Рекомендации по диагностике и лечению взрослых больных гепатитом С

Пункционная биопсия печени (ПБП) — широкодоступный и безопасный метод оценки морфологических изменений печени у пациентов с ХГС. ПБП позволяет оценить локализацию и распространенность фибротического процесса и некровоспалительных изменений. Результаты ПБП легко интерпретируются и поддаются полуколичественной оценке. ПБП проводится в динамике с целью оценки прогрессирования поражения печени при ХГС. ПБП — единственный доступный метод, позволяющий оценить вклад сопутствующих заболеваний (стеатогепатит, гемохроматоз, аутоиммунный гепатит и т.д.) в патологический процесс и их влияние на течение и эффективность лечения ХГС. Необходимо помнить, что ПБП имеет ряд ограничений: в частности имеет значение опыт врача, проводящего пункцию, и морфолога, оценивающего морфологические изменения, малый объем образцов ткани печени; инвазивность и дискомфорт для пациентов; риск развития осложнений.

ПБП как «золотой стандарт» диагностики хронических гепатитов требует строгого выполнения ее правил в условиях специализированных отделений и наличия квалифицированных морфологов.

Оценка результатов ПБП (см. табл. 4 и табл. 5) проводится с применением полуколичественных шкал описания степени некрозовоспалительных изменений и стадии фиброза в ткани печени — Knodell, Ishak, METAVIR и др. [14, 58, 59, 60].

На основании результатов исследований, проведенных за рубежом и в России, доказана диагностическая точность эластометрии (эластографии) и лабораторных тестов крови, основанных на определении био- маркеров в образцах сыворотки крови, в неинвазивной оценке стадий фиброза печени [14, 27, 28, 46, 131]. Комбинация эластометрии и лабораторных тестов повышает точность оценки стадии фиброза.

Эластометрия — исследование проводится на аппарате FibroScan и позволяет судить об изменении эластических свойств печени на основании отраженных вибрационных импульсов и последующего их компьютерного анализа. Применение эластографии возможно на всех стадиях фиброза печени (F0–F4) у больных ХГС.

К преимуществам метода относят:

Интерпретация результатов эластометрии затруднена в случаях:

Критерии успешного результата исследования:

Рекомендованные пороговые значения для выявления выраженного фиброза и цирроза печени составляют: фиброз Ф3 = 9,5 кПа; фиброз Ф4 = 12,5 кПа [59].

Эластометрию селезенки и печени можно использовать для оценки наличия портальной гипертензии у пациентов с ЦП в исходе ХГС. Диагностическая значимость положительного результата для выявления варикозного расширения вен пищевода составляет:

Оценивать выраженность фиброза и дифференцировать фиброз (F1–F3) от цирроза печени (F4) у пациентов с ХГС возможно:

Интерпретация результатов ФиброТеста затруднена в случаях:

Интерпретация результатов ФиброМетра затруднена в случаях:

Острый гепатит С (В17.1) — вирусный гепатит с контактным механизмом передачи возбудителя — ВГС, характеризующийся высокой частотой формирования хронических форм болезни (50–80%) и возможностью последующего развития у части больных ЦП и ГЦК. Большинство пациентов с ОГС не демонстрируют никаких симптомов заболевания, у некоторых из них наступает спонтанная элиминация вируса, с которой ассоциируются следующие факторы: женский пол, молодой возраст, течение заболевания с клинической симптоматикой, клиренс РНК ВГС в течение 4 нед от начала клинической манифестации заболевания, генотип интерлейкина 28В (ИЛ- 28В) СС. Однако ни один из этих параметров не может лечь в основу предсказания характера течения заболевания у каждого конкретного пациента.

Острый гепатит С диагностируют на основании:

Подозрение на острый вирусный гепатит требует дифференциального диагноза. Основные лабораторные показатели, которые необходимо исследовать, указаны в табл. 2.

Хронический гепатит С (В18.2) — хроническое заболевание печени, продолжающееся более 6 мес, в основе которого лежат инфицирование и поражение печени ВГС, и манифестирующее морфологически некротическими, воспалительными и фибротическими изменениями печеночной ткани различной степени тяжести.

Диапазон исходов инфекции, вызванной ВГС, широк и колеблется от минимального до тяжелого поражения печени, включая развитие ЦП и ГЦК. Через 20–30 лет после инфицирования ВГС вероятность развития ЦП колеблется от 4 до 45%. Прогрессирование фиброза печени имеет нелинейный характер и длится, как правило, в течение 20–40 лет от момента инфицирования. У части больных этот процесс происходит чрезвычайно медленно.

Выделен ряд факторов, которые могут оказывать отрицательное влияние на естественное течение гепатита С: возраст старше 40 лет к моменту инфицирования, мужской пол, раса (не европеоидная), злоупотребление алкоголем, ожирение, нарушение обмена железа, метаболический синдром и др.

Хронический гепатит С диагностируют на основании выявления следующих показателей.

Если у пациента в сыворотке крови определяется РНК ВГС на протяжении более 6 мес, то можно говорить о ХГС. В том случае, если у пациента зарегистрирован положительный тест на анти-ВГС, но РНК ВГС обнаружить не удается, оснований для диагноза ХГС недостаточно.

Кроме того, нужно помнить о необходимости дифференциального диагноза ХГС и ОГС, который в 80% случаев протекает в безжелтушной форме. РНК ВГС может определяться в крови уже через 2 нед от момента заражения, еще до появления анти-ВГС; последние могут не отмечаться в течение первых 8–12 нед. Дифференциальный диагноз ОГС и ХГС обязательно должен включать анализ клинических, биохимических и эпидемиологических данных, например симптомы интоксикации и появление желтухи, высокая активность АЛТ и АСТ, особенно в сочетании с данными о недавнем переливании крови, инъекционном введении наркотических средств или других факторах риска инфицирования.

Следует помнить, что анти-ВГС и РНК ВГС могут обнаруживаться в крови в различных сочетаниях, и это требует дополнительной оценки клинических данных (табл. 3).

Для формирования окончательного диагноза целесообразно, особенно при выявлении только одного из двух маркеров ХГС, проводить повторное тестирование анти-ВГС и РНК ВГС.

Нередко ХГС протекает с нормальными значениями АЛТ и АСТ в сыворотке крови, при этом риск прогрессирования заболевания печени, как правило, низкий. Вместе с тем показано, что приблизительно у 25% пациентов с ХГС и нормальной активностью сывороточных аминотрансфераз при проведении биопсии печени определяются признаки фиброза. Если у больного ХГС регистрируется постоянно повышенная активность АЛТ и АСТ, то риск прогрессирования заболевания и развития его осложнений (в первую очередь — ЦП) существенно выше [58, 59].

Данные, полученные при ПБП, позволяют определить стадию заболевания (степень выраженности фиброза), что имеет решающее значение в выборе лечебной тактики: врачебное решение о проведении противовирусной терапии (ПВТ) или динамическое наблюдение за пациентом [14, 33, 58, 59]. Кроме того, при гистологическом исследовании определяется активность заболевания, а также могут быть обнаружены морфологические признаки, потенциально влияющие на течение ХГС: стеатоз, избыточное накопление железа и т.д. Для интерпретации результатов ПБП используются полуколичественные шкалы определения активности патологического процесса в печени и фиброза (Knodell, Ishak, METAVIR) (табл. 4, табл. 5).

Для определения стадии заболевания печени чаще применяется шкала METAVIR.

Впоследние годы предприняты и внедрены в клиническую практику неинвазивные методы оценки фиброза, прежде всего — эластометрия. Информативность этих методов зависит от соблюдения правил их выполнения (см. выше).

При ОГС показанием для проведения противовирусной терапии является подтвержденная виремия.

Своевременно начатое лечение может сопровождаться развитием УВО более чем у 90% больных ОГС (В2). Подобная закономерность отмечается при назначении «коротких» интерферонов, ПегИФН, а также ПППД [33, 53, 58, 59]. На основании накопленных к настоящему времени данных, рекомендации по специфическому лечению больных ОГС, независимо от генотипа ВГС, можно свести к нижеследующему.

Базисная терапия ОГС включает:

Цель терапии — улучшение качества и продолжительности жизни пациентов с ХГС (профилактика осложнений, ассоциированных с ВГС, заболеваний печени и внепеченочных заболеваний, включая воспалительно-некротическое поражение, фиброз, ЦП, декомпенсацию ЦП, ГЦК, манифестацию тяжелых внепеченочных проявлений и смерть), что может быть достигнуто только при эрадикации вируса, в клинической практике соответствующей устойчивому вирусологическому ответу (УВО). УВО означает отсутствие РНК ВГС в крови через 12 (УВО12) или 24 (УВО24) нед после окончания лечения при оценке с помощью чувствительных молекулярно-биологических методов с нижним пределом определения <15 МЕ/мл. Долгосрочные наблюдательные исследования показывают, что УВО соответствует излечению от ВГС- инфекции более чем в 99% случаев.

Решение о назначении ПВТ пациенту с ХГС должно быть индивидуализировано и основано на степени поражения печени (стадии заболевания), анализе вероятности успеха и потенциальных рисков развития нежелательных явлений ПВТ, наличия сопутствующих заболеваний и готовности пациента начать лечение. Причинная связь между заболеванием печени и инфекцией ВГС должна быть доказана [31, 33, 58, 59, 118].

Перед началом ПВТ необходимо оценить тяжесть поражения печени (стадию заболевания) и базовые вирусологические параметры (уровень вирусной нагрузки, генотип ВГС и субтип генотипа 1 ВГС), так как они определяют выбор схемы терапии и ее продолжительность. Особого внимания требует стадия заболевания, поскольку жизненный прогноз и вероятность ответа на ПВТ у пациента с ЦП существенно отличаются от таковых у пациентов без ЦП. На начальном этапе стадия фиброза печени может быть оценена неинвазивными методами, биопсия печени применяется в случаях недостоверности результатов неинвазивных исследований и вероятности наличия дополнительных причин поражения печени (А1). В связи с тем, что заболевание печени может прогрессировать у больных с постоянно нормальной активностью АЛТ, оценка тяжести поражения печени должна проводиться без учета этого показателя.

Генотипирование ИЛ-28В используется только при планировании лечения ХГС, вызванного генотипом 1, с использованием ПегИФН-α и рибавирина как наиболее доступной схемы терапии в условиях ограниченных экономических ресурсов.

Поскольку доступность тестирования мутаций резистентности ВГС очень ограниченна и вероятность достижения УВО при применении современных ПППД чрезвычайно высока, строгой необходимости в этом исследовании до начала ПВТ у пациентов без опыта лечения нет. Исключение составляет категория больных с генотипом 1а ВГС, которым планируется терапия симепревиром (СИМ) в сочетании с ПегИФН-α и РБВ: при выявлении у них замены Q80K NS3 белка вируса данная схема не показана, поскольку вероятность достижения УВО при наличии этой мутации составляет лишь 58% (для сравнения: у пациентов без замены УВО 85%).

Если тестирование мутаций резистентности все же доступно практикующему врачу, при планировании ПВТ, в составе которой будет ингибитор NS5A, целесообразно исследование региона, кодирующего белок NS5A. В табл. 6 указаны клинически значимые замены, обнаружение которых может повлиять на выбор тактики ведения пациента.

*Наиболее значимые замены выделены; Δ — делеция.

В настоящее время установить индивидуальный для пациента риск развития прогрессирующего заболевания печени невозможно, поэтому все пациенты с компенсированным и декомпенсированным хроническим поражением печени, этиологически связанным с ВГС, ранее получавшие или не получавшие терапию, вне зависимости от исходной биохимической активности (уровень АЛТ/АСТ), готовые получать ее и не имеющие противопоказаний, должны рассматриваться как кандидаты на лечение. Современные рекомендации определяют лишь сроки начала ПВТ в зависимости от степени морфологических изменений в ткани печени (стадии фиброза): можно или нельзя в настоящий момент времени отложить назначение ПВТ. Так, незамедлительное начало ПВТ показано пациентам с выраженным фиброзом (METAVIR F3) или ЦП (METAVIR F4), в том числе и с декомпенсированным; пациентам, находящимся в предтрансплантационном периоде или после трансплантации печени; пациентам с клинически значимыми внепеченочными проявлениями; пациентам, коинфицированным ВИЧ или ВГВ; пациентам с изнуряющей слабостью вне зависимости от стадии фиброза печени; лицам из групп риска передачи ВГС, включая лиц, употребляющих инъекционные наркотики, мужчин, имеющих секс с мужчинами и практикующих сексуальное поведение высокого риска, женщин детородного возраста, желающих забеременеть; пациентам, нуждающимся в гемодиализе; заключенным.

Пациентам с умеренным фиброзом (METAVIR F2) проведение ПВТ очень желательно. При менее выраженной степени фиброза (METAVIR F0–F1) решение о начале лечения принимается индивидуально и может быть отсрочено по согласованию с пациентом.

После достижения УВО на фоне проведения схем лечения, содержащих ИФН, возможно прекращение прогрессии фиброза печени и даже его регрессии, если до лечения регистрировалась доцирротическая стадия (METAVIR <F3). У пациентов с ЦП элиминация ВГС снижает скорость развития декомпенсации и может уменьшить, хотя и не исключает, вероятность возникновения ГЦК, особенно на фоне применения безинтерфероновых схем лечения. У этих пациентов скрининг ГЦК должен быть продолжен после элиминации ВГС (А1).

Лечение не рекомендовано пациентам с прогностически низкой продолжительностью жизни из-за сопутствующих заболеваний непеченочной этиологии.

Помимо вирусологических тестов (определение уровня РНК ВГС, генотипа и субтипа ВГС), определения стадии заболевания печени (выполнение биопсии печени или применение методов неинвазивной диагностики фиброза), пациент — кандидат для проведения ПВТ — должен быть обследован для исключения сопутствующих заболеваний с тем, чтобы обеспечить максимальную эффективность и безопасность проводимой терапии (табл. 7).

Использование ИФН-α в составе ПВТ ХГС явилось важнейшей вехой в развитии лечебных схем этого заболевания. В течение почти 15 лет стандартом терапии ХГС являлось использование ПегИФН и РБВ, однако эффективность применения этих препаратов составляла в среднем 50% (при первом генотипе — 40%, при не первом — до 80%), при этом при ЦП эффективность была еще ниже, курс лечения составлял 48 нед для пациентов, инфицированных генотипом 1, а нежелательные явления часто затрудняли лечение.

Дальнейшая оптимизация терапии привела к созданию новых подходов к лечению ХГС. В 2011 г. эффективность ПВТ наиболее сложных для лечения больных с генотипом 1 удалось существенно повысить за счет включения в стандартную схему (ПегИФН и РБВ) боцепревира и телапревира — ПППД, относящихся к I поколению ингибиторов протеазы NS3/4A. В 2014 г. в России зарегистрирован симепревир, активный в отношении генотипов 1 и 4 ВГС ингибитор протеазы NS3/4A второй волны [17], который, входя в состав тройной терапии и сохраняя высокую по сравнению с двойной терапией эффективность, имеет фармакокинетические преимущества и обладает лучшим профилем безопасности, чем телапревир и боцепревир. В 2015–2016 гг. в России зарегистрировано еще несколько ПППД [18–22]: комбинированный препарат дасабувир; омбитасвир + паритапревир + ритонавир, даклатасвир, асунапревир, софосбувир и нарлапревир. ПППД с различными механизмами действия, позволяющими подавлять репликацию вируса на разных этапах жизненного цикла — омбитасвир (ингибитор комплекса NS5A), паритапревир (ингибитор протеазы NS3/4А), бустированный ритонавиром, и дасабувир (ненуклеозидный ингибитор РНК-зависимой РНК-полимеразы вируса, кодируемой геном NS5В) — зарегистрированы в России в виде их комбинации (Викейра Пак♠), которая эффективна в отношении генотипа 1 ВГС. Ритонавир выступает как фармакокинетический усилитель, который увеличивает пиковую концентрацию паритапревира в плазме крови и концентрацию паритапревира, измеряемую непосредственно перед приемом его очередной дозы, и увеличивает общую экспозицию препарата. Даклатасвир (ДАК) — пангенотипический ингибитор NS5A, софосбувир (СОФ) — пангенотипический нуклеотидный аналог, ингибитор РНК-зависимой РНК-полимеразы (NS5B) ВГС. Асунапревир (АСН) является ингибитором комплекса сериновой протеазы белков NS3/4A ВГС. Комбинация ДАК и АСН применяется для лечения ХГС 1b генотипа. Нарлапревир (НВР) — первый отечественный ингибитор NS3 сериновой протеазы ВГС I поколения (второй волны) для лечения ХГС, вызванного вирусом генотипа 1. Нарлапревир бустирован ритонавиром, что дает возможность уменьшить кратность приема нарлапревира и обеспечить его более стабильную концентрацию в крови.

Симепревир, софосбувир и нарлапревир могут использоваться в комбинации с ПегИФН и РБВ (тройная терапия), даклатасвир и асунапревир — в составе двойной и квадратерапии, при этом частота УВО составляет от 60 до 90% в зависимости от используемой схемы лечения, генотипа и субтипа ВГС, опыта предыдущего лечения, наличия или отсутствия исходных мутаций в геноме вируса, определяющих резистентность к используемому ПППД, и тяжести поражения печени.

Препараты для лечения вирусного гепатита С, зарегистрированные в России, приведены в табл. 8.

При ХГС для каждого генотипа и субтипа генотипа 1 возможно применение различных терапевтических схем — как содержащих ИФН, так и безинтерфероновых (табл. 9– 11).

Выбор схемы ПВТ должен быть основан на взвешенном анализе предполагаемой эффективности, безопасности режима терапии и экономической целесообразности применения той или иной схемы лечения.

В настоящее время внедрение новых стратегий лечения ХГС (безинтерфероновых схем с использованием различных сочетаний ПППД) затруднено в связи со слишком высокой стоимостью этих препаратов. По данным ВОЗ, в странах с низким или средним уровнем доходов 80% инфицированных вирусами гепатитов и нуждающихся в терапии людей по-прежнему не получают лечения из-за трудностей в доступе к лекарствам. Поэтому, несмотря на возможные нежелательные явления, нередко возникающие при применении схем лечения, содержащих пегилированный интерферон, эти терапевтические схемы по-прежнему остаются актуальными как наиболее экономичные и доступные.

Интерферонсодержащие варианты терапии представлены двойной (ИФН-α/ПегИФН-α и РБВ), тройной и квадросхемами (ПегИФН-α, рибавирин и один или два ПППД). Данные режимы такой ПВТ хорошо изучены, эффективны и, несмотря на нежелательные явления, которые в некоторых случаях затрудняют лечение, по-прежнему сохраняют свою актуальность благодаря их экономичности и большей доступности для пациентов. Следует также учитывать, что результаты многочисленных исследований демонстрируют регрессию фиброза и снижение риска развития ГЦК у пациентов, получавших ИФН-α, в то время как на фоне препаратов с ПППД данные о риске рецидивов ГЦК противоречивы и требуют дальнейшего уточнения. В России, в соответствии с действующими рекомендациями по лечению вирусного гепатита С у взрослых, интерферонсодержащие схемы терапии включают, помимо других, и ЦеПегИФН-α2b [33, 133, 134].

К противопоказаниям для назначения ИФН-α/ПегИФН-α относят неконтролируемые медицинскими вмешательствами депрессию, психозы или эпилепсию; неконтролируемые медицинскими вмешательствами аутоиммунные заболевания; признаки декомпенсации функции печени (количество баллов по Чайлд–Пью >7); беременность; отсутствие возможности у партнеров придерживаться контрацепции в период ПВТ и последующего наблюдения в течение 24 нед; тяжелые сопутствующие заболевания (плохо контролируемая артериальная гипертензия, декомпенсированный сахарный диабет, сердечная недостаточность, хроническая обструктивная болезнь легких).

Примечания.

"—" не рекомендуется.

Примечания. Комбинация ДАК и СОФ без РБВ может рассматриваться для пациентов ЦП класса А по классификации Чайлда-Пью.

"—" - не рекомендуется.

Относительными противопоказаниями к назначению двойной ПВТ считаются отклонения в гематологических показателях (гемоглобин <130 г/л для мужчин и <120 г/л для женщин, количество нейтрофилов <1,5×10⁹/л, количество тромбоцитов <90×10⁹/л), уровень сывороточного креатинина >1,5 мг/дл; клинически значимые заболевания сердечно-сосудистой системы, нелеченые заболевания щитовидной железы. Пациенты с ЦП и количеством баллов <7 по классификации Чайлд–Пью должны проходить лечение в медицинских учреждениях, имеющих опыт ведения таких пациентов, а его безопасность и эффективность необходимо особенно тщательно мониторировать.

Двойная терапия хронического гепатита С ПегИФН-α и РБВ (может быть рекомендована при наличии благоприятных предикторов ответа на интерферонсодержащую терапию и отсутствии возможности использования других схем лечения).

В настоящее время ПегИФН-α2а, ПегИФН-α2b или ЦеПегИФН- α2b в сочетании с рибавирином могут использоваться у пациентов с генотипом 1 ВГС. Инъекции ПегИФН-α2a/2b проводятся 1 раз в неделю подкожно, рибавирин назначается ежедневно внутрь.

Схема дозирования пегилированного интерферона: ПегИФН-α2а — 180 мкг/нед, ПегИФН-α2b и ЦеПегИФН-α2b — из расчета 1,5 мкг/кг в неделю.

Схема дозирования РБВ: у пациентов с генотипами 1, 4–6 РБВ назначается в дозе 15 мг на 1 кг массы тела в сутки при наличии факторов, снижающих прогнозируемую эффективность терапии (например, инсулинорезистентность, тяжелый фиброз и т.п.). Возможен также иной расчет суточной дозы РБВ для генотипа 1, исходя из массы тела пациента (при использовании ПегИФН-α2b и ЦеПегИФН-α2b): ≤65 кг — 800 мг; >65–85 кг — 1000 мг; >85–105 кг — 1200 мг; >105 кг — 1400 мг. При использовании ПегИФН-α2a: <75 кг — 1000 мг; ≥75 кг — 1200 мг.

Длительность курса лечения определяется согласно вирусологическому ответу [56] и может составлять 24–72 нед для генотипа 1 (табл. 12, табл. 13).

Целесообразность использования этих схем терапии была подтверждена регистрационными клиническими исследованиями эффективности и безопасности ПегИФН-α2а и ПегИФН-α2b в сочетании с РБВ при лечении больных ХГС (AI), в которых УВО был зарегистрирован у 42% больных с генотипом 1 и у 80% больных с генотипами 2 и 3 [102]. Возможные нежелательные явления данной схемы ПВТ должны тщательно мониторироваться для своевременного их выявления и коррекции проводимого лечения [33, 56, 57, 58].

Двойная ПВТ может проводиться также с использованием ЦеПегИФН-α2b (AII). Согласно данным регистрационного исследования по оценке эффективности и безопасности ЦеПегИФН-α2b в сравнении с ПегИФН-α2b, в рамках комбинированной терапии хронического гепатита С УВО у пациентов с генотипом 1 вируса гепатита C (HCV), получавших ЦеПегИФН-α2b и РБВ, составила 67,9% [25, 133, 134]. Статистически значимых различий в эффективности ЦеПегИФН- α2b и препарата сравнения ПегИФН-α2b не получено. Зарегистрированные нежелательные явления были характерны для всех вводимых парентерально ПегИФН-α и РБВ. Частота и тяжесть нежелательных явлений при использовании ЦеПегИФН-α2b были аналогичны таковым при применении препарата сравнения ПегИФН-α2b.

Эффективность комбинации ЦеПегИФН-α2b и РБВ при лечении пациентов с ХГС, ранее не получавших ПВТ, изучалась в пострегистрационном исследовании IV фазы (CVI). В настоящее время проанализированы данные 36 пациентов, средний возраст 40±8 лет. В анализируемой когорте у абсолютного большинства больных (80,6%) фиброз отсутствовал или был слабо выражен (стадии фиброза F0–F2). Продвинутые стадии фиброза были диагностированы у 16,7% пациентов (F3 11,1%, F4 5,6%). Среди данной когорты пациентов с генотипом 1 УВО достигли 88,9%. В целом частота и тяжесть зарегистрированных нежелательных явлений соответствовали ранее опубликованным данным клинических исследований [10].

Пациентов с ХГС, вызванным генотипом 1 ВГС, с компенсированным заболеванием печени (включая ЦП), ранее не получавших лечение или у которых предшествующее лечение на основе ИФН с РБВ или без него было неэффективным, можно лечить комбинацией ПегИФН-α, вводимого 1 раз в неделю, РБВ, применяемого ежедневно в соответствии с массой тела пациента (1000 или 1200 мг у пациентов с массой тела <75 или ≥75 кг соответственно), и СИМ 150 мг в сутки (А1).

Рекомендуемая продолжительность лечения СИМ в комбинации с ПегИФН-α и РБВ составляет 12 нед [17].

У ранее не получавших терапию пациентов и пациентов с рецидивом в анамнезе, включая пациентов с ЦП, после завершения 12-недельного лечения СИМ в комбинации с ПегИФН-α и РБВ терапия ПегИФН-α и РБВ должна быть продолжена в течение 12 нед (общая продолжительность терапии — 24 нед).

У пациентов с неэффективностью предшествующей терапии (частичный ответ), в том числе пациентов с ЦП, после завершения 12-недельной терапии СИМ в комбинации с ПегИФН-α и РБВ терапия ПегИФН-α и РБВ должна быть продолжена в течение 36 нед (общая продолжительность терапии — 48 нед).

СИМ в комбинации с ПегИФН-α и РБВ наиболее эффективен у пациентов с субтипом 1b ВГС без опыта терапии или с рецидивом после двойной терапии (ПегИФН-α и РБВ). Данная комбинация препаратов не рекомендуется для пациентов с субтипом 1а ВГС и мутацией Q80K (А1).

Эффективность тройной схемы выше в сравнении со стандартной двойной терапией ПегИФН-α и РБВ, при этом добавление СИМ к двойной терапии не увеличивает количество нежелательных явлений и позволяет в 2 раза сократить длительность терапии с 48 до 24 нед (A1).

Доза ПегИФН-α и РБВ рассчитывается аналогично тому, как это делается в процессе лечения ХГС двойной схемой:

РБВ назначают в дозе 15 мг на 1 кг массы тела больного ежедневно внутрь в 2 приема.

СИМ назначают в дозе 150 мг 1 раз в сутки (каждые 24 ч) с пищей (тип пищи не влияет на эффективность и безопасность терапии).

С целью предотвращения неэффективности терапии не допускается снижать дозу или приостанавливать терапию СИМ. В случае отмены терапии СИМ по причине возникновения нежелательных реакций или неадекватного вирусологического ответа возобновление терапии данным препаратом не допускается.

Пропуск дозы. Если опоздание в приеме СИМ составило менее 12 ч, пропущенную дозу следует как можно быстрее принять вместе с пищей и возобновить обычный режим дозирования. Если опоздание в приеме СИМ превысило 12 ч, то пропущенную дозу принимать не следует; следующая доза принимается в обычное время.

У пациентов, принимающих СИМ, может появиться небольшая или умеренная сыпь, фоточувствительность; пациентам необходимо принимать средства защиты от солнца и сократить время пребывания на солнце. Также может возникнуть гипербилирубинемия за счет непрямой фракции билирубина, при этом выраженность гипербилирубинемии меньше у пациентов, не принимающих РБВ.

Использование тройной терапии ПегИФН и РБВ в сочетании с СИМ позволило увеличить частоту достижения УВО у больных ХГС с генотипом 1 без опыта терапии или с рецидивом после двойной терапии, до 87–90% при длительности курса лечения 24 нед.

Во время лечения необходимо контролировать уровень РНК ВГС. Лечение рекомендуется остановить, если уровень РНК ВГС ≥25 МЕ/ мл на 4, 12 или 24-й неделе лечения. Добавление СИМ к двойной терапии ПегИФН и РБВ позволяет у большей части пациентов значительно подавить вирусную нагрузку уже к 4-й неделе терапии [56], что легло в основу «правила отмены», согласно которому авиремия на 4-й неделе лечения — предиктор эффективности терапии. Если на 4-й неделе достигнут быстрый вирусологический ответ, то с большой вероятностью у пациента будет также достигнут и УВО. Частота достижения УВО при уровне РНК ВГС в крови <25 МЕ/мл на 4-й неделе терапии, в отличие от пациентов с выявляемой РНК ВГС на этом сроке, была выше (93 и 69%, соответственно) у пациентов, завершивших 24 нед лечения. Ведение пациентов на тройной терапии с СИМ, согласно «правилу отмены», позволяет достигнуть УВО у большинства больных, закончивших курс терапии, независимо от стадии фиброза печени.

Эффективность комбинации данных препаратов оценивалась в III фазе клинических исследований QUEST-1 и QUEST-2 в группе пациентов, не получавших ранее лечения, и PROMISE (пациенты с рецидивом после двойной терапии ПегИФН+РБВ) [67, 68, 72, 85, 104].

При объединенном анализе исследований QUEST-1 и QUEST-2 выявлено, что УВО24 был достигнут у 90% прежде не леченных пациентов, инфицированных генотипом 1b ВГС, в исследовании PROMISE — у 87% пациентов с генотипом 1b ВГС и с рецидивом после двойной терапии. Частота достижения не зависела от стадии фиброза печени у наивных пациентов, инфицированных генотипами 1а и 1b ВГС (88% при F2, 81% — при F3, 71% — при F4 по шкале METAVIR), и у пациентов с рецидивом после двойной терапии (88% при F2, 87% — F3, 85% — F4 по шкале METAVIR). У 70% пациентов (101/145), ранее частично ответивших на лечение двойной терапией ПегИФН и РБВ, был достигнут УВО24 после применения тройной терапии c СИМ; в том случае, если ответа на двойную терапию в прошлом не было, УВО24 наблюдался у 44% (102/234) пациентов. При анализе исследований QUEST-1 и QUEST-2 было выявлено, что частота УВО составила 64% (9/14) при исходном выявлении мутации Q80K и 82% (56/68) при исходном отсутствии мутации.

В проведенных международных исследованиях СИМ применялся в составе тройной терапии с использованием ПегИФН-α2а и ПегИФН- α2b. В России проводилось наблюдательное исследование, целью которого была оценка эффективности и безопасности применения комбинированной терапии ХГС препаратами ЦеПегИФН-α2b, РБВ и СИМ (ВVI) у пациентов, инфицированных генотипом 1 ВГС, в реальной клинической практике. Проведен анализ результатов лечения 37 пациентов. Большинство пациентов (76%) ранее не получали ПВТ. У 78% ранее леченных пациентов имел место рецидив после предшествующей ПВТ ИФН-содержащей схемой. По данным эластометрии, у большинства пациентов фиброз отсутствовал или был слабо выражен. ЦП (стадия F4 по METAVIR) был диагностирован у 2 пациентов. Частота УВО составила 94,6%. Зарегистрированные нежелательные реакции были ожидаемыми, характерными для применения ИФН и РБВ, в большинстве случаев — умеренно выраженными. Случаев досрочного прекращения курса терапии по причине развития нежелательных реакций не зарегистрировано. Наиболее частыми нежелательными явлениями были гриппоподобный синдром и лихорадка [11]. В другом наблюдении реальной клинической практики 22 пациента получали ПВТ с включением ЦеПегИФН-α2b, РБВ и СИМ. Преобладали пациенты, ранее не получавшие ПВТ (68,2%). Вариант С/С полиморфизма гена ИЛ-28В был обнаружен у 4 из 22 пациентов. У 64% пациентов был диагностирован выраженный фиброз/ЦП (F3–F4 по METAVIR). УВО достигли 71,4% больных. Зафиксированные нежелательные явления были ожидаемы и характерны для применявшихся режимов терапии, носили временный и обратимый характер и не приводили к преждевременной отмене терапии или коррекции доз применяемых препаратов [4].

Пациентов с ХГС, вызванным генотипом 1 ВГС, с компенсированным поражением печени как ранее не получавших противовирусную терапию, так и тех, у которых предшествующее двухкомпонентное лечение ПегИФН-α2 и РБВ было неэффективным, можно лечить комбинацией ПегИФН-α2, вводимого 1 раз в неделю, РБВ, применяемого ежедневно в соответствии с массой тела пациента (1000 или 1200 мг у пациентов с массой тела <75 кг или ≥75 кг соответственно), нарлапревиром (200 мг 1 раз в сутки) и ритонавиром (100 мг 1 раз в сутки) [20] (А2).

Эффективность тройной схемы выше в сравнении со стандартной двойной терапией.

Нарлапревир (НВР) — ингибитор NS3/4а-сериновой протеазы ВГС. НВР применяется только в комбинации с препаратами ПегИФН и РБВ и только у пациентов с генотипом 1 ВГС без цирроза печени — как ранее не леченных, так и имевших неудачный опыт при лечении двойной схемой (ПегИФН и РБВ). ПегИФН-α, РБВ и НВР/ритонавир применяются в течение 12 нед, затем лечение продолжается с использованием ПегИФН-α и РБВ в течение еще 12 нед. Общая продолжительность лечения составляет 24 нед.

Доза ПегИФН и РБВ рассчитывается аналогично тому, как это делается в процессе лечения ХГС двойной схемой:

РБВ назначают в дозе в зависимости от массы тела (1000 мг в сутки, если масса тела <75 кг, или 1200 мг в сутки, если ≥5 кг), ежедневно, внутрь, в 2 приема.

НВР с ритонавиром следует принимать во время еды в одно и то же время (ритонавир не обладает противовирусным действием, но при одновременном приеме с НВР увеличивает его концентрацию в крови, что позволяет использовать НВР 1 раз в сутки). Снижение дозы НВР и/или ритонавира во время терапии не допускается. В случае отмены терапии НВР по причине развития нежелательных реакций или неадекватного вирусологического ответа возобновление терапии НВР не допускается.

Отмена терапии. Комбинированное лечение рекомендуется полностью прекратить в следующих случаях:

Эффективность и безопасность комбинированной терапии ПегИФН, РБВ и НВР/ритонавиром подтверждены результатами рандомизиро ванного, плацебо-контролируемого с двойным слепым контролем исследования III фазы PIONEER у 420 больных ХГС без ЦП, инфицированных генотипом 1 ВГС (первичных и ранее леченных ПегИФН-α и РБВ) [1, 3, 43].

УВО24 в группе пациентов, получавших тройную терапию, включающую НВР/ритонавир, был зарегистрирован у 89% (163/183) прежде не леченных и у 69,7% (69/99) ранее безуспешно леченных двойной схемой больных; в контрольной группе пациентов, получавших стандартную терапию ПегИФН-α и РБВ, показатели составили 59,6% (53/89) у прежде не леченных и 24,5% (12/49) у ранее леченных больных. При этом у пациентов с рецидивом после двойной терапии ПегИФН-α и РБВ тройная терапия с НВР/ритонавиром позволила добиться УВО24 в 86,5% (32/37) случаев.

При наличии у прежде не леченных пациентов стадии фиброза F0–F1 и вирусной нагрузки <2 млн МЕ/мл частота достижения УВО24 составила 92,2%, в группе пациентов с вирусной нагрузкой >2 млн МЕ/мл и показателями фиброза F0–F1 — 93,8%. Среди пациентов с исходной вирусной нагрузкой >2 млн МЕ/мл и стадиями фиброза F2–F3 частота достижения УВО24 составила 63,6%.

В группе пациентов, получавших НВР/ритонавир, у 7 пациентов, включенных в исследование, были зарегистрированы серьезные нежелательные явления, которые были расценены как не связанные с приемом исследуемых препаратов и не были причиной прекращения их приема. В целом добавление НВР/ритонавира к двойной терапии ПегИФН-α и РБВ не приводило к ухудшению профиля безопасности по сравнению с группой больных, получавших терапию ПегИФН-α и РБВ.

Комбинированная терапия с НВР продемонстрировала высокую эффективность как у ранее не получавших ПВТ, так и при неудаче предыдущего курса лечения больных ХГС 1 генотипа без ЦП. Отмечено, что пациенты, ранее не получавшие ПВТ с незначительно выраженным фиброзом в ткани печени, чаще достигают УВО, вне зависимости от показателей исходной вирусной нагрузки [1, 3, 43].

Пациентов, инфицированных генотипом 1 ВГС, можно лечить комбинацией ПегИФН-α, вводимого 1 раз в неделю, РБВ, применяемого ежедневно в соответствии с массой тела пациента (1000 или 1200 мг у пациентов с массой тела <75 кг или ≥75 кг соответственно), и СОФ в дозе 400 мг 1 раз в сутки ежедневно (А1).

При генотипе 1 используется схема: ПегИФН-α, РБВ и СОФ в течение 12 нед [19].

Софосбувир — пангенотипический нуклеотидный аналог, ингибитор NS5B РНК-зависимой полимеразы ВГС, в составе различных схем может применяться для лечения хронического гепатита С, вызванного всеми генотипами ВГС.

РБВ применяют в соответствии с массой тела (1000 или 1200 мг в сутки у пациента с массой тела <75 или ≥75 кг соответственно), ежедневно, внутрь, в 2 приема.

СОФ принимают ежедневно по 400 мг внутрь, не разжевывая, 1 раз в сутки во время еды. Если у пациента возникла рвота в течение 2 ч после приема СОФ, следует принять еще одну дозу препарата; если рвота возникла спустя 2 ч после приема, нет необходимости в приеме дополнительной дозы.

Снижение дозы СОФ не рекомендуется. При полной отмене одного из препаратов при комбинированном приеме следует отменить и прием СОФ.

Если опоздание в приеме СОФ составило менее 18 ч, пациенту необходимо как можно скорее принять пропущенную дозу, а затем продолжить обычный прием препарата. Если опоздание в приеме препарата составило более 18 ч, пациенту следует подождать, а прием препарата осуществить уже в обычное время.

Общие данные о побочных действиях во время приема СОФ в комбинации с РБВ и/или ПегИФН-α соответствуют картине лечения этими препаратами, не ухудшая и не увеличивая побочные действия.

Приблизительно 80% СОФ выводится через почки, 15% — через кишечник. СОФ, согласно действующей инструкции к препарату, противопоказан при тяжелой или терминальной почечной недостаточности (при клиренсе креатинина <30 мл/мин), когда необходимо проведение гемодиализа. Вместе с тем, по мнению экспертов, эти категории больных могут получать терапию СОФ при тщательном наблюдении в специализированных центрах.

Комбинация ПегИФН-α, РБВ и СОФ была оценена в III фазе исследования NEUTRINO у пациентов, ранее не получавших лечения. Средняя частота УВО составляла 89% (259/291), 92% (207/225) — для субтипа 1а ВГС и 82% (54/66) — для субтипа 1b ВГС. У пациентов с ЦП частота достижения УВО была ниже по сравнению с пациентами без ЦП (80% против 92 соответственно). У пациентов, не достигших эффекта после данного режима терапии, не происходило селекции вариантов ВГС, резистентных к СОФ [94, 109].

Результаты двух больших исследований реальной клинической практики [55, 86], проведенных в США и включавших 164 пациента (55% не получали ранее лечения, 45% — ранее получали лечение), показали, что общая частота достижения УВО4 при применении тройной терапии, включающей ПегИФН-α и РБВ и СОФ (исследование HCV TARGET 2.0), составила 85% (140/164). УВО4 был достигнут у 90% (114/127) пациентов без ЦП и у 70% (26/37) пациентов с ЦП. В исследовании реальной клинической практики TRIO, которое включало 58% пациентов, не получавших ранее лечения, и 42% пациентов, получавших ранее лечение, УВО12 после той же схемы тройной терапии был достигнут у 81% (112/138) пациентов, не получавших ранее лечение и без ЦП, у 81% (25/31) пациентов с ЦП и не получавших ранее лечение, у 77% пациентов, получавших ранее лечение и без ЦП, и у 62% пациентов с ЦП, получавших ранее лечение.

Пациентов, инфицированных генотипом 1 ВГС, можно лечить в течение 24 нед комбинацией ПегИФН-α, вводимого 1 раз в неделю, РБВ, применяемого ежедневно в соответствии с массой тела пациента (1000 или 1200 мг у пациентов с массой тела <75 кг или ≥75 кг, соответственно), ДАК в дозе 60 мг в сутки 1 раз в сутки и АСН в дозе 100 мг 2 раза в сутки ежедневно (АII).

Данная схема терапии может назначаться как пациентам без ЦП или с компенсированным ЦП, ранее не получавшим лечение ХГС, так и пациентам с предшествующей неэффективностью терапии [21, 22].

Даклатасвир — пангенотипический ингибитор NS5A, асунапревир — ингибитор протеазы NS3/4A вируса гепатита C.

ДАК применяется внутрь, 60 мг 1 раз в сутки, независимо от приема пищи, в сочетании с другими лекарственными средствами комбинированной схемы.

Изменение дозы ДАК у пациентов с почечной недостаточностью не требуется. Отсутствует необходимость изменения дозы препарата у пациентов с нарушенной функцией печени.

АСН применяется внутрь, в составе комбинированной терапии. Рекомендованная доза — 100 мг 2 раза в сутки независимо от приема пищи.

ДАК и АСН не должны применяться в виде монотерапии.

В исследовании D. Jensen и соавт. [88] показано, что УВО12 на фоне квадратерапии хронического гепатита С с включением ДАК и АСН составил 92,9% у пациентов с генотипом 1 (87% у пациентов с генотипом 1а и 99% у пациентов с генотипом 1b) и 97,7% — у пациентов с генотипом 4. Уровень УВО12 был высоким вне зависимости от наличия обычно неблагоприятных для ответа на ПегИФН/РБВ факторов, таких как возраст, пол, генотип по ИЛ28B, исходно высокий уровень РНК ВГС, наличие или отсутствие цирроза и тип предшествующей неудачи на ПегИФН-α и РБВ для обеих групп (генотип 1 и генотип 4) пациентов. Уровень УВО12 у пациентов с генотипом 1 с ЦП исходно (90,4%; 66/73) был сравним с ответом у пациентов без ЦП (93,6%; 263/281). Частота нежелательных реакций у пациентов, получавших квадротерапию, не отличалась от таковой у пациентов, получавших двойную терапию ПегИФН и РБВ [88].

Пациентам с генотипом 1 ВГС может назначаться терапия комбинированным препаратом, содержащим 75 мг омбитасвира (ОБВ), 12,5 мг паритапревира (ПТВ) и 50 мг ритонавира в одной таблетке (принимают по 2 таблетки в день однократно вместе с пищей), и ДСВ (дасабувир) (250 мг) (принимается по 1 таблетке 2 раза в день) (А1).

При генотипе 1b ВГС ОБВ, ПТВ/р и ДСВ (сокращенно «3D», от англ. — 3DAA) используются без рибавирина (независимо от того, есть или нет цирроз печени) в течение 12 нед [18].

Перед началом терапии комбинированным препаратом, содержащим ОБВ, ПТВ/р и ДСВ, необходимо исключить декомпенсацию функции печени на основании лабораторных и клинических признаков.

Пациентам с генотипом 1а ВГС без цирроза печени следует назначать сочетание этих препаратов в течение 12 нед с РБВ (1000 или 1200 мг у пациентов с массой тела <75 или ≥75 кг соответственно в сутки). Пациентам с генотипом 1а ВГС с ЦП следует назначать сочетание этих препаратов в течение 24 нед с РБВ (1000 или 1200 мг у пациентов с массой тела <75 или ≥75 кг соответственно в сутки).

Рекомендации по применению препарата основаны на результатах семи клинических исследований III фазы. В исследовании SAPPHIRE-I пациенты, не получавшие ранее лечения, без ЦП, принимали препарат вместе с РБВ в течение 12 нед. УВО12 был достигнут у 95% (307/322) пациентов с генотипом 1а и у 98% (148/151) пациентов с генотипом 1b, соответственно [63]. В исследовании PEARL-IV пациенты, не получавшие ранее лечения, без ЦП, с генотипом 1а ВГС продемонстрировали частоту достижения УВО12, равную 90% (185/205) и 97% (97/100) без РБВ и с РБВ, соответственно. В исследовании PEARL-III пациенты, не получавшие ранее лечения, без ЦП, с генотипом 1b ВГС после терапии продемонстрировали частоту достижения УВО12, составившую 99% (207/209) и 99% (209/210) без РБВ и с РБВ соответственно [65].

Согласно результатам исследования SAPPHIRE-II, пациенты, получавшие ранее лечение, не страдающие ЦП (не достигшие ранее клинического эффекта от лечения ПегИФН-α и РБВ), принимали данные препараты в сочетании с РБВ в течение 12 нед, частота УВО12 составила 96% (166/173) у пациентов с генотипом 1a и 97% (119/123) пациентов с генотипом 1b. В целом частота УВО12 регистрировалась у 95% (82/86) пациентов с рецидивом заболевания в прошлом, у 100% (65/65) пациентов, ранее частично отвечавших на лечение, и у 95% (139/146) пациентов, ранее не отвечавших на лечение. По результатам исследования PEARL-II после приема «3D» у пациентов с генотипом 1b ВГС УВО12 был достигнут в 100% (91/91) случаев без РБВ и в 97% (85/88) случаев с применением РБВ.

По результатам исследования TURQUOISE-II у пациентов с компенсированным ЦП, независимо от того, получали ли они лечение прежде или нет, частота достижения УВО наблюдалась в 92% (191/208) после 12 нед лечения и в 96% (165/172) случаев после 24 нед лечения ОБВ, ПТВ/р и ДСВ вместе с РБВ. УВО12 достигли 92% (239/261) пациентов с генотипом 1a ВГС и 99% (118/119) пациентов с генотипом 1b ВГС. После TURQUOISE-II было проведено дополнительное исследование эффективности и безопасности данного препарата у пациентов с ЦП с попыткой исключения РБВ из схемы лечения пациентов с ЦП, инфицированных вирусом субтипа 1b, для повышения безопасности терапии. Это исследование получило название TURQUOISE-III [63] и включило 60 пациентов. В результате 12-недельного курса все пациенты (100%) достигли УВО12, безопасность при этом ожидаемо возросла. Результаты исследования легли в основу изменений инструкции по применению препарата, в соответствие с которыми у пациентов с циррозом печени и субтипом 1b ВГС комбинация применяется в течение 12 нед без РБВ.

Высокая эффективность и безопасность безинтерфероновой терапии комбинированным препаратом, содержащим ОБВ, ПТВ/р и ДСВ, показанная в клинических исследованиях, была подтверждена результатами реальной клинической практики. В 2016 г. опубликованы результаты практического применения этого препарата у более чем 5500 пациентов в различных странах мира, включая США, Канаду, Германию, Испанию, Францию, Италию, Польшу, Венгрию, Израиль и др.

Так, по данным немецких авторов [82], средняя эффективность ОБВ, ПТВ/р, ДСВ±РБВ у пациентов с генотипом 1b ВГС без ЦП составила 97% (246/254), а у той же категории с ЦП — 96% (93/97). В работе итальянских исследователей, посвященной результатам лечения пациентов по программе раннего доступа [44], эффективность ОБВ, ПТВ/р, ДСВ±РБВ составила 98% (41/42); в польском исследовании AMBER [66], включившем 209 пациентов, из которых 57% исходно имели ЦП, включая 7% с оценкой по шкале Чайлд–Пью, была показана эффективность в 99% (207/209) случаев по данным УВО12. Такая же частота УВО (99%) была показана в израильской когорте из 416 пациентов, более половины из которых имели ЦП на момент начала лечения, при этом эффективность в группе с ЦП (n=253) и без ЦП (n=163) не различалась, составляя упомянутые 99% [135]. Интересен опыт Венгрии [83], который включал лечение схемой ОБВ, ПТВ/р, ДСВ пациентов, ранее не ответивших на тройную терапию с ингибиторами протеазы. Эффективность режима у этой категории составила 98% (60/61). Аналогичный опыт перелечивания опубликован и специалистами других стран (США, Германия, Польша), разброс значений УВО в этих анализах составил 94–100% [82, 66, 107]. Если суммировать доступные на текущий момент результаты применения комбинированного препарата ОБВ, ПТВ/р, ДСВ в реальной практике, средняя эффективность схемы у различных категорий пациентов с генотипом 1, включая пациентов с ЦП, составляет 97% (n=5856), что соответствует результатам клинических исследований, показавших ту же среднюю эффективность 97% на выборке более 2500 пациентов.

Пациентам с генотипом 1b ВГС может назначаться терапия ДАК в комбинации с АСН: как пациентам с компенсированным поражением печени (включая ЦП), не получавшим ранее лечение, так и после неудачи двойной терапии ПегИФН/РБВ (А1).

Курс лечения составляет 24 нед.

Даклатасвир — первый зарегистрированный в мире пангенотипический ингибитор NS5A, асунапревир — ингибитор протеазы NS3/4A ВГC.

ДАК применяется внутрь, 60 мг 1 раз в сутки, независимо от приема пищи, в сочетании с другими лекарственными средствами комбинированной схемы.

Изменение дозы ДАК у пациентов с почечной недостаточностью не требуется. Отсутствует необходимость изменения дозы препарата у пациентов с нарушенной функцией печени.

АСН применяется внутрь, в составе комбинированной терапии. Рекомендованная доза — 100 мг 2 раза в сутки, независимо от приема пищи. . Прием у пациентов с декомпенсированным циррозом печени противопоказан.

ДАК и АСН не должны применяться в виде монотерапии.

Данная схема не предполагает добавления РБВ ни в каких группах больных ХГС.

Фармакокинетика препаратов ДАК и АСН позволяет применять данную комбинацию у пациентов с ХГС вне зависимости от степени нарушения функции почек. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации <30 мл/мин), не получающих гемодиализ, рекомендуется уменьшить кратность приема АСН до 100 мг 1 раз в сутки; для пациентов, находящихся на гемодиализе, доза не меняется.

По данным международного исследования III фазы HALLMARK DUAL, эффективность терапии комбинации ДАК и АСН (в том числе

У пациентов с ЦП) в группе ранее не леченных пациентов составляла 91%; у пациентов, не ответивших на терапию ПегИФН и РБВ, — 82%; в группе пациентов, имевших исходно противопоказания или непереносимость ИФН, — 83%. Эффективность и переносимость терапии достоверно не различалась в группах пациентов с наличием и отсутствием ЦП. При отсутствии исходно мутаций резистентности ВГС в регионе NS5A в позициях L31 и Y93 эффективность терапии достигала 97, 92,4, 91,4, соответственно, в упомянутых группах [90, 105, 106].

Данные реальной клинической практики, в целом, подтверждают результаты, полученные в клинических исследованиях. Так в наблюдении H. Sezaki и соавт. (Япония) 604 пациента с генотипом 1b ВГС получали терапию ДАК и АСН в течение 24 нед. Среди пациентов, условно отвечающих критериям клинических исследований (возраст ≤75 лет, отсутствие ГЦК, уровень гемоглобина ≥85 г/л, тромбоциты ≥50×10⁹/л, альбумин ≥35 г/л, РНК ВГС ≥5 log МЕ/мл, отсутствие терапии ПППД ранее), УВО4 и УВО8 достигли 91 и 89% пациентов, в группе пациентов, не отвечающих выше описанным критериям, — 85 и 81% соответственно. Среди пациентов, исходно не имевших мутаций резистентности ВГС в регионах NS3 и NS5A генома ВГС (мутации резистентности ВГС в регионах NS3 и NS5A), 97% достигли УВО4 [120].

В исследовании H. Toyoda и соавт. оценивались безопасность и эффективность терапии комбинацией ДАК и АСН у пациентов ХГС, инфицированных генотипом 1 [125]. Первую группу составили 28 пациентов, получающих гемодиализ, группу сравнения — 56 пациентов без нарушения функции почек, сопоставимые по полу, возрасту и степени выраженности фиброза. Исчезновение РНК вируса гепатита С из сыворотки крови произошло значительно раньше у пациентов, получающих гемодиализ, чем у пациентов без нарушения функции почек. У пациентов, получающих гемодиализ, частота УВО12 составила 100%,

У пациентов без нарушения функции почек — 94,6%. Умеренное повышение уровня АЛТ (известное нежелательное явление при приеме этих препаратов) наблюдалось с одинаковой частотой в обеих группах пациентов.

G.Suda и соавт. [122] оценивали эффективность и безопасность ДАК и АСН у 21 пациента с ХГС, инфицированного генотипом 1b и находящегося на гемодиализе, у четверых из которых исходно имел место компенсированный ЦП, у троих исходно определялись мутации резистентности ВГС в регионе NS5A. У 20 из 21 пациента (96%) был достигнут УВО12. Следует отметить, что все пациенты, исходно имевшие ЦП или мутации резистентности в регионе NS5A, достигли УВО12.

В общей сложности 20 пациентов (95,5%) завершили 24-недельную терапию. У одного пациента лечение было прекращено на 12-й неделе из-за повышения уровня АЛТ, однако и он достиг УВО12.

В исследовании Kondo c соавт. [91] приняли участие 226 пациентов с нарушением функции почек различной степени, получавших терапию комбинацией даклатасвир/асунапревир в течение 24 нед. Из них у 136 пациентов были доступны данные для оценки УВО8. Исходно мутации резистентности в регионе NS5A Y93H определялись у 7 пациентов. Показатель скорости клубочковой фильтрации был <50 у 22 пациентов, <30 — у 7 пациентов и <10 — у пяти. УВО8 составлял 84,6% (115/136) пациентов. Следует отметить, что среди пациентов с исходно тяжелой степенью нарушения почечной функции УВО8 достигли 100% (22 пациента со скоростью клубочковой фильтрации <50, 7 — со скоростью клубочковой фильтрации <30 и 5 из 5 пациентов — со скоростью клубочковой фильтрации <10, у которых был начат гемодиализ). У пациентов с почечной патологией при лечении комбинацией ДАК и АСН не наблюдалось нежелательных явлений, связанных с дисфункцией печени.

В России также проводилась программа раннего индивидуального доступа по лечению пациентов с ХГС по жизненным показаниям. Данные об эффективности ДАК и АСН у пациентов с ХГС и компенсированным ЦП, ожидаемая продолжительность жизни которых составляла менее 12 мес, получены при анализе результатов терапии 76 больных, получавших лечение в рамках указанной выше программы [84]. У всех, кроме одного пациента, был ЦП класса A по Чайлд–Пью, курс лечения составил 24 нед. Два пациента имели в анамнезе трансплантацию легких. УВО12 зарегистрирован у 92% пациентов. Неэффективное лечение было связано с вирусологическим прорывом у 5 больных. Не было ни одного серьезного нежелательного явления, связанного с проводимым лечением, как и досрочного прерывания лечения. Таким образом, в условиях реальной клинической практики была подтверждена высокая эффективность и безопасность лечения ДАК и АСН у больных ХГС с ЦП, имеющих тяжелый жизненный прогноз в связи с тяжелой сопутствующей патологией и/или при неудаче предыдущего курса ПВТ.

Пациентам с генотипом 1 ВГС может назначаться терапия, включающая сочетание препаратов СОФ (400 мг) и ДАК (60 мг), которые нужно принимать 1 раз в сутки [21].

Длительность лечения ДАК и СОФ и необходимость добавления РБВ определяются выраженностью фиброза и степенью компенсации заболевания печени. Так, пациенты без ЦП должны получать 12 нед лечения ДАК и СОФ без добавления РБВ. Пациентам с циррозом печени классов А и В по Чайлд–Пью рекомендуется лечение комбинацией ДАК, СОФ и РБВ в течение 12 нед. Терапия ДАК и СОФ без РБВ может рассматриваться для лечения больных с ЦП класса А. Пациенты с ЦП класса С по Чайлд–Пью должны получать 24-недельный курс ДАК, СОФ и РБВ. Если прием рибавирина невозможен у пациентов с циррозом класса С по Чайлд–Пью, возможно назначение комбинации даклатасвира и софосбувира в течение 24 нед без рибавирина [21].

По данным исследования AI444-040 [123], эффективность терапии комбинацией ДАК, СОФ±РБВ у пациентов с генотипом 1 ВГС (субтипы 1а и 1b), ранее не леченных, без ЦП, составила 100% (12 или 24 нед терапии). В группе пациентов, ранее не ответивших на тройную терапию с телапревиром или боцепревиром, УВО24 достигли 100% пациентов.

В исследовании ALLY-1 [114] при терапии комбинацией ДАК, СОФ и РБВ в течение 12 нед пациенты с ЦП (классов А, В и С по Чайлд– Пью) достигали УВО в 100% случаев при генотипе 1b, 76% — при генотипе 1а.

В Европейской программе раннего доступа терапию ДАК и СОФ±РБВ в течение 24 (12) нед получали пациенты с ХГС, инфицированные различными генотипами ВГС в возрасте ≥18 лет, с высоким риском печеночной декомпенсации или смерти в течение ближайших 12 мес и отсутствием других опций терапии (применение РБВ и длительность терапии определялись лечащим врачом). В целом 91% пациентов (419/460) достигли УВО12. Вне зависимости от того, применялся рибавирин или нет, при генотипе 1 УВО12 наблюдался у 98% пациентов [129].

В рамках программы раннего доступа, проводимой в Великобритании [74], 467 пациентов с ХГС 12 нед получали терапию ДАК и СОФ±РБВ либо ледипасвир℘ и СОФ±РБВ [из них 409 пациентов (89,6%) — с декомпенсированным ЦП и 192 (41,1%] — с генотипом 3). В целом, при лечении ДАК, СОФ и РБВ 77% пациентов достигли УВО12, 73% — при терапии ДАК и СОФ. При назначении комбинации ДАК, СОФ и РБВ в течение 12 нед пациентам с декомпенсированным циррозом и генотипом 1 УВО составил 88% [113].

Пациентам, инфицированным генотипом 1 ВГС, можно назначать терапию, включающую сочетание СОФ (400 мг) и СИМ (150 мг), которые нужно принимать 1 раз в день ежедневно в течение 12 нед (A1).

Пациенты с ЦП могут получать 24 нед терапии препаратом СИМ в комбинации с СОФ или 12 нед терапии препаратом СИМ в комбинации с СОФ и РБВ (1000 или 1200 мг/сут у пациентов с массой тела <75 или ≥75 кг соответственно). У пациентов с предполагаемым низким риском прогрессии заболевания возможно назначение СИМ в комбинации с СОФ в течение 12 нед без РБВ [17].

Эти рекомендации основаны на результатах клинических исследований COSMOS (IIb фаза), OPTIMIST-1 и OPTIMIST-2. Высокая эффективность комбинации СИМ и СОФ у больных ХГС, инфицированных генотипом 1 ВГС, была также проверена и подтверждена в реальной клинической практике.

В исследовании COSMOS фазы IIb комбинация СИМ с СОФ у пациентов, инфицированных генотипом 1 ВГС, без опыта лечения или с неудачной предшествующей терапией была эффективна независимо от субтипа ВГС или исходного наличия мутации Q80K: генотип 1b — 100% (18/18), генотип 1а с мутацией Q80K — 96% (38/40), генотип 1а без мутации Q80K — 95% (25/26). В целом, у пациентов, инфицированных генотипом 1b ВГС, ранее не отвечавших на лечение ПегИФН-α и РБВ, имеющих показатели от F0 до F2 по шкале METAVIR, проходивших лечение с РБВ или без него в течение 12 или 24 нед, частота УВО12 была отмечена у 100% при всех вариантах терапии. Во второй группе пациентов с генотипом 1b, не получавших ранее лечения или ранее не ответивших на лечение, с показателями F3–F4 по шкале METAVIR, проходивших лечение с РБВ или без него в течение 12 или 24 нед, частота УВО12 была также отмечена у 100% [97].

У пациентов без ЦП был достигнут УВО12 в 95–97% случаев независимо от опыта предыдущего лечения [92], у пациентов с ЦП и исходным уровнем альбумина более 40 г/л УВО12 — 94%, а с плотностью печеночной ткани менее 20 кПа по данным эластометрии — 100% [98].

Результаты клинических исследований не показали преимуществ добавления РБВ к СИМ и СОФ у пациентов с ЦП. Данные реальной клинической практики также подтвердили, что высокая эффективность СИМ в сочетании с СОФ не зависит от наличия или отсутствия РБВ в схеме ПВТ. Так, в наблюдательном исследовании HCV TARGET 2.0 анализировали эффект терапии у больных ХГС без ЦП. УВО был достигнут у 93% пациентов, леченных СИМ и СОФ без РБВ, и у 94% пациентов, к лечению которых добавляли РБВ. Среди пациентов с ЦП и генотипом 1b частота достижения УВО также не зависела от наличия или отсутствия РБВ в схеме лечения и составила 88 и 87% соответственно [зарегистрированный УВО был несколько ниже, чем в исследовании COSMOS, что связано, по-видимому, с большим количеством пожилых пациентов (до 83 лет) и пациентов с ЦП, более трети из которых имели эпизоды декомпенсации ЦП в анамнезе]. Аналогичная закономерность прослеживалась и в многоцентровом исследовании STiLy [75], в котором наблюдалось 345 пациентов: добавление РБВ к СИМ и СОФ не увеличивает частоту достижения УВО (терапия была эффективна у 98% пациентов, которых лечили комбинацией СИМ и СОФ без добавления РБВ, и у 95% — с добавлением РБВ). В соответствии с данными клинических исследований, в которых выполнялся субанализ эффективности терапии в зависимости от клинико-лабораторных данных пациентов, больным ХГС с ЦП показано лечение СИМ и СОФ без добавления РБВ в случае исходного количества альбумина >40 г/л и плотности ткани печени менее 20 кПа.

При выборе терапевтической схемы ПВТ для пациентов с ХГС, вызванным генотипом 2, необходимо учитывать широкое распространение рекомбинантного варианта ВГС в России, в связи с чем предпочтение должно отдаваться использованию пангенотипических противовирусных препаратов.

Пациентов, инфицированных генотипом 2 ВГС, можно лечить комбинацией ПегИФН-α, вводимого 1 раз в неделю, и РБВ, применяемого ежедневно внутрь в 2 приема.

Схема дозирования ПегИФН-α: ПегИФН-α2а — 180 мкг/нед, ПегИФН-α2b и ЦеПегИФН-α2b — из расчета 1,5 мкг/кг в неделю.

РБВ назначается в дозе 15 мг на 1 кг массы тела в сутки при наличии факторов, снижающих прогнозируемую эффективность терапии (например, инсулинорезистентность, тяжелый фиброз и т.п.), или в фиксированной дозе 800 мг/сут (при отсутствии неблагоприятных факторов, а также при индексе массы тела <25 кг/м²) (А1).

Продолжительность курса лечения составляет 24 нед. Лечение может проводиться в соответствии с вирусологическим ответом, регистрируемым в процессе лечения, согласно которому длительность курса терапии может быть изменена [33, 56, 57, 58].

Данные рекомендации основаны на результатах регистрационных исследований эффективности и безопасности ПегИФН-α2а и ПегИФН-α2b в сочетании с РБВ при лечении больных ХГС, в которых УВО был зарегистрирован у 80% больных с генотипами 2 и 3 [101]. Возможные нежелательные явления данной схемы ПВТ должны тщательно мониторироваться для своевременного их выявления и коррекции проводимого лечения [33, 56, 57, 58].

Двойная ПВТ может проводиться также с использованием ЦеПегИФН-α2b (АII). Согласно данным регистрационного исследования по оценке эффективности и безопасности ЦеПегИФН-α2b в сравнении с ПегИФН-α2b в рамках комбинированной с РБВ терапии ХГС, частота УВО у пациентов с генотипами 2 и 3 ВГС, получавших ЦеПегИФН-α2b и РБВ, составила 83% по сравнению с 81,8% среди пациентов с генотипами 2 и 3, получавших препарат сравнения ПегИФН- α2b [26, 133, 134]. Зарегистрированные нежелательные явления были характерны для всех ПегИФН-α2b и РБВ. Частота и тяжесть нежелательных явлений при использовании ЦеПегИФН-α2b были аналогичны таковым при применении препарата сравнения ПегИФН-α2b. Наиболее часто на фоне лечения отмечались гриппоподобный синдром, лихорадка, слабость. Как и при применении других ПегИФН-α2 в комбинации с РБВ, при лечении ЦеПегИФН-α2b у ряда пациентов были зафиксированы анемия, нейтропения, тромбоцитопения, в большинстве случаев лабораторные отклонения были умеренно выраженными. Каких-либо непредвиденных и нехарактерных для ПегИФН-α реакций при применении ЦеПегИФН-α2b не наблюдалось.

В пострегистрационном наблюдении эффективность и безопасность комбинации ЦеПегИФН-α2b и РБВ у пациентов с ХГС оценивалась у пациентов, не имеющих прежде опыта ПВТ (CVI). В настоящее время проанализированы данные о 36 больных ХГС, из них у 5 пациентов заболевание было вызвано генотипом 2. Все больные с генотипом 2 ВГС достигли УВО (100%). В целом, частота и тяжесть зарегистрированных нежелательных явлений соответствовали ранее опубликованным данным клинических исследований [10].

В другом наблюдении реальной клинической практики при применении двойной схемы ПВТ с использованием ЦеПегИФН-α2b и РБВ

У пациентов с генотипом 2 ВГС (16 пациентов), ранее не получавших ПВТ, у 91,6% из которых был обнаружен слабо или умеренно выраженный фиброз (F0–F2), частота УВО составила 93,7% [26].

Пациентов, инфицированных генотипом 2 ВГС, как ранее не леченных, так и имевших неудачный опыт при лечении двойной схемой (ПегИФН-α и РБВ), без ЦП можно лечить комбинацией ДАК (60 мг) и СОФ (400 мг) без РБВ в течение 12 нед, а при наличии ЦП применяются ДАК, СОФ и РБВ в течение 12 нед (В1).

Оценка эффективности и безопасности комбинации ДАК и СОФ проводилась в исследовании AI444-040 [123]. Комбинация ДАК+СОФ±РБВ применялась у больных ХГС с F0–F3, ранее не получавших лечения, в течение 24 нед. Частота УВО12 в группе пациентов, получавших ДАК и СОФ без РБВ, составила 100%, частота УВО12 в группе пациентов, получавших схему лечения ДАК и СОФ с РБВ, составила 98%. В исследовании ALLY-1 эту схему получали пациенты с тяжелым ЦП (1 пациент — с компенсированным ЦП и 4 — с декомпенсированным ЦП) или после пересадки печени [114]. Пять пациентов с генотипом 2 с ЦП получали терапию ДАК, СОФ и РБВ в течение 12 нед. Частота УВО12 в данной когорте составила 80% (4 пациента из 5 достигли УВО). Во всех исследованиях терапия комбинацией ДАК и СОФ показала хороший профиль безопасности во всех вышеописанных группах пациентов.

Эффективность и безопасность комбинации ДАК и СОФ без РБВ была оценена у 19 пациентов с ХГС генотипа 2, которым РБВ не мог быть назначен, но они нуждались в неотложном лечении. Все пациенты имели ЦП классов А и В по Чайлд–Пью или выраженный фиброз. Пациенты с выраженным фиброзом получали 12 нед лечения, а с циррозом — 24 нед лечения. Все пациенты, получившие терапию, достигли УВО12 вне зависимости от длительности лечения. В целом лечение переносилось хорошо, не было зарегистрировано случаев прерывания лечения по причине нежелательных явлений [101].

Данная схема может быть использована у больных с генотипом 2 только в тех случаях, когда путем проведения полного секвенирования генома исключен рекомбинантный вариант ВГС.

Пациентов, инфицированных генотипом 2 ВГС без ЦП можно лечить комбинацией СОФ (400 мг) и РБВ (1000 мг при весе больного <75 кг или 1200 мг при весе ≥75 кг) в течение 12 недель (А1).

У пациентов с циррозом печени, особенно при неудаче предшествующего противовирусного лечения, возможно увеличение длительности терапии до 16 или 20 недель у (В1).

Эффективность и безопасность комбинации СОФ и РБВ изучались в четырех исследованиях III фазы. В исследовании FISSION изучался режим СОФ + РБВ в течение 12 нед у ранее не получавших противовирусной терапии больных [95], УВО был достигнут в 95% (69/73) случаев. Частота достижения УВО была выше у больных без ЦП (97 и 83% у больных без ЦП и с ЦП, соответственно). В исследование POSITRON пациенты, не переносящие ИФН или с противопоказаниями к его назначению, получали лечение СОФ с РБВ в течение 12 нед [87]. УВО был достигнут у 93% (101/109) больных. При сравнении 12-недельного и 16-недельного курсов противовирусной терапии СОФ с РБВ в исследовании FUSION [87] УВО был достигнут у 82% (32/39) и 89% (31/35) больных, соответственно, у 60% (6/10) и у 78% (7/9) больных ЦП, соответственно. Эти результаты свидетельствуют в пользу того, что у пациентов с циррозом удлинение курса терапии более 12 нед может способствовать увеличению частоты достижения УВО. В исследовании VALENCE [132] после 12 нед лечения СОФ и РБВ частота достижения УВО составила 97% (29/30) у больных без ЦП, ранее не получавших противовирусную терапию, 100% (2/2) у больных ЦП, ранее не получавших лечения, 91% (30/33) у больных без ЦП с неудачей предшествующего курса противовирусной терапии и 88% (7/8) у больных ЦП с неудачей предшествующего курса противовирусной терапии. В другом исследовании 2 пациента с рецидивом на предшествующее лечение СОФ с РБВ получали повторное лечение СОФ и РБВ в течение 24 нед, и у 1 из 2 больных был достигнут УВО [61]. Комбинация СОФ с РБВ хорошо переносилась больными во всех приведенных исследованиях. Не зарегистрировано случаев вирусологического прорыва у пациентов, соблюдавших режим терапии, а случаи рецидива вируса не были связаны с селекцией вариантов ВГС с резистентностью к терапии.

В исследовании HCV-TARGET в реальной клинической практике общая частота достижения УВО у больных с генотипом 2, получавших лечение СОФ и РБВ в течение 12 нед, составила 88% (225/256) [128].

Пациентов, инфицированных генотипом 3 ВГС, можно лечить комбинацией ПегИФН-α, вводимого 1 раз в неделю, и РБВ, применяемого ежедневно внутрь в два приема.

Схема дозирования ПегИФН-α: ПегИФН-α2а — 180 мкг/нед, ПегИФН-α2b и ЦеПегИФН-α2b — из расчета 1,5 мкг/кг в неделю.

РБВ назначается в дозе 15 мг на 1 кг массы тела в сутки при наличии факторов, снижающих прогнозируемую эффективность терапии (например, инсулинорезистентность, тяжелый фиброз и т.п.), или в фиксированной дозе 800 мг/сут (при отсутствии неблагоприятных факторов, а также при индексе массы тела <25 кг/м²) (А1).

Продолжительность курса лечения составляет 24 нед. Лечение может проводиться в соответствии с вирусологическим ответом, регистрируемым в процессе лечения, согласно которому длительность курса терапии может быть изменена (см. табл. 10) [33, 56–58].

Данные рекомендации основаны на результатах регистрационных клинических исследований эффективности и безопасности ПегИФН-α2а и ПегИФН-α2b в сочетании с РБВ при лечении больных ХГС, в которых УВО был зарегистрирован у 80% больных с генотипами 2 и 3 [102].

Возможные нежелательные явления данной схемы ПВТ должны тщательно мониторироваться для своевременного их выявления и коррекции проводимого лечения [33, 56–58].

Двойная ПВТ может проводиться также с использованием ЦеПегИФН-α2b и РБВ (A2). Согласно данным регистрационного исследования по оценке эффективности и безопасности ЦеПегИФН-α2b в сравнении с ПегИФН-α2b в рамках комбинированной терапии хронического гепатита С [25], частота УВО у пациентов с генотипами 2 и 3 ВГС, получавших ЦеПегИФН-α2b и РБВ, составила 83% по сравнению с 81,8% среди пациентов с генотипами 2 и 3, получавших препарат сравнения ПегИФН-α2b [25, 133, 134].

Зарегистрированные нежелательные явления были характерны для всех получавших ПегИФН-α2b и РБВ. Частота и тяжесть нежелательных явлений при использовании ЦеПегИФН-α2b были аналогичны таковым при применении препарата сравнения ПегИФН-α2b. Наиболее часто на фоне лечения отмечались гриппоподобный синдром, лихорадка, слабость. Как и при применении других ПегИФН-α2 в комбинации с РБВ, при лечении ЦеПегИФН-α2b у ряда пациентов были зафиксированы анемия, нейтропения, тромбоцитопения, в большинстве случаев лабораторные отклонения были умеренно выраженными. Каких-либо непредвиденных и нехарактерных для ПегИФН-α реакций при применении ЦеПегИФН-α2b не наблюдалось.

Данные об эффективности и безопасности комбинации ЦеПегИФН- α2b и рибавирина у пациентов с ХГС получены в рамках пострегистрационного исследования ЦеПегИФН-α2b (36 больных), не имевших опыта ПВТ, у большинства из которых (80,6%) уровень фиброза соответствовал F0–F2 METAVIR. Среди 20 пациентов, заболевание которых было вызвано генотипом 3, частота УВО составила 89,5% [10].

В наблюдении реальной клинической практики при назначении ЦеПегИФН-α2b и РБВ пациентам с генотипом 3 HCV, ранее не получавшим ПВТ, со слабо или умеренно выраженным фиброзом частота УВО составила 94,7% [26].

Другой опыт применения двойной схемы ПВТ (ЦеПегИФН-α2b и РБВ) в реальной клинической практике проанализирован у 199 пациентов с генотипами 2 и 3 ВГС. В общей сложности в данной группе больных УВО достигли 86% пациентов. Среди больных со слабым или умеренно выраженным фиброзом частота УВО составила 91%. Отмечен благоприятный профиль безопасности лечения [4].

Пациентов с ЦП и/или получавших лечение ранее, инфицированных генотипом 3 ВГС, можно лечить комбинацией ПегИФН-α, вводимого 1 раз в неделю, РБВ (1000 или 1200 мг у пациентов с массой тела <75 кг или >75 кг, соответственно, в сутки) и СОФ (400 мг) в течение 12 нед (В1).

Эта комбинация подходит для лечения пациентов, не достигших УВО после лечения СОФ и РБВ (В1).

УВО при лечении данной комбинацией препаратов было достигнуто у 9 из 10 пациентов, инфицированных генотипом 3, ранее не получавших лечения и без ЦП, при этом один пациент не прошел последующего наблюдения [93]. Среди получавших прежде терапию 24 пациентов, инфицированных генотипом 3, УВО был зарегистрирован у 20 (83%), включая 10 из 12 пациентов с ЦП [94].

Высокая эффективность комбинации ПегИФН-α, РБВ и СОФ (89%) при лечении ХГС, вызванного генотипами 1, 4–6 ВГС, учитывая пангенотипическое действие СОФ, указывает на то, что данная комбинация препаратов без опасения может применяться при лечении ХГС, вызванного генотипом 3.

В ходе исследования BOSON сравнивалась эффективность 16- и 24-недельного курса терапии по схеме СОФ/РБВ с 12-недельным курсом по схеме СОФ/РБВ+ПегИФН-α среди пациентов с ХГС, вызванным генотипами 2 или 3. Значительная доля участников исследования относилась к группе пациентов с неблагоприятным лечебным прогнозом: половина участников не отреагировала на предшествующее лечение, у трети отмечались признаки ЦП. Среди пациентов с генотипом 3 УВО12 был зарегистрирован у 71 и 84% лиц, получающих 16- и 24-недельный курс РБВ и СОФ соответственно, и 93% — у лиц, получающих СОФ, ПегИФН и РБВ в течение 24 нед. Наиболее часто встречающимися нежелательными явлениями были усталость, головная боль, бессонница и тошнота. Только 1% пациентов прервал лечение из-за нежелательных явлений [73].

В исследовании HCV-TARGET в реальной клинической практике при лечении больных с генотипом 3 ВГС ПегИФН-α, рибавирином и софосбувиром в течение 12 нед УВО был достигнут у 86% (31/36) пациентов без ЦП, ранее не получавших лечение, и у 87% (20/23) пациентов без ЦП с неудачей предшествующей терапии. У больных с ЦП частота достижения УВО была существенно ниже: 62% (16/26) — у ранее не получавших противовирусного лечения больных и 44% (20/45) — у больных с неэффективной предшествующей ПВТ [128].

Пациентов, инфицированных генотипом 3 ВГС, можно лечить комбинацией ДАК (60 мг) и СОФ (400 мг), которые нужно принимать 1 раз в сутки ежедневно в течение 12 нед [21].

Пациенты без ЦП должны получать лечение ДАК и СОФ без добавления РБВ в течение 12 нед.

Пациентам с ЦП классов А и В по Чайлд–Пью рекомендуется лечение комбинацией ДАК, СОФ и РБВ в течение 12 нед. Для лечения больных с ЦП класса А может рассматриваться комбинация ДАК и СОФ без РБВ. Возможно продление терапии до 24 нед с применением РБВ или без него. Пациенты с ЦП класса С по Чайлд–Пью должны получать 24-недельный курс ДАК, СОФ и РБВ. Если прием РБВ невозможен у пациентов с циррозом класса С по Чайлд–Пью, назначается комбинация ДАК и СОФ в течение 24 нед без РБВ [21].

В исследовании ALLY-3 [110] терапия ДАК и СОФ в течение 12 нед была эффективна у 94–97% пациентов с генотипом 3 и стадией фиброза печени F0–F3. В исследовании ALLY-3+ при наличии исходно выраженного фиброза (F3) или ЦП (F4) у пациентов с генотипом 3 УВО12 достигли 88 и 92% пациентов при терапии ДАК и СОФ+РБВ в течение 12 и 16 нед соответственно [99].

Начиная с 2015 г. стали доступны данные по применению комбинации ДАК и СОФ в реальной клинической практике. C. Hezode в 2015 г. представил результаты лечения комбинацией ДАК и СОФ в рамках французской многоцентровой программы раннего доступа [81]. Среди 395 пациентов с генотипом 3 УВО12 достигли 100% пациентов, получавших комбинацию ДАК и СОФ±РБВ в течение 12 нед; среди пациентов с циррозом печени — 82 и 100% при терапии 12 нед без и с РБВ, соответственно, 91 и 92% при терапии 24 нед без и с РБВ соответственно. В той же программе среди пациентов с декомпенсированным ЦП (классы В и С по Чайлд–Пью) терапия комбинацией ДАК и СОФ±РБВ в течение 24 нед привела к достижению УВО12 у 70–80% пациентов с генотипом 3.

В европейской программе раннего доступа терапию комбинацией ДАК и СОФ±РБВ в течение 24 (12) нед получали пациенты с ХГС, инфицированные различными генотипами в возрасте ≥18 лет, с высоким риском печеночной декомпенсации или смерти в течение ближайших 12 мес и с отсутствием других опций терапии (применение РБВ и длительность терапии определялись лечащим врачом). В целом, 91% пациентов (419/460) достиг УВО12 [129].

В рамках программы раннего доступа, проводимой в Великобритании [74], 467 пациентов с ХГС получали терапию ДАК и СОФ±РБВ либо ледипасвир℘ и СОФ±РБВ [из них 409 пациентов (89,6%) — с декомпенсированным ЦП и 192 (41,1%) — с генотипом 3]. В целом при терапии ДАК, СОФ и РБВ 77% пациентов достигли УВО12, 73% — при лечении ДАК и СОФ и РБВ в течение 12 нед.

В России при лечении ДАК и СОФ 11 пациентов, инфицированных генотипом 2 и 3, с ЦП, тяжелой сопутствующей патологией или после трансплантации органов, имевших высокий риск смерти в течение ближайших 12 мес, была показана высокая частота УВО при хорошей переносимости: у 90% больных был достигнут УВО12, только у 1 пациента был зарегистрирован рецидив. Во время лечения наблюдались такие нежелательные явления, как головная боль и усталость. Серьезных нежелательных явлений, а также прекращения курса лечения зарегистрировано не было [84].

Комбинация СОФ и РБВ для лечения больных с генотипами 2 и 3 признана как субоптимальная и не рекомендована для использования при лечении ХГС [59].

Основная цель ПВТ пациентов с декомпенсированным ЦП (Чайлд– Пью В или С), не состоящих в листе ожидания трансплантации печени, — улучшение функции органа и выживаемости. В нескольких исследованиях было показано, что частота УВО аналогична у пациентов с ЦП классов В и С по Чайлд–Пью, клиренс ВГС оказывает выраженное положительное влияние на функцию печени, значительно улучшает показатели билирубина, альбумина и международное нормализованное отношение. В результате этого у 1/3–1/5 пациентов отмечается положительная динамика по шкалам MELD и Чайлд–Пью. Похожие результаты получены в исследованиях реальной клинической практики. Однако данные по долговременному динамическому наблюдению за такими пациентами отсутствуют.

В настоящее время для лечения больных с декомпенсированным циррозом печени в РФ доступна только комбинация даклатасвира и софосбувира.

В связи с ограниченным количеством данных по безопасности лечения пациентов с декомпенсированным ЦП необходимо их тщательное мониторирование (B2) [59].

Перед проведением ПВТ с использованием ПППД больные ХГС должны быть протестированы на маркеры ВГВ (HBsAg, анти-HBcIgG, анти-HBs).

При коинфекции ВГС/ВГВ должны быть исследованы маркеры репликации — РНК ВГС, дезоксирибонуклеиновая кислота ВГВ и РНК вируса гепатита D. Активность хронического гепатита чаще бывает обусловлена репликацией вируса гепатита С; в этом случае проводится противовирусная терапия по тем же правилам, как и при моноинфекции ВГС.

При коинфекции ВГС и ВГВ на фоне лечения ХГС с использованием препаратов ПППД возможна реактивация вирусного гепатита В [50, 52, 62]. В процессе терапии ХГС и после ее окончания необходим мониторинг биохимических показателей (уровня активности АЛТ и АСТ, билирубина) и при необходимости — дезоксирибонуклеиновая кислота ВГВ для выявления признаков реактивации ВГВ-инфекции и назначения специфической терапии аналогами нуклеоти(зи)дов.

Противовирусную терапию (ПВТ) возвратного гепатита C следует проводить всем реципиентам печени, у которых подтверждена репликация ВГС (А1). Целью противовирусной терапии является достижение УВО, который ассоциируется с замедлением прогрессирования фиброза и улучшением выживаемости трансплантата [45, 47]. Для лечения возвратного гепатита C трансплантата печени рекомендовано использование безинтерфероновых режимов ПВТ.

При компенсированном и декомпенсированном циррозе трансплантата, фиброзирующем холестатическом гепатите, независимо от генота ВГС, назначается даклатасвир (60 мг/сут), софосбувир (400 мг/сут) в со- четании с рибавирином в течение 12 нед (А1).

Суточная доза РБВ распределяется на два приема, препарат рекомендуется принимать во время еды. Больным, независимо от генотипа ВГС, рекомендовано начинать терапию с 600 мг РБВ в сутки с постепенным увеличением дозы при переносимости (В1) [59]. Применение РБВ противопоказано при выраженной анемии (HB<100 г/л), нарушении функции почек (скорость клубочковой фильтрации <50 мл/ч).

У больных с анемией и почечной недостаточностью умеренной выраженности, а также у больных с декомпенсированным циррозом трансплантата печени допустимо назначение меньших доз или постепенное увеличение дозы РБВ (B1) [59].

При неприемлемости назначения РБВ проводится лечение ДАК (60 мг/сут) и СОФ (400 мг/сут) в течение 24 нед (B1).

Данный режим ПВТ совместим с приемом такролимуса, циклоспорина, эверолимуса, микофеноловой кислоты, глюкокортикоидов и не требует коррекции дозы этих препаратов [54].

Применение СОФ противопоказано при значительном нарушении функции почек (скорость клубочковой фильтрации <30 мл/мин) [19].

Эти рекомендации основаны на результатах исследования ALLY-1, в котором больные возвратным ХГС получали терапию СОФ, ДАК и РБВ в течение 12 нед. Частота УВО составила 95% (39/41) в подгруппе больных с генотипом 1 и 91% (10/11) — с генотипом 3 ВГС [115].

При начальном или умеренном фиброзе трансплантата (F0–F2 METAVIR), вызванном генотипом 1 ВГС, применяется комбинация ОБВ и ПТВ/р однократно в сутки в сочетании с ДСВ, принимаемым два раза в сутки с РБВ, дозированным по массе тела, в течение 24 нед (B1) [47].

Эта рекомендация основана на результатах исследования CORAL-1, в котором УВО был получен у 33 (97%) из 34 реципиентов печени, полу- чавших указанную выше фиксированную комбинацию с РБВ в течение 24 нед [93].

При назначении этого режима терапии суточную дозу циклоспорина снижают в 5 раз, суточную дозу такролимуса — в 57 раз, начиная с приема препарата 0,5 мг/нед.

Лечение следует проводить под тщательным контролем концентраций циклоспорина и такролимуса. Данный режим ПВТ несовместим с приемом эверолимуса [59]. При декомпенсированном циррозе трансплантата применение этого режима противопоказано (B3), при фиброзирующем холестатическом гепатите не изучено.

При компенсированной болезни трансплантата, вплоть до цирроза (класс А), вызванной генотипами 1 и 4 ВГС, рекомендовано использование СИМ (150 мг/сут), СОФ (400 мг/сут) с или без РБВ, дозированного по массе тела, в течение 12 нед (В1) [78].

Данный режим совместим с применением такролимуса, микофеноловой кислоты, глюкокортикоидов; не требуется коррекции доз. Не совместим с приемом циклоспорина, на фоне которого наблюдается увеличение концентрации СИМ и возрастает риск развития токсических реакций [112].

При декомпенсированном циррозе трансплантата применение этого режима противопоказано (B3).

Данная рекомендация основана на результатах исследования GALAXY, в которое были включены 46 больных без ЦП, получавшие комбинацию СОФ и СИМ в течение 12/24 нед с или без РБВ [111]. Частота УВО составила 100% в подгруппе больных, получавших СОФ и СИМ в течение 12 нед; 81,8% — в подгруппе больных, получавших софосбувир и СИМ без РБВ, и 91,7% — с РБВ в течение 24 нед. По данным ретроспективного многоцентрового анализа, эффективность комбинации СИМ и СОФ у 77 реципиентов печени составила 92% [116].

Частота УВО у реципиентов печени с компенсированной болезнью трансплантата, получивших запланированный курс ПВТ, составляет более 90% [48, 49, 115].

Не рекомендованы для применения после трансплантации следующие режимы терапии: стандартный или пегилированный интерферон с рибавирином и любым из препаратов прямого действия (телапревиром, боцепревиром, СИМ, СОФ); монотерапия препаратами ИФН, РБВ и любым из ПППД (A3) [78].

Основным осложнением современных режимов ПВТ является анемия, связанная с применением рибавирина. Помимо уменьшения дозы рибавирина, для коррекции анемии применяют эпоэтин бета. Дозы эпоэтина бета должны составлять 30 000–40 000 МЕ в неделю (B2).

Наблюдение за пациентами в процессе ПВТ включает в себя три аспекта: 1) оценку эффективности проводимой терапии; 2) оценку безопасности лечения (контроль развития нежелательных явлений); 3) мониторинг межлекарственного взаимодействия препаратов.

Мониторинг эффективности лечения основывается на повторном определении уровня РНК ВГС. Следует использовать точный чувствительный количественный метод с широким динамическим диапазоном определения уровня РНК ВГС. При определении РНК ВГС для каждого пациента в различные моменты времени следует использовать тот же метод, желательно — ту же лабораторию для получения сопоставимых результатов. Чтобы оценить эффективность лечения, определение уровня РНК ВГС следует проводить в конкретно установленные моменты времени. Для некоторых режимов терапии полученные результаты уровня РНК ВГС могут повлиять на продолжительность лечения, необходимость его прекращения (тщетность дальнейшего лечения) или сокращения длительности лечения (терапия, модифицируемая в зависимости от вирусологического ответа). Во всех случаях мониторинг уровня РНК ВГС указывает, успешно ли лечение (оценка УВО в конце лечения и после завершения лечения).

При включении в схему терапии ИФН для оценки эффективности используется определение РНК ВГС перед началом лечения, после 4-й, 12-й, 24-й, 48-й недель терапии, а также через 24 нед после ее окончания (табл. 12). Для характеристики ответа может быть использована следующая терминология.

Быстрый вирусологический ответ (БВО) ¹ — отрицательный тест на РНК ВГС в крови после 4-й недели терапии, сохраняющийся до окончания лечения.

Ранний вирусологический ответ (РВО) — отрицательный тест на РНК ВГС в крови после 12-й недели терапии, сохраняющийся до окончания лечения.

Медленный вирусологический ответ (МВО) — снижение уровня РНК ВГС в крови на 2 log10 (в 100 раз) ниже исходного уровня после 12-й недели терапии, но отрицательный тест на РНК ВГС через 24 нед лечения, что сохраняется до окончания терапии.

Отсутствие ответа на лечение — после 12-й недели терапии уровень РНК ВГС снизился менее чем на 2 log10 МЕ/мл (менее чем в 100 раз) от исходного уровня.

Частичный ответ — уровень РНК ВГС снизился более чем на 2 log10 МЕ/мл от исходного уровня после 12-й недели терапии, но РНК ВГС определяется и на 12-й, и на 24-й неделе терапии.

Вирусологический прорыв — повторное появление РНК ВГС в крови после достижения вирусологического ответа в любое время в процессе противовирусной терапии.

Рецидив заболевания — появление РНК ВГС в крови после окончания успешного курса терапии (достижение неопределяемого уровня HCV РНК на момент окончания лечения).

Устойчивый вирусологический ответ (УВО12, УВО24) — неопределяемый уровень РНК ВГС в крови через 12 или 24 нед после окончания терапии.

Стандартная длительность двойной терапии определяется генотипом: для генотипов 1 и 4 она составляет 48 нед, для генотипов 2 и 3 — 24 нед. Однако, согласно современным рекомендациям по ведению и лечению пациентов с ХГС с использованием принципов «терапии согласно вирусологическому ответу» («Response Guided Therapy») [56, 57], длительность стандартного лечения может быть изменена (табл. 10, 11).

В России в условиях ограниченного экономического ресурса на основании полученного в реальной клинической практике опыта [5, 6, 15] может применяться комбинированная терапия ХГС стандартным ИФН-α (3 млн МЕ 3 раза в неделю внутримышечно или подкожно) в сочетании с РБВ (из расчета по массе тела, как было указано выше при описании режима лечения с включением ПегИФН-α — 15 мг на 1 кг массы тела пациента), несмотря на то, что эффективность такой схемы лечения ниже, чем при применении ПегИФН-α в сочетании с РБВ. Длительность лечения и оценка эффективности аналогичны таковым при применении ПегИФН-α. Этот вид ПВТ может применяться в соответствии с принципом «терапия согласно вирусологическому ответу» (аналогично ПВТ с использованием ПегИФН-α и РБВ) для особой группы пациентов: генотип 2 и 3 (не 1), молодой возраст (менее 40 лет), отсутствие выраженного фиброза/цирроза печени, отсутствие сопутствующих заболеваний и факторов неблагоприятного прогноза в достижении УВО (аналогично ПВТ с использованием ПегИФН-α и РБВ), при условии достижения быстрого вирусологического ответа и раннего вирусологического ответа (В2). При соблюдении описанных выше условий частота УВО составляет 84–94%. Правила наблюдения за пациентами в процессе ПВТ стандартным ИФН-α/РБВ аналогичны таковым для ПегИФН-α/РБВ.

При лечении ХГС безинтерфероновыми схемами РНК ВГС следует определять до начала лечения, на 2-й неделе (оценка приверженности лечению), на 4-й, 12-й или 24 неделях (в конце лечения для пациентов, получавших лечение 12 или 24 нед, соответственно) и на 12-й или 24 неделе после окончания лечения (А2).

Общая частота побочных эффектов, вследствие которых лечение должно быть прекращено, составляет 10–14%.

При использовании ИФН-содержащих схем терапии для контроля нежелательных явлений необходимо соблюдать график посещения врача пациентом: через 2 нед от начала лечения, через 4 нед от начала лечения, далее — 1 раз в 4 нед до окончания лечения и через 24 нед после завершения лечения. В случае необходимости пациент может посещать врача чаще, что решается на индивидуальной основе.

При каждом посещении врача обязательны расспрос и осмотр пациента для контроля развития нежелательных явлений (гриппоподобный синдром, кожные элементы — сыпь, гиперемия в местах инъекций интерферона альфа и т.д.). При каждом плановом посещении врача пациент должен заполнять шкалу Бека с целью контроля возможности развития депрессии.

Исследование клинического анализа крови с подсчетом абсолютного числа нейтрофилов, определением уровня гемоглобина, количества эритроцитов и тромбоцитов необходимо выполнять через 2 нед от начала лечения, 4 нед от начала лечения, далее — 1 раз в 4 нед до окончания ПВТ. Это связано с тем, что наиболее частыми гематологическими побочными действиями проводимого лечения являются нейтропения, анемия и тромбоцитопения.

В период ПВТ пациенту необходимо исследовать уровень тиреотропного гормона и свободного тироксина каждые 3 мес.

В период ПВТ и последующих 24 нед наблюдения пациенты должны соблюдать контрацепцию двумя методами (один из которых — барьерный) в связи с возможными тератогенными свойствами рибавирина.

Наиболее распространены гриппоподобные симптомы (слабость, головная боль, температура) и психиатрические нарушения (депрессия, раздражительность, бессонница), которые отмечаются у 22–31% пациентов. Среди лабораторных изменений наиболее часто встречается нейтропения (18–20%). При выраженном снижении количества нейтрофилов инфекционные осложнения крайне редки, поэтому применение гранулоцитарных колониестимулирующих факторов показано лишь в отдельных случаях. При развитии психиатрической симптоматики показана консультация психиатра.

ПегИФН-α могут индуцировать развитие аутоиммунных заболеваний (аутоиммунный тиреоидит) или ухудшать течение имевшихся до назначения ПВТ аутоиммунных расстройств. Необходимо различать пациентов, у которых ХГС протекает с чертами аутоиммунного гепатита (показано противовирусное лечение), и пациентов с первичным аутоиммунным гепатитом, на фоне которого развился ХГС. В последнем случае при наличии у пациента двух сочетанных заболеваний — аутоиммунного гепатита и ХГС — показана иммуносупрессивная терапия.

Наиболее частый побочный эффект РБВ — гемолитическая анемия. Модификация дозы РБВ требуется для 9–15% пациентов. Эритроцитарные факторы роста (эпоэтин бета) несколько улучшают самочувствие больных и уменьшают необходимость в снижении дозы РБВ, но их благоприятное влияние на частоту достижения УВО доказано не было, а безопасность окончательно не установлена. Их применение, хотя и редко, может сопровождаться такими побочными эффектами, как тромбоэмболия, красноклеточная аплазия, прогрессирование ряда онкологических заболеваний, а также привести к смерти. В настоящее время применение факторов роста на фоне комбинированной противо- вирусной терапии ХГС не может быть рекомендовано к широкому прак- тическому использованию. Предпочтительным методом коррекции цитопений остается модификация дозы соответствующих препаратов.

Поскольку РБВ выводится через почки, необходимо соблюдать осторожность при назначении его пациентам с почечной патологией. РБВ обладает тератогенным действием, поэтому на протяжении лечения и в течение 6 мес после его завершения необходимо избегать наступления беременности; мужчинам, чьи партнерши беременны, лечение РБВ также не проводится.

В настоящее время четко определены показания для изменения дозы препаратов и прекращения лечения вследствие ожидаемых побочных действий (нежелательных явлений).

Снижение дозы ПегИФН-α необходимо при развитии следующих побочных эффектов:

Депрессия оценивается по шкале Бека (см. Приложение 2) на каждом визите:

Дозу ПегИФН-α рекомендуется снижать ступенчато:

Отмена ПегИФН-α необходима:

В последующем в случае увеличения числа нейтрофилов и тромбоцитов лечение может быть возобновлено с применением более низкой дозы ПегИФН-α.

Уменьшение дозы РБВ (на 200 мг) необходимо при снижении уровня гемоглобина менее 100 г/л. Прекратить прием РБВ следует при снижении уровня гемоглобина до 85 г/л и менее.

В качестве альтернативной лечебной тактики для сохранения дозы противовирусных препаратов могут быть применены факторы роста, назначение которых врачом выполняется на основании индивидуальных особенностей каждого пациента.

Новые схемы лечения с ПППД обычно хорошо переносятся пациентами. Случаи появления выраженных побочных эффектов, приведших к прекращению лечения безинтерфероновыми схемами, отмечались редко. Данных о нежелательных явлениях ПВТ при лечении ПППД у пациентов с декомпенсированным циррозом или пациентов с трансплантированной печенью недостаточно. Во время лечения необходимо мониторировать эффективность и токсичность сопутствующей лекарственной терапии, принимаемой по поводу коморбидных заболеваний, а также потенциальные межлекарственные взаимодействия препаратов.

У пациентов, принимающих СИМ, могут появиться небольшая или умеренная сыпь, фоточувствительность; пациентам необходимо принимать средства защиты от солнца и сократить время пребывания на солнце. Также может возникнуть гипербилирубинемия за счет непрямой фракции билирубина, но выраженность гипербилирубинемии меньше у пациентов, не принимающих рибавирин.

В исследовании COSMOS [97] были зарегистрированы наиболее распространенные побочные реакции после 12 нед лечения СИМ в сочетании с СОФ без РБВ — усталость (25%), головная боль (21%), тошнота (21%), бессонница (14%), зуд (11%). Сыпь и фоточувствительность наблюдалась у 11 и 7% пациентов, соответственно. В течение 24 нед лечения СИМ в сочетании с СОФ у пациентов были отмечены такие побочные эффекты как головокружение (16%) и диарея (16%).

Безопасность и эффективность СИМ еще не изучены у инфицированных ВГС пациентов c тяжелой почечной недостаточностью или с конечной стадией почечной недостаточности (клиренс креатинина ниже 30 мл/мин) и у пациентов с почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе.

К наиболее распространенным побочным эффектам от лечения ДАК в сочетании с СОФ и РБВ или без него или в сочетании с ПегИФН-α и РБВ относятся усталость, головная боль, тошнота.

По результатам клинических исследований наиболее распространенными побочными эффектами у пациентов, принимавших данную комбинацию препаратов, были зуд, усталость, тошнота, слабость и бессонница. Наиболее распространенные побочные эффекты связаны с применением рибавирина, но зуд относится к эффектам лечения данными тремя ПППД. Тяжелые побочные эффекты наблюдались менее чем в 2,5% случаев. Частота прекращения лечения во время исследования из-за побочных реакций составила 1–2%. Снижение уровня гемоглобина было обусловлено гемолизом, вызванным рибавирином, и в основном прекращалось через 4 нед после завершения терапии. Снижение уровня гемоглобина может потребовать уменьшения дозы РБВ. Бессимптомное повышение активности АЛТ в сыворотке крови обычно происходит в течение первых 4 нед лечения и нормализуется без какого-либо вмешательства и при продолжении лечения ПППД; ни в одном случае это не было отмечено одновременно с повышением уровня билирубина. У пациентов, принимавших РБВ, транзиторное повышение непрямого билирубина в сыворотке, и развитие ассоциированного с ним гемолиза наблюдались вследствие ингибирования транспортера билирубина OATP1B1 и OATP1B3 паритрапревиром. У пациентов с ЦП чаще отмечалось повышение количества общего билирубина.

Вследствие фармакокинетических и фармакодинамических особенностей циркуляции в организме человека препаратов с ПППД на ВГС противопоказано их одновременное назначение с приемом целого ряда лекарственных средств, особенно тех, клиренс которых зависит от цитохрома Р450. Особенности межлекарственного взаимодействия должны быть обязательно учтены при одновременном применении пациентом лекарственных препаратов различных фармакологических групп, они отражены в соответствующих инструкциях к препаратам [17–22]. В том случае, если это возможно, необходимо на время лечения ХГС отменить другие лекарственные препараты или выбрать препарат другой фармакологической группы с меньшим потенциалом взаимодействия. Дополнительную информацию о межлекарственных взаимодействиях можно получить на специализированном сайте http://www.hep-druginteractions.org/ [136].

Пациенты, достигшие УВО после курса противовирусной терапии, без цирроза печени должны быть повторно обследованы через 48 нед после окончания терапии, а затем еще раз через год с определением

уних уровня АЛТ и РНК ВГС в крови. Если уровень АЛТ остается в пределах нормальных значений, а тест на РНК ВГС отрицательный, то можно считать, что пациент вылечен от гепатита С. Поскольку даже после завершения ПВТ у пациентов может развиться гипотиреоз, уровень тиреотропного гормона и свободного тироксина пациентам необходимо исследовать через год после завершения ПВТ. При отсутствии РНК ВГC при динамическом лабораторном обследовании в течение 2 лет с периодичностью не реже одного раза в 6 мес пациенты считаются реконвалесцентами и подлежат снятию с диспансерного наблюдения [25]. Пациенты с ЦП даже в случае достижения УВО в результате противовирусного лечения должны оставаться под наблюдением врача, поскольку сохраняется риск формирования ГЦК (скрининг ГЦК необходимо выполнять 1 раз в 6 мес с проведением УЗИ печени и определением уровня α-фетопротеина; методом фиброэзофагогастро- дуоденоскопии необходимо контролировать состояние вен пищевода каждые 1–2 года).

Пациенты, не достигшие УВО после проведенной ПВТ, должны находиться под наблюдением для регулярного исследования уровня фиброза каждые 1–2 года, при выраженном фиброзе (METAVIR F3) и ЦП необходимо проведение УЗИ органов брюшной полости каждые 6 мес.

Пациенты, не ответившие на предыдущий курс ПВТ ПегИФН-α и РБВ, а также пациенты с рецидивом или вирусологическим прорывом являются кандидатами для проведения ПВТ с включением ПППД; у них также могут быть использованы безинтерфероновые схемы лечения.

Перелечивание пациентов, не ответивших на предыдущий курс ПВТ с использованием ПППД, как правило, требует удлинения курса лечения и добавления к терапии РБВ. Они могут быть перелечены также другими режимами с использованием препаратов, имеющих высокий барьер резистентности (СОФ) в сочетании с препаратами других групп, не имеющих перекрестной резистентности с уже использованными препаратами (табл. 13).

Появление новых возможностей лечения требует выработки определенной фармакоэкономически оправданной стратегии, позволяющей в условиях ограниченных ресурсов добиться в России рекомендуемых ВОЗ показателей снижения заболеваемости и смертности от гепатита С. В нашей стране, учитывая социальную значимость гепатита С и фактические затраты государственной системы здравоохранения на терапию отдаленных последствий заболевания, расширить доступ к лечению для больных ХГС можно путем создания новых подходов к выбору оптимальной схемы лечения. В связи с широкой распространенностью субтипа 1b ВГС на территории РФ, а также большим выбором терапевтических стратегий в отношении этого генотипа была разработана новая медицинская технология определения фармакоэкономически оправданной тактики лечения больных ХГС, инфицированных генотипом 1b ВГС, с учетом «портрета пациента» — фармакоэкономический калькулятор [42]. Данная медицинская технология может стать одним из важных инструментов реализации программы по снижению бремени гепатита С в РФ. Параметры эффективности вариантов противовирусной терапии, заложенные в работу фармакоэкономического калькулятора, получены на основании данных проведенных международных клинических исследований и с учетом профиля пациента, в основе которого лежат стадия поражения печени (стадия фиброза по шкале METAVIR) и опыт предыдущего лечения (без опыта лечения или с неудачной предшествующей двойной терапией).

Фармакоэкономический калькулятор представляет собой сочетание кратких рекомендаций по подходам к терапии ХГС новыми терапевтическими схемами в сочетании с компьютерной программой, которая позволит выполнить:

России у больных ХГС, которые ранее не достигли устойчивого вирусного отвепрепаратов прямого противовирусного действия [59]

Технология позволяет быстро оценить до начала лечения не только предварительную клиническую эффективность определенной схемы терапии у конкретного пациента или группы пациентов с определенными характеристиками, но и стоимость схемы терапии, а также стоимость достижения УВО в данный конкретный момент времени, что, несомненно, будет полезно для здравоохранения и врачей. Фармакоэкономический калькулятор размещен на сайте http://iia-rf.ru/calculator/.

В ближайшее время в России предполагается регистрация новых ПППД [они уже прошли регистрацию регуляторными органами США и Европы: Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) и Европейским агентством лекарственных средств (EMA)]. Это:

Этот вопросник состоит из 21 группы утверждений. Прочтите внимательно каждую группу, а затем выберите одно утверждение в каждой группе, наилучшим образом отражающее Ваше самочувствие в течение последних 2 нед, включая сегодняшний день. Обведите кружком номер рядом с выбранным Вами утверждением. Если несколько утверждений в одной группе представляются Вам одинаково подходящими, обведите утверждение с самым большим номером в этой группе. Проследите за тем, чтобы не выбрать больше одного утверждения для любой группы, включая группу 16 («Изменения характера сна») и группу 18 («Изменения аппетита»).