плацебо (12 и 29% соответственно). В свете накопленных данных можно предположить, что положительное влияние адеметионина на течение алкогольного цирроза связано с его мембранопротективным и антиоксидантным действием, а также с подавлением продукции провоспалительных цитокинов (фактор некроза опухоли альфа – TNF-α). Дополнительное благоприятное действие адеметионина обусловлено его антидепрессивным эффектом.

Стандартная схема применения S-аденозилметионина предусматривает двухэтапный курс лечения. На первом этапе препарат вводят внутривенно капельно или струйно медленно в дозе 800 мг/сут однократно в течение 2–3 недель; возможен внутримышечный путь инъекции. Затем пациента переводят на пероральный прием препарата по 400 мг трижды в день на протяжении 4 недель и более. С целью повышения биодоступности S-аденозилметионин рекомендуется принимать между приемами пищи. Максимальный курс лечения не ограничен из-за отсутствия серьезных побочных эффектов.

У части больных ЦП алкогольной этиологии в клинической картине доминируют симптомы хронического панкреатита (абдоминальная боль, метеоризм, стеаторея и т. д.). В таких ситуациях оправдано назначение препаратов панкреатина, выпускающихся в капсулах и содержащих высокую дозу действующего вещества в виде микросфер или микротаблеток, покрытых кислотозащитной оболочкой. Учитывая хорошую переносимость и низкую частоту развития побочных реакций, включение ферментных препаратов в схему лечения ЦП позволяет довольно быстро добиться уменьшения выраженности клинических симптомов панкреатита, что значительно повышает качество жизни больного.

Лечение первичного билиарного цирроза и первичного склерозирующего холангита предполагает длительное назначение препаратов урсодезоксихолевой кислоты, что улучшает лабораторные показатели и несколько снижает выраженность клинических проявлений заболевания, однако не оказывает существенного влияния на продолжительность жизни данной категории больных.

Печеночная энцефалопатия – комплекс потенциально обратимых нервно-психических нарушений, возникающих в результате печеночной недостаточности и/или портосистемного шунтирования крови.

Существует два основных механизма развития ПЭ. С одной стороны – это выраженное снижение детоксицирующей функции печени вследствие острого или хронического заболевания. С другой стороны – формирование функциональных или органических шунтов между системами портального и общего кровообращения, что ведет к проникновению токсических продуктов кишечного происхождения в головной мозг [22].

В настоящее время выделяют следующие формы ПЭ в зависимости от причин, которые привели к ее развитию:

При хронических заболеваниях печени ПЭ проявляется в следующих формах:

Минимальная ПЭ занимает особое место в практической деятельности врача, поскольку она трудна для диагностики, характеризуется отсутствием субъективной и объективной клинической симптоматики, а также отсутствием изменений при регистрации спонтанной электроэнцефалограммы (ЭЭГ). Однако своевременное распознавание этой формы важно по двум причинам:

Хроническая персистирующая ПЭ наблюдается редко, преимущественно у больных с выраженными портосистемными коллатералями, в том числе созданными в результате хирургического вмешательства. У пациентов с такой формой ПЭ, помимо типичной психоневрологической симптоматики, отмечаются постепенно проявляющиеся симптомы миелопатии – атаксия, хореоатетоз, параплегия. Эти нарушения обычно необратимы и ведут к церебральной атрофии и деменции.

Рецидивирующая ПЭ чаще всего служит причиной госпитализаций больных с циррозом печени. В 90% случаев в возникновении очередного эпизода ПЭ участвуют разрешающие (триггерные) факторы, которые перечислены в табл.3.

Для оценки жизненного прогноза пациента следует правильно определить стадию ПЭ, так как этот критерий входит в систему оценки тяжести цирроза – классификацию Child–Pugh (табл.4). Необходимо помнить, что после появления клинически выраженной ПЭ в течение 1 года выживает 42% больных, а в течение 3 лет – всего 23%.

Для оценки состояния сознания больного с ПЭ, в том числе в динамике на фоне терапии, может также применяться шкала Глазго (табл.5). Сумма баллов определяет сознание пациента от ясного (15 баллов) до атонической комы (3 балла).

Диагноз ПЭ устанавливают на основании клинических симптомов и клинико-лабораторных признаков нарушения функции печени. Необходимо оценить сознание, поведение, интеллект, неврологический статус (тремор, изменение почерка, психометрические тесты).

К клиническим проявлениям минимальной ПЭ относятся:

ПЭ также сопровождается изменениями ЭЭГ, которые становятся явными на 2-й стадии и проявляются уплощением кривой альфа-ритма с последующим появлением тета- и дельта-активности. При ПЭ 0–1-й стадий электроэнцефалография проводится с использованием вызванных зрительных потенциалов. Среди дополнительных методов исследования следует отметить определение уровня аммиака в артериальной крови, который у пациентов с ПЭ повышен в 90% случаев.

Наиболее чувствительным методом в диагностике минимальной ПЭ и оценке степени ее тяжести служит магнитно-резонансная спектроскопия. При исследовании выявляется повышение интенсивности сигнала T1 базальных ганглиев и белого вещества мозга, а также снижение соотношения миоинозитол/креатин и повышение пика глутамина в сером и белом веществе мозга. Все эти изменения коррелируют со степенью тяжести ПЭ. Чувствительность данного метода приближается к 100%.

С целью ранней диагностики ПЭ в клинической практике широко применяются психометрические тесты – связи чисел, число – буква, линии, арифметический, почерка, пересказа и др. Например, при выполнении теста связи чисел пациент соединяет линией цифры от 1 до 25, напечатанные вразброс на листе бумаги (рис.1). Оценкой теста служит время, затраченное пациентом на его выполнение, включая время, необходимое для исправления ошибок (табл.6). Чувствительность психометрических тестов в выявлении ПЭ составляет 70–80%.

Группы лиц, которые подлежат скрининговому обследованию для выявления ранних стадий ПЭ, представлены в табл.7.

Латентное течение заболевания печени делает дифференциальную диагностику печеночной энцефалопатии достаточно сложной (табл.8) [2]. Как правило, у таких пациентов, несмотря на отсутствие симптомов очагового поражения центральной нервной системы (ЦНС), необоснованно предполагается нарушение мозгового кровообращения или психическое заболевание. При развернутых стадиях ПЭ могут выявляться рефлексы подошвенного разгибания или повышение глубоких сухожильных рефлексов, но при этом очаговая симптоматика анатомически непостоянна. Особенно опасно ошибочное применение в этих случаях диуретических и психотропных средств.

Для разграничения названных состояний очень важны такие методы исследования, как осмотр глазного дна, томография головного мозга, анализ спинномозговой жидкости. Последний метод позволяет исключить абсцесс мозга, субдуральную эмпиему, гематому, опухоль, туберкулому и другие локальные процессы, особенно, если у пациента появляются менингеальные симптомы.

Клинические признаки ПЭ (описаны выше) неспецифичны и их практически невозможно отличить от других метаболических нарушений (уремия, гиперкапния, гипокалиемия). Выяснение истории заболевания, осмотр и биохимические исследования помогают выявлению заболевания печени, портальной гипертензии и, следовательно, определению печеночной природы энцефалопатии.

Всем пациентам с анамнестическими указаниями на хроническое злоупотребление алкоголем требуется обязательное исключение поражения печени, которое нередко протекает без какой либо клинической симптоматики.

Асцит – патологическое накопление жидкости в брюшной полости, встречается более чем у 50% больных с 10-летней историей заболевания печени и значительно ухудшает прогноз жизни пациентов с ЦП. В течение первого года от момента появления асцита выживает от 45 до 82% пациентов, в течение пяти лет – менее 50% [13].

Объективно можно обнаружить симптомы, характерные для заболеваний печени – «печеночные знаки», желтуху, энцефалопатию, гинекомастию, венозные коллатерали на передней брюшной стенке. При перкуссии над местом скопления свободной жидкости в брюшной полости (более 1,5 л) вместо тимпанита определяется тупой звук. При напряженном асците пальпация внутренних органов затруднена, печень и селезенка могут баллотировать.

В практической работе очень удобна классификация асцита, предложенная Международным клубом по изучению асцита (International Ascetic Club), которая включает три степени в зависимости от его выраженности: 1-я степень – жидкость в брюшной полости определяется только при ультразвуковом исследовании, 2-я степень проявляется симметричным увеличением живота, 3-я степень представляет напряженный асцит [13]. Если правильное назначение мочегонных препаратов не приводит к уменьшению клинической симптоматики асцита, то его называют резистентным, что встречается в 10% случаев. Выживаемость таких пациентов в течение 1 года не превышает 50%.

Диагностические критерии резистентного асцита:

При обращении к врачу пациента с впервые выявленным асцитом обязательно исследование асцитической жидкости – абдоминальный парацентез. Цель – выявление причины возникновения асцита с использованием биохимического и цитологического анализов. Если больному с асцитом ранее уже был установлен и доказан диагноз ЦП, то показаниями к проведению диагностического парацентеза служат:

Больным с напряженным асцитом для облегчения их состояния и уменьшения одышки выполняется лечебный объемный парацентез. Парацентез – достаточно безопасная процедура, при правильном проведении осложнения составляют менее 1%. Забор АЖ проводят в стерильных условиях. Врач обязательно должен надеть перчатки и маску. Кожу пациента обрабатывают антисептиком, затем место прокола обкладывают стерильной тканью.

Методика выполнения парацентеза и последующий уход за пациентом. Эвакуация АЖ осуществляется с помощью мягкого катетера, который входит в состав стерильного набора для выполнения парацентеза. Катетер вводят на 2 см ниже пупка по срединной линии тела либо на 2–4 см медиальнее и выше переднего верхнего отростка подвздошной кости (рис.2). Для предотвращения последующего подтекания АЖ перед введением троакара кожу смещают вниз на 2 см.

Перед проведением парацентеза необходимо получить информированное согласие пациента на проведение процедуры (приложение 1).

Обычно АЖ прозрачна и имеет соломенный цвет, примесь крови наблюдается при злокачественном процессе в брюшной полости либо малом тазу, недавно проведенном парацентезе или выполнении инвазивных процедур. Электролитный состав аналогичен другим внеклеточным жидкостям. В АЖ подсчитывают также количество лейкоцитов (и их процентное соотношение), эритроцитов, осуществляют поиск атипичных клеток и бактерий. Подсчет лейкоцитов важен для выявления СБП, который встречается у 15% госпитализируемых пациентов с ЦП и асцитом. Содержание нейтрофилов >250 клеток/мм³ (0,25×109/л) является критерием СБП при отсутствии перфораций или воспаления органов брюшной полости. Уровень эритроцитов при цирротическом асците обычно не превышает 1 тыс. клеток/мм³; геморрагический асцит (>50 тыс. клеток/мм³) обнаруживается у 2% пациентов с циррозом, из которых 1/3 имеет ГЦК. У половины больных с геморрагическим асцитом причину его установить не удается.

При биохимическом исследовании в АЖ обычно определяют уровень общего белка, альбумина, глюкозы, амилазы, лактатдегидрогеназы (ЛДГ), триглицеридов. Всем пациентам необходимо выполнять посев АЖ на стерильность. Для исследования на аэробную и анаэробную культуру полученную АЖ следует немедленно поместить во флаконы с питательной средой и отправить в лабораторию. В многих исследованиях установлено, что немедленный посев на гемокультуру позволяет идентифицировать микроорганизм в 72–90% случаев СБП.

На основании полученных при исследовании АЖ данных необходимо провести дифференциальную диагностику асцита, этапы выполнения которой показаны на рис.3.

Если цирротическая этиология асцита доказана, как правило, достаточно оценки содержания общего белка, альбумина, количества нейтрофилов в 1 мл АЖ и ее посева на стерильность.

Со степенью портальной гипертензии тесно коррелирует сывороточно-асцитический градиент альбумина (СААГ), который рассчитывается по следующей формуле: СААГ = альбумин сыворотки – альбумин АЖ. Значения СААГ 1,1 г/дл и больше в 80% случаев свидетельствуют в пользу портальной гипертензии как причины развития асцита (табл.9) [18].

В соответствии с рекомендациями Международного клуба по изучению асцита пациенты с 1-й степенью заболевания не нуждаются в лечении и/или назначении диеты с ограничением соли (приложение 2).

При 2-й степени выраженности асцита больному рекомендуется диета с ограничением поступающего с пищей натрия до 4,6–6,9 г соли в день, что означает приготовление пищи без добавления соли. В дополнение к диете назначается спиронолактон (верошпирон) в начальной дозе 50–200 мг/сут или амилорид 5–10 мг/сут. Дозу верошпирона увеличивают постепенно: шаг – 100 мг в 7 дней, максимальная доза 400 мг/сут. Критерий эффективности проводимой терапии: уменьшение массы тела не менее чем на 2 кг в неделю. Неэффективность монотерапии верошпироном или развитие гиперкалиемии служит основанием для добавления фуросемида [21] в начальной дозе 40 мг/сут с постепенным увеличением на 40 мг каждые 7 дней до максимальной 160 мг/сут. В случае гиперкалиемии назначается максимально допустимая доза в 400 мг/сут. Максимальное уменьшение массы тела для пациентов с асцитом без периферических отеков составляет 0,5 кг в день, для пациентов с асцитом и периферическими отеками – 1 кг в день.

Диуретическая терапия должна проводиться при обязательном тщательном мониторировании состояния больного, уровня его сознания и контроле за содержанием электролитов в сыворотке крови (натрий и калий). Уменьшение концентрации сывороточного натрия менее 120 ммоль/л, прогрессирующая почечная недостаточность и углубление печеночной энцефалопатии являются показанием для срочной отмены диуретиков. При снижении уровня сывороточного калия менее 3 ммоль/л следует отменить фуросемид, а при повышении более 6 ммоль/л – отменить верошпирон.

Пациентам с 3-й степенью асцита проводят парацентез с назначением альбумина – 8 г на каждый удаленный литр АЖ в целях профилактики циркуляторных расстройств. Эта процедура безопасна, эффективна и имеет меньше побочных проявлений, чем диуретическая терапия. При эвакуации жидкости объемом более 5 л предпочтительно назначение альбумина, а не плазмозамещающих растворов (декстран, полиглюкин и др.). В дальнейшем, ввиду задержки натрия у таких пациентов, им назначаются достаточно высокие дозы мочегонных препаратов в сочетании с бессолевой диетой (рис.4).

Необходимо помнить, что при приеме диуретических препаратов часто развиваются портосистемная энцефалопатия в отсутствие других провоцирующих факторов, а также почечная недостаточность и электролитные нарушения (гипонатриемия, гипо-, гиперкалиемия). У мужчин применение высоких доз спиронолактона приводит к развитию гинекомастии и эректильной дисфункции.

*Максимальное уменьшение массы тела для пациентов без периферических отеков – 0,5 кг в день, с периферическими отеками – 1 кг в день (риск почечной недостаточности и гипонатриемии!).

**Спиронолактон и петлевые диуретики обладают функциональным антагонизмом – рекомендуется назначать препараты с разницей в 3 ч

Радикальный метод лечения ЦП, осложненного резистентным (рефрактерным) асцитом, – трансплантация печени, что часто сопряжено с длительным наблюдением за пациентом в Листе ожидания. В этот период возможно наложение трансъюгулярного портосистемного шунта (TIPS) или, по мере необходимости, проведение повторных парацентезов, что выполняется с кратностью раз в 2 –4 недели в сочетании с внутривенными трансфузиями альбумина.

Не следует забывать, что нередко асцит ошибочно расценивается как резистентный. Причинами неэффективности диуретической терапии может быть несоблюдение пациентом гипонатриемической диеты, прием нестероидных противовоспалительных препаратов, вызывающих задержку жидкости, назначение низких доз диуретиков.

Бактериальные инфекции у больных ЦП присутствуют на момент госпитализации у 25–30% пациентов и повышают риск смерти в первый месяц на 38%. К наиболее распространенным инфекционным осложнениям относятся: СБП, мочевая инфекция, пневмония, инфекции мягких тканей и бактериемия. Тяжесть состояния по классификации MELD, большое количество инвазивных процедур, маленькое расстояние между кроватями и пребывание в условиях клиники

служат предрасполагающими факторами для развития нозокомиальной инфекции у больных циррозом [16, 24].

По времени возникновения выделяют инфекции:

По ответу на терапию выделяют бактерии с:

Диагностический поиск при подозрении на инфекционное осложнение при ЦП включает детальное изучение жалоб и анамнеза, полное физикальное обследование, подсчет нейтрофилов в общем анализе крови, диагностический парацентез с посевом асцитической жидкости, посев крови, анализ мочи и посев мочи, общий анализ мокроты, рентгенологическое исследование органов грудной клетки, посев кала, исследование токсинов А и В Cl difficile в кале, оценку признаков системной реакции организма (Systemic inflammatory response syndrome, SIRS) на воздействие различных сильных раздражителей (инфекция, травма, операция).

Критерии SIRS:

VRE – ванкомицинрезистентные Enterococcus

* При высоком риске VRE ванкомицин следует заменить на даптомицин или линезолид внутривенно.
** В том числе инфекции, связанные с медицинской помощью.
#Пневмония, связанная с искусственной вентиляцией легких, [любая] предшествующая антибактериальная терапия, носители MRSA (метициллинрезистентные St. aureus) в носоглотке.

* В том числе инфекции, связанные с медицинской помощью.

Диагностика бактериальных осложнений ЦП часто представляет сложности в связи со стертой клинической картиной заболевания. Иногда инфекционные осложнения проявляются лишь усугублением печеночной энцефалопатии. К простым и доступным скрининговым тестам на наличие бактериальной инфекции при циррозе печени относится С-реактивный белок (СРБ) и прокальцитонин (>0,5 нг/мл).

Алгоритм назначения эмпирической антибактериальной терапии при инфекционных осложнениях ЦП представлен на рис.5.

К препаратам выбора при мочевой инфекции относятся β-лактамы (фторхинолоны, триметоприм-сульфаметоксазол) при внебольничной инфекции, нитрофуран (фосфомицин) при инфекции, связанной с оказанием медицинской помощи, или карбапенем внутривенно + гликопептид при нозокомиальной инфекции (рис.6) [10].

В случае развития нозокомиальных инфекций в регионах с высокой частотой выявления MDR- штаммов необходима «тяжелая артиллерия» в виде карбапенема, цефалоспорина, гликопептида (табл.10).

При эмпирической антибактериальной терапии нозокомиальных инфекций в регионах с низкой частотой выявления MDR-штаммов предпочтение следует отдать пиперациллин-тазобактаму, нитрофуранам и комбинации цефтазидима и клоксациллина (табл.11).

Эмпирическая антибактериальная терапия нозокомиальных инфекций в регионах с высокой частотой выявления ESBL-штаммов (ESBL – Enterobacteriaceae, продуцирующие β-лактамазу расширенного спектра) представлена в табл.12.

В регионах с высокой частотой выявления ESBL- и VSE-штаммов эмпирическая антибактериальная терапия нозокомиальных инфекций также включает в себя карбапенемы, цефалоспорины, гликопептиды (табл.13).

Эмпирическая антибактериальная терапия нозокомиальных инфекций в регионах с высокой частотой выявления ESBL- и VRE-штаммов представлена в табл.14.

В случае нахождения больного в отделении интенсивной терапии и наличия тяжелого сепсиса или шока (по шкалам оценки тяжести состояния APACHE III ≥15 или SOFA >8) возможно применение эмпирической антибактериальной терапии, представленной на рис.7.

Цирроз печени часто служит причиной вторичного иммунодефицита. Спонтанный бактериальный перитонит, возможно, самое характерное инфекционное осложнение ЦП: по данным литературы, его выявляют у 7 –31% больных с асцитом.

Клиническая симптоматика СБП включает: боль в животе различной интенсивности, без четкой локализации; лихорадку и нарастание печеночной энцефалопатии без видимых провоцирующих факторов. У 8–10% пациентов определяется положительный симптом раздражения брюшины. Ригидность брюшных мышц редко встречается при напряженном асците. Лихорадка отмечается у 50% больных с СБП и может быть связана с септическим шоком, часто температура тела повышается только до субфебрильных цифр. У 10–15% пациентов возникают рвота, диарея, наблюдаются признаки пареза кишечника. Иногда заболевание манифестирует септическим шоком с выраженной гипотензией, тахикардией, олигурией.

Вместе с тем у 10–33% больных начальная симптоматика отсутствует и заболевание выявляют случайно при исследовании асцитической жидкости. Это может быть связано с тем, что обычно у таких больных преобладает клиника ПЭ, что затушевывает другую симптоматику.

Большинство эпизодов инфицирования АЖ вызывается кишечными бактериями. В 70% случаев возбудителями бактериального асцита служат грамотрицательные бактерии: Escherichia coli и Klebsiella spp; 10–20% составляют грамположительные кокки (Streptococcus pneumoniae), часто встречается Candida albicans [8]. Анаэробную флору высевают в 3–4% случаев.

К основным факторам, предрасполагающим к развитию инфицирования асцитической жидкости, относят [18]:

количество тромбоцитов крови ниже 98 тыс./мл

Содержание белка асцитической жидкости менее 1 г/дл и/или С₃-компонента комплемента ниже 13 мг/дл

Ввиду того, что клинические проявления инфицирования АЖ нередко неспецифичны, диагноз этого осложнения основывается на результатах ее исследования. Критерии диагноза представлены в табл.15 [13].

Из данных таблицы видно, что инфицирование асцитической жидкости подразделяется на собственно спонтанный бактериальный перитонит, при котором количество нейтрофилов составляет более 250 в 1 мм³ независимо от результата посева АЖ, и бактериальный асцит, при котором оно менее 250 в 1 мм³, но отмечается положительный результат посева. Вторичный бактериальный перитонит может быть заподозрен при получении полимикробной культуры посева

АЖ в сочетании с нейтрофилами ≥250 в 1 мм³. Этот вариант инфицирования возникает в случае перфорации кишки, таким пациентам требуется срочное проведение рентгенологического или КТ-исследования, при необходимости хирургическое вмешательство. Полимикробный бактери альный асцит – ятрогенное состояние, вызванное повреждением кишечника во время выполнения парацентеза. Результат посева положительный, но полимикробный бактериальный асцит обычно не приводит к увеличению содержания нейтрофилов и разрешается самостоятельно. Спонтанная бактериальная эмпиема плевры возникает у пациентов с гидротораксом. Диагноз устанавливается при высевании микрофлоры и количестве нейтрофилов в плевральной жидкости ≥250 в 1 мм³ либо при негативном результате посева и количестве нейтрофилов ≥500 в 1 мм³. Дальнейшая тактика ведения этой группы пациентов такая же, как при СБП.

Показаниями к экстренному проведению диагностического парацентеза при ЦП служат симптомы инфицирования асцитической жидкости (боль в животе, лихорадка, лейкоцитоз, появление или нарастание глубины энцефалопатии или выраженности почечной недостаточности); желудочно-кишечное кровотечение или гипотензия.

Антибактериальная терапия назначается пациентам с собственно СБП и бактериальным асцитом с клиническими проявлениями инфекции. Препаратом выбора служит антибиотик из группы цефалоспоринов 3-го поколения цефотаксим, который принимается по 2 г каждые 8 ч в течение 5–7 дней (эффективен в 90% случаев). В зависимости от эпидемических данных возможен подбор эмпирической терапии (см. табл.10–14).

Неэффективность антибиотикотерапии определяют по отсутствию улучшения клинической картины и уменьшения количества нейтрофилов в асцитической жидкости через 2 дня от начала лечения. Заменять антибиотик следует с учетом чувствительности выделенного микроорганизма. Также в случае неэффективности терапии необходимо помнить о возможности развития вторичного перитонита.

Наиболее важным негативным предиктором выживаемости при СБП служит развитие почечной недостаточности. Назначение альбумина в дозе 1,5 г/кг массы тела (но не более 100 г сухого вещества) в день постановки диагноза и 1 г/кг на 3-й день позволяет снизить смертность с 30 до 10%. Обязательно введение указанных доз альбумина больным с уровнем сывороточного креатинина более 1 мг/дл и билирубина более 4 мг/дл. К другим факторам, связанным с повышением смертности у пациентов с СБП, относятся: наличие почечной недостаточности до эпизода СБП, пожилой возраст, положительный результат посева АЖ и высокий уровень билирубина.

Вследствие того, что повторные эпизоды СБП отмечаются у 70% больных и служат основной причиной летальных исходов, эти пациенты должны быть включены в Лист ожидания трансплантации печени. Им показано проведение профилактики инфицирования АЖ препаратами группы фторхинолонов (норфлоксацин, ципрофлоксацин) постоянно до исчезновения асцита или пересадки печени. Профилактика антибактериальными средствами проводится и в случае кровотечения из верхних отделов ЖКТ независимо от наличия или отсутствия асцита. Препаратами выбора у таких пациентов служит норфлоксацин в дозе 400 мг 2 раза в сутки per os или цефтриаксон 2 г/сут внутривенно в течение 7 дней. Перед началом профилактического курса необходимо исключить СБП или другую инфекцию.

Международное общество по изучению асцита рекомендует повторить исследование АЖ через 2 дня. Эффективность антибиотикотерапии определяют по исчезновению клинической симптоматики и уменьшению количества нейтрофилов АЖ более чем на 25%. Заменять антибиотик следует с учетом чувствительности выделенного микроорганизма. В случае неэффективности лечения необходимо помнить также о возможности развития вторичного перитонита. Продолжительность жизни пациентов после эпизода СБП составляет 1 год в 30–50% случаев и 2 года – в 25–30%.

Гепаторенальный синдром – функциональная почечная недостаточность, протекающая без органических изменений почек. Международное общество по изучению асцита для установления диагноза ГРС рекомендует использовать следующие критерии [13]:

У больных с декомпенсированным циррозом печени в конечном итоге присоединяется и прогрессирует функциональная почечная недостаточность. Примерно у 15% пациентов ГРС развивается в течение 6 месяцев от момента первой госпитализации по поводу асцита, у 40% – в течение 5 лет.

Возможно развитие двух типов гепаторенального синдрома. ГРС 1-го типа протекает с быстрой декомпенсацией, уровень сывороточного креатинина обычно превышает 2,5 мг/дл. Этот синдром чаще возникает на фоне СБП, алкогольного гепатита или выполнения объемного парацентеза без последующего восполнения альбумином. Без лечения или пересадки печени больные с ГРС 1-го типа живут не более 2 недель.

ГРС 2-го типа развивается у пациентов с декомпенсацией заболевания печени и тесно связан с резистентным асцитом. При этом варианте заболевание характеризуется медленным течением, почечная недостаточность менее выражена (креатинин сыворотки не превышает 1,5 –2,5 мг/дл).

Специфических признаков ГРС нет. Клиника определяется сочетанием симптомов острой почечной недостаточности с прогрессирующей печеночной недостаточностью и портальной гипертензией. Для ГРС характерны жажда, апатия, слабость. Увеличивается в объеме живот, снижается артериальное давление, возможно нарастание желтухи. К типичным почечным признакам болезни относятся олигурия, снижение фильтрационной функции почек с умеренным повышением уровня сывороточного креатинина и азота мочевины крови. При этом концентрационная способность почек достаточно сохранена. Протеинурия, изменения в мочевом осадке при ГРС минимальны и обнаруживаются редко. В терминальной стадии может присоединиться гиперкалиемия, гипохлоремия.

При наличии выраженного асцита без ответа на проводимую терапию, артериальной гипотензии, гипонатриемии следует помнить о вероятности развитии у пациента ГРС. Диагностика основывается на критериях Международного клуба по изучению асцита (IAC) (2007 г.). Для постановки диагноза требуется наличие всех критериев (см. выше). После выявления почечной недостаточности диагностика ГРС осуществляется методом исключения. Необходимо последовательно исключить преренальную острую почечную недостаточность (ОПН), развивающуюся при потере жидкости; гемодинамический и септический шок, приводящий к острому канальцевому некрозу; прием нефротоксичных препаратов; хронические заболевания почек и обструкцию мочевыводящих путей. ГРС диагностируется, если все другие причины почечной недостаточности исключены, а также проведено лечение гиповолемии и сепсиса. В то же время возможно сочетание ГРС с другой патологией почек, которая не обусловливает в данный момент тяжесть состояния пациента.

ГРС чаще всего приходится дифференцировать с острым канальцевым некрозом при токсических нефропатиях, с нефритом, тяжелой инфекцией (сепсис, острый холангит, лептоспироз, лихорадка), анурией при декомпенсированной сердечной недостаточности.

При остром канальцевом некрозе возможно поражение почек из-за нефротоксического действия вещества, приведшего к острой печеночной недостаточности (ацетоминофен, бледная поганка и т. д.) или вследствие действия антибиотиков, рентгеноконтрастных препаратов. Почечная недостаточность у больных ЦП может иметь в качестве причины не ГРС (табл.16), а предшествующие заболевания почек (гломерулонефрит, пиелонефрит и др.). Без предшествующей патологии печени острая почечная недостаточность в большинстве случаев возникает при остром вирусном гепатите. Вирусные гепатиты вызывают развитие гломерулонефрита, IgA-нефропатии, криоглобулинемии. Первичный склерозирующий холангит ассоциируется с мембранозным и мембранозно-пролиферативным гломерулонефритом, васкулитом с антинейтрофильными антителами, тубулоинтерстициальным нефритом.

Некоторые заболевания протекают с одновременным поражением печени и почек – саркоидоз, амилоидоз, системная красная волчанка, синдром Шегрена, неалкогольный стеатогепатит при сахарном диабете с диабетической нефропатией, поликистоз печени, шок, сепсис и недостаточность кровообращения. Поражение почек (интерстициальный нефрит) возможно у больных с патологией печени после приема ряда лекарственных препаратов, в частности аминогликозидов. Сочетанный прием ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (или блокаторов ангиотензиновых рецепторов) и нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) вызывает падение артериального давления, снижение СКФ и развитие преренальной гемодинамической почечной недостаточности.

Лечение ГРС осуществляется на фоне продолжающейся терапии печеночной недостаточности. При необходимости проводится парацентез с последующим введением альбумина, однако лучшим методом лечения, несомненно, служит пересадка печени. Из фармакологических средств препаратами выбора считаются системные вазоконстрикторы и плазмозаменители (рис.8).

Вазоконстрикторы назначают ввиду того, что начальным звеном в патогенезе ГРС служит расширение артерий внутренних органов, вызванное активацией эндогенных вазоконстрикторных систем с частичным спазмом почечных сосудов. Внутривенное введение одного терлипрессина или в комбинации с альбумином как плазмозаместителем значительно улучшает функцию почек и снижает уровень сывороточного креатинина ниже 1,5 мг/дл у 60 –75% больных, леченных в течение 5 дней. В этих исследованиях не отмечалось повторных случаев развития ГРС.

Альбумин назначается в первый день в дозе 1 г/кг массы тела, в последующие дни по 20–40 г, терлипрессин по 0,5 мг внутривенно каждые 4 ч, максимальная доза – 2 мг каждые 4 ч. Кроме того, в ряде стран, где не зарегистрирован терлипрессин, возможно применение мидодрина (агониста альфа-адренорецепторов) совместно с октреотидом (аналогом соматостатина и ингибитором глюкагона) и альбумином. Альбумин назначается в той же дозе, мидодрин – 2,5–7,5 мг (максимальная 12,5 мг) перорально 2 раза в день, октреотид в дозе 100 мг (максимальная 200 мг) подкожно 2 раза в день. Также вместе с альбумином может применяться норадреналин (другой агонист альфа-адренорецепторов) в дозе 0,5–3 мг/ч внутривенно через инфузомат либо дофамин 100 мг за 12 ч, при отсутствии за указанное время увеличения диуреза необходимо прекратить введение дофамина.

Длительность лечения составляет 1–2 недели, цель – снижение уровня сывороточного креатинина ниже 1,5 мг/дл. Не следует забывать, что при применении вазоконстрикторов могут развиться спастические боли в животе, тошнота, рвота, головная боль. Указанные эффекты возникают из-за повышения тонуса гладких мышц сосудистой стенки, что приводит к сужению вен и венул, особенно в брюшной полости. В период лечения необходимо контролировать гемодинамические показатели (пульс, АД). В некоторых исследованиях показано, что выживаемость у пациентов с ГРС, ответивших на лечение (когда уровень сывороточного креатинина снижается до 1,5 мг/дл), выше, чем у не ответивших.

Таким образом, основной целью медикаментозного лечения ГРС служит нормализация функции почек с последующей пересадкой печени. Пациенты, успешно леченные перед операцией аналогами вазопрессина и альбумином, имеют те же посттрансплантационные исходы и выживаемость, что и больные после трансплантации без ГРС. Это подтверждает концепцию, что перед трансплантацией пациенты с ГРС должны лечиться очень активно, поскольку это улучшает функцию почек и ведет к более благоприятным исходам. При ГРС выполнение TIPS может улучшать функцию почек.

Профилактика гепаторенального синдрома относится к важной задаче ведения таких пациентов. Есть две клинические ситуации, когда развитие ГРС можно предупредить, в частности, при спонтанном бактериальном перитоните и алкогольном гепатите. При СБП назначают альбумин в дозе 1,5 г/кг массы тела внутривенно в день постановки диагноза и через 48 часов в дозе 1 г/кг. Введенный альбумин сокращает частоту развития ГРС с 30 до 10% и соответственно улучшает выживаемость. Назначение пентоксифиллина 400 мг 2–3 раза в день перорально на протяжении месяца у больных алкогольным гепатитом снижает частоту ГРС и смертность с 35 и 46% до 8 и 24% соответственно.

Кровотечение из варикозно-расширенных вен пищевода и желудка – критическое состояние, при котором в последующие 6 недель умирает более 20% больных. У 30% пациентов с вирусным циррозом печени ВРВ пищевода формируются в течение 5 лет, при алкогольном циррозе – в 50% случаев за 2 года.

Варикозное расширение вен пищевода и желудка с кровотечением из них – клиническое проявление портальной гипертензии (ПГ). В настоящее время принято следующее определение ПГ – это клинический симптомо-комплекс, который гемодинамически проявляется патологическим повышением портального градиента давления (разность давления в воротной и нижней полой вене), что сопровождается формированием портосистемных коллатералей, через которые происходит сброс крови из портальной вены в обход печени. В норме портальный градиент составляет 1–5 мм рт ст. Клинически значимой ПГ становится при повышении портального градиента давления >10 мм рт ст. [9]. Классификация портальной гипертензии основана на локализации портального блока [12].

При осмотре больного можно выявить расширенные вены передней брюшной стенки, расходящиеся от пупка (голова медузы). Однако чаще видны одна или несколько подкожных вен в эпигастральной области. Иногда в околопупочной зоне можно выслушать сосудистые венозные шумы. Увеличение селезенки – один из наиболее важных диагностических признаков ПГ. Плотная печень свидетельствует в пользу ЦП, мягкая – за внепеченочный портальный блок. Наличие асцита при ЦП подразумевает развитие печеночной недостаточности. Аноректальные варикозно-расширенные вены необходимо дифференцировать с геморроем, не имеющим отношения к ПГ.

У больного с заболеванием печени о развитии ПГ говорят следующие клинические признаки: спленомегалия, асцит, печеночная энцефалопатия и варикозное расширение вен пищевода. И наоборот, при выявлении любого из этих симптомов необходимо исключить ПГ и цирроз печени.

Косвенным подтверждением диагноза ПГ служит обнаружение варикозно-расширенных вен пищевода при эзофагогастродуоденоскопии (ЭГДС). Отсутствие ВРВ требует проведения ЭГДС не реже 1 раза в 2 года, при наличии ВРВ эндоскопическое исследование выполняется ежегодно. Кроме того, при ЭГДС обязательно оценивается риск кровотечения из ВРВ пищевода и/или желудка и соответственно необходимость профилактического лечения.

В нашей стране наиболее широкое применение получила классификация варикозных вен по степени выраженности:

По локализации выделяют: изолированное варикозное расширение вен пищевода (ограниченный варикоз средней и нижней третей пищевода или тотальный варикоз) и варикозное расширение вен желудка.

При выполнении ЭГДС оценивают также наличие и выраженность васкулои гастропатии – совокупности макроскопических проявлений, наблюдаемых в слизистой оболочке пищевода и желудка при портальной гипертензии, связанных с эктазией и дилатацией сосудов слизистого и подслизистого слоев без значительных воспалительных изменений. Выделяют три степени васкулопатии: легкая – небольшие участки розового цвета, окруженные белым контуром; средняя – плоские красные пятна в центре розовой ареолы; тяжелая – сочетание с точечными кровоизлияниями.

Напряжение варикозно-расширенных вен может являться прогностическим критерием развития кровотечения:

При проведении УЗИ признаками ПГ служат расширение воротной вены до 13 мм и более, снижение в ней скорости кровотока либо ретроградный кровоток, появление портокавальных коллатералей (параумбиликальная вена, варикозные расширения селезеночной вены и др.). В целях диагностики ПГ реже выполняются такие исследования, как компьютерная томография органов брюшной полости, радионуклидное сканирование печени. Венография (селезеночная или транспеченочная портография) при необходимости позволяет выявить уровень и предположительно причину нарушения портального кровотока.

Оценить давление в воротной вене можно с помощью баллонного катетера, который проводят через бедренную или яремную вену в мелкую печеночную вену до упора. Когда возникает необходимость, давление в воротной вене определяют напрямую, путем ее чрескожной чреспеченочной катетеризации, или косвенно, с помощью тран-

съюгулярной катетеризации одной из печеночных вен, при которой измеряют давление в ней и давление заклинивания печеночной вены. Последнее повышается при синусоидальной (в том числе при циррозе печени) и постсинусоидальной портальной гипертензии, но не изменяется при пре-синусоидальной портальной гипертензии.

«Золотым стандартом» в оценке портальной гипертензии и степени ее выраженности служит портальный градиент давления. Как было сказано выше, ПГ характеризуется патологическим увеличением градиента портального давления (разность давления между воротной и нижней полой веной) и формированием портосистемных коллатералей, шунтирующих часть портального кровотока в системную циркуляцию, минуя печень. Через кубитальную, внутреннюю яремную либо бедренную вену в одну из ветвей печеночной вены вводят до упора катетер, раздувают расположенный на его конце баллон, препятствуя оттоку крови, и измеряют заклиненное печеночное венозное давление. После этого баллон рас- пускают и устанавливают уровень свободного печеночного венозного давления. Разница между заклиненным и свободным печеночным венозным давлением представляет собой градиент печеночного венозного давления.

Нормальными значениями градиента портального давления являются 1–5 мм рт. ст. Клинически значимой ПГ считается, когда появляются объективные признаки заболевания и/или когда градиент портального давления – в случае ЦП его эквивалентом служит градиент печеночного венозного давления – превышает пороговую величину 10 мм рт. ст. Значения градиента портального давления между 5 и 9 мм рт. ст. соответствуют доклинической ПГ.

Если необходимы дополнительные сведения (например, при подготовке к наложению портокавального анастомоза) или по какой-то причине невозможна чрескожная чреспеченочная катетеризация воротной вены, проходимость воротной вены и направление кровотока в ней можно оценить с помощью непрямой портографии, при которой контрастное вещество вводят в чревный ствол, селезеночную или верхнюю брыжеечную артерию.

Основными задачами терапии при острых варикозных кровотечениях являются:

Алгоритм лечения острого варикозного кровотечения представлен на рис.9.

Кровотечения из ВРВ пищевода и желудка, как правило, массивные, и поэтому их клинические проявления достаточно яркие и складываются из общих симптомов, свойственных любой кровопотере (резкая слабость, головокружение, потеря сознания, выраженная бледность кожных покровов, частый пульс слабого наполнения и напряжения, снижение артериального давления и т. д.), и симптомов, характерных для кровотечения в просвет ЖКТ, – рвота свежей или реже видоизмененной кровью («кофейная гуща») и черный дегтеобразный стул (мелена).

Оценка центрального венозного давления (ЦВД), дефицита ОЦК, диуреза, измерение АД и подсчет частоты сердечных сокращений, а также лабораторные показатели позволяют получить очень важные объективные данные о степени тяжести кровотечения (табл.17).

* Необходимо применять лишь один вазоконстрикторный препарат из перечисленных в таблице, в комбинации с одним антибиотиком и одним из видов эндоскопического вмешательства.

В соответствии с механизмом снижения портального давления все лекарственные средства можно разделить на две основные группы:

В настоящее время терлипрессин доступен и в РФ. До этого он с успехом применялся для лечения кровотечений из ВРВ, а также гепаторенального синдрома у больных циррозом печени в европейских странах.

Терлипрессин (Н-триглицил-8-лизин-вазопрессин), синтетический аналог гормона задней доли гипофиза – вазопрессина с более выраженым, чем у природного вещества, сосудосуживающим действием. Фармакологические свойства терлипрессина проявляются в сосудосуживающем действии на артериолы, венулы и вены висцеральных органов и гладкую мускулатуру, что способствует уменьшению кровотока через печень и снижению портального давления. Действие терлипрессина по времени более продолжительно, чем лизинвазопрессина.

Мета-анализ 20 рандомизированных исследований с участием 1609 пациентов по оценке безопасности и эффективности применения терлипрессина при острых кровотечениях из ВРВ показал, что его использование приводит к статистически значимому снижению общей летальности по сравнению с плацебо (уменьшение относительного риска на 34%).

Высокая частота побочных эффектов в результате системного действия вазопрессина (сердечная, мозговая, мезентериальная ишемия, артериальная гипертензия, флебиты), даже при одновременном введении нитратов, ограничивает его широкое использование (в Европе не применяется). Терлипрессин имеет меньшее число побочных эффектов, чем вазопрессин, и используется значительно чаще. В случае отсутствия терлипрессина возможно назначение соматостатина, октреотида или вапреотида.

При массивном кровотечении из ВРВ пищевода и кардиального отдела желудка, когда проведение лигирования или склерозирующей терапии оказывается невозможным из-за плохой видимости, больным устанавливают трехпросветный зонд-обтуратор Блэкмора (SengstakenBlakemore). При локализации варикозных вен в фундальном отделе желудка можно использовать зонд Linton-Nachlass (устанавливают на срок не более 12–24 ч). У некоторых пациентов после удаления зонда есть вероятность возобновления кровотечения.

Невозможность остановки кровотечения из варикозных вен пищевода, его быстрые рецидивы после первоначального гемостаза, а также необходимость применения большого количества консервированной крови (свыше 6 доз в течение 24 ч) служат показаниями к хирургическому лечению (шунтирующие операции, транссекция пищевода).

Суммировать рекомендации по лечению острых варикозных кровотечений можно следующим образом:

Первичная профилактика проводится у больных циррозом печени классов А и В по Child– Pugh с ВРВ пищевода и желудка малой степени выраженности и/или при портальной гипертензионной гастропатии [12]. Для этого применяются неселективные β-адреноблокаторы (пропранолол, надолол, тимолол), которые позволяют снизить риск первого кровотечения приблизительно на 30–40%. Препараты целесообразно назначать в дозе, снижающей частоту пульса в покое на 25%, либо, при исходно низком пульсе, до 55 ударов в минуту. Дозы пропранолола могут варьировать от 10 мг/сут внутрь (начальная) до 320 мг/сут (максимальная) и подбираются индивидуально. При этом более эффективным является назначение препарата в вечернее время.

Возможно сочетание неселективных β-адренорецепторов с нитратами (изосорбида-5-моно-нитратом). Также перспективной альтернативой неселективным β-адреноблокаторам может быть карведилол (неселективный β-адреноблокатор с существенной анти-α1-адренергической активностью).

У больных с ВРВ пищевода и желудка 2–3-й стадий медикаментозную профилактику необходимо сочетать с эндоскопическим лигированием. В случае противопоказаний альтернативой служит применение изосорбида 5-мононитрата. При достижении целевых дозировок β-блокаторов градиент портального давления снижается <10 мм рт. ст., что уменьшает риск кровотечения.

Вторичная профилактика должна начинаться как можно скорее, так как первый эпизод желудочно-кишечного кровотечения у пациентов с ЦП в 60% случаев сопровождается его рецидивом. Больным, не получавшим первичной профилактики, назначают β-блокаторы (возможно сочетание с изосорбида мононитратом) либо проводят эндоскопическое лигирование, или рекомендуют комбинировать оба метода лечения. Пациенты, получавшие β-блокаторы, подвергаются эндоскопическому лигированию ВРВ с 6-х суток от момента первого кровотечения.

При отсутствии эффекта от эндоскопической и медикаментозной терапии возможно проведение TIPS с дальнейшим выполнением пересадки печени.

Гипонатриемия разведения, или дилюционная гипонатриемия, у пациентов с ЦП представляет собой клинический синдром и диагностируется на основании следующих признаков:

Гипонатриемия разведения встречается в среднем у трети (30–35%) внутригоспитальных больных с циррозом печени и асцитом и служит негативным прогностическим признаком [11]. Гипонатриемию разведения следует отличать от истинной гипонатриемии, которая развивается при уменьшении объема циркулирующей плазмы вследствие передозировки диуретических препаратов у больных без асцита и отеков.

Предрасполагающими факторами к развитию дилюционной гипонатриемии считаются прием НПВС и выполнение объемного парацентеза без последующего введения плазмозамещающих растворов.

У больных ЦП дилюционная гипонатриемия, как правило, развивается в течение нескольких дней – недель, хотя возможны и острые состояния. У большинства пациентов уровень натрия сыворотки крови колеблется от 125 до 130 ммоль/л, однако у части больных этот показатель может снижаться до 110 –125 ммоль/л. Клинически гипонатриемия проявляется тошнотой, рвотой, апатией, анорексией, летаргией, судорогами, дезориентацией, головной болью. Неврологические симптомы, возникшие при этом состоянии, бывают трудно отличимы от проявлений печеночной энцефалопатии.

Первый шаг в лечении дилюционной гипонатриемии – ограничение введения жидкости и отмена диуретических препаратов (уровень Na ниже 125 ммоль/л). Ограничение объема жидкости до 1 л в день предотвращает дальнейшее падение уровня натрия, но не приводит к его повышению. В дополнение к ограничению потребляемой жидкости больные должны соблюдать бессолевую диету. В этих условиях назначение гипертонических солевых растворов нецелесообразно из-за их низкой эффективности, дополнительного увеличения объема внеклеточной жидкости и возможного усугубления отеков и асцита. Ниже приводится дифференциальный диагноз гипонатриемии с гипоосмоляльной гипонатриемией:

В настоящее время ожидаются результаты мультицентровых клинических исследований III фазы по применению антагонистов специфических V2 рецепторов антидиуретического гормона.

Остеопения и остеопороз являются распространенным осложнением цирроза печени (частота развития варьирует от 20 до 50%). Причина возникновения данного осложнения многофакториальна (гипербилирубинемия, гипогонадизм, изменения в метаболизме Ca++ и витамина D, дефицит витамина К). Остеопороз приводит к переломам костей и оказывает существенное влияние на продолжительность и качество жизни больных.

Оценка состояния костной ткани рекомендуется у всех пациентов с хроническими заболеваниями печени (денситометрия поясничных позвонков и шейки бедра). При наличии клинических проявлений (боли в спине, снижение роста больного, усиление кифоза) показано проведение рентгенографии позвоночника в боковой проекции для исключения остеопоротических деформаций позвонков. Однако следует принять во внимание, что в настоящее время не разработаны рекомендации по лечению данной группы осложнений у больных ЦП.

На современном этапе отмечается тенденция к более раннему определению показаний к трансплантации, так как, учитывая нехватку доноров и длинные сроки ее ожидания, раннее и вместе с тем обоснованное включение в Лист ожидания дает возможность пациенту с ЦП дольше находиться в поле зрения трансплантолога, что увеличивает шансы на операцию. Вместе с тем, суммируя результаты нескольких исследований, проведенных американским обществом трансплантологов и американским обществом по изучению болезней печени, было достигнуто соглашение о том, что только больные с имеющимися на данный момент показаниями для трансплантации должны включаться в Лист ожидания. Пациенты с расчетом на необходимость такой терапии в будущем включаться в него не должны.

Наличие необратимого заболевания печени с прогнозом жизни менее 12 месяцев, отсутствие других методов лечения или диагноз хронического заболевания печени, значительно снижающего качество жизни и трудоспособность пациента, а также прогрессирующее заболевание с ожидаемой продолжительностью жизни меньшей, чем в случае трансплантации, являются показаниями для ее проведения. Данный радикальный метод показан практически всем больным с терминальной стадией заболеваний печени, осложненных кровотечением из ВРВ пищевода/желудка, асцитом, ГРС, энцефалопатией, СБП. Дополнительными показаниями к операции являются выраженная утомляемость, невозможность вести нормальный образ жизни, заметное похудание и упорный кожный зуд. Пациенты с циррозом, которые перенесли пищеводное или желудочное кровотечение как следствие портальной гипертензии и/или хотя бы один эпизод спонтанного бактериального перитонита, соответствуют минимальным критериям включения в Лист ожидания независимо от класса по Child–Pugh.

Следует подчеркнуть, что наличие у пациентов с циррозом ВРВ пищевода и/или кардии и имеющееся в анамнезе кровотечение из них рассматриваются большинством авторов как настоятельное показание к трансплантации печени, несмотря на удовлетворительную ее функцию.

Таким образом, главным принципом при определении показаний для ортотопической трансплантации печени является прогнозирование того, что выживаемость после ее выполнения превысит продолжительность жизни больного без нее. К основным противопоказаниям для проведения операции относят:

Тромбоз воротной вены (ТВВ) при ЦП является частым осложнением (от 8 до 25%). Вероятность возникновения ТВВ увеличивается по мере прогрессирования заболевания. У больных с декомпенсированной стадией цирроза, находящихся в Листе ожидания трансплантации, она составляет до 30% при наличии ГЦК. При циррозе печени ТВВ связывают со снижением скорости портального кровотока из-за развития портальной гипертензии и снижением синтеза естественных антикоагулянтов (протеинов С и S, антитромбина III) вследствие печеночной недостаточности. Клинически тромбоз воротной вены проявляется: кровотечением из ВРВП, развитием рефрактерного асцита, тромбоза брыжеечной вены, вздутием живота и нарушением перистальтики кишечника, увеличением размеров селезенки, болью в животе, тошнотой, энцефалопатией, желтухой, лихорадкой и другими симптомами печеночной недостаточности.

Для постановки диагноза необходимо проведение ультразвукового исследования органов брюшной полости с УЗ-допплерографией системы воротной вены, КТ органов брюшной полости с ангиографией системы воротной вены. Признаками ТВВ являются обнаружение эхопозитивного образования в воротной вене и отсутствие в ней кровотока по данным допплеровского исследования. Большими диагностическими возможностями обладают спиральная компьютерная томография и магнитно-резонансная томография, хотя их использование необязательно при четком определении тромбоза воротной вены по результатам УЗИ.

Предлагаются различные подходы к терапии указанного осложнения. В частности, изучается эффективность использования антикоагулянтов (низкомолекулярных гепаринов, сулодексида) у пациентов с ЦП, состоящих в Листе ожидания трансплантации. По наблюдениям B. John и соавт., использование антикоагулянтной терапии, которая способствует восстановлению проходимости сосуда, приводит к реканализации последнего в 25–69% случаев.

В последние 15–20 лет циррозу печени и его осложнениям было посвящено множество клинических и экспериментальных исследований. Достигнуты успехи в изучении этиологических и предрасполагающих к этому заболеванию факторов, применяются новые методы лечения таких пациентов. Вместе с тем многие вопросы патогенеза осложнений ЦП остаются недостаточно изученными, а результаты научных исследований, проводимых в этом направлении, – противоречивыми. Единственный эффективный способ радикальной помощи рассматриваемой категории больных – трансплантация печени, которую, к сожалению, не всегда можно выполнить своевременно. Правильно подобранная тактика лечения осложнений цирроза печени – очень трудная задача, но ее выполнение позволит пациентам благополучно дождаться трансплантации органа.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.

V.T. Ivashkin^[12], M.V. Mayevskaya^[5], Ch.S. Pavlov^[5], Ye.A. Fedosyina^[5], Ye.N. Bessonova^[13] , I.Yu. Pirogova^[14]

Федосьина Екатерина Александровна – кандидат медицинских наук, врач отделения гепатологии Клиники пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии им. В.Х. Василенко УКБ № 2 ФГБОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова». Контактная информация: starkat@mail. ru; 119991, Москва, ул. Погодинская, д. 1, стр. 1

Fedosyina Yekaterina A. — MD, doctor of hepatology department, Vasilenko Clinic of internal diseases propedeutics, gastroenterology and hepatology, UCH No. 2, Sechenov First Moscow state medical university. Contact information: starkat@mail. ru; 119991, Moscow, Pogodinskaya str., 1, bld. 1

Маевская Марина Викторовна – доктор медицинских наук, профессор, главный научный сотрудник научно-исследовательского отдела инновационной терапии ФГБОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова». Контактная информация: maevskaya@rsls. ru; 119991, Москва, ул. Погодинская, д. 1, стр. 1

Mayevskaya Marina V. — MD, PhD, professor, chief research associate, Scientific and educational clinical center of innovative therapy, Sechenov First Moscow state medical university. Contact information: maevskaya@rsls. ru; 119991, Moscow, Pogodinskaya str., 1, bld. 1

Получено: 22.12.15

Received: 22.12.15

Цель публикации. На основании современных исследований сформулировать рекомендации для врачей по диагностике и принципам лечения оснновных осложнений цирроза печени (ЦП) — печеночной энцефалопатии (ПЭ), асцита, гепаторенального синдрома (ГРС), спонтанного бактериального перитоника, варикозных кровотечений, гипонатриемии разведения.

Основные положения. В настоящее время выделяют следующие формы ПЭ в зависимости от причин, которые привели к ее развитию: А – печеночная энцефалопатия в результате острой печеночной недостаточности; В – портосистемное шунтирование в отсутствие ЦП; С – печеночная энцефалопатия у больных, страдающих циррозом. Выделяют следующие стадии ПЭ: минимальная (латентная), 1-я (легкая), 2-я (средняя), 3-я (тяжелая), 4-я (кома). Лечение ПЭ включает выявление и устранение разрешающих факторов, назначение очистительных клизм и антибиотиков (преимущественно не всасывающихся в просвете кишечника), препаратов лактулозы, L-орнитин-L-аспартата.

Асцит встречается более чем у 50% больных с 10-летней историей заболевания печени. В практической работе очень удобна классификация Международного общества по изучению асцита (International Ascetic Club), которая подразделяет его на три степени в зависимости от выраженности процесса. Если правильное назначение мочегонных препаратов не приводит к уменьшению асцита, то его называют резистентным. Больным с напряженным асцитом выполняется лечебный объемный парацентез с обязательным исследованием асцитической жидкости. С учетом стадии асцита рекомендуется диета с или без сочетания с мочегонными препаратами.

Основным инфекционным осложнением ЦП служит спонтанный бактериальный перитонит, который характеризуется содержанием в асцитической жидкости нейтрофилов более 250 в 1 мм³ и отсутствием интраабдоминального источника инфекции. В лечении используются антибиотики широкого спектра действия, преимущественно – цефалоспорины 3-го поколения.

Гепаторенальный синдром – функциональная почечная недостаточность, протекающая без органических изменений почек, выделяют ГРС 1-го и 2-го типа. Из фармакологических средств препаратами выбора считаются системные вазоконстрикторы и плазмозаменители (альбумин с соответствующим расчетом дозы).

Варикозное расширение вен пищевода и желудка с кровотечением из них – основное клиническое проявление портальной гипертензии. Лечение острых варикозных кровотечений включает комбинацию вазоактивных препаратов и эндоскопические процедуры (лигирование или склеротерапию).

Гипонатриемия разведения (уровень натрия сыворотки крови колеблется от 125 до 130 ммоль/л) встречается в среднем у трети внутригоспитальных больных с ЦП и асцитом, клинически может проявляться тошнотой, рвотой, апатией, анорексией, летаргией, судорогами, дезориентацией, головной болью. Первый шаг в лечении дилюционной гипонатриемии – ограничение введения жидкости и отмена диуретических препаратов.

Заключение. Правильно подобранная тактика лечения осложнений цирроза печени – очень трудная задача, но ее выполнение необходимо, что, в частности, позволит пациентам благополучно дождаться трансплантации органа.

Ключевые слова: цирроз печени, печеночная энцефалопатия, асцит, гепаторенальный синдром, спонтанный бактериальный перитонит, кровотечения из варикозно-расширенных вен пищевода, гипонатриемия разведения, диагностика, лечение.

Aim of publication. To define guidlines for doctors on diagnosis and principles of treatment of main complications of the liver cirrhosis (LC)^ hepatic encephalopahy (PE), ascites, hepatorenal syndrome(GRS), spomtaneous bacterial peritonits, varicose bleeding and dilution hyponatremia according to modern studies.

Summary. At the present time following forms of PE are defined according to the causative factors: A — hepatic encephalopathy as a result of acute liver failure; B — portosystemic shunting in absence of the LC; C — hepatic encephalopathy in cirrhotic patients. Following stages of PE are described: minimal (latent), 1st (mild), 2nd (moderate), 3rd (severe) and 4th (coma). Treatment of PE includes detection and elimination of resolution factors, prescription of purgative enemas and antibiotics (mainly non-absorbable in intestinal lumen), lactulose agents and L-ornithine-L-aspartate.

Ascites occurs in over 50% of patients with 10-year history of liver disease. In clinical practice classification of the International Ascites Club which subdivides it into three degrees according to severity is very convenient. If correct prescription of diuretics does not result in ascites reduction, it is classified as resistant. The patient with tense ascites should undergo thrapeutic volume paracentesis with obligatory investigation of ascitic fluid. Taking into account the stage of ascites diet alone or with combination to diuretic drugs is recommended.

The main infection-related complication of LC is spontaneous bacterial peritonitis which is characterized by ascitic fluid neutrophile count over 250 per 1 mm3 and lack of intraabdominal source of infection. The treatment require broad spectrum antibiotics, mainly — 3rd generation cephalosporins.

Hepatorenal syndrome is the functional renal failure that develops without organic changes of the kidneys. Two type of HRS are defined. Pharmacotherapy includes system vasoconstrictors and plasma substitutes as a drugs of the choice (albumin with relevant dose calculation).

Varicose esophageal and stomach veins with varicose bleeding is main clinical manifestation of portal hypertension. Treatment of acute varicose bleeding includes combination of vasoactive drugs and endoscopic procedures (ligation or sclerotherapy).

Dilution hyponatremia (plasma sodium level ranges from 125 to 130 mmol/l) occurs on average in a third of intrahospital patients with LC and ascites, clinically manifests as nausea, vomiting, apathy, anorexia, lethargy, cramps, disorientation, headache. Restriction of fluid infusion and cessation of diuretic drugs is the first step in dilution hyponatremia treatment.

Conclusion. Correct selection of treatment approach of liver cirrhosis complications is very difficult issue, but it should be performed anyhow that, in particular, will allow patients to survive up to organ transplantation safely.

Key words: liver cirrhosis, hepatic encephalopathy, ascites, hepatorenal syndrome, spontaneous bacterial peritonitis, esophageal varicose bleeding, dilution hyponatremia, diagnosis, treatment.

Для цитирования: Ивашкин В.Т., Маевская М.В., Павлов Ч.С., Федосьина Е.А., Бессонова Е.Н., Пирогова И.Ю., Гарбузенко Д.В. Клинические рекомендации Российского общества по изучению печении Российской гастроэнтерологической ассоциации по лечению осложнений цирроза печени. Рос журн гастроэнтерол гепатол колопроктол 2016;26(4):71-102

For citation: Ivashkin V.T., Mayevskaya M.V., Pavlov Ch. S., Fedosyina Ye. A., Bessonova Ye. N., Pirogova I.Yu., Garbuzenko D.V. Treatment of liver cirrhosis complications: Clinical guidelines of the Russian Scientific Liver Society and Russian gastroenterological association. Ross z gastroenterol gepatol koloproktol 2016;26(4):71-102

Цирроз печени (ЦП) по определению ВОЗ – это диффузный процесс, характеризующийся фиброзом и трансформацией нормальной структуры органа с образованием узлов. ЦП представляет собой финальную стадию ряда хронических заболеваний печени. Прогноз жизни пациентов с ЦП во многом зависит от развития его осложнений, среди которых к наиболее важным относятся следующие [3]:

Чаще всего для оценки тяжести состояния больных ЦП применяется классификация по Child-Turcotte-Pugh (табл.1).

При сумме баллов менее 5 средняя продолжительность жизни пациентов составляет 6,4 года, при сумме 12 и более – 2 месяца [2].

Другая оценочная шкала – MELD (Model for End-stage Liver Disease) была разработана в 2002 г. в США для определения очередности трансплантации печени в Листе ожидания процедуры. Индекс MELD рассчитывается по формуле:

MELD = 10×(9,57Ln (уровень креатинина) + 0,378Ln (уровень общего билирубина) + 1,12 (МНО))+6,43.

MELD калькулятор (источник)

Применяются следующие правила расчета: минимальное значение для любой из трех переменных – 1 мг/дл, максимальный возможный уровень креатинина – 4 мг/дл, максимальное значение для индекса MELD – 40.

Еще более точным методом оценки тяжести состояния больного ЦП и его очередности в Листе ожидания пересадки печени является модификация этой шкалы – MELD Na, где наряду с вышеуказанными показателями учитывается уровень Na у обследуемого. При использовании классификации MELD было выявлено, что она обладает большой достоверностью при прогнозировании летального исхода в течение 3 месяцев у пациентов с декомпенсированным циррозом. Так, при MELD >35 баллов летальный исход прогнозируется в 80% случаев, от 20 до 34 баллов – в 10–60%, при MELD <8 баллов пациент является амбулаторным и нуждается в активном наблюдении. Учитывая то, что лица с терминальной стадией хронического заболевания печени являются крайне нестабильной категорий больных, с частыми декомпенсациями основного процесса и развитием тяжелых осложнений, возникает необходимость регулярного пересчета MELD (табл.2).

Печеночная энцефалопатия – комплекс потенциально обратимых нервно-психических нарушений, возникающих в результате печеночной недостаточности и/или портосистемного шунтирования крови.

Существует два основных механизма развития ПЭ. С одной стороны – это выраженное снижение детоксицирующей функции печени вследствие острого или хронического заболевания. С другой стороны – формирование функциональных или органических шунтов между системами портального и общего кровообращения, что ведет к проникновению токсических продуктов кишечного происхождения в головной мозг [22].

Асцит – патологическое накопление жидкости в брюшной полости, встречается более чем у 50% больных с 10-летней историей заболевания печени и значительно ухудшает прогноз жизни пациентов с ЦП. В течение первого года от момента появления асцита выживает от 45 до 82% пациентов, в течение пяти лет – менее 50% [13].

Бактериальные инфекции у больных ЦП присутствуют на момент госпитализации у 25–30% пациентов и повышают риск смерти в первый месяц на 38%. К наиболее распространенным инфекционным осложнениям относятся: СБП, мочевая инфекция, пневмония, инфекции мягких тканей и бактериемия. Тяжесть состояния по классификации MELD, большое количество инвазивных процедур, маленькое расстояние между кроватями и пребывание в условиях клиники

служат предрасполагающими факторами для развития нозокомиальной инфекции у больных циррозом [16, 24].

По времени возникновения выделяют инфекции:

По ответу на терапию выделяют бактерии с:

Диагностический поиск при подозрении на инфекционное осложнение при ЦП включает детальное изучение жалоб и анамнеза, полное физикальное обследование, подсчет нейтрофилов в общем анализе крови, диагностический парацентез с посевом асцитической жидкости, посев крови, анализ мочи и посев мочи, общий анализ мокроты, рентгенологическое исследование органов грудной клетки, посев кала, исследование токсинов А и В Cl difficile в кале, оценку признаков системной реакции организма (Systemic inflammatory response syndrome, SIRS) на воздействие различных сильных раздражителей (инфекция, травма, операция).

Критерии SIRS:

VRE – ванкомицинрезистентные Enterococcus

* При высоком риске VRE ванкомицин следует заменить на даптомицин или линезолид внутривенно.
** В том числе инфекции, связанные с медицинской помощью.
#Пневмония, связанная с искусственной вентиляцией легких, [любая] предшествующая антибактериальная терапия, носители MRSA (метициллинрезистентные St. aureus) в носоглотке.

* В том числе инфекции, связанные с медицинской помощью.

Диагностика бактериальных осложнений ЦП часто представляет сложности в связи со стертой клинической картиной заболевания. Иногда инфекционные осложнения проявляются лишь усугублением печеночной энцефалопатии. К простым и доступным скрининговым тестам на наличие бактериальной инфекции при циррозе печени относится С-реактивный белок (СРБ) и прокальцитонин (>0,5 нг/мл).

Алгоритм назначения эмпирической антибактериальной терапии при инфекционных осложнениях ЦП представлен на рис.5.

К препаратам выбора при мочевой инфекции относятся β-лактамы (фторхинолоны, триметоприм-сульфаметоксазол) при внебольничной инфекции, нитрофуран (фосфомицин) при инфекции, связанной с оказанием медицинской помощи, или карбапенем внутривенно + гликопептид при нозокомиальной инфекции (рис.6) [10].

В случае развития нозокомиальных инфекций в регионах с высокой частотой выявления MDR- штаммов необходима «тяжелая артиллерия» в виде карбапенема, цефалоспорина, гликопептида (табл.10).

При эмпирической антибактериальной терапии нозокомиальных инфекций в регионах с низкой частотой выявления MDR-штаммов предпочтение следует отдать пиперациллин-тазобактаму, нитрофуранам и комбинации цефтазидима и клоксациллина (табл.11).

Эмпирическая антибактериальная терапия нозокомиальных инфекций в регионах с высокой частотой выявления ESBL-штаммов (ESBL – Enterobacteriaceae, продуцирующие β-лактамазу расширенного спектра) представлена в табл.12.

В регионах с высокой частотой выявления ESBL- и VSE-штаммов эмпирическая антибактериальная терапия нозокомиальных инфекций также включает в себя карбапенемы, цефалоспорины, гликопептиды (табл.13).

Эмпирическая антибактериальная терапия нозокомиальных инфекций в регионах с высокой частотой выявления ESBL- и VRE-штаммов представлена в табл.14.

В случае нахождения больного в отделении интенсивной терапии и наличия тяжелого сепсиса или шока (по шкалам оценки тяжести состояния APACHE III ≥15 или SOFA >8) возможно применение эмпирической антибактериальной терапии, представленной на рис.7.

Цирроз печени часто служит причиной вторичного иммунодефицита. Спонтанный бактериальный перитонит, возможно, самое характерное инфекционное осложнение ЦП: по данным литературы, его выявляют у 7 –31% больных с асцитом.

Гепаторенальный синдром – функциональная почечная недостаточность, протекающая без органических изменений почек. Международное общество по изучению асцита для установления диагноза ГРС рекомендует использовать следующие критерии [13]:

У больных с декомпенсированным циррозом печени в конечном итоге присоединяется и прогрессирует функциональная почечная недостаточность. Примерно у 15% пациентов ГРС развивается в течение 6 месяцев от момента первой госпитализации по поводу асцита, у 40% – в течение 5 лет.

Кровотечение из варикозно-расширенных вен пищевода и желудка – критическое состояние, при котором в последующие 6 недель умирает более 20% больных. У 30% пациентов с вирусным циррозом печени ВРВ пищевода формируются в течение 5 лет, при алкогольном циррозе – в 50% случаев за 2 года.

Варикозное расширение вен пищевода и желудка с кровотечением из них – клиническое проявление портальной гипертензии (ПГ). В настоящее время принято следующее определение ПГ – это клинический симптомо-комплекс, который гемодинамически проявляется патологическим повышением портального градиента давления (разность давления в воротной и нижней полой вене), что сопровождается формированием портосистемных коллатералей, через которые происходит сброс крови из портальной вены в обход печени. В норме портальный градиент составляет 1–5 мм рт ст. Клинически значимой ПГ становится при повышении портального градиента давления >10 мм рт ст. [9]. Классификация портальной гипертензии основана на локализации портального блока [12].

Гипонатриемия разведения, или дилюционная гипонатриемия, у пациентов с ЦП представляет собой клинический синдром и диагностируется на основании следующих признаков:

Гипонатриемия разведения встречается в среднем у трети (30–35%) внутригоспитальных больных с циррозом печени и асцитом и служит негативным прогностическим признаком [11]. Гипонатриемию разведения следует отличать от истинной гипонатриемии, которая развивается при уменьшении объема циркулирующей плазмы вследствие передозировки диуретических препаратов у больных без асцита и отеков.

Предрасполагающими факторами к развитию дилюционной гипонатриемии считаются прием НПВС и выполнение объемного парацентеза без последующего введения плазмозамещающих растворов.

Остеопения и остеопороз являются распространенным осложнением цирроза печени (частота развития варьирует от 20 до 50%). Причина возникновения данного осложнения многофакториальна (гипербилирубинемия, гипогонадизм, изменения в метаболизме Ca++ и витамина D, дефицит витамина К). Остеопороз приводит к переломам костей и оказывает существенное влияние на продолжительность и качество жизни больных.

Оценка состояния костной ткани рекомендуется у всех пациентов с хроническими заболеваниями печени (денситометрия поясничных позвонков и шейки бедра). При наличии клинических проявлений (боли в спине, снижение роста больного, усиление кифоза) показано проведение рентгенографии позвоночника в боковой проекции для исключения остеопоротических деформаций позвонков. Однако следует принять во внимание, что в настоящее время не разработаны рекомендации по лечению данной группы осложнений у больных ЦП.

На современном этапе отмечается тенденция к более раннему определению показаний к трансплантации, так как, учитывая нехватку доноров и длинные сроки ее ожидания, раннее и вместе с тем обоснованное включение в Лист ожидания дает возможность пациенту с ЦП дольше находиться в поле зрения трансплантолога, что увеличивает шансы на операцию. Вместе с тем, суммируя результаты нескольких исследований, проведенных американским обществом трансплантологов и американским обществом по изучению болезней печени, было достигнуто соглашение о том, что только больные с имеющимися на данный момент показаниями для трансплантации должны включаться в Лист ожидания. Пациенты с расчетом на необходимость такой терапии в будущем включаться в него не должны.

Наличие необратимого заболевания печени с прогнозом жизни менее 12 месяцев, отсутствие других методов лечения или диагноз хронического заболевания печени, значительно снижающего качество жизни и трудоспособность пациента, а также прогрессирующее заболевание с ожидаемой продолжительностью жизни меньшей, чем в случае трансплантации, являются показаниями для ее проведения. Данный радикальный метод показан практически всем больным с терминальной стадией заболеваний печени, осложненных кровотечением из ВРВ пищевода/желудка, асцитом, ГРС, энцефалопатией, СБП. Дополнительными показаниями к операции являются выраженная утомляемость, невозможность вести нормальный образ жизни, заметное похудание и упорный кожный зуд. Пациенты с циррозом, которые перенесли пищеводное или желудочное кровотечение как следствие портальной гипертензии и/или хотя бы один эпизод спонтанного бактериального перитонита, соответствуют минимальным критериям включения в Лист ожидания независимо от класса по Child–Pugh.

Следует подчеркнуть, что наличие у пациентов с циррозом ВРВ пищевода и/или кардии и имеющееся в анамнезе кровотечение из них рассматриваются большинством авторов как настоятельное показание к трансплантации печени, несмотря на удовлетворительную ее функцию.

Таким образом, главным принципом при определении показаний для ортотопической трансплантации печени является прогнозирование того, что выживаемость после ее выполнения превысит продолжительность жизни больного без нее. К основным противопоказаниям для проведения операции относят:

Тромбоз воротной вены (ТВВ) при ЦП является частым осложнением (от 8 до 25%). Вероятность возникновения ТВВ увеличивается по мере прогрессирования заболевания. У больных с декомпенсированной стадией цирроза, находящихся в Листе ожидания трансплантации, она составляет до 30% при наличии ГЦК. При циррозе печени ТВВ связывают со снижением скорости портального кровотока из-за развития портальной гипертензии и снижением синтеза естественных антикоагулянтов (протеинов С и S, антитромбина III) вследствие печеночной недостаточности. Клинически тромбоз воротной вены проявляется: кровотечением из ВРВП, развитием рефрактерного асцита, тромбоза брыжеечной вены, вздутием живота и нарушением перистальтики кишечника, увеличением размеров селезенки, болью в животе, тошнотой, энцефалопатией, желтухой, лихорадкой и другими симптомами печеночной недостаточности.

Для постановки диагноза необходимо проведение ультразвукового исследования органов брюшной полости с УЗ-допплерографией системы воротной вены, КТ органов брюшной полости с ангиографией системы воротной вены. Признаками ТВВ являются обнаружение эхопозитивного образования в воротной вене и отсутствие в ней кровотока по данным допплеровского исследования. Большими диагностическими возможностями обладают спиральная компьютерная томография и магнитно-резонансная томография, хотя их использование необязательно при четком определении тромбоза воротной вены по результатам УЗИ.

Предлагаются различные подходы к терапии указанного осложнения. В частности, изучается эффективность использования антикоагулянтов (низкомолекулярных гепаринов, сулодексида) у пациентов с ЦП, состоящих в Листе ожидания трансплантации. По наблюдениям B. John и соавт., использование антикоагулянтной терапии, которая способствует восстановлению проходимости сосуда, приводит к реканализации последнего в 25–69% случаев.

В последние 15–20 лет циррозу печени и его осложнениям было посвящено множество клинических и экспериментальных исследований. Достигнуты успехи в изучении этиологических и предрасполагающих к этому заболеванию факторов, применяются новые методы лечения таких пациентов. Вместе с тем многие вопросы патогенеза осложнений ЦП остаются недостаточно изученными, а результаты научных исследований, проводимых в этом направлении, – противоречивыми. Единственный эффективный способ радикальной помощи рассматриваемой категории больных – трансплантация печени, которую, к сожалению, не всегда можно выполнить своевременно. Правильно подобранная тактика лечения осложнений цирроза печени – очень трудная задача, но ее выполнение позволит пациентам благополучно дождаться трансплантации органа.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.