1

Настоящие Федеральные клинические рекомендации разработаны в соответствии с Национальным Стандартом Российской Федерации Федерального агентства по

техническому регулированию и метрологии ГОСТ Р 56034 -2014 «Клинические рекомендации (протоколы лечения). Общие положения», Москва, Стандартинформ, 2014.

Сведения о стандарте

1 РАЗРАБОТАН: Общественная организация Национальное общество детских гематологов, онкологов; ФГБУ «ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России

2АВТОРЫ: Румянцев А.Г., Масчан А.А., Хачатрян Л.А.

2

Оглавление

1.

2+ class="tr0 td1">

Область применения .......................................................................................................................

4

2.

2+ class="tr1 td1">

Нормативные ссылки......................................................................................................................

4

3.

2+ class="tr2 td1">

Общие положения ............................................................................................................................

5

4.

2+ class="tr2 td1">

Требования протокола ....................................................................................................................

7

 

4.1.

Модель пациента ......................................................................................................................

7

 

2+ class="tr2 td1">

4.2. Критерии и признаки, определяющие модель пациента..................................................

8

 

2+ class="tr2 td1">

4.3. Перечень медицинских услуг основного и дополнительного ассортимента.................

9

 

2+ class="tr2 td1">

4.4. Характеристика алгоритмов и особенностей применения медицинских услуг .........

14

 

3+ class="tr3 td5">

4.5. Перечень групп лекарственных средств основного и дополнительно ассортимента16

 

3+ class="tr2 td5">

4.6. Характеристика алгоритмов и особенностей применения лекарственных средств .17

 

2+ class="tr2 td1">

4.7. Требования к режиму труда, отдыха, лечения или реабилитации ...............................

30

 

2+ class="tr2 td1">

4.8. Требования к диетическим назначением и ограничениям ............................................

36

 

2+ class="tr2 td1">

4.9. Особенности информированного добровольного согласия пациента при

 

 

3+ class="tr0 td5">

выполнении протокола и дополнительную информацию для пациента и членов его семьи

 

 

36

 

 

4.10.

Возможные исходы для данной модели пациента........................................................

37

5.

2+ class="tr2 td1">

Мониторинг протокола .................................................................................................................

38

3+ class="tr2 td6">

Литература. .............................................................................................................................................

39

3

1.Область применения

Настоящий стандарт устанавливает клинические рекомендации

(протокол лечения) диагностики и лечения острого промиелоцитарного

лейкоза у детей (далее – протокол), опр еделяющий объем и показатели качества выполнения медицинской помощи больному при риске развития анемического синдрома у пациентов с данным заболеванием.

Настоящий стандарт предназначен для применения медицинскими

организациями и учреждениями федеральных,территориальных и

муниципальных органов управления здравоохранением, систем

обязательного и добровольного медицинского страхования, другими медицинскими организациями различных организационно -правовых форм деятельности, направленной на оказание медицинской помощи

2.Нормативные ссылки

Внастоящем стандарте использована ссылка на следующий стандарт:

ГОСТ Р 56034 – 2014 Клинические рекомендации (протоколы лечения). Общие положения.

П р и м е ч а н и е ─ При пользовании настоящим стандартом целесообразно прове рить

действие ссылочных стандартов в информационной системе общего пользования ─ на

официальном сайте Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии в сети Интернет или по ежегодному информационному указателю «Национальные стандарты», который опубликован по состоянию на 1 января текущего года, и по выпускам ежемесячного информационного указателя «Национальные стандарты» за текущий год. Если заменён ссылочный стандарт, на который дана недатированная ссылка, то рекомендуется использовать действующую версию этого стандарта с учётом всех внесенных в данную версию изменений. Если заменен ссылочный стандарт, на который дана датированная ссылка, то рекомендуется использовать

версию этого стандарта с указанным выше годом утверждения (принятия).Если после

утверждения настоящего стандарта в ссылочный стандарт, на который дана датированная ссылка, внесено изменение, затрагивающее положение, на которое дана ссылка, то это положение

рекомендуется применять без учета данного изменения. Если ссылочный стандарт отменен без

замены, то положение, в котором дана ссылка на него, рекомендуется применять в части, не затрагивающей эту ссылку.

4

3.Общие положения

Острый промиелоцитарный лейкоз Нозологическая группа: острый миелоидный лейкоз Код МКБ-10: С 92 Нозологические единицы: С92.4

Определение Острый промиелоцитарный лейкоз (М3 по международной ФАБ -

классификации) - особый вариант острого миелоидного лейкоза с преобладанием аномальных промиелоцитов. Согласно классификации

гемопоэтических опухолей ВОЗ 20 01 острый промиелоцитарный лейкоз определяется как острый миелолейкоз с t(l5; 17) (q22; ql2); (PML-RARa) и вариантами.

Основная информация

 

 

 

2+ class="tr6 td11">

Острый промиелоцитарный лейкоз (ОПЛ) составляет до 5

-10% случаев

 

ОМЛ у детей и подростков (~0,1

- 0,2 случая на 100 0

00 детского

 

населения в год)

 

 

 

3+ class="tr7 td12">

Характерной особенностью ОПЛ является ярко выраженный

 

3+ class="tr8 td12">

геморрагический синдром вследствие фибриногенолиза и/или ДВС

-

2+ class="tr7 td11">

синдрома, отсутствие гиперпластического синдрома и

 

 

3+ class="tr7 td12">

гепатоспленомегалии. Морфологическим субстратом ОПЛ являются

 

лейкемические промиелоциты - крупные клетки с яркой специфической зернистостью, обильными палочками Ауэра, нередко располагающимися пучками (faggots). Типична лейкопения в периферической крови и

вариабельный бластоз в костном мозге, гиперлейкоцитарные случ

аи

составляют около 10%. Помимо классического М3 выделяют также

 

гипо(микро-)гранулярный вариант промиелоцитарного лейкоза (

M3V

FAB), при котором лейкемические клетки имеют моноцитоподобный вид

5

с бобовидным ядром и скудной пылевидной азурофильной зернистостью. При окраске на миелопероксидазу эти клетки дают резко позитивную реакцию, нередко с визуализацией палочек Ауэра. Лейкемические клетки

при ОПЛ несут специфический иммунофенотип CD34 (-); HLA DR(-);

CD13(+); CD33(+); CD2(+); CD9(+), который не может быть использован в качестве диагностического критерия.

В 90% случаев ОПЛ выявляется реципрокная транслокация t(15; 17)

(q22; ql2), которая приводит к слиянию части PML гена, расположенного на 15-й хромосоме, с RARa геном (17 хромосома) с образованием

химерного гена PML-RARa. Клонирование химерного гена и

последующая разработка дифференцировочной терапии полностью транс - ретиноевой кислотой ( all-trans retinoic acid - ATRA), а позже триоксидом мышьяка (Arsenic Trioxide - ATO), привели к началу 90 годов к созданию современной диагностической стратегии терапии ОПЛ. Вследствие достоверно доказанной высокой эффективности комбинированного лечения - ATRA + цитостатическая химиотерапия (XT)

-этот принцип по ложен в основу всех успешных протоколов лечения ОПЛ.

Назначение ATRA больным с ОПЛ быстро купирует

геморрагический синдром, однако прокоагулянтная активность сохраняется, и некоторые больные разворачивают клинику глубоких венозных тромбозов. Кроме того, у значительной части (25-35%) больных

2+ class="tr0 td0">

ОПЛ ATRA вызывает специфическое осложнение

-

потенциально

фатальный синдром ретиноевой кислоты

(СРК)

-

нейтрофильный

4+ class="tr0 td5">

гиперлейкоцитоз с формированием тромбозов, легочного лейкостаза и

тяжелой гипоксемии, отечного синдрома

3+ class="tr2 td6">

. Доза ATRA в протоколах для

лечения взрослых больных составляет 45мг/м2/день, однако есть данные, что и меньшие дозы (25 мг/м2) могут обладать равной эффективностью.

Частота синдрома ATRA составила 15% в первых протоколах

6

лечения ОПЛ с АТРА ( APL 93) при с мертности до 11%. Опыт первых исследовательских протоколов лечения ОПЛ показал:

1.применение ATRA в индукции ремиссии ОПЛ увеличивает показатели достижения ремиссии, безрецидивной и общей выживаемости;

2.

применение поддерживающей терапии

ATRA и

XT улучшает

 

безрецидивную выживаемость;

 

 

3.

2+ class="tr8 td18">

применение ATRA в индукции ремиссии совместно с

XT увеличивает

 

безрецидивную выживаемость.

 

 

4.применение ATRA в индукции ремиссии позволяет снизить тяжесть геморрагических осложнений и удешевить лечение за счет уменьшения транрсфузионной нагрузки;

5.Продленный курс ATRA в индукции ремиссии эффективнее короткого.

Эти принципы лежат в основе всех протоколов лечения ОПЛ с достижением долгосрочной выживаемости у ~ 80% больных.

4.Требования протокола

4.1.Модель пациента Модель пациента

Категория возрастная:

дети

 

 

Пол:

любой

 

 

Фаза:

первый острый период

 

 

Стадия, степень тяжести:

вне зависимости от стадии

 

 

Осложнение:

 

 

 

Вид медицинской помощи:

специализированная, в том числе

 

высокотехнологичная, медицинская

 

помощь

 

 

Условие оказания:

стационарно

 

 

7

Форма оказания

экстренная я

медицинской помощи:

 

 

 

Технология:

химиотерапевтическое лечение

 

 

Конкретизация технологии:

радикальное

 

 

Набор диагнозов по МКБ-Х*

 

 

 

Код по МКБ X*

Процент от числа всех больных с

 

указанным кодом МКБ -10, описываемых

 

данной моделью пациента

 

 

C92.4

100,0%

 

 

4.2.Критерии и признаки, определяющие модель пациента Критерии диагноза

Диагноз ОПЛ должен быть подтвержден на основании

цитологического и цитохимического исследования костномозгового пунктата и во всех случаях верифицирован на основании

цитогенетического и/или молекулярно -генетического анализа с обнаружением специфической тра нслокации t( 15; 17) и/или наличия специфического транскрипта (PML/RARK).

Клиническая картина

Анамнез недлителен, ведущим проявлением является выраженный кожно-слизистый геморрагический синдром, который может быстро привести к развитию жизненно опасных осложнений - кровоизлияний в головной мозг, почечных кровотечений, не купируемых маточных кровотечений. Быстро нарастающий лейкоцитоз в периферической крови является причиной тромботических осложнений любой локализации с развитием соответствующей симптомат ики. Гиперпластический синдром, как правило, отсутствует.

8

4.3.Перечень медицинских услуг основного и дополнительного

ассортимента

Код услуги

Усредненная

2+ class="tr15 td27">

Усредненная

Наименование услуги (справочно)

 

частота

2+ class="tr4 td31">

кратность

 

 

предоставления

2+ class="tr4 td35">

применения

 

B01.001.001

0,400

1,000

 

Прием (осмотр, консультация) врача-

 

 

 

 

акушера-гинеколога первичный

B01.003.001

0,900

1,000

 

Осмотр (консультация) врачом-

 

 

 

 

анестезиологом-реаниматологом

 

 

 

 

первичный

B01.004.001

0,100

1,000

 

Прием (осмотр, консультация) врача-

 

 

 

 

гастроэнтеролога первичный

B01.005.001

0,900

1,000

 

Прием (осмотр, консультация) врача-

 

 

 

 

гематолога первичный

B01.009.001

0,500

1,000

 

Прием (осмотр, консультация) врача -

 

 

 

 

детского онколога первичный

B01.010.001

0,100

1,000

 

Прием (осмотр, консультация) врача -

 

 

 

 

детского хирурга первичный

B01.013.001

0,900

1,000

 

Прием (осмотр, консультация) врача-

 

 

 

 

диетолога

B01.014.001

0,050

1,000

 

Прием (осмотр, консультация) врача-

 

 

 

 

инфекциониста первичный

B01.015.003

0,200

1,000

 

Прием (осмотр, консультация) врача -

 

 

 

 

детского кардиолога первичный

B01.006.001

0,050

1,000

 

Прием (осмотр, консультация) врача-

 

 

 

 

генетика первичный

B01.023.001

0,300

1,000

 

Прием (осмотр, консультация) врача-

 

 

 

 

невролога первичный

B01.028.001

0,100

1,000

 

Прием (осмотр, консультация) врача-

 

 

 

 

оториноларинголога первичный

B01.029.001

0,300

1,000

 

Прием (осмотр, консультация) врача-

 

 

 

 

офтальмолога первичный

B01.031.001

0,900

1,000

 

Прием (осмотр, консультация) врача-

 

 

 

 

педиатра первичный

B01.032.001

0,050

1,000

 

Прием (осмотр, консультация) врача-

 

 

 

 

неонатолога первичный

B01.051.001

0,500

1,000

 

Прием (осмотр, консультация) врача-

 

 

 

 

трансфузиолога первичный

B01.055.001

0,010

1,000

 

Прием (осмотр, консультация) врача-

 

 

 

 

фтизиатра первичный

B01.064.003

0,050

1,000

 

Прием (осмотр, консультация) врача-

 

 

 

 

стоматолога детского первичный

B02.069.001

0,100

1,000

 

Прием (тестирование, консультация)

 

 

 

 

медицинского психолога первичный

B01.001.002

0,400

3,000

 

Прием (осмотр, консультация) врача-

 

 

 

 

акушера-гинеколога повторный

B01.003.002

1,000

4,000

 

Осмотр (консультация) врачом-

 

 

 

 

анестезиологом-реаниматологом

 

 

 

 

9

 

 

 

повторный

B01.003.003

0,050

1,000

Суточное наблюдение врачом-

 

 

 

анестезиологом-реаниматологом

B01.004.002

0,300

1,000

Прием (осмотр, консультация) врача-

 

 

 

гастроэнтеролога повторный

B01.005.002

0,500

119,000

Прием (осмотр, консультация) врача-

 

 

 

гематолога повторный

B01.006.002

0,050

1,000

Прием (осмотр, консультация) врача-

 

 

 

генетика повторный

B01.009.002

0,500

119,000

Прием (осмотр, консультация) врача -

 

 

 

детского онколога повторный

B01.010.002

0,100

3,000

Прием (осмотр, консультация) врача -

 

 

 

детского хирурга повторный

B01.013.002

0,900

2,000

Прием (осмотр, консультация) врача-

 

 

 

диетолога повторный

B01.014.002

1,000

1,000

Прием (осмотр, консультация) врача-

 

 

 

инфекциониста повторный

B01.015.004

0,300

2,000

Прием (осмотр, консультация) врача -

 

 

 

детского кардиолога повторный

B01.023.002

0,500

4,000

Прием (осмотр, консультация) врача-

 

 

 

невролога повторный

B01.028.002

0,100

2,000

Прием (осмотр, консультация) врача-

 

 

 

оториноларинголога повторный

B01.029.002

0,400

4,000

Прием (осмотр, консультация) врача-

 

 

 

офтальмолога повторный

B01.032.002

0,100

1,000

Прием (осмотр, консультация) врача-

 

 

 

неонатолога повторный

B01.055.002

0,010

2,000

Прием (осмотр, консультация) врача-

 

 

 

фтизиатра повторный

B01.064.004

0,050

2,000

Прием (осмотр, консультация) врача-

 

 

 

стоматолога детского повторный

B02.069.002

0,100

4,000

Прием (тестирование, консультация)

 

 

 

медицинского психолога повторный

B01.009.003

0,500

119,000

Ежедневный осмотр врачом - детским

 

 

 

онкологом с наблюдением и уходом

 

 

 

среднего и младшего медицинского

 

 

 

персонала в отделении стационара

B01.005.003

0,500

119,000

Ежедневный осмотр врачом-

 

 

 

гематологом с наблюдением и уходом

 

 

 

среднего и младшего медицинского

 

 

 

персонала в отделении стационара

A08.05.001

1,000

4,000

Цитологическое исследование мазка

 

 

 

костного мозга (миелограмма)

A12.05.129

1,000

100,000

Оценка гематокрита

A09.05.003

1,000

100,000

Исследование уровня общего

 

 

 

гемоглобина в крови

A09.05.009

1,000

10,000

Исследование уровня C-реактивного

 

 

 

белка в сыворотке крови

A09.05.009

1,000

5,000

Исследование уровня C-реактивного

 

 

 

белка в сыворотке крови

10

A09.05.050

1,000

10,000

Исследование уровня фибриногена в

 

 

 

крови

A08.23.007

1,000

6,000

Цитологическое исследование клеток

 

 

 

спинномозговой жидкости

A09.23.003

1,000

6,000

Исследование уровня глюкозы в

 

 

 

спинномозговой жидкости

A09.23.004

1,000

6,000

Исследование уровня белка в

 

 

 

спинномозговой жидкости

A12.23.004

1,000

6,000

Микроскопическое исследование

 

 

 

спинномозговой жидкости, подсчет

 

 

 

клеток в счетной камере (определение

 

 

 

цитоза)

A09.28.020

1,000

6,000

Обнаружение эритроцитов

 

 

 

(гемоглобина) в моче

A11.05.002

1,000

6,000

Получение цитологического

 

 

 

препарата костного мозга путем

 

 

 

пункции

A12.05.013

0,500

6,000

Цитогенетическое исследование

 

 

 

(кариотип)

A12.05.027

1,000

10,000

Определение протромбинового

 

 

 

(тромбопластинового) времени в

 

 

 

крови или в плазме

A12.05.028

1,000

10,000

Определение тромбинового времени в

 

 

 

крови

A26.05.001

0,800

6,000

Микробиологическое (культуральное)

 

 

 

исследование крови на стерильность

A26.05.005

0,800

6,000

Микробиологическое (культуральное)

 

 

 

исследование крови на мицелиальные

 

 

 

грибы

A26.05.006

0,800

6,000

Микробиологическое (культуральное)

 

 

 

исследование крови на дрожжевые

 

 

 

грибы

A26.05.007

0,800

6,000

Микробиологическое (культуральное)

 

 

 

исследование крови на облигатные

 

 

 

анаэробные микроорганизмы

A26.06.006

0,800

6,000

Определение антител к грибам рода

 

 

 

аспергиллы (Aspergillus spp.) в крови

A26.30.004

0,800

6,000

Определение чувствительности

 

 

 

микроорганизмов к антибиотикам и

 

 

 

другим лекарственным препаратам

A26.30.007

0,800

6,000

Определение метаболитов грибов

B03.005.003

0,800

6,000

Исследование сосудисто-

 

 

 

тромбоцитарного первичного

 

 

 

гемостаза

B03.005.004

0,800

6,000

Исследование коагуляционного

 

 

 

гемостаза

B03.005.006

1,000

10,000

Коагулограмма (ориентировочное

 

 

 

исследование системы гемостаза)

B03.016.003

1,000

100,000

Общий (клинический) анализ крови

 

 

 

развернутый

 

 

 

11

B03.016.004

1,000

50,000

Анализ крови биохимический

 

 

 

общетерапевтический

B03.016.006

1,000

20,000

Общий (клинический) анализ мочи

A01.05.001

0,900

1,000

Сбор анамнеза и жалоб при

 

 

 

заболеваниях органов кроветворения и

 

 

 

крови

A01.05.002

0,900

3,000

Визуальное исследование при

 

 

 

заболеваниях органов кроветворения и

 

 

 

крови

A01.05.003

0,900

3,000

Пальпация при заболеваниях органов

 

 

 

кроветворения и крови

A01.05.004

0,900

1,000

Перкуссия при заболеваниях органов

 

 

 

кроветворения и крови

A04.06.001

0,900

1,000

Ультразвуковое исследование

 

 

 

селезенки

A04.10.002

0,900

1,000

Эхокардиография

A04.16.001

0,900

1,000

Ультразвуковое исследование органов

 

 

 

брюшной полости (комплексное)

A05.10.006

0,900

1,000

Регистрация электрокардиограммы

A05.23.009

0,500

1,000

Магнитно-резонансная томография

 

 

 

головного мозга

A06.09.005

0,500

1,000

Компьютерная томография органов

 

 

 

грудной полости

A06.09.005.002

0,200

1,000

Компьютерная томография органов

 

 

 

грудной полости с внутривенным

 

 

 

болюсным контрастированием

A06.09.007

0,900

1,000

Рентгенография легких

B03.052.001

0,900

1,000

Комплексное ультразвуковое

 

 

 

исследование внутренних органов

A03.09.001

0,050

2,000

Бронхоскопия

A03.16.001

0,050

2,000

Эзофагогастродуоденоскопия

A04.10.002

1,000

7,000

Эхокардиография

A04.16.001

1,000

2,000

Ультразвуковое исследование органов

 

 

 

брюшной полости (комплексное)

A04.23.002

0,030

2,000

Эхоэнцефалография

A05.10.006

1,000

7,000

Регистрация электрокардиограммы

A05.23.009

0,200

2,000

Магнитно-резонансная томография

 

 

 

головного мозга

A05.23.009.001

0,200

2,000

Магнитно-резонансная томография

 

 

 

головного мозга с контрастированием

A05.23.009.011

0,050

2,000

Магнитно-резонансная томография

 

 

 

спинного мозга с контрастированием

 

 

 

(один отдел)

A05.30.004

0,050

2,000

Магнитно-резонансная томография

 

 

 

органов малого таза

A05.30.004.001

0,050

2,000

Магнитно-резонансная томография

 

 

 

органов малого таза с внутривенным

 

 

 

контрастированием

A05.30.005

0,050

2,000

Магнитно-резонансная томография

12

 

 

 

органов брюшной полости

A05.30.005.001

0,050

2,000

Магнитно-резонансная томография

 

 

 

брюшной полости с внутривенным

 

 

 

контрастированием

A05.30.006

0,050

2,000

Магнитно-резонансная томография

 

 

 

органов грудной клетки

A05.30.006.001

0,050

2,000

Магнитно-резонансная томография

 

 

 

органов грудной клетки с

 

 

 

внутривенным контрастированием

A05.30.007

0,050

2,000

Магнитно-резонансная томография

 

 

 

забрюшинного пространства

A05.30.007.001

0,050

2,000

Магнитно-резонансная томография

 

 

 

забрюшинного пространства с

 

 

 

внутривенным контрастированием

A05.30.008

0,050

2,000

Магнитно-резонансная томография

 

 

 

шеи

A05.30.008.001

0,050

2,000

Магнитно-резонансная томография

 

 

 

шеи с внутривенным

 

 

 

контрастированием

A05.30.009

0,050

2,000

Топометрия магнитно-резонансно-

 

 

 

томографическая

A05.30.010

0,050

2,000

Магнитно-резонансная томография

 

 

 

мягких тканей головы

A05.03.004

0,050

2,000

Магнитно-резонансная томография

 

 

 

лицевого отдела черепа

A05.03.004.001

0,050

2,000

Магнитно-резонансная томография

 

 

 

лицевого отдела черепа с

 

 

 

внутривенным контрастированием

A06.23.004

0,050

2,000

Компьютерная томография головного

 

 

 

мозга

A06.23.004.006

0,050

2,000

Компьютерная томография головного

 

 

 

мозга с внутривенным

 

 

 

контрастированием

A06.03.002

0,050

2,000

Компьютерная томография лицевого

 

 

 

отдела черепа

A06.08.007

0,050

2,000

Компьютерная томография

 

 

 

придаточных пазух носа, гортани

A06.09.005

1,000

2,000

Компьютерная томография органов

 

 

 

грудной полости

A06.09.008.001

0,020

1,000

Спиральная компьютерная

 

 

 

томография легких

A06.09.005.002

0,020

1,000

Компьютерная томография органов

 

 

 

грудной полости с внутривенным

 

 

 

болюсным контрастированием

A06.09.007

0,500

1,000

Рентгенография легких

A06.10.009

0,010

1,000

Компьютерная томография сердца

A06.10.009.001

0,010

1,000

Компьютерная томография сердца с

 

 

 

контрастированием

A07.06.003

0,050

1,000

Лимфосцинтиграфия

 

 

 

13

A11.05.002

0,800

5,000

Получение цитологического

 

 

 

препарата костного мозга путем

 

 

 

пункции

A11.12.001

0,800

1,000

Катетеризация подключичной и

 

 

 

других центральных вен

A11.12.002

0,900

12,000

Катетеризация кубитальной и других

 

 

 

периферических вен

A11.23.001

0,800

5,000

Спинномозговая пункция

B01.003.004

1,000

4,000

Анестезиологическое пособие

 

 

 

(включая раннее послеоперационное

 

 

 

ведение)

B03.003.005

0,050

10,000

Суточное наблюдение

 

 

 

реанимационного пациента

.2+ class="tr16 td19">

A13.29.007.001

.2+ class="tr16 td20">

1,000

.2+ class="tr16 td21">

120,000

Индивидуальная клинико-

.2+ class="tr10 td26">

психологическая коррекция

 

 

 

4.4.Характеристика алгоритмов и особенностей применения

медицинских услуг

Диагностика

Как правило, предположение о диагнозе ОПЛ может быть сделано на основании данных физикального обследования, первичного анализа крови и исследования коагулограммы и определения фибриногена (резко снижен).

Лабораторная диагностика

Общий клинический анализ крови

Показатель гемоглобина и количества эритроцитов; Лейкоциты и подсчет формулы с определением относительного

содержания (%) бластных клеток (лейкемических промиелоцитов) Тромбоциты Исследование костного мозга (все пункции выполняются под общей

анестезией), пункция грудины категорически запрещена. Сделать не менее 10 мазков костного мозга. Миелограмма

Морфологическая оценка всех ростков кроветворения с определением относительного содержания лейкемических промиелоцитов.

Цитохимическое исследование с обязательным определением миелопероксидазы (или окраской на Судан черный В).

14

Иммунофенотипирование (CD34, CD33, CD13, CD2, CD9, HLA - DR), не является основой диагностики.

При первичном исследовании костного мозга обязательно проводится:

забор материала для цитогенетического исследования

• и/или забор материала для молекулярно -генетического

определения транскрипта PML/RARa; желательно проведение обоих методов

4+ class="tr7 td53">

исследования. Если исследование не может быть сделано немедленно,

 

4+ class="tr13 td53">

необходимо оставить материал для пересылки в соответствующую

 

лабораторию. В неко

3+ class="tr7 td56">

торых случаях стандартное цитогенетическое

 

4+ class="tr7 td53">

исследование может уточнить диагноз ОПЛ, не выявленный при П1 IP

-

диагностике.

 

 

 

 

3+ class="tr8 td60">

Коагулограмма - фибриноген, АПТВ, протромбин.

 

 

4+ class="tr7 td53">

Биохимический анализ крови с обязательной оценкой показателей

 

3+ class="tr7 td60">

функции печени и почек, электролитов.

 

 

2+ class="tr7 td61">

Исследование ликвора -

2+ class="tr7 td62">

инициальное не проводится вплоть до

 

3+ class="tr7 td60">

купирования геморрагического синдрома

 

 

3+ class="tr8 td60">

Стандартно: определение группы крови и Резус

-фактора, маркеров

 

вирусных гепатитов.

 

 

 

 

4+ class="tr7 td53">

ЭКГ и ЭХО -КГ проводятся до начала лечения обязательно (учитывая

 

4+ class="tr7 td53">

высокую суммарную дозу антрациклинов и необходимость контроля

 

4+ class="tr8 td53">

кардиотоксичности в процессе и по окончании лечения). При наличии

 

3+ class="tr7 td60">

изменений - консультация кардиолога.

 

 

3+ class="tr7 td60">

Рентгенография органов грудной клетки.

 

 

3+ class="tr7 td60">

УЗИ органов брюшной полости

 

 

4+ class="tr7 td53">

КТ, МРТ головного мозга, грудной клетки и др. - по показаниям.

 

2+ class="tr8 td61">

Консультации специалистов

2+ class="tr8 td62">

(окулиста, невропатолога,

 

2+ class="tr7 td61">

отолоринголога) - по показаниям.

 

 

 

На основании обследования устанавливается диагноз острого промиелоцитарного лейкоза с указанием варианта и группы риска.

15

Группа риска определяется на основании показателя числа лейкоцитов

итромбоцитов в инициальном анализе крови до начала терапии. В

зависимости от числа лейкоцитов видоизменяется тактика инициальной

4.5.Перечень групп лекарственных средств основного и

дополнительно ассортимента

Код АТХ

МНН

 

Усредненная

Единицы

СДД

СКД

 

 

 

частота

измерения

 

 

 

 

 

предоставления

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

A02AX

Алгелдрат+Магния

 

 

 

 

 

 

гидроксид

2+ class="tr12 td48">

1,000

мл

40

1000

M04AA

Аллопуринол

2+ class="tr12 td48">

1,000

мг

300

2100

B05AA

Альбумин человека

2+ class="tr12 td48">

1,000

г

20

300

J01GB

Амикацин

2+ class="tr10 td48">

1,000

мг

500

15000

B05BA

Аминокислоты для

 

 

 

 

 

 

парентерального

 

 

 

 

 

 

питания

2+ class="tr12 td48">

0,800

мл

500

7500

J05AB

Ацикловир

2+ class="tr12 td48">

0,300

мг

750

22500

J05AB

Валацикловир

2+ class="tr11 td48">

0,300

мг

750

22500

N03AG

Вальпроевая кислота

2+ class="tr12 td48">

1,000

мг

30

3600

J01XA

Ванкомицин

2+ class="tr12 td48">

1,000

мг

1200

36000

J02AC

Вориконазол

2+ class="tr10 td48">

0,500

мг

500

15000

B01AB

Гепарин натрия

2+ class="tr15 td48">

1,000

ЕД

500

25 000

D07AA

Гидрокортизон

2+ class="tr11 td48">

1,000

мг

50

500

B05BA

Гидролизаты белков

 

 

 

 

 

 

для парентерального

 

 

 

 

 

 

питания

2+ class="tr12 td48">

1,000

мл

500

7500

A04AA

Гранисетрон

2+ class="tr11 td48">

1,000

мг

1,5

75

L01DB

Даунорубицин

2+ class="tr12 td48">

1,000

мг

45

450

H02AB

Дексаметазон

2+ class="tr12 td48">

1,000

мг

10

450

B05CX

Декстроза

2+ class="tr10 td48">

1,000

мл

1500

160 000

B05BA

Жировые эмульсии для

 

 

 

 

 

 

парентерального

 

 

 

 

 

 

питания

2+ class="tr12 td48">

0,800

мл

100

1500

L01DB

Идарубицин

2+ class="tr11 td48">

1,000

мг

19

57

J06BA

Иммуноглобулин

 

 

 

 

 

 

человека нормальный

2+ class="tr11 td48">

1,000

мг

15000

75 000

A12CX

Калия и магния

 

 

 

 

 

 

аспарагинат

2+ class="tr12 td48">

0,200

мл

20

200

A12BA

Калия хлорид

2+ class="tr11 td48">

1,000

мл

60

10 000

A12AA

Кальция глюконат

2+ class="tr12 td48">

1,000

мг

1000

40 000

A12AA

Кальция хлорид

2+ class="tr12 td48">

1,000

мл

10

300 мл

J02AX

Каспофунгин

2+ class="tr11 td48">

0,500

мг

50

1500

J01FF

Клиндамицин

2+ class="tr11 td48">

0,300

мг

900

27000

16

J01EE

Ко-тримоксазол

0,300

мг

150

4500

A06AD

Магния сульфат

1,000

мг

1000

40 000

J01DH

Меропенем

0,500

мг

1800

54000

H02AB

Метилпреднизолон

1,000

мг

1000

2000

L01BA

Метотрексат

1,000

мг

15

180

D06BX

Метронидазол

0,400

мг

650

19500

L01DB

Митоксантрон

1,000

мг

20

40

B05XA

Натрия гидрокарбонат

1,000

мл

400

7 000

B05CB

Натрия хлорид

1,000

мл

2000

180 000

A02BC

Омепразол

0,200

мг

20

400

A04AA

Ондансетрон

0,500

мг

8

816

J01CR

Пиперациллин+[Тазоба

 

 

 

 

 

ктам]

0,400

мг

9000

270000

A11HA

Пиридоксин

1,000

мг

300

4500

D07AA

Преднизолон

1,000

мг

10

150

A02BA

Ранитидин

0,200

мг

150

3 000

B02AA

Транексамовая кислота

0,300

мг

450

13500

L01XX

Третиноин

1,000

мг

45

2025

A04AA

Трописетрон

0,500

мг

8

816

A02BA

Фамотидин

0,500

мг

40

400

L03AA

Филграстим

1,000

мкг

480

9 600

J02AC

Флуконазол

1,000

мг

150

10000

J01DE

Цефепим

1,000

мг

4500

135000

J01DD

Цефоперазон+[Сульбак

 

 

 

 

 

там]

0,300

мг

4800

144000

L01BC

Цитарабин

1,000

мг

14800

45400

L01CB

Этопозид

0,100

мг

275

950

4.6.Характеристика алгоритмов и особенностей применения лекарственных средств

Лечение

Лечение ОПЛ у детей и подростков относится к разряду высоких медицинских технологий, требует наличия качественной лабораторной и трансфузиологической службы, участия в лечебном процессе специалистов различного профиля.

Общие условия лечения

Установка качественного центрального катетера

17

Адекватная трансфузионная терапия, принципиально - достаточное количество и высокое качество тромбоконцентрата (!)

Соблюдение организационных и медикаментозных мер по профилактике инфекций Первичные мероприятия

Если в результате первичного обследования есть основания для

диагноза ОПЛ, должен быть выполнен следующий комплекс неотложных мероприятий:

1.Начать профилактику коагулопатии введением свежезамороженной плазмы, криопреципитата и концентрата тромбоцитов, поддерживая содержание фибриногена >150 мг/мл и тромбоцитов> 50х109/л. Особенно интенсивно должны получать такую терапию больные с активным

кровотечением или лабораторными признаками коагулопатии, а также

больные с высоким риском геморрагических осложнений - с высоким лейкоцитозом крови (более 10 000/мкл) и тромбоцитопенией <30 х 109/л. Позитивный эффект антифибринолитиков и гепарина остается спорным и их применение остается на усмотрение лечащего врача.

2.При появлении первых клинических и/или лабораторных указаний на возможность диагноза ОПЛ следует немедленно начать терапию ATRA, не дожидаясь подтверждения диагноза на цитогенетическом или молекулярно-генетическом уровне. В случае терапии АТРА должны быть приняты следующие меры:

-клинический мониторинг признаков развития синдрома ретиноевой

кислоты (СРК): диспноэ, лихорадка без признаков инфекции, прибавка в

весе,

периферические отеки, инфильтраты в легких и выпот в полость плевры и/или перикарда;

-при подозрении на развитие СРК немедленно начать терапию дексаметазоном в дозе 20 мг/м2/сутки в/вено за 2-3 введения.

18

-отмена ATRA проводится в исключительных случаях

-больным с инициальным лейкоцитозом >5x109/л рекомендуется начинать цитостатическую терапию одновременно с ATRA

1.Стандарты профилактики и терапии инфекционных осложнений, обеспечение венозного доступа, соответствуют стандарту сопроводительной терапии в индукции ОМЛ.

Врезультате длительного применения протоколов лечения ОПЛ у детей (Протоколы ОПЛ 93 -98 и ОПЛ 2003) показано, что у детей высокая эффективность достигается при использовании сниженной дозы АТРА (25

мг/м2/день) при умеренно высокой дозе даунорубицина. Отработаны детали сопроводительной терапии и лабораторного мониторинга в процессе лечения и после его отмены. За 4,5 года наблюдения (медиана 2,6 лет) бо лее 60 больных ОПЛ (дети и подростки до 20 лет) бессобытийная выживаемость (EFS) составила 79±6%, общая выживаемость ( OS) 93±3%; частота рецидивов - 10,3%. Из 43 больных группы низкого риска рецидивировали 2 больных (4,5%), EFS составляет 86%; из 11 челове к группы высокого риска - 1 больной (11 %), EFS составила 82%. В группе из 7 больных очень высокого риска было 4 рецидива (57%).

Дизайн протокола представлен на рис 1. Построение интенсивной части протокола включает курсы индукции, консолидации и интенсификации (или консолидации 1 и 2).

Индукция ремиссии

После выполнения указанных выше исследований и подтверждения диагноза ОПЛ больные получают а11 -трансретиноевую кислоту (АТРА) - препарат весаноид (фирма Хоффманн -Ла Рош) из расчета 25 мг/ м2/сутки в капсулах по 10 мг в два приёма, лучше во время еды. Доза округляется в сторону увеличения. Препарат дается до достижения полной ремиссии, но не более 45 дней.

На 4-й день приема ATRA начинается курс химиотерапии в составе:

19

цитозар в дозе 100 мг/м2 в виде часовой инфузии каждые 12 часов с 1 по 7 дни, всего 14 доз (см.рис.1) и даунорубицин в дозе 60 мг/м2 /сутки в/в в виде 30-минутной инфузии в течение 3-х первых дней - всего 3 дозы.

Химиотерапия начинается незамедлительно в день регистрации следующих явлений:

■S при инициальном лейкоцитозе более 5000/мкл

■S или при подъеме количества лейкоцитов> 5000/мкл в первые 3 дня приема ATRA S При нарастании числа лейкоцитов более чем в 2 раза по сравнению с предыдущими показателями (обсудить с руководителями протокола) в первые 3 дня приема ATRA S При появлении признаков развития СРК Лабораторное сопровождение:

-гемограмма - ежедневно ( 1 - 3 0 дни), контроль числа лейкоцитов,

тромбоцитов и гемоглобина - для определения тактики заместительной терапии.

-подсчет лейкоцитарной форму лы не является обязательным до 4 недели терапии (кроме редких диагностических проблем);

-б/х анализ крови (альбумин, общий билирубин и фракции, мочевина,

креатинин, К, Na, Mg) - ежедневно в течение 1 и 2 недели, затем по показаниям не реже 2 раз/неделю.

-коагулограмма - первая неделя ежедневно, после нормализации - по индивидуальным показаниям

-миелограмма с оценкой морфологического состава клеток костного мозга для оценки статуса гематологической ремиссии должна быть выполнена по выходе из аплазии после курса индукции не раньше 35 дня,

но не позднее 45-го дня.

Молекулярно-генетическое исследование костного мозга не проводится, транскрипт PML/RAR на этом сроке лечения остается позитивным у большинства больных, что не имеет значения для прогноза ОПЛ и не требует коррекции лечения.

20

Консолидация

Критерии начала консолидации: НЬ >90 г/л, тромбоциты> 100 000/мкл, гранулоциты >1500/мкл (без стимуляции Г -КСФ в течение предшествующих 3 дней).

Больным, достигшим ремиссии в результате индукционной терапии, по восста новлении показателей гемограммы (согласно критериям) проводится курс химиотерапии по схеме

«7+3»:

-Цитозар 100 мг/м2 в/в в виде часовой инфузии каждые 12 часов 1 -7- дни, всего 14 доз

-Даунорубицин 45 мг/м2в/в в виде 30-минутной инфузии 1 раз в сутки

с1 по 3 дни, всего 3 дозы

Лабораторный контроль

-гемограмма - по показаниям, но не реже 2 раз в неделю до полного восстановления показателей.

-биохимический анализ крови (альбумин, общий билирубин и фракции, мочевина, креатинин, К, Na) - по показаниям, но не реже 2-х раз в неделю.

-миелограмма по восстановлении показателей гемограммы (выход из аплазии) после курса XT с морфологической оценкой для констатации статуса гематологической ремиссии; молекулярно -генетический анализ не

имеет практического значения, не меняет тактику дальнейшей терапии

(может проводится по решению клиники с исследовательской целью для оценки прогностического значения).

Интенсификация

При полном восстановлении гемопоэза (критерии те же, что для консолидации 1) и констатации гематологической рем иссии по данным миелограммы начинается 3-й курс химиотерапии:

-ATRA 25 мг/м2/сутки per os в капсулах по 10 мг в 2 приема - 14 дней.

21

-С 1 по 4 дни курса - цитозар 1000 мг/м2 в/в в виде 2-часовой инфузии каждые 12 часов, всего 8 введений

-С 1 по 3 дни даунорубицин 30 мг/м2 в/в в виде 30-минутной инфузии один раз в день, всего 3 введения.

Сопроводительная терапия

проводится с учетом применения

2+ class="tr16 td51">

высоких доз цитазара (профилактика конъюнктивита - глазные капли с

дексаметазоном (софрадекс), витамин В6 300 мг /м2/сут в/в перед каждым

2+ class="tr0 td52">

введением цитозара; при развитии

2+ class="tr0 td53">

«цитозарового легкого»

-

респираторного дистресс

3+ class="tr1 td56">

-синдрома взрослого типа: терапия

 

3+ class="tr0 td57">

метилпреднизолон (Солу-медрол, Пфайзер) в дозе 10

-30 мг/кг/сутки в/в

 

2+ class="tr0 td52">

капельно за 1 час + ванкомицин

40 мг/кг/сутки в

/в. Антиэметическая

 

2+ class="tr2 td52">

терапия - по общим правилам.

 

 

 

4+ class="tr0 td60">

Суммарная доза даунорубицина при выполнении данного

 

2+ class="tr0 td52">

протокола составляет 405 мг/м2

 

 

 

При проведении курсов консолидации и особенно - интенсификации с

целью снижения кардиотоксичности возможно применение кардиопротектора - препарат дексразоксан (кардиоксана) в дозе 900 мг/м2 (не более 1000 мг) перед каждым введением антрациклинового препарата.

В случае использования орунгала (итраконазол), вифенда (вориконазол) или ноксафила (позаконазол) для профилактики (лечен ия)

грибковой инфекции обязательно указывать это в выписках (не исключено

 

изменение фармакокинетини ATRA при совместном применении).

 

Лабораторное сопровождение - как в курсе консолидации.

 

По стойком восстановлении гемограммы после курса

 

интенсификации, пер ед началом поддерживающей терапии, проводится

 

всесторонняя оценка состояния ремиссии, в том числе, молекулярной

 

(определение транскрипта PML/RARa):

 

Миелограмма: морфологическое исследование и молекулярно

-

генетический анализ (крайне важно!) для определения MRD.

 

22

 

Исследование должно быть выполнено максимально быстро для

определения тактики дальнейшего лечения.

Критерии оценки: полная гематологическая ремиссия - наличие

нормоклеточного костного мозга при < 5% лейкемических промиелоцитов;

восстановление нейтрофилов> 1500/мкл, тромбоцитов > 100 000/мкл и нормальной коагулограммы; цитогенетическая ремиссия - отсутствие t(15; 17); молекулярная ремиссия - отсутствие транскрипта PML/RARa.

Поддерживающая терапия

После завершения интенсивной фазы протокола, восстановления

показателей крови и проведения пункции костного мозга начинается поддерживающая терапия (ПТ). В случае выявления минимальной остаточной болезни в костном мозге пациент переводится в группу очень

высокого риска. Общая продолжительность протокола составляет 24 месяца от начала индукции.

Поддерживающая терапия основана на комбинированном применении химиотерапии и ATRA

Химиотерапия: 6-Меркаптопурин (6-МП) в стартовой дозе 50 мг/м2 внутрь ежедневно натощак в вечернее время, метотрексат - в дозе 20 мг/м2 в таблетках 1 раз в неделю. Доза препаратов модифицируется на 25 -50% в зависимости от лейкоцитов крови, уровень лейкоцитов должен поддерживаться в пределах 2500 - 3000/мкл: ATRA назначается в дозе 25 мг/м2 в день по 15 дней (начиная с третьего месяца поддерживающей терапии) каждые 3 месяца в течение первого года. Всего на этапе

поддерживающей терапии проводится 3 двухнедельных курса ATRA. В процессе выполнения поддерживающей терапии больные получают бисептол р.о. три дня в неделю в дозе 5 мг/кг/сутки по триметоприму

Вслучае выявления транскрипта PMR/RARa в клетках костного мозга перед началом поддерживающей терапии больной должен быть отнесен в группу очень высокого риска (3.1 или 3.2).

23

Определение резидуального транскрипта желательно подтвердить

вреферентной лаборатории с использованием стандартной методики ПЦР.

При отсутствии молекулярной ремиссии после курса интенсификации больного, независимо от инициально определенной

группы риска, относят к группе очен ь высокого риска развития

рецидива.

Тактика терапии больных группы очень высокого риска.

Продолжить терапию с целью достижения молекулярной ремиссии. Лучшим выбором является проведение курса терапии препаратом триоксида мышьяка (arsenicum trioxide, АТО), который имеет отличный от АТРА механизм действия на лейкемические промиелоциты и обладает высокой эффективностью при умеренной токсичности.

Триоксид мышьяка в дозе 0,15 мг/кг вводится внутривенно капельно один раз в день в течение 2 -4 часов в 200 -300 мл 5 % глюкозы или 0,9% NaCl в течение 14 дней.

Провести минимально 2 курса с интервалом между курсами 14

дней. Следует подчеркнуть, что

3+ class="tr21 td64">

препараты триоксида мышьяка не

4+ class="tr1 td65">

зарегистрированы для применения на территории РФ и их

3+ class="tr0 td66">

использование должно быть оформлено реш

ением консилиума и

4+ class="tr2 td65">

этического комитета, в соответствии с действующим

законодательством.

 

 

 

 

 

 

 

Лейкоциты, тыс/мкл

 

2+ class="tr11 td76">

Доза 6-меркаптопурина, % от

<2000

 

0

 

2000-2500

 

50

 

2500-3000

 

100

 

3000-4000

 

125

 

>4000

 

150-175

 

При достижении молекулярной ремиссии после проведения терапии 2 -

мя курсами триоксида мышьяка целесообразно провести забор

аутологичных периферических стволовых клеток и индивидуально решить

вопрос в пользу продолжения поддерживающей терапии со строгим

24

контролем транскрипта (в костном мозге) каждые 3 месяца

- с целью

своевременного выявления молекулярного рецидива, или

 

аутотрансплатнации гемопоэтических стволовых клеток.

 

При отсутствии возможности использовать триоксид мышьяка

решение о терапии принимается индивидуально.

Возможны варианты терапии с применением ПХТ, гемтузумаба

озогамицина (миелотарг), вальпроевой кислоты. При достижении

молекулярной ремиссии - выполнить забор аутоПСК. Обязательно

учитывать суммарную дозу антрациклинов (в пересчете на дауноруб ицин), нежелательно превышение 450 мг/м2 (суммарно начиная с индукционного курса XT).

При недостижении молекулярной ремиссии после 2 курсов АТО или альтернативной терапии провести HLA-типирование больного и членов семьи. При наличии HLA- совместимого родст венного донора решить вопрос о проведении аллотрансплантации кроветворных стволовых клеток.

Вотсутствие родственного совместимого донора возможна экспериментальная терапия. Сопроводительное лечение

При проведении интенсивной фазы лечения ОПЛ (индукция,

консолидация, интенсификация) больные получают деконтаминацию

противогрибковыми и антибактериальными препаратами - по выбору

клиники.

Трансфузионная терапия.

Трансфузии тромбоцитов показаны при наличии выраженной

кровоточивости или при числе тромбоцитов в ан .крови ниже 30 000/мкл с или без признаков коагулопатии. При наличии коагулопатии (фибриноген

ниже 1,5 мг/л, наличие ДВС - синдрома) тромбоциты должны

поддерживаться на уровне> 50 000/мкл (индукционная фаза).

Для купирования коагулопатии используют свежезамороженную плазму в дозе 10-20 мл/кг/сутки, возможно - криопреципитат - на

25

усмотрение лечащих врачей. Антифибринолитики

При гипофибриногенемии, которая имеет место в индукционной фазе,

рекомендуется аминокапроновая кислота 400 мг/кг/сутки внутрь в 3 - 4 приема или в/в в 4 введения. Учитывая быстрое устранение фибринолиза при назначении АТРА, антифибринолитики должны быть отменены после купирования гипофибриногенемии.

Гепарин

Применение гепарина необязательно, учитывая низкий риск тромбозов

у детей. В случае решения использовать в индукции, гепарин назначается в

дозе 10 ЕД/кг/час постоянной инфузией, фраксипарин в дозе 0,5

-1

мг/кг/сутки в день назначения АТРА и продолжается до нормализации

 

числа лейкоцитов под действием АТРА или циторедукции при комбинации АТРА и химиотерапии.

Контроль побочных эффектов терапии АТРА

При терапии ОПЛ с использованием АТРА возможно развитие

тяжелого жизнеугрожающего осложнения

2+ class="tr2 td81">

- «синдрома ретиноевой

2+ class="tr4 td82">

кислоты» /СРК/. Диагностируется СРК при наличии не менее 4

симптомов из следующ его симптомокомплекса: лихорадка без выявленной причины, нарастание числа лейкоцитов, респираторный дистресс, рентгенологически - инфильтраты в легких, гипоксемия, отеки (гидроторакс и гидроперикард), прибавка массы тела, почечная недостаточность, артериал ьная гипотензия. Лечение: немедленно назначить дексаметазон в дозе 20 мг/м2/сутки в/в (на 4 введения). Оксигенотерапия и ИВЛ - по показаниям.

Как правило, развитие СРК начинается с высокой лихорадки (на первой неделе приема АТРА и на выходе из аплазии кров етворения после первого курса ПХТ), которая ошибочно может быть трактована как инфекционная. При неверной трактовке и неверном лечении СРК может протекать тяжело и закончиться фатально. Поэтому назначение

26

дексаметазона в указанной дозе должно быть сделано немедленно при

возникновении лихорадки после начала терапии АТРА под «прикрытием» адекватной современной антибактериальной и, при необходимости, противогрибковой терапии. Среди побочных проявлений АТРА часто

бывают головные боли.

 

Профилактика сухости кожи

и слизистых, возникающих при

использовании ретиноидов: гидратирующие кремы, капли в нос и глаза.

Контроль побочных эффектов терапии триоксидом мышьяка

(АТО)

АТО индуцирует апоптоз в опухолевых промиелоцитах независимо от

экспрессии химерного белка. Терапия АТО хорошо переносится, как правило, не сопровождается классическими осложнениями цитостатической терапии, такими как аплазия кроветворения и алопеция.

Основным осложнением является

дифференцировочный синдром,

аналогичный СРК - лихорадка, инфильтраты в легких, диспное, отеки, нарастание лейкоцитоза, прибавка в весе. Терапия кортикостероидами, как

правило, эффективна. При быстром нарастании лейкоцитоза показан о

назначение цитостатической терапии. Кардиотоксичность проявляется в удлинении интервала QT на ЭКГ, развитии аритмий сердца. При

появлении изменений на ЭКГ - прервать введения триоксида

мышьяка до восстановления всех показателей.

Содержание калия в сыворотке во время терапии триоксидом мышьяка должно быть не менее 4 ммоль/л, С а - 0.9 ммоль/л.

Не рекомендуется сочетать терапию триоксидом мышьяка с амфотерицином В, с осторожностью использовать диуретики.

ЦНС-терапия

Первая (диагностическая) люмбальная пункц ия проводится при

купировании геморрагического синдрома.

 

Все больные без инициального ЦНС

- поражения получают 4

 

27

эндолюмбальных (э/л) введения цитозара в возрастной дозировке: перед вторым и третьим курсами XT (2) и 2 пункции с интервалом 7 -10 дней по выходе из аплазии после интенсификации. Краниальное облучение не проводится. При инициальном поражении ЦНС (цитоз > 5/мкл при наличии бластов или эпидуральная хлорома) показаны э/л введения цитозар + метотрексат в возрастных дозировках, при плохой переносимости - в э/л введения добавить дексаметазон 2 мг. Пункции проводятся 1 раз в неделю до санации ликвора (не менее 3 пункций), далее

-перед курсами XT, всего не менее 5 э/л введений

5+ class="tr2 td84">

Дозы химиопрепаратов для эндолюмбального введения

при

2+ class="tr4 td86">

инициальном поражении ЦНС

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Возраст, лет

<1

1-2

2-3

>3

 

Цитозар, мг

20

26

34

40

 

 

 

 

 

 

 

Метотрексат, мг

6

8

10

12

 

 

 

 

 

 

 

При инициальном нейролейкозе - доза цитозара для системной терапии в курсе интенсификации должна быть увеличена до 3 гр/м2 в/в за 3 часа

-всего 8 введений.

Контроль за состоянием ремиссии и оценка развития рецидива

Мониторинг MRD проводится 1 раз в три месяца до окончания поддерживающей терапии и через 3 мес. после её завершения

2+ class="tr3 td102">

После окончания поддерживающей терапии мониторинг MRD

2+ class="tr1 td103">

проводится в течение 2-х лет с интервалом 4-6 месяцев

 

2+ class="tr27 td103">

При положительном результате молекулярно

-генетического

2+ class="tr2 td103">

исследования (обнаружение транскрипта PML/RAR) -

независимо от

сроков болезни и проводимой терапии обязательно повторить

исследование не позднее ч ем через 2 -3 нед. При повторном обнаружении

транскрипта и отсутствии развернутого клинико

-гематологического

28

 

рецидива констатируется молекулярный рецидив. При наличии более 5% атипичных промиелоцитов в костном мозге - гематологический рецидив

Диагностика и терапия рецидива ОПЛ

Стандартного протокола лечения рецидивов ОПЛ, развившихся после

использования терапии с АТРА, не предложено, следует можно руководствоваться общими принципами такой терапии.

Приблизительно 10 - 15% больных ОПЛ, получивших адекватную

современную терапию, развивают рецидив. Наиболее принятым и эффективным лечением рецидивов ОПЛ в настоящее время признано применение триоксида мышьяка (arsrenicum trioxide, АТО).

При 2-х повторных позитивных исследованиях транскрипта в клетках

костного мозга следует начинать терапию не дожидаясь развернутого гематологического рецидива.

ТГСК может быть использована как консолидация. Не вполне

очевидно, является ли аллоТГСК предпочтительной по сравнению с аутотрансплантацией в случаях, если у больного зафиксиро вано отсутствие

2+ class="tr9 td84">

MRD к моменту трансплантации: в результате аллоТГСК наблюдается

 

2+ class="tr13 td84">

меньше рецидивов, но повышен риск летальности, обусловленной

 

2+ class="tr7 td84">

осложнениями самой процедуры (6% при ауто- vs 39% при аллоТГСК).

 

2+ class="tr7 td84">

Рецидивы ОПЛ По характеру субстрата:

 

2+ class="tr8 td84">

-молекулярный - повторное (не менее 2 раз с интервалом в 2

- 4

нед.) выявление транскрипта

2+ class="tr7 td87">

PML/RARa в клетках костного мозга после

молекулярной ремиссии;

-гематологический - выявление>

20%

лейкемических промиелоцитов у больных ОПЛ после констатации

клинико- гематологической ремиссии По времени развития (выявления):

2+ class="tr8 td89">

-очень ранний - на интенсивной терапии

-ранний - во время

проведения поддерживающей терапии

-поздний

- после завершения

поддерживающей терапии По локализации: -костномозговой;

29

экстрамедуллярный (с указанием локализации); -смешанный.

Поскольку рецидив ОПЛ при современной терапии - явление нечастое, каждый из вариантов встречается редко, и отработка тактики эффективной терапии возможна только в условиях многоцентровых исследований. На основании литературных да нных и собственного опыта предлагается следующая тактика терапии рецидивов ОПЛ:

1.Базовым препаратом в терапии рецидивов ОПЛ является триоксид мышьяка.

2.В зависимости от характера рецидива триоксид мышьяка может быть использован в

комбинации с ATRA, гемтузумаба озогамицином, классическими цитостатиками

3.При достижении молекулярной ремиссии выполняется забор аутологичных стволовых клеток после мобилизации химиотерапией

(высокие дозы цитарабина) + гранулоцитарным колониестимулирующим фактором.

4.Всем пациентам, развившим рецидив после терапии с АТРА,

рекомендовано выполнение трансплантации гемопоэтических клеток в состоянии второй молекулярной ремиссии. Принимая во внимание небольшое количество пациентов с рецидивами ОПЛ рекомендуется направление этих пациентов в Федеральные клиники. либо индивидуальное согласование плана терапии с руководителем протокольной группы по лечению ОПЛ у детей и подростков

4.7.Требования к режиму труда, отдыха, лечения или реабилитации

Требования к условиям содержания и уходу

Пациенты изолируются в индивидуальные палаты. До повышения

30

гранулоцитов более 0,5 x109/л вся пища, за исключением свежих фруктов и овощей должна быть глубоко кулинарно обработана (варка, тушение, запекание). Запрещаются копчености и сырокопчености. При отсутствии диареи разрешаются стерилизованные молочные и молочнокислые продукты. Запрещаются любые кисломолочные продукты с живыми культурами. Разрешаются свежие фрукты и овощи в твердой неповрежденной кожуре, которые должны быть вымыты

теплой водой с мылом (о гурцы, помидоры, яблоки, груши). Запрещаются персики, абрикосы, киви, ягоды, цитрусовые, гранаты, дыни, арбузы.

Уход за ротовой полостью: 4 раза в день полоскание полости рта дезинфицирующими растворами (водный раствор хлоргексидина

0,05%, раствор Braunol или Betaisodon), 12 раза в день обработка полости рта вяжущими средствами (Kamillosan);

тщательный, но щадящий уход за зубами и деснами; использование только мягких зубных щёток или ротового душа; при

тромбоцитопении или ранимых слизистых использование зу бных

щёток должно быть исключено, вместо этого обработка рта раствором хлоргексамеда и вяжущими средствами; при дефектах слизистой полости рта: исключить использование зубных щёток;

профилактика запоров и пареза кишечника: лактулёза per os (или

другие слаб ительные препараты); очистительные клизмы не приметать;

дезинфекция кожи: ежедневное мытье под душем или обтирание водным раствором хлоргексидина, обработка мацераций и повреждений;

ежедневная дезинфекция места пребывания больного дезрастворами,

использовать бактерицидные лампы, при агранулоцитозе

-

ежедневная смена постельного и нательного белья;

 

31

обязательна личная гигиена родителей и посетителей, мытье рук персонала при входе в палату (бокс);

желательно наличие в палатах воздухоочистителей.

Требования к и нтенсивной терапии В ЛПУ, проводящего лечение, должно быть отделение или палата интенсивной терапии, оснащенные необходимыми препаратами и оборудованием для ведения больного с

тяжелой дыхательной и сердечно -сосудистой недостаточностью, септическим и другими видами шока, геморрагическим синдромом,

Требования к наличию специалистов и лечебно

-

диагностических площадок смежных специальностей

ЛПУ, проводящее лечение пациентов с ОПЛ, должно иметь в структуре отделение (палату) анестезиологии -реанимации, отделение хирургии, способное выполнять торакальные и абдоминальные операции. В штате должны быть эндокринолог, невропатолог, окулист, отоларинголог. Обязательно иметь квалифицированную лабораторную службу и возможности использовать современные методы визуализации, включая КТ и МРТ.

Необходимыми элементами лечения ОПЛ являются:

-

2+ class="tr21 td109">

цитогенетический и/или молекулярно

-генетический

4+ class="tr1 td111">

анализ клеток костного мозга инициально до начала лечения

2+ class="tr2 td112">

(диагностика).

 

 

-

обязательный молекулярно

2+ class="tr0 td114">

-генетический анализ

транскрипта в клетках кост ного мозга по завершении курса интенсификации/перед началом поддерживающей терапии;

-мониторинг состояния пациента и динамический контроль молекулярной ремиссии

Прогноз больных ОПЛ при условии адекватной диагностики

определяется следующими основными составляющими:

32

2+ class="tr8 td95">

адекватными начальными мероприятиями, возможностью

 

2+ class="tr13 td95">

обеспечить качественную трансфузионную поддержку;

 

2+ class="tr7 td95">

возможностями современной диагностики с доступностью

 

цитогенетического и молекулярно

-генетического анализов

- в

комплексе диагностических мероприя тий и в контроле минимальной резидуальной болезни;

использованием комбинированной терапии - цитостатической на

основе курсов циторабина и достаточной суммарной дозой антрациклинов + полностью трансретиноевая кислота Неблагоприятный прогноз:

больных ОПЛ с инициально высоким лейкоцитозом крови и тромбоцитопенией - высокий риск ранней смерти от геморрагических или тромботических осложнений;

-при отсутствии молекулярной ремиссии после проведения 3 курсов комбинированного лечения, включающего антрациклины и АТРА- высокий риск развития рецидива

Вцелом, вероятность долгосрочной выживаемости при выполнении современных программ лечения детей и подростков с ОПЛ составляет 70 - 80%.

Важной перспективной задачей является дальнейшее снижение токсичности лечения и п редупреждение поздних осложнений, прежде всего - кардиотоксичности, обусловленной высокой суммарной дозой антрациклинов.

Диспансерное наблюдение Условия передачи пациента педиатру

(гематологу) по месту жительства.

Пациент передается под наблюдение педиатр а (гематолога -

онколога) по месту жительства при наличии полной ремиссии перед началом поддерживающей терапии Поддерживающую терапию пациент

33

получает по месту жительства. Педиатр (гематолог - онколог) по месту жительства руководствуется рекомендациями, дан ными специалистами учреждения, проводившего интенсивную фазу лечения.

Периодичные контрольные осмотры и обследование с оценкой миелограммы и молекулярно -генетическим анализом (определение статуса ремиссии) желательно проводить по месту первичного лечения с периодичностью, указанной в программе терапии.

Гематолог/онколог, проводивший лечение, после начала поддерживающей терапии и передачи пациента педиатру (гематологу/онкологу) по месту жительства осматривает пациента 1 раз в 3 месяца до окончания поддерживающей терапии, 1 раз в 6 месяцев после окончания поддерживающей терапии и при подозрении на развитие рецидива заболевания.

Обязательным является наблюдение кардиолога и углубленное обследование пациентов, получивших лечение ОПЛ, на протяжении длительного времени.

Вакцинация.

В период лечения вакцинация не проводится (исключение составляет вакцинация против гепатита В, которую можно проводить в процессе противоопухолевой терапии по специальной схеме).

После окончания поддерживающей терапии при налич ии

полной ремиссии вакцинацию можно проводить в полном объеме,

исключив живые вакцины. Однако вероятность получения преемптивного специфического иммунитета проблематична.

Основные положения при развитии других заболеваний.

Инфекции - тщательный мониторинг лейкоцитов крови, как можно более раннее начало комплексной антибактериальной терапии, при

необходимости противовирусной и противогрибковой терапии.

34

Снятие пациента с диспансерного учета.

Пациент снимается с диспансерного учета при условии окончания поддерживающей терапии, наличия полной ремиссии, отсутствия сопутствующих заболеваний и по истечении 5 лет после окончания лечения.

Социальная и психологическая реабилитация. Возможность

пребывания в организованном коллективе.

 

 

Ограничена эпидемиологическ ой ситуацией и клинико

-

лабораторным статусом пациента в период проведения поддерживающей терапии.

Не ограничена после окончания поддерживающей терапии.

Возможность нагрузок и занятий спортом.

Ограничены клинико -лабораторным статусом пациента в период проведения поддерживающей терапии.

После окончания поддерживающей терапии ограничены только развившейся в период лечения патологией опорно -двигательного аппарата или тяжелыми сопутствующими заболеваниями. Перед определением

возможности физических нагрузок

обязательно обследование у

кардиолога.

 

Выбор профессии.

Ограничения могут быть обусловлены развившимися поздними осложнениями, инвалидностью.

Отношение к рождению детей.

Ограничения могут быть обусловлены поздними осложнениями, других ограничений нет. В период беременности обязательно наблюдение кардиолога.

35

4.8.Требования к диетическим назначением и ограничениям

Наименование вида лечебного питания

Усредненная частота

 

предоставления

 

 

Вариант диеты с механическим и химическим щажением

0,100

Вариант диеты с повышенным количеством белка

0,200

(высокобелковая диета)

 

Диетическая терапия при заболеваниях печени,

0,100

желчевыводящих путей и поджелудочной железы (стол

 

5а, 5щ, 5л/ж, 5п)

 

Диетическая терапия при заболеваниях кишечника (стол

0,100

3, 4, 4а, 4б, 4в, 4п)

 

Основная лечебная диета (ОЛД)

0,400

Энтеральное питание (ЭП)

0,100

4.9.Особенности информированного добровольного согласия

пациента при выполнении протокола и дополнительную

информацию для пациента и членов его семьи

Информированное добровольноесогласие пациент

(родители/законные представители пациента) дают в письменном виде.

Пациенту (родителям/законным представителям) следует объяснить:

-Необходимость проведения химиотерапии, прогноз без соответствующей терапии

-

Прогноз при проведении адеква

тной терапии, возможность

2+ class="tr1 td53">

развития рефрактерного заболевания

 

-Действие химиотерапии (уничтожение лейкозных клеток,

восстановление нарушенной функции костного мозга, необходимость в комбинации определенных фаз химиотерапии)

36

-

Возможные побочные эффекты хим

иотерапии, осложнения

2+ class="tr13 td106">

терапии

 

-Необходимость и правила режима, диеты

-Необходимость катетеризации центральной вены

-Необходимость трансфузий препаратов крови, возможных осложнениях трансфузий

4.10.Возможные исходы для данной модели пациента

Стратификация на группы риска

Критерии определения инициальной группы риска для больных ОПЛ на основании инициальных анализов периферической крови

Группа низкого риска: лейкоциты < 10 х 106/ммЗ Группа высокого риска: лейкоциты> 10 х 106/ммЗ Показатели числа тромбоцитов и коагулограммы определяют риск тяжелых ранних осложнений и смерти от геморрагического синдрома.

Окончательное определение группы риска проводится по результатам исследования транскрипта (состояние минимальной резидуальной болезни, MRD) перед началом поддерживающей терапии - см. мониторинг транскрипта).

Наименование

Частота

Критерии и

Ориентировоч

Преемственност

исхода

развития

признаки

ное время

ь и этапность

 

исхода, %

исхода при

достижения

оказания

 

 

данной модели

исхода, дней

медицинской

 

 

пациента

 

помощи при

 

 

 

 

данном исходе

 

 

 

 

 

Достижение/сохран

98

≤5% бластных

45

Пациент продолжает

ение клинико-

 

клеток в

 

терапию по

гематологической

 

регенерирующем

 

выбранному

ремиссии

 

костном мозге;

 

протоколу (модель

 

 

отсутствие

 

пациента 3)

 

 

экстрамедуллярных

 

 

 

 

проявлений

 

 

 

 

лейкемии

 

 

Отсутствие

2

>5% бластов в

45

Пациент получает

эффекта/прогресси

 

костном мозге;

 

экспериментальную/

рование

 

сохранение/появле

 

паллиативную

 

 

 

 

37

 

 

ние

 

терапию

 

 

экстрамедуллярных

 

 

 

 

проявлений

 

 

 

 

лейкемии

 

 

Летальный исход

10 - 15

Наступление

В течение всего

___

 

 

смерти

заболевания

 

ТГСК

10

Выполнение ТГСК

2 года

Пациент ведется по

 

 

 

 

протоколу для ТГСК

5.Мониторинг протокола

Определения при оценке эффективности протокола

Резистентность определяется как наличие> 5% лейкемических промиелоцитов на 45 день от начала терапии, наличие экстрамедуллярных лейкемических поражений (кожа, ЦНС, др.) по окончании интенсивной фазы протокола.

Бессобытийная выживаемость ( event free survival - EFS) определяется как время от момента постановки диагноза до события; событиями считаются: недостижение ремиссии, рецидив или смерть от любой причины.

Выживаемость без болезни ( Disease free survival - DFS) - событиями считаются только рецидивы или смерть в состоянии ремиссии.

Общая выживаемость ( Overall Survival) - время от постановки диагноза до смерти по любой причине.

Протокол можно использовать в специализированных онкогематологических отделениях для лечения ОПЛ.

38

Литература.

1.Детская гематология/ Под ред: А.Г. Румянцева, А.А. Масчана, Е.В.

Жуковской. Авторы :Айзенберг В.Л., Балашов Д.Н., Биккулова Д.Ш., Вдовин В.В., Володин Н.Н., Демихов В.Г., Демихова Е.В.,

Евдокимова М.А., Жарков П.А., Журина, О.Н., Зозуля Н.И., Инякова Н.В., Карачунский А.И., Клипинина Н.В., Копылов К.Г., Кузминова Ж.А., Кумирова Э.В., Кумскова М.А., Лазарев В.В., Луговская С.А.,

Лукина Е.А., Лунякова Е.А., Масчан М.А., Морщакова Е.Ф., Мякова Н.В., Новичкова Г.А., Орлов А.Б., Панкратьева Л.Л., Полевиченко Е.В., Птушкин В.В., Румянцева Ю.В., Самочатова Е.В., Свирин П.В., Сигарева И.А., Скворцова Ю.В., Скобин В.Б., Сметанина Н.С.,

Спиридонова Е.А., Стефаненко Е.А., Тарасова И.С., Хаин А.Е.,

Хамин И.Г., Харькин А.В., Хачатрян Л.А., Цветаева Н.В., Цыпин Л.Е., Чернов В.М., Щербина А.Ю., Щукин В.В.// Москва.

Издательская группа « ГЭОТАР- Медиа» 2015 г. С. - 656.

39