ФЕДЕРАЛЬНЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ по диагностике и лечению острого промиелоцитарного лейкоза у детей.
Издание официальное
Москва
2015
Настоящие Федеральные клинические рекомендации разработаны в соответствии с Национальным Стандартом Российской Федерации Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии ГОСТ Р 56034-2014 «Клинические рекомендации (протоколы лечения). Общие положения», Москва, Стандартинформ, 2014.
Сведения о стандарте
1. Область применения
Настоящий стандарт устанавливает клинические рекомендации (протокол лечения) диагностики и лечения острого промиелоцитарного лейкоза у детей (далее – протокол), определяющий объем и показатели качества выполнения медицинской помощи больному при риске развития анемического синдрома у пациентов с данным заболеванием.
Настоящий стандарт предназначен для применения медицинскими организациями и учреждениями федеральных, территориальных и муниципальных органов управления здравоохранением, систем обязательного и добровольного медицинского страхования, другими медицинскими организациями различных организационно-правовых форм деятельности, направленной на оказание медицинской помощи
2. Нормативные ссылки
В настоящем стандарте использована ссылка на следующий стандарт:
ГОСТ Р 56034 – 2014 Клинические рекомендации (протоколы лечения).
Общие положения.
П р и м е ч а н и е ─ При пользовании настоящим стандартом целесообразно проверить действие ссылочных стандартов в информационной системе общего пользования ─ на официальном сайте Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии в сети Интернет или по ежегодному информационному указателю «Национальные стандарты», который опубликован по состоянию на 1 января текущего года, и по выпускам ежемесячного информационного указателя «Национальные стандарты» за текущий год. Если заменён ссылочный стандарт, на который дана недатированная ссылка, то рекомендуется использовать действующую версию этого стандарта с учётом всех внесенных в данную версию изменений. Если заменен ссылочный стандарт, на который дана датированная ссылка, то рекомендуется использовать версию этого стандарта с указанным выше годом утверждения (принятия). Если после утверждения настоящего стандарта в ссылочный стандарт, на который дана датированная ссылка, внесено изменение, затрагивающее положение, на которое дана ссылка, то это положение рекомендуется применять без учета данного изменения. Если ссылочный стандарт отменен без замены, то положение, в котором дана ссылка на него, рекомендуется применять вчасти, не затрагивающей эту ссылку.
3. Общие положения
Острый промиелоцитарный лейкоз
Определение
Острый промиелоцитарный лейкоз (М3 по международной ФАБ - классификации) - особый вариант острого миелоидного лейкоза с преобладанием аномальных промиелоцитов. Согласно классификации гемопоэтических опухолей ВОЗ 2001 острый промиелоцитарный лейкоз определяется как острый миелолейкоз с t(l5; 17) (q22; ql2); (PML-RARa) и вариантами.
Основная информация
Острый промиелоцитарный лейкоз (ОПЛ) составляет до 5-10% случаев ОМЛ у детей и подростков (~0,1 - 0,2 случая на 100 000 детского населения в год)
Характерной особенностью ОПЛ является ярко выраженный геморрагический синдром вследствие фибриногенолиза и/или ДВС- синдрома, отсутствие гиперпластического синдрома и гепатоспленомегалии. Морфологическим субстратом ОПЛ являются лейкемические промиелоциты - крупные клетки с яркой специфической зернистостью, обильными палочками Ауэра, нередко располагающимися пучками (faggots). Типична лейкопения в периферической крови и вариабельный бластоз в костном мозге, гиперлейкоцитарные случаи составляют около 10%. Помимо классического М3 выделяют также гипо(микро-)гранулярный вариант промиелоцитарного лейкоза (M3V FAB), при котором лейкемические клетки имеют моноцитоподобный вид с бобовидным ядром и скудной пылевидной азурофильной зернистостью. При окраске на миелопероксидазу эти клетки дают резко позитивную реакцию, нередко с визуализацией палочек Ауэра. Лейкемические клетки при ОПЛ несут специфический иммунофенотип CD34 (-); HLA DR(-); CD13(+); CD33(+); CD2(+); CD9(+), который не может быть использован в качестве диагностического критерия.
В 90% случаев ОПЛ выявляется реципрокная транслокация t(15; 17) (q22; ql2), которая приводит к слиянию части PML гена, расположенного на 15-й хромосоме, с RARa геном (17 хромосома) с образованием химерного гена PML-RARa. Клонирование химерного гена и последующая разработка дифференцировочной терапии полностью транс- ретиноевой кислотой (all-trans retinoic acid - ATRA), а позже триоксидом мышьяка (Arsenic Trioxide - ATO), привели к началу 90-х годов к созданию современной диагностической стратегии терапии ОПЛ. Вследствие достоверно доказанной высокой эффективности комбинированного лечения - ATRA + цитостатическая химиотерапия (XT) - этот принцип положен в основу всех успешных протоколов лечения ОПЛ.
Назначение ATRA больным с ОПЛ быстро купирует геморрагический синдром, однако прокоагулянтная активность сохраняется, и некоторые больные разворачивают клинику глубоких венозных тромбозов. Кроме того, у значительной части (25-35%) больных ОПЛ ATRA вызывает специфическое осложнение - потенциально фатальный синдром ретиноевой кислоты (СРК) - нейтрофильный гиперлейкоцитоз с формированием тромбозов, легочного лейкостаза и тяжелой гипоксемии, отечного синдрома. Доза ATRA в протоколах для лечения взрослых больных составляет 45мг/м2/день, однако есть данные, что и меньшие дозы (25 мг/м2) могут обладать равной эффективностью.
Частота синдрома ATRA составила 15% в первых протоколах лечения ОПЛ с АТРА (APL 93) при смертности до 11%. Опыт первых исследовательских протоколов лечения ОПЛ показал:
-
применение ATRA в индукции ремиссии ОПЛ увеличивает показатели достижения ремиссии, безрецидивной и общей выживаемости;
-
применение поддерживающей терапии ATRA и XT улучшает безрецидивную выживаемость;
-
применение ATRA в индукции ремиссии совместно с XT увеличивает безрецидивную выживаемость.
-
применение ATRA в индукции ремиссии позволяет снизить тяжесть геморрагических осложнений и удешевить лечение за счет уменьшения транрсфузионной нагрузки;
-
Продленный курс ATRA в индукции ремиссии эффективнее короткого.
Эти принципы лежат в основе всех протоколов лечения ОПЛ с достижением долгосрочной выживаемости у ~ 80% больных.
4. Требования протокола
4.1. Модель пациента
Модель пациента | |
---|---|
Категория возрастная: |
дети |
Пол: |
любой |
Фаза: |
первый острый период |
Стадия, степень тяжести: |
вне зависимости от стадии |
Осложнение: |
|
Вид медицинской помощи: |
специализированная, в том числе высокотехнологичная, медицинская помощь |
Условие оказания: |
стационарно |
Форма оказания медицинской помощи: |
экстренная |
Технология: |
химиотерапевтическое лечение |
Конкретизация технологии: |
радикальное |
Набор диагнозов по МКБ-Х* |
|
Код по МКБ X* |
Процент от числа всех больных с указанным кодом МКБ-10, описываемых данной моделью пациента |
C92.4 |
100,0% |
4.2. Критерии и признаки, определяющие модель пациента
Критерии диагноза
Диагноз ОПЛ должен быть подтвержден на основании цитологического и цитохимического исследования костномозгового пунктата и во всех случаях верифицирован на основании цитогенетического и/или молекулярно-генетического анализа с обнаружением специфической транслокации t( 15; 17) и/или наличия специфического транскрипта (PML/RARK).
Клиническая картина
Анамнез недлителен, ведущим проявлением является выраженный кожно-слизистый геморрагический синдром, который может быстро привести к развитию жизненно опасных осложнений - кровоизлияний в головной мозг, почечных кровотечений, не купируемых маточных кровотечений. Быстро нарастающий лейкоцитоз в периферической крови является причиной тромботических осложнений любой локализации с развитием соответствующей симптоматики. Гиперпластический синдром, как правило, отсутствует.
4.3. Перечень медицинских услуг основного и дополнительного ассортимента
Код услуги | Усредненная частота предоставления | Усредненная кратность применения | Наименование услуги (справочно) |
---|---|---|---|
B01.001.001 |
0,400 |
1,000 |
Прием (осмотр, консультация) врача- акушера-гинеколога первичный |
B01.003.001 |
0,900 |
1,000 |
Осмотр (консультация) врачом- анестезиологом-реаниматологом первичный |
B01.004.001 |
0,100 |
1,000 |
Прием (осмотр, консультация) врача- гастроэнтеролога первичный |
B01.005.001 |
0,900 |
1,000 |
Прием (осмотр, консультация) врача- гематолога первичный |
B01.009.001 |
0,500 |
1,000 |
Прием (осмотр, консультация) врача - детского онколога первичный |
B01.010.001 |
0,100 |
1,000 |
Прием (осмотр, консультация) врача - детского хирурга первичный |
B01.013.001 |
0,900 |
1,000 |
Прием (осмотр, консультация) врача- диетолога |
B01.014.001 |
0,050 |
1,000 |
Прием (осмотр, консультация) врача- инфекциониста первичный |
B01.015.003 |
0,200 |
1,000 |
Прием (осмотр, консультация) врача - детского кардиолога первичный |
B01.006.001 |
0,050 |
1,000 |
Прием (осмотр, консультация) врача- генетика первичный |
B01.023.001 |
0,300 |
1,000 |
Прием (осмотр, консультация) врача- невролога первичный |
B01.028.001 |
0,100 |
1,000 |
Прием (осмотр, консультация) врача- оториноларинголога первичный |
B01.029.001 |
0,300 |
1,000 |
Прием (осмотр, консультация) врача- офтальмолога первичный |
B01.031.001 |
0,900 |
1,000 |
Прием (осмотр, консультация) врача- педиатра первичный |
B01.032.001 |
0,050 |
1,000 |
Прием (осмотр, консультация) врача- неонатолога первичный |
B01.051.001 |
0,500 |
1,000 |
Прием (осмотр, консультация) врача- трансфузиолога первичный |
B01.055.001 |
0,010 |
1,000 |
Прием (осмотр, консультация) врача- фтизиатра первичный |
B01.064.003 |
0,050 |
1,000 |
Прием (осмотр, консультация) врача- стоматолога детского первичный |
B02.069.001 |
0,100 |
1,000 |
Прием (тестирование, консультация) медицинского психолога первичный |
B01.001.002 |
0,400 |
3,000 |
Прием (осмотр, консультация) врача- акушера-гинеколога повторный |
B01.003.002 |
1,000 |
4,000 |
Осмотр (консультация) врачом- анестезиологом-реаниматологом повторный |
B01.003.003 |
0,050 |
1,000 |
Суточное наблюдение врачом- анестезиологом-реаниматологом |
B01.004.002 |
0,300 |
1,000 |
Прием (осмотр, консультация) врача- гастроэнтеролога повторный |
B01.005.002 |
0,500 |
119,000 |
Прием (осмотр, консультация) врача- гематолога повторный |
B01.006.002 |
0,050 |
1,000 |
Прием (осмотр, консультация) врача- генетика повторный |
B01.009.002 |
0,500 |
119,000 |
Прием (осмотр, консультация) врача - детского онколога повторный |
B01.010.002 |
0,100 |
3,000 |
Прием (осмотр, консультация) врача - детского хирурга повторный |
B01.013.002 |
0,900 |
2,000 |
Прием (осмотр, консультация) врача- диетолога повторный |
B01.014.002 |
1,000 |
1,000 |
Прием (осмотр, консультация) врача- инфекциониста повторный |
B01.015.004 |
0,300 |
2,000 |
Прием (осмотр, консультация) врача - детского кардиолога повторный |
B01.023.002 |
0,500 |
4,000 |
Прием (осмотр, консультация) врача- невролога повторный |
B01.028.002 |
0,100 |
2,000 |
Прием (осмотр, консультация) врача- оториноларинголога повторный |
B01.029.002 |
0,400 |
4,000 |
Прием (осмотр, консультация) врача- офтальмолога повторный |
B01.032.002 |
0,100 |
1,000 |
Прием (осмотр, консультация) врача- неонатолога повторный |
B01.055.002 |
0,010 |
2,000 |
Прием (осмотр, консультация) врача- фтизиатра повторный |
B01.064.004 |
0,050 |
2,000 |
Прием (осмотр, консультация) врача- стоматолога детского повторный |
B02.069.002 |
0,100 |
4,000 |
Прием (тестирование, консультация) медицинского психолога повторный |
B01.009.003 |
0,500 |
119,000 |
Ежедневный осмотр врачом - детским онкологом с наблюдением и уходом среднего и младшего медицинского персонала в отделении стационара |
B01.005.003 |
0,500 |
119,000 |
Ежедневный осмотр врачом- гематологом с наблюдением и уходом среднего и младшего медицинского персонала в отделении стационара |
A08.05.001 |
1,000 |
4,000 |
Цитологическое исследование мазка костного мозга (миелограмма) |
A12.05.129 |
1,000 |
100,000 |
Оценка гематокрита |
A09.05.003 |
1,000 |
100,000 |
Исследование уровня общего гемоглобина в крови |
A09.05.009 |
1,000 |
10,000 |
Исследование уровня C-реактивного белка в сыворотке крови |
A09.05.009 |
1,000 |
5,000 |
Исследование уровня C-реактивного белка в сыворотке крови |
A09.05.050 |
1,000 |
10,000 |
Исследование уровня фибриногена в крови |
A08.23.007 |
1,000 |
6,000 |
Цитологическое исследование клеток спинномозговой жидкости |
A09.23.003 |
1,000 |
6,000 |
Исследование уровня глюкозы в спинномозговой жидкости |
A09.23.004 |
1,000 |
6,000 |
Исследование уровня белка в спинномозговой жидкости |
A12.23.004 |
1,000 |
6,000 |
Микроскопическое исследование спинномозговой жидкости, подсчет клеток в счетной камере (определение цитоза) |
A09.28.020 |
1,000 |
6,000 |
Обнаружение эритроцитов (гемоглобина) в моче |
A11.05.002 |
1,000 |
6,000 |
Получение цитологического препарата костного мозга путем пункции |
A12.05.013 |
0,500 |
6,000 |
Цитогенетическое исследование (кариотип) |
A12.05.027 |
1,000 |
10,000 |
Определение протромбинового (тромбопластинового) времени в крови или в плазме |
A12.05.028 |
1,000 |
10,000 |
Определение тромбинового времени в крови |
A26.05.001 |
0,800 |
6,000 |
Микробиологическое (культуральное) исследование крови на стерильность |
A26.05.005 |
0,800 |
6,000 |
Микробиологическое (культуральное) исследование крови на мицелиальные грибы |
A26.05.006 |
0,800 |
6,000 |
Микробиологическое (культуральное) исследование крови на дрожжевые грибы |
A26.05.007 |
0,800 |
6,000 |
Микробиологическое (культуральное) исследование крови на облигатные анаэробные микроорганизмы |
A26.06.006 |
0,800 |
6,000 |
Определение антител к грибам рода аспергиллы (Aspergillus spp.) в крови |
A26.30.004 |
0,800 |
6,000 |
Определение чувствительности микроорганизмов к антибиотикам и другим лекарственным препаратам |
A26.30.007 |
0,800 |
6,000 |
Определение метаболитов грибов |
B03.005.003 |
0,800 |
6,000 |
Исследование сосудисто- тромбоцитарного первичного гемостаза |
B03.005.004 |
0,800 |
6,000 |
Исследование коагуляционного гемостаза |
B03.005.006 |
1,000 |
10,000 |
Коагулограмма (ориентировочное исследование системы гемостаза) |
B03.016.003 |
1,000 |
100,000 |
Общий (клинический) анализ крови развернутый |
B03.016.004 |
1,000 |
50,000 |
Анализ крови биохимический общетерапевтический |
B03.016.006 |
1,000 |
20,000 |
Общий (клинический) анализ мочи |
A01.05.001 |
0,900 |
1,000 |
Сбор анамнеза и жалоб при заболеваниях органов кроветворения и крови |
A01.05.002 |
0,900 |
3,000 |
Визуальное исследование при заболеваниях органов кроветворения и крови |
A01.05.003 |
0,900 |
3,000 |
Пальпация при заболеваниях органов кроветворения и крови |
A01.05.004 |
0,900 |
1,000 |
Перкуссия при заболеваниях органов кроветворения и крови |
A04.06.001 |
0,900 |
1,000 |
Ультразвуковое исследование селезенки |
A04.10.002 |
0,900 |
1,000 |
Эхокардиография |
A04.16.001 |
0,900 |
1,000 |
Ультразвуковое исследование органов брюшной полости (комплексное) |
A05.10.006 |
0,900 |
1,000 |
Регистрация электрокардиограммы |
A05.23.009 |
0,500 |
1,000 |
Магнитно-резонансная томография головного мозга |
A06.09.005 |
0,500 |
1,000 |
Компьютерная томография органов грудной полости |
A06.09.005.002 |
0,200 |
1,000 |
Компьютерная томография органов грудной полости с внутривенным болюсным контрастированием |
A06.09.007 |
0,900 |
1,000 |
Рентгенография легких |
B03.052.001 |
0,900 |
1,000 |
Комплексное ультразвуковое исследование внутренних органов |
A03.09.001 |
0,050 |
2,000 |
Бронхоскопия |
A03.16.001 |
0,050 |
2,000 |
Эзофагогастродуоденоскопия |
A04.10.002 |
1,000 |
7,000 |
Эхокардиография |
A04.16.001 |
1,000 |
2,000 |
Ультразвуковое исследование органов брюшной полости (комплексное) |
A04.23.002 |
0,030 |
2,000 |
Эхоэнцефалография |
A05.10.006 |
1,000 |
7,000 |
Регистрация электрокардиограммы |
A05.23.009 |
0,200 |
2,000 |
Магнитно-резонансная томография головного мозга |
A05.23.009.001 |
0,200 |
2,000 |
Магнитно-резонансная томография головного мозга с контрастированием |
A05.23.009.011 |
0,050 |
2,000 |
Магнитно-резонансная томография спинного мозга с контрастированием (один отдел) |
A05.30.004 |
0,050 |
2,000 |
Магнитно-резонансная томография органов малого таза |
A05.30.004.001 |
0,050 |
2,000 |
Магнитно-резонансная томография органов малого таза с внутривенным контрастированием |
A05.30.005 |
0,050 |
2,000 |
Магнитно-резонансная томография органов брюшной полости |
A05.30.005.001 |
0,050 |
2,000 |
Магнитно-резонансная томография брюшной полости с внутривенным контрастированием |
A05.30.006 |
0,050 |
2,000 |
Магнитно-резонансная томография органов грудной клетки |
A05.30.006.001 |
0,050 |
2,000 |
Магнитно-резонансная томография органов грудной клетки с внутривенным контрастированием |
A05.30.007 |
0,050 |
2,000 |
Магнитно-резонансная томография забрюшинного пространства |
A05.30.007.001 |
0,050 |
2,000 |
Магнитно-резонансная томография забрюшинного пространства с внутривенным контрастированием |
A05.30.008 |
0,050 |
2,000 |
Магнитно-резонансная томография шеи |
A05.30.008.001 |
0,050 |
2,000 |
Магнитно-резонансная томография шеи с внутривенным контрастированием |
A05.30.009 |
0,050 |
2,000 |
Топометрия магнитно-резонансно- томографическая |
A05.30.010 |
0,050 |
2,000 |
Магнитно-резонансная томография мягких тканей головы |
A05.03.004 |
0,050 |
2,000 |
Магнитно-резонансная томография лицевого отдела черепа |
A05.03.004.001 |
0,050 |
2,000 |
Магнитно-резонансная томография лицевого отдела черепа с внутривенным контрастированием |
A06.23.004 |
0,050 |
2,000 |
Компьютерная томография головного мозга |
A06.23.004.006 |
0,050 |
2,000 |
Компьютерная томография головного мозга с внутривенным контрастированием |
A06.03.002 |
0,050 |
2,000 |
Компьютерная томография лицевого отдела черепа |
A06.08.007 |
0,050 |
2,000 |
Компьютерная томография придаточных пазух носа, гортани |
A06.09.005 |
1,000 |
2,000 |
Компьютерная томография органов грудной полости |
A06.09.008.001 |
0,020 |
1,000 |
Спиральная компьютерная томография легких |
A06.09.005.002 |
0,020 |
1,000 |
Компьютерная томография органов грудной полости с внутривенным болюсным контрастированием |
A06.09.007 |
0,500 |
1,000 |
Рентгенография легких |
A06.10.009 |
0,010 |
1,000 |
Компьютерная томография сердца |
A06.10.009.001 |
0,010 |
1,000 |
Компьютерная томография сердца с контрастированием |
A07.06.003 |
0,050 |
1,000 |
Лимфосцинтиграфия |
A11.05.002 |
0,800 |
5,000 |
Получение цитологического препарата костного мозга путем пункции |
A11.12.001 |
0,800 |
1,000 |
Катетеризация подключичной и других центральных вен |
A11.12.002 |
0,900 |
12,000 |
Катетеризация кубитальной и других периферических вен |
A11.23.001 |
0,800 |
5,000 |
Спинномозговая пункция |
B01.003.004 |
1,000 |
4,000 |
Анестезиологическое пособие (включая раннее послеоперационное ведение) |
B03.003.005 |
0,050 |
10,000 |
Суточное наблюдение реанимационного пациента |
A13.29.007.001 |
1,000 |
120,000 |
Индивидуальная клинико- психологическая коррекция |
4.4. Характеристика алгоритмов и особенностей применения медицинских услуг
Диагностика
Как правило, предположение о диагнозе ОПЛ может быть сделано на основании данных физикального обследования, первичного анализа крови и исследования коагулограммы и определения фибриногена (резко снижен).
Лабораторная диагностика
Общий клинический анализ крови
Показатель гемоглобина и количества эритроцитов;
Лейкоциты и подсчет формулы с определением относительного
содержания (%) бластных клеток (лейкемических промиелоцитов)
Тромбоциты
Исследование костного мозга (все пункции выполняются под общей анестезией), пункция грудины категорически запрещена. Сделать не менее 10 мазков костного мозга. Миелограмма
Морфологическая оценка всех ростков кроветворения с определением относительного содержания лейкемических промиелоцитов.
Цитохимическое исследование с обязательным определением миелопероксидазы (или окраской на Судан черный В).
Иммунофенотипирование (CD34, CD33, CD13, CD2, CD9, HLA - DR), не является основой диагностики.
При первичном исследовании костного мозга обязательно проводится:
-
и/или забор материала для молекулярно-генетического определения транскрипта PML/RARa; желательно проведение обоих методов исследования. Если исследование не может быть сделано немедленно, необходимо оставить материал для пересылки в соответствующую лабораторию. В некоторых случаях стандартное цитогенетическое исследование может уточнить диагноз ОПЛ, не выявленный при П1 IP - диагностике.
-
Биохимический анализ крови с обязательной оценкой показателей функции печени и почек, электролитов.
-
Исследование ликвора - инициальное не проводится вплоть до купирования геморрагического синдрома
Стандартно:
-
определение группы крови и Резус-фактора, маркеров вирусных гепатитов.
-
ЭКГ и ЭХО-КГ проводятся до начала лечения обязательно (учитывая высокую суммарную дозу антрациклинов и необходимость контроля кардиотоксичности в процессе и по окончании лечения). При наличии изменений - консультация кардиолога.
-
КТ, МРТ головного мозга, грудной клетки и др. - по показаниям.
-
Консультации специалистов (окулиста, невропатолога, отолоринголога) - по показаниям.
На основании обследования устанавливается диагноз острого промиелоцитарного лейкоза с указанием варианта и группы риска.
Группа риска определяется на основании показателя числа лейкоцитов и тромбоцитов в инициальном анализе крови до начала терапии. В зависимости от числа лейкоцитов видоизменяется тактика инициальной
4.5. Перечень групп лекарственных средств основного и дополнительно ассортимента
Код АТХ | МНН | Усредненная частота предоставления | Единицы измерения | СДД | СКД |
---|---|---|---|---|---|
A02AX |
Алгелдрат+Магния гидроксид |
1,000 |
мл |
40 |
1000 |
M04AA |
Аллопуринол |
1,000 |
мг |
300 |
2100 |
B05AA |
Альбумин человека |
1,000 |
г |
20 |
300 |
J01GB |
Амикацин |
1,000 |
мг |
500 |
15000 |
B05BA |
Аминокислоты для парентерального питания |
0,800 |
мл |
500 |
7500 |
J05AB |
Ацикловир |
0,300 |
мг |
750 |
22500 |
J05AB |
Валацикловир |
0,300 |
мг |
750 |
22500 |
N03AG |
Вальпроевая кислота |
1,000 |
мг |
30 |
3600 |
J01XA |
Ванкомицин |
1,000 |
мг |
1200 |
36000 |
J02AC |
Вориконазол |
0,500 |
мг |
500 |
15000 |
B01AB |
Гепарин натрия |
1,000 |
ЕД |
500 |
25 000 |
D07AA |
Гидрокортизон |
1,000 |
мг |
50 |
500 |
B05BA |
Гидролизаты белков для парентерального питания |
1,000 |
мл |
500 |
7500 |
A04AA |
Гранисетрон |
1,000 |
мг |
1,5 |
75 |
L01DB |
Даунорубицин |
1,000 |
мг |
45 |
450 |
H02AB |
Дексаметазон |
1,000 |
мг |
10 |
450 |
B05CX |
Декстроза |
1,000 |
мл |
1500 |
160 000 |
B05BA |
Жировые эмульсии для парентерального питания |
0,800 |
мл |
100 |
1500 |
L01DB |
Идарубицин |
1,000 |
мг |
19 |
57 |
J06BA |
Иммуноглобулин человека нормальный |
1,000 |
мг |
15000 |
75 000 |
A12CX |
Калия и магния аспарагинат |
0,200 |
мл |
20 |
200 |
A12BA |
Калия хлорид |
1,000 |
мл |
60 |
10 000 |
A12AA |
Кальция глюконат |
1,000 |
мг |
1000 |
40 000 |
A12AA |
Кальция хлорид |
1,000 |
мл |
10 |
300 мл |
J02AX |
Каспофунгин |
0,500 |
мг |
50 |
1500 |
J01FF |
Клиндамицин |
0,300 |
мг |
900 |
27000 |
J01EE |
Ко-тримоксазол |
0,300 |
мг |
150 |
4500 |
A06AD |
Магния сульфат |
1,000 |
мг |
1000 |
40 000 |
J01DH |
Меропенем |
0,500 |
мг |
1800 |
54000 |
H02AB |
Метилпреднизолон |
1,000 |
мг |
1000 |
2000 |
L01BA |
Метотрексат |
1,000 |
мг |
15 |
180 |
D06BX |
Метронидазол |
0,400 |
мг |
650 |
19500 |
L01DB |
Митоксантрон |
1,000 |
мг |
20 |
40 |
B05XA |
Натрия гидрокарбонат |
1,000 |
мл |
400 |
7 000 |
B05CB |
Натрия хлорид |
1,000 |
мл |
2000 |
180 000 |
A02BC |
Омепразол |
0,200 |
мг |
20 |
400 |
A04AA |
Ондансетрон |
0,500 |
мг |
8 |
816 |
J01CR |
Пиперациллин+[Тазоба ктам] |
0,400 |
мг |
9000 |
270 000 |
A11HA |
Пиридоксин |
1,000 |
мг |
300 |
4500 |
D07AA |
Преднизолон |
1,000 |
мг |
10 |
150 |
A02BA |
Ранитидин |
0,200 |
мг |
150 |
3 000 |
B02AA |
Транексамовая кислота |
0,300 |
мг |
450 |
13 500 |
L01XX |
Третиноин |
1,000 |
мг |
45 |
2025 |
A04AA |
Трописетрон |
0,500 |
мг |
8 |
816 |
A02BA |
Фамотидин |
0,500 |
мг |
40 |
400 |
L03AA |
Филграстим |
1,000 |
мкг |
480 |
9 600 |
J02AC |
Флуконазол |
1,000 |
мг |
150 |
10000 |
J01DE |
Цефепим |
1,000 |
мг |
4500 |
135 000 |
J01DD |
Цефоперазон+[Сульбак там] |
0,300 |
мг |
4800 |
144000 |
L01BC |
Цитарабин |
1,000 |
мг |
14800 |
45400 |
L01CB |
Этопозид |
0,100 |
мг |
275 |
950 |
4.6. Характеристика алгоритмов и особенностей применения лекарственных средств
Лечение
Лечение ОПЛ у детей и подростков относится к разряду высоких медицинских технологий, требует наличия качественной лабораторной и трансфузиологической службы, участия в лечебном процессе специалистов различного профиля.
Общие условия лечения
Установка качественного центрального катетера
Адекватная трансфузионная терапия, принципиально - достаточное количество и высокое качество тромбоконцентрата (!)
Соблюдение организационных и медикаментозных мер по профилактике инфекций
Первичные мероприятия
Если в результате первичного обследования есть основания для диагноза ОПЛ, должен быть выполнен следующий комплекс неотложных мероприятий:
-
Начать профилактику коагулопатии введением свежезамороженной плазмы, криопреципитата и концентрата тромбоцитов, поддерживая содержание фибриногена >150 мг/мл и тромбоцитов> 50х109/л. Особенно интенсивно должны получать такую терапию больные с активным кровотечением или лабораторными признаками коагулопатии, а также больные с высоким риском геморрагических осложнений - с высоким лейкоцитозом крови (более 10 000/мкл) и тромбоцитопенией <30 х 109/л. Позитивный эффект антифибринолитиков и гепарина остается спорным и их применение остается на усмотрение лечащего врача.
-
При появлении первых клинических и/или лабораторных указаний на возможность диагноза ОПЛ следует немедленно начать терапию ATRA, не дожидаясь подтверждения диагноза на цитогенетическом или молекулярно-генетическом уровне. В случае терапии АТРА должны быть приняты следующие меры:
-
клинический мониторинг признаков развития синдрома ретиноевой кислоты (СРК): диспноэ, лихорадка без признаков инфекции, прибавка в весе, периферические отеки, инфильтраты в легких и выпот в полость плевры и/или перикарда;
-
при подозрении на развитие СРК немедленно начать терапию дексаметазоном в дозе 20 мг/м2/сутки в/вено за 2-3 введения.
-
больным с инициальным лейкоцитозом >5x109/л рекомендуется начинать цитостатическую терапию одновременно с ATRA
-
-
Стандарты профилактики и терапии инфекционных осложнений, обеспечение венозного доступа, соответствуют стандарту сопроводительной терапии в индукции ОМЛ.
В результате длительного применения протоколов лечения ОПЛ у детей (Протоколы ОПЛ 93-98 и ОПЛ 2003) показано, что у детей высокая эффективность достигается при использовании сниженной дозы АТРА (25 мг/м2/день) при умеренно высокой дозе даунорубицина. Отработаны детали сопроводительной терапии и лабораторного мониторинга в процессе лечения и после его отмены. За 4,5 года наблюдения (медиана 2,6 лет) более 60 больных ОПЛ (дети и подростки до 20 лет) бессобытийная выживаемость (EFS) составила 79±6%, общая выживаемость (OS) 93±3%; частота рецидивов - 10,3%. Из 43 больных группы низкого риска рецидивировали 2 больных (4,5%), EFS составляет 86%; из 11 человек группы высокого риска - 1 больной (11 %), EFS составила 82%. В группе из 7 больных очень высокого риска было 4 рецидива (57%).
Дизайн протокола представлен на рис 1. Построение интенсивной части протокола включает курсы индукции, консолидации и интенсификации (или консолидации 1 и 2).
Индукция ремиссии
После выполнения указанных выше исследований и подтверждения диагноза ОПЛ больные получают а11-трансретиноевую кислоту (АТРА) - препарат весаноид (фирма Хоффманн -Ла Рош) из расчета 25 мг/ м2/сутки в капсулах по 10 мг в два приёма, лучше во время еды. Доза округляется в сторону увеличения. Препарат дается до достижения полной ремиссии, но не более 45 дней.
На 4-й день приема ATRA начинается курс химиотерапии в составе: цитозар в дозе 100 мг/м2 в виде часовой инфузии каждые 12 часов с 1 по 7 дни, всего 14 доз (см.рис.1) и даунорубицин в дозе 60 мг/м2 /сутки в/в в виде 30-минутной инфузии в течение 3-х первых дней - всего 3 дозы.
Химиотерапия начинается незамедлительно в день регистрации следующих явлений:
Лабораторное сопровождение
-
гемограмма - ежедневно ( 1 - 3 0 дни), контроль числа лейкоцитов, тромбоцитов и гемоглобина - для определения тактики заместительной терапии.
-
подсчет лейкоцитарной формулы не является обязательным до 4-й недели терапии (кроме редких диагностических проблем);
-
б/х анализ крови (альбумин, общий билирубин и фракции, мочевина, креатинин, К, Na, Mg) - ежедневно в течение 1-й и 2-й недели, затем по показаниям не реже 2 раз/неделю.
-
коагулограмма - первая неделя ежедневно, после нормализации - по индивидуальным показаниям
-
миелограмма с оценкой морфологического состава клеток костного мозга для оценки статуса гематологической ремиссии должна быть выполнена по выходе из аплазии после курса индукции не раньше 35 дня, но не позднее 45-го дня.
Молекулярно-генетическое исследование костного мозга не проводится, транскрипт PML/RAR на этом сроке лечения остается позитивным у большинства больных, что не имеет значения для прогноза ОПЛ и не требует коррекции лечения.
Консолидация
Критерии начала консолидации: НЬ >90 г/л, тромбоциты> 100 000/мкл, гранулоциты >1500/мкл (без стимуляции Г-КСФ в течение предшествующих 3 дней).
Больным, достигшим ремиссии в результате индукционной терапии, по восстановлении показателей гемограммы (согласно критериям) проводится курс химиотерапии по схеме «7+3»:
Лабораторный контроль
-
гемограмма - по показаниям, но не реже 2-х раз в неделю до полного восстановления показателей.
-
биохимический анализ крови (альбумин, общий билирубин и фракции, мочевина, креатинин, К, Na) - по показаниям, но не реже 2-х раз в неделю.
-
миелограмма по восстановлении показателей гемограммы (выход из аплазии) после курса XT с морфологической оценкой для констатации статуса гематологической ремиссии; молекулярно-генетический анализ не имеет практического значения, не меняет тактику дальнейшей терапии (может проводится по решению клиники с исследовательской целью для оценки прогностического значения).
Интенсификация
При полном восстановлении гемопоэза (критерии те же, что для консолидации 1) и констатации гематологической ремиссии по данным миелограммы начинается 3-й курс химиотерапии:
Сопроводительная терапия
Сопроводительная терапия проводится с учетом применения высоких доз цитазара (профилактика конъюнктивита - глазные капли с дексаметазоном (софрадекс), витамин В6 300 мг/м2/сут в/в перед каждым введением цитозара; при развитии «цитозарового легкого» - респираторного дистресс-синдрома взрослого типа: терапия метилпреднизолон (Солу-медрол, Пфайзер) в дозе 10-30 мг/кг/сутки в/в капельно за 1 час + ванкомицин 40 мг/кг/сутки в/в. Антиэметическая терапия - по общим правилам.
Суммарная доза даунорубицина при выполнении данного протокола составляет 405 мг/м2
При проведении курсов консолидации и особенно - интенсификации с целью снижения кардиотоксичности возможно применение кардиопротектора - препарат дексразоксан (кардиоксана) в дозе 900 мг/м2 (не более 1000 мг) перед каждым введением антрациклинового препарата.
В случае использования орунгала (итраконазол), вифенда (вориконазол) или ноксафила (позаконазол) для профилактики (лечения) грибковой инфекции обязательно указывать это в выписках (не исключено изменение фармакокинетини ATRA при совместном применении).
Лабораторное сопровождение - как в курсе консолидации.
При стойком восстановлении гемограммы после курса интенсификации, перед началом поддерживающей терапии, проводится всесторонняя оценка состояния ремиссии, в том числе, молекулярной (определение транскрипта PML/RARa):
Миелограмма: морфологическое исследование и молекулярно- генетический анализ (крайне важно!) для определения MRD.
Исследование должно быть выполнено максимально быстро для определения тактики дальнейшего лечения.
Критерии оценки: полная гематологическая ремиссия - наличие нормоклеточного костного мозга при <5% лейкемических промиелоцитов; восстановление нейтрофилов> 1500/мкл, тромбоцитов > 100 000/мкл и нормальной коагулограммы; цитогенетическая ремиссия - отсутствие t(15; 17); молекулярная ремиссия - отсутствие транскрипта PML/RARa.
Поддерживающая терапия
После завершения интенсивной фазы протокола, восстановления показателей крови и проведения пункции костного мозга начинается поддерживающая терапия (ПТ). В случае выявления минимальной остаточной болезни в костном мозге пациент переводится в группу очень высокого риска. Общая продолжительность протокола составляет 24 месяца от начала индукции.
Поддерживающая терапия основана на комбинированном применении химиотерапии и ATRA
Химиотерапия
Химиотерапия: 6-Меркаптопурин (6-МП) в стартовой дозе 50 мг/м2 внутрь ежедневно натощак в вечернее время, метотрексат - в дозе 20 мг/м2 в таблетках 1 раз в неделю. Доза препаратов модифицируется на 25-50% в зависимости от лейкоцитов крови, уровень лейкоцитов должен поддерживаться в пределах 2500 - 3000/мкл: ATRA назначается в дозе 25 мг/м2 в день по 15 дней (начиная с третьего месяца поддерживающей терапии) каждые 3 месяца в течение первого года. Всего на этапе поддерживающей терапии проводится 3 двухнедельных курса ATRA. В процессе выполнения поддерживающей терапии больные получают бисептол р.о. три дня в неделю в дозе 5 мг/кг/сутки по триметоприму
В случае выявления транскрипта PMR/RARa в клетках костного мозга перед началом поддерживающей терапии больной должен быть отнесен в группу очень высокого риска (3.1 или 3.2).
Определение резидуального транскрипта желательно подтвердить в референтной лаборатории с использованием стандартной методики ПЦР.
При отсутствии молекулярной ремиссии после курса интенсификации больного, независимо от инициально определенной группы риска, относят к группе очень высокого риска развития рецидива.
Тактика терапии больных группы очень высокого риска
Продолжить терапию с целью достижения молекулярной ремиссии. Лучшим выбором является проведение курса терапии препаратом триоксида мышьяка (arsenicum trioxide, АТО), который имеет отличный от АТРА механизм действия на лейкемические промиелоциты и обладает высокой эффективностью при умеренной токсичности.
Триоксид мышьяка в дозе 0,15 мг/кг вводится внутривенно капельно один раз в день в течение 2-4 часов в 200 -300 мл 5% глюкозы или 0,9% NaCl в течение 14 дней.
Провести минимально 2 курса с интервалом между курсами 14 дней. Следует подчеркнуть, что препараты триоксида мышьяка не зарегистрированы для применения на территории РФ и их использование должно быть оформлено решением консилиума и этического комитета, в соответствии с действующим законодательством.
Лейкоциты, тыс/мкл | Доза 6-меркаптопурина, % от начальной |
---|---|
<2000 |
0 |
2000-2500 |
50 |
2500-3000 |
100 |
3000-4000 |
125 |
>4000 |
150-175 |
При достижении молекулярной ремиссии после проведения терапии 2- мя курсами триоксида мышьяка целесообразно провести забор аутологичных периферических стволовых клеток и индивидуально решить вопрос в пользу продолжения поддерживающей терапии со строгим контролем транскрипта (в костном мозге) каждые 3 месяца - с целью своевременного выявления молекулярного рецидива, или аутотрансплатнации гемопоэтических стволовых клеток.
При отсутствии возможности использовать триоксид мышьяка решение о терапии принимается индивидуально.
Возможны варианты терапии с применением ПХТ, гемтузумаба озогамицина (миелотарг), вальпроевой кислоты. При достижении молекулярной ремиссии - выполнить забор аутоПСК. Обязательно учитывать суммарную дозу антрациклинов (в пересчете на даунорубицин), нежелательно превышение 450 мг/м2 (суммарно начиная с индукционного курса XT).
При недостижении молекулярной ремиссии после 2 курсов АТО или альтернативной терапии провести HLA-типирование больного и членов семьи. При наличии HLA- совместимого родственного донора решить вопрос о проведении аллотрансплантации кроветворных стволовых клеток.
В отсутствие родственного совместимого донора возможна экспериментальная терапия.
Сопроводительное лечение
При проведении интенсивной фазы лечения ОПЛ (индукция, консолидация, интенсификация) больные получают деконтаминацию противогрибковыми и антибактериальными препаратами - по выбору клиники.
Трансфузионная терапия.
Трансфузии тромбоцитов показаны при наличии выраженной кровоточивости или при числе тромбоцитов в ан.крови ниже 30 000/мкл с или без признаков коагулопатии. При наличии коагулопатии (фибриноген ниже 1,5 мг/л, наличие ДВС - синдрома) тромбоциты должны поддерживаться на уровне> 50 000/мкл (индукционная фаза).
Для купирования коагулопатии используют свежезамороженную плазму в дозе 10-20 мл/кг/сутки, возможно - криопреципитат - на усмотрение лечащих врачей.
Антифибринолитики
При гипофибриногенемии, которая имеет место в индукционной фазе, рекомендуется аминокапроновая кислота 400 мг/кг/сутки внутрь в 3 - 4 приема или в/в в 4 введения. Учитывая быстрое устранение фибринолиза при назначении АТРА, антифибринолитики должны быть отменены после купирования гипофибриногенемии.
Гепарин
Применение гепарина необязательно, учитывая низкий риск тромбозов у детей. В случае решения использовать в индукции, гепарин назначается в дозе 10 ЕД/кг/час постоянной инфузией, фраксипарин в дозе 0,5-1 мг/кг/сутки в день назначения АТРА и продолжается до нормализации числа лейкоцитов под действием АТРА или циторедукции при комбинации АТРА и химиотерапии.
Контроль побочных эффектов терапии АТРА
При терапии ОПЛ с использованием АТРА возможно развитие тяжелого жизнеугрожающего осложнения - «синдрома ретиноевой кислоты» /СРК/. Диагностируется СРК при наличии не менее 4-х симптомов из следующего симптомокомплекса: лихорадка без выявленной причины, нарастание числа лейкоцитов, респираторный дистресс, рентгенологически - инфильтраты в легких, гипоксемия, отеки (гидроторакс и гидроперикард), прибавка массы тела, почечная недостаточность, артериальная гипотензия. Лечение: немедленно назначить дексаметазон в дозе 20 мг/м2/сутки в/в (на 4 введения). Оксигенотерапия и ИВЛ - по показаниям.
Как правило, развитие СРК начинается с высокой лихорадки (на первой неделе приема АТРА и на выходе из аплазии кроветворения после первого курса ПХТ), которая ошибочно может быть трактована как инфекционная. При неверной трактовке и неверном лечении СРК может протекать тяжело и закончиться фатально. Поэтому назначение дексаметазона в указанной дозе должно быть сделано немедленно при возникновении лихорадки после начала терапии АТРА под «прикрытием» адекватной современной антибактериальной и, при необходимости, противогрибковой терапии. Среди побочных проявлений АТРА часто бывают головные боли.
Профилактика сухости кожи и слизистых, возникающих при использовании ретиноидов: гидратирующие кремы, капли в нос и глаза.
Контроль побочных эффектов терапии триоксидом мышьяка (АТО)
АТО индуцирует апоптоз в опухолевых промиелоцитах независимо от экспрессии химерного белка. Терапия АТО хорошо переносится, как правило, не сопровождается классическими осложнениями цитостатической терапии, такими как аплазия кроветворения и алопеция. Основным осложнением является дифференцировочный синдром, аналогичный СРК - лихорадка, инфильтраты в легких, диспное, отеки, нарастание лейкоцитоза, прибавка в весе. Терапия кортикостероидами, как правило, эффективна. При быстром нарастании лейкоцитоза показано назначение цитостатической терапии. Кардиотоксичность проявляется в удлинении интервала QT на ЭКГ, развитии аритмий сердца. При появлении изменений на ЭКГ - прервать введения триоксида мышьяка до восстановления всех показателей.
Содержание калия в сыворотке во время терапии триоксидом мышьяка должно быть не менее 4 ммоль/л, С а - 0.9 ммоль/л.
Не рекомендуется сочетать терапию триоксидом мышьяка с амфотерицином В, с осторожностью использовать диуретики.
ЦНС-терапия
Первая (диагностическая) люмбальная пункция проводится при купировании геморрагического синдрома.
Все больные без инициального ЦНС - поражения получают 4 эндолюмбальных (э/л) введения цитозара в возрастной дозировке: перед вторым и третьим курсами XT (2) и 2 пункции с интервалом 7-10 дней по выходе из аплазии после интенсификации. Краниальное облучение не проводится. При инициальном поражении ЦНС (цитоз > 5/мкл при наличии бластов или эпидуральная хлорома) показаны э/л введения цитозар + метотрексат в возрастных дозировках, при плохой переносимости - в э/л введения добавить дексаметазон 2 мг. Пункции проводятся 1 раз в неделю до санации ликвора (не менее 3 пункций), далее - перед курсами XT, всего не менее 5 э/л введений
Дозы химиопрепаратов для эндолюмбального введения при инициальном поражении ЦНС
Возраст, лет | <1 | 1-2 | 2-3 | >3 |
---|---|---|---|---|
Цитозар, мг |
20 |
26 |
34 |
40 |
Метотрексат, мг |
6 |
8 |
10 |
12 |
При инициальном нейролейкозе - доза цитозара для системной терапии в курсе интенсификации должна быть увеличена до 3 гр/м2 в/в за 3 часа - всего 8 введений.
Контроль за состоянием ремиссии и оценка развития рецидива
При положительном результате молекулярно-генетического исследования (обнаружение транскрипта PML/RAR) - независимо от сроков болезни и проводимой терапии обязательно повторить исследование не позднее чем через 2-3 нед. При повторном обнаружении транскрипта и отсутствии развернутого клинико-гематологического рецидива констатируется молекулярный рецидив. При наличии более 5% атипичных промиелоцитов в костном мозге - гематологический рецидив
Диагностика и терапия рецидива ОПЛ
Стандартного протокола лечения рецидивов ОПЛ, развившихся после использования терапии с АТРА, не предложено, следует можно руководствоваться общими принципами такой терапии.
Приблизительно 10 - 15% больных ОПЛ, получивших адекватную современную терапию, развивают рецидив. Наиболее принятым и эффективным лечением рецидивов ОПЛ в настоящее время признано применение триоксида мышьяка (arsrenicum trioxide, АТО).
При 2-х повторных позитивных исследованиях транскрипта в клетках костного мозга следует начинать терапию не дожидаясь развернутого гематологического рецидива.
ТГСК может быть использована как консолидация. Не вполне очевидно, является ли аллоТГСК предпочтительной по сравнению с аутотрансплантацией в случаях, если у больного зафиксировано отсутствие MRD к моменту трансплантации: в результате аллоТГСК наблюдается меньше рецидивов, но повышен риск летальности, обусловленной осложнениями самой процедуры (6% при ауто- vs 39% при аллоТГСК).
Рецидивы ОПЛ По характеру субстрата:
По времени развития (выявления):
По локализации:
Поскольку рецидив ОПЛ при современной терапии - явление нечастое, каждый из вариантов встречается редко, и отработка тактики эффективной терапии возможна только в условиях многоцентровых исследований. На основании литературных данных и собственного опыта предлагается следующая тактика терапии рецидивов ОПЛ:
-
Базовым препаратом в терапии рецидивов ОПЛ является триоксид мышьяка.
-
В зависимости от характера рецидива триоксид мышьяка может быть использован в комбинации с ATRA, гемтузумаба озогамицином, классическими цитостатиками
-
При достижении молекулярной ремиссии выполняется забор аутологичных стволовых клеток после мобилизации химиотерапией (высокие дозы цитарабина) + гранулоцитарным колониестимулирующим фактором.
-
Всем пациентам, развившим рецидив после терапии с АТРА, рекомендовано выполнение трансплантации гемопоэтических клеток в состоянии второй молекулярной ремиссии. Принимая во внимание небольшое количество пациентов с рецидивами ОПЛ рекомендуется направление этих пациентов в Федеральные клиники. либо индивидуальное согласование плана терапии с руководителем протокольной группы по лечению ОПЛ у детей и подростков
4.7. Требования к режиму труда, отдыха, лечения или реабилитации
Требования к условиям содержания и уходу
Пациенты изолируются в индивидуальные палаты. До повышения гранулоцитов более 0,5x109/л вся пища, за исключением свежих фруктов и овощей должна быть глубоко кулинарно обработана (варка, тушение, запекание). Запрещаются копчености и сырокопчености. При отсутствии диареи разрешаются стерилизованные молочные и молочнокислые продукты. Запрещаются любые кисломолочные продукты с живыми культурами. Разрешаются свежие фрукты и овощи в твердой неповрежденной кожуре, которые должны быть вымыты теплой водой с мылом (огурцы, помидоры, яблоки, груши). Запрещаются персики, абрикосы, киви, ягоды, цитрусовые, гранаты, дыни, арбузы.
-
Уход за ротовой полостью: 4 раза в день полоскание полости рта дезинфицирующими растворами (водный раствор хлоргексидина 0,05%, раствор Braunol или Betaisodon), 12 раза в день обработка полости рта вяжущими средствами (Kamillosan);
-
тщательный, но щадящий уход за зубами и деснами; использование только мягких зубных щёток или ротового душа; при тромбоцитопении или ранимых слизистых использование зубных щёток должно быть исключено, вместо этого обработка рта раствором хлоргексамеда и вяжущими средствами; при дефектах слизистой полости рта: исключить использование зубных щёток;
-
профилактика запоров и пареза кишечника: лактулёза per os (или другие слабительные препараты); очистительные клизмы не приметать;
-
дезинфекция кожи: ежедневное мытье под душем или обтирание водным раствором хлоргексидина, обработка мацераций и повреждений;
-
ежедневная дезинфекция места пребывания больного дезрастворами, использовать бактерицидные лампы, при агранулоцитозе - ежедневная смена постельного и нательного белья;
-
обязательна личная гигиена родителей и посетителей, мытье рук персонала при входе в палату (бокс);
Требования к интенсивной терапии
В ЛПУ, проводящего лечение, должно быть отделение или палата интенсивной терапии, оснащенные необходимыми препаратами и оборудованием для ведения больного с тяжелой дыхательной и сердечно-сосудистой недостаточностью, септическим и другими видами шока, геморрагическим синдромом,
Требования к наличию специалистов и лечебно-диагностических площадок смежных специальностей
ЛПУ, проводящее лечение пациентов с ОПЛ, должно иметь в структуре отделение (палату) анестезиологии-реанимации, отделение хирургии, способное выполнять торакальные и абдоминальные операции. В штате должны быть эндокринолог, невропатолог, окулист, отоларинголог. Обязательно иметь квалифицированную лабораторную службу и возможности использовать современные методы визуализации, включая КТ и МРТ.
Необходимыми элементами лечения ОПЛ являются:
-
цитогенетический и/или молекулярно-генетический анализ клеток костного мозга инициально до начала лечения (диагностика).
-
обязательный молекулярно-генетический анализ транскрипта в клетках костного мозга по завершении курса интенсификации/перед началом поддерживающей терапии;
-
мониторинг состояния пациента и динамический контроль молекулярной ремиссии
Прогноз больных ОПЛ при условии адекватной диагностики определяется следующими основными составляющими:
-
адекватными начальными мероприятиями, возможностью обеспечить качественную трансфузионную поддержку;
-
возможностями современной диагностики с доступностью цитогенетического и молекулярно-генетического анализов - в комплексе диагностических мероприятий и в контроле минимальной резидуальной болезни;
-
использованием комбинированной терапии - цитостатической на основе курсов циторабина и достаточной суммарной дозой антрациклинов + полностью трансретиноевая кислота Неблагоприятный прогноз:
-
у больных ОПЛ с инициально высоким лейкоцитозом крови и тромбоцитопенией - высокий риск ранней смерти от геморрагических или тромботических осложнений;
-
при отсутствии молекулярной ремиссии после проведения 3-х курсов комбинированного лечения, включающего антрациклины и АТРА- высокий риск развития рецидива
-
В целом, вероятность долгосрочной выживаемости при выполнении современных программ лечения детей и подростков с ОПЛ составляет 70 - 80%.
-
Важной перспективной задачей является дальнейшее снижение токсичности лечения и предупреждение поздних осложнений, прежде всего - кардиотоксичности, обусловленной высокой суммарной дозой антрациклинов.
Диспансерное наблюдение. Условия передачи пациента педиатру (гематологу) по месту жительства.
Пациент передается под наблюдение педиатра (гематолога - онколога) по месту жительства при наличии полной ремиссии перед началом поддерживающей терапии Поддерживающую терапию пациент получает по месту жительства. Педиатр (гематолог- онколог) по месту жительства руководствуется рекомендациями, данными специалистами учреждения, проводившего интенсивную фазу лечения.
Периодичные контрольные осмотры и обследование с оценкой миелограммы и молекулярно-генетическим анализом (определение статуса ремиссии) желательно проводить по месту первичного лечения с периодичностью, указанной в программе терапии.
Гематолог/онколог, проводивший лечение, после начала поддерживающей терапии и передачи пациента педиатру (гематологу/онкологу) по месту жительства осматривает пациента 1 раз в 3 месяца до окончания поддерживающей терапии, 1 раз в 6 месяцев после окончания поддерживающей терапии и при подозрении на развитие рецидива заболевания.
Обязательным является наблюдение кардиолога и углубленное обследование пациентов, получивших лечение ОПЛ, на протяжении длительного времени.
Вакцинация.
-
В период лечения вакцинация не проводится (исключение составляет вакцинация против гепатита В, которую можно проводить в процессе противоопухолевой терапии по специальной схеме).
-
После окончания поддерживающей терапии при наличии полной ремиссии вакцинацию можно проводить в полном объеме, исключив живые вакцины. Однако вероятность получения преемптивного специфического иммунитета проблематична.
Основные положения при развитии других заболеваний.
Снятие пациента с диспансерного учета.
Пациент снимается с диспансерного учета при условии окончания поддерживающей терапии, наличия полной ремиссии, отсутствия сопутствующих заболеваний и по истечении 5 лет после окончания лечения.
Социальная и психологическая реабилитация. Возможность пребывания в организованном коллективе.
Возможность нагрузок и занятий спортом.
-
Ограничены клинико-лабораторным статусом пациента в период проведения поддерживающей терапии.
-
После окончания поддерживающей терапии ограничены только развившейся в период лечения патологией опорно-двигательного аппарата или тяжелыми сопутствующими заболеваниями. Перед определением возможности физических нагрузок обязательно обследование у кардиолога.
Выбор профессии.
Ограничения могут быть обусловлены развившимися поздними осложнениями, инвалидностью.
Отношение к рождению детей.
Ограничения могут быть обусловлены поздними осложнениями, других ограничений нет. В период беременности обязательно наблюдение кардиолога.
4.8. Требования к диетическим назначением и ограничениям
Наименование вида лечебного питания | Усредненная частота предоставления |
---|---|
Вариант диеты с механическим и химическим щажением |
0,100 |
Вариант диеты с повышенным количеством белка (высокобелковая диета) |
0,200 |
Диетическая терапия при заболеваниях печени, желчевыводящих путей и поджелудочной железы (стол 5а, 5щ, 5л/ж, 5п) |
0,100 |
Диетическая терапия при заболеваниях кишечника (стол 3, 4, 4а, 4б, 4в, 4п) |
0,100 |
Основная лечебная диета (ОЛД) |
0,400 |
Энтеральное питание (ЭП) |
0,100 |
4.9. Особенности информированного добровольного согласия пациента при выполнении протокола и дополнительную информацию для пациента и членов его семьи
Информированное добровольное согласие пациент (родители/законные представители пациента) дают в письменном виде.
Пациенту (родителям/законным представителям) следует объяснить:
-
Необходимость проведения химиотерапии, прогноз без соответствующей терапии
-
Прогноз при проведении адекватной терапии, возможность развития рефрактерного заболевания
-
Действие химиотерапии (уничтожение лейкозных клеток, восстановление нарушенной функции костного мозга, необходимость в комбинации определенных фаз химиотерапии)
-
Необходимость трансфузий препаратов крови, возможных осложнениях трансфузий
4.10. Возможные исходы для данной модели пациента
Стратификация на группы риска
Критерии определения инициальной группы риска для больных ОПЛ на основании инициальных анализов периферической крови
Группа низкого риска: лейкоциты < 10 х 106/ммЗ Группа высокого риска: лейкоциты> 10 х 106/ммЗ Показатели числа тромбоцитов и коагулограммы определяют риск тяжелых ранних осложнений и смерти от геморрагического синдрома.
Окончательное определение группы риска проводится по результатам исследования транскрипта (состояние минимальной резидуальной болезни, MRD) перед началом поддерживающей терапии - см. мониторинг транскрипта).
Наименование исхода | Частота развития исхода, % | Критерии и признаки исхода при данной модели пациента | Ориентировочное время достижения исхода, дней | Преемственность и этапность оказания медицинской помощи при данном исходе |
---|---|---|---|---|
Достижение/сохранение клинико- гематологической ремиссии |
98 |
≤5% бластных клеток в регенерирующем костном мозге; отсутствие экстрамедуллярных проявлений лейкемии |
45 |
Пациент продолжает терапию по выбранному протоколу (модель пациента 3) |
Отсутствие эффекта/прогресси рование |
2 |
>5% бластов в костном мозге; сохранение/появление экстрамедуллярных проявлений лейкемии |
45 |
Пациент получает экспериментальную/ паллиативную терапию |
Летальный исход |
10 - 15 |
Наступление смерти |
В течение всего заболевания |
___ |
ТГСК |
10 |
Выполнение ТГСК |
2 года |
Пациент ведется по протоколу для ТГСК |
5. Мониторинг протокола
Определения при оценке эффективности протокола
Резистентность определяется как наличие> 5% лейкемических промиелоцитов на 45 день от начала терапии, наличие экстрамедуллярных лейкемических поражений (кожа, ЦНС, др.) по окончании интенсивной фазы протокола.
Бессобытийная выживаемость (event free survival - EFS) определяется как время от момента постановки диагноза до события; событиями считаются: недостижение ремиссии, рецидив или смерть от любой причины.
Выживаемость без болезни (Disease free survival - DFS) - событиями считаются только рецидивы или смерть в состоянии ремиссии.
Общая выживаемость (Overall Survival) - время от постановки диагноза до смерти по любой причине.
Протокол можно использовать в специализированных онкогематологических отделениях для лечения ОПЛ.
Литература.
-
Детская гематология/ Под ред: А.Г. Румянцева, А.А. Масчана, Е.В. Жуковской. Авторы :Айзенберг В.Л., Балашов Д.Н., Биккулова Д.Ш., Вдовин В.В., Володин Н.Н., Демихов В.Г., Демихова Е.В., Евдокимова М.А., Жарков П.А., Журина, О.Н., Зозуля Н.И., Инякова Н.В., Карачунский А.И., Клипинина Н.В., Копылов К.Г., Кузминова Ж.А., Кумирова Э.В., Кумскова М.А., Лазарев В.В., Луговская С.А., Лукина Е.А., Лунякова Е.А., Масчан М.А., Морщакова Е.Ф., Мякова Н.В., Новичкова Г.А., Орлов А.Б., Панкратьева Л.Л., Полевиченко Е.В., Птушкин В.В., Румянцева Ю.В., Самочатова Е.В., Свирин П.В., Сигарева И.А., Скворцова Ю.В., Скобин В.Б., Сметанина Н.С., Спиридонова Е.А., Стефаненко Е.А., Тарасова И.С., Хаин А.Е., Хамин И.Г., Харькин А.В., Хачатрян Л.А., Цветаева Н.В., Цыпин Л.Е., Чернов В.М., Щербина А.Ю., Щукин В.В.// Москва. Издательская группа « ГЭОТАР- Медиа» 2015 г. С. - 656.