output11x1

ФЕДЕРАЛЬНЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ по диагностике и лечению острого промиелоцитарного лейкоза у детей.

Издание официальное

Москва

2015

Настоящие Федеральные клинические рекомендации разработаны в соответствии с Национальным Стандартом Российской Федерации Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии ГОСТ Р 56034-2014 «Клинические рекомендации (протоколы лечения). Общие положения», Москва, Стандартинформ, 2014.

Сведения о стандарте

  1. РАЗРАБОТАН: Общественная организация Национальное общество детских гематологов, онкологов; ФГБУ «ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России

  2. АВТОРЫ: Румянцев А.Г., Масчан А.А., Хачатрян Л.А.

1. Область применения

Настоящий стандарт устанавливает клинические рекомендации (протокол лечения) диагностики и лечения острого промиелоцитарного лейкоза у детей (далее – протокол), определяющий объем и показатели качества выполнения медицинской помощи больному при риске развития анемического синдрома у пациентов с данным заболеванием.

Настоящий стандарт предназначен для применения медицинскими организациями и учреждениями федеральных, территориальных и муниципальных органов управления здравоохранением, систем обязательного и добровольного медицинского страхования, другими медицинскими организациями различных организационно-правовых форм деятельности, направленной на оказание медицинской помощи

2. Нормативные ссылки

В настоящем стандарте использована ссылка на следующий стандарт:
ГОСТ Р 56034 – 2014 Клинические рекомендации (протоколы лечения). Общие положения.

П р и м е ч а н и е ─ При пользовании настоящим стандартом целесообразно проверить действие ссылочных стандартов в информационной системе общего пользования ─ на официальном сайте Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии в сети Интернет или по ежегодному информационному указателю «Национальные стандарты», который опубликован по состоянию на 1 января текущего года, и по выпускам ежемесячного информационного указателя «Национальные стандарты» за текущий год. Если заменён ссылочный стандарт, на который дана недатированная ссылка, то рекомендуется использовать действующую версию этого стандарта с учётом всех внесенных в данную версию изменений. Если заменен ссылочный стандарт, на который дана датированная ссылка, то рекомендуется использовать версию этого стандарта с указанным выше годом утверждения (принятия). Если после утверждения настоящего стандарта в ссылочный стандарт, на который дана датированная ссылка, внесено изменение, затрагивающее положение, на которое дана ссылка, то это положение рекомендуется применять без учета данного изменения. Если ссылочный стандарт отменен без замены, то положение, в котором дана ссылка на него, рекомендуется применять вчасти, не затрагивающей эту ссылку.

3. Общие положения

Острый промиелоцитарный лейкоз

  • Нозологическая группа: острый миелоидный лейкоз

  • Код МКБ-10: С 92

  • Нозологические единицы: С92.4

Определение

Острый промиелоцитарный лейкоз (М3 по международной ФАБ - классификации) - особый вариант острого миелоидного лейкоза с преобладанием аномальных промиелоцитов. Согласно классификации гемопоэтических опухолей ВОЗ 2001 острый промиелоцитарный лейкоз определяется как острый миелолейкоз с t(l5; 17) (q22; ql2); (PML-RARa) и вариантами.

Основная информация

Острый промиелоцитарный лейкоз (ОПЛ) составляет до 5-10% случаев ОМЛ у детей и подростков (~0,1 - 0,2 случая на 100 000 детского населения в год)

Характерной особенностью ОПЛ является ярко выраженный геморрагический синдром вследствие фибриногенолиза и/или ДВС- синдрома, отсутствие гиперпластического синдрома и гепатоспленомегалии. Морфологическим субстратом ОПЛ являются лейкемические промиелоциты - крупные клетки с яркой специфической зернистостью, обильными палочками Ауэра, нередко располагающимися пучками (faggots). Типична лейкопения в периферической крови и вариабельный бластоз в костном мозге, гиперлейкоцитарные случаи составляют около 10%. Помимо классического М3 выделяют также гипо(микро-)гранулярный вариант промиелоцитарного лейкоза (M3V FAB), при котором лейкемические клетки имеют моноцитоподобный вид с бобовидным ядром и скудной пылевидной азурофильной зернистостью. При окраске на миелопероксидазу эти клетки дают резко позитивную реакцию, нередко с визуализацией палочек Ауэра. Лейкемические клетки при ОПЛ несут специфический иммунофенотип CD34 (-); HLA DR(-); CD13(+); CD33(+); CD2(+); CD9(+), который не может быть использован в качестве диагностического критерия.

В 90% случаев ОПЛ выявляется реципрокная транслокация t(15; 17) (q22; ql2), которая приводит к слиянию части PML гена, расположенного на 15-й хромосоме, с RARa геном (17 хромосома) с образованием химерного гена PML-RARa. Клонирование химерного гена и последующая разработка дифференцировочной терапии полностью транс- ретиноевой кислотой (all-trans retinoic acid - ATRA), а позже триоксидом мышьяка (Arsenic Trioxide - ATO), привели к началу 90-х годов к созданию современной диагностической стратегии терапии ОПЛ. Вследствие достоверно доказанной высокой эффективности комбинированного лечения - ATRA + цитостатическая химиотерапия (XT) - этот принцип положен в основу всех успешных протоколов лечения ОПЛ.

Назначение ATRA больным с ОПЛ быстро купирует геморрагический синдром, однако прокоагулянтная активность сохраняется, и некоторые больные разворачивают клинику глубоких венозных тромбозов. Кроме того, у значительной части (25-35%) больных ОПЛ ATRA вызывает специфическое осложнение - потенциально фатальный синдром ретиноевой кислоты (СРК) - нейтрофильный гиперлейкоцитоз с формированием тромбозов, легочного лейкостаза и тяжелой гипоксемии, отечного синдрома. Доза ATRA в протоколах для лечения взрослых больных составляет 45мг/м2/день, однако есть данные, что и меньшие дозы (25 мг/м2) могут обладать равной эффективностью.

Частота синдрома ATRA составила 15% в первых протоколах лечения ОПЛ с АТРА (APL 93) при смертности до 11%. Опыт первых исследовательских протоколов лечения ОПЛ показал:

  1. применение ATRA в индукции ремиссии ОПЛ увеличивает показатели достижения ремиссии, безрецидивной и общей выживаемости;

  2. применение поддерживающей терапии ATRA и XT улучшает безрецидивную выживаемость;

  3. применение ATRA в индукции ремиссии совместно с XT увеличивает безрецидивную выживаемость.

  4. применение ATRA в индукции ремиссии позволяет снизить тяжесть геморрагических осложнений и удешевить лечение за счет уменьшения транрсфузионной нагрузки;

  5. Продленный курс ATRA в индукции ремиссии эффективнее короткого.

Эти принципы лежат в основе всех протоколов лечения ОПЛ с достижением долгосрочной выживаемости у ~ 80% больных.

4. Требования протокола

4.1. Модель пациента

Модель пациента

Категория возрастная:

дети

Пол:

любой

Фаза:

первый острый период

Стадия, степень тяжести:

вне зависимости от стадии

Осложнение:

Вид медицинской помощи:

специализированная, в том числе высокотехнологичная, медицинская помощь

Условие оказания:

стационарно

Форма оказания медицинской помощи:

экстренная

Технология:

химиотерапевтическое лечение

Конкретизация технологии:

радикальное

Набор диагнозов по МКБ-Х*

Код по МКБ X*

Процент от числа всех больных с указанным кодом МКБ-10, описываемых данной моделью пациента

C92.4

100,0%

4.2. Критерии и признаки, определяющие модель пациента

Критерии диагноза

Диагноз ОПЛ должен быть подтвержден на основании цитологического и цитохимического исследования костномозгового пунктата и во всех случаях верифицирован на основании цитогенетического и/или молекулярно-генетического анализа с обнаружением специфической транслокации t( 15; 17) и/или наличия специфического транскрипта (PML/RARK).

Клиническая картина

Анамнез недлителен, ведущим проявлением является выраженный кожно-слизистый геморрагический синдром, который может быстро привести к развитию жизненно опасных осложнений - кровоизлияний в головной мозг, почечных кровотечений, не купируемых маточных кровотечений. Быстро нарастающий лейкоцитоз в периферической крови является причиной тромботических осложнений любой локализации с развитием соответствующей симптоматики. Гиперпластический синдром, как правило, отсутствует.

4.3. Перечень медицинских услуг основного и дополнительного ассортимента

Код услуги Усредненная частота предоставления Усредненная кратность применения Наименование услуги (справочно)

B01.001.001

0,400

1,000

Прием (осмотр, консультация) врача- акушера-гинеколога первичный

B01.003.001

0,900

1,000

Осмотр (консультация) врачом- анестезиологом-реаниматологом первичный

B01.004.001

0,100

1,000

Прием (осмотр, консультация) врача- гастроэнтеролога первичный

B01.005.001

0,900

1,000

Прием (осмотр, консультация) врача- гематолога первичный

B01.009.001

0,500

1,000

Прием (осмотр, консультация) врача - детского онколога первичный

B01.010.001

0,100

1,000

Прием (осмотр, консультация) врача - детского хирурга первичный

B01.013.001

0,900

1,000

Прием (осмотр, консультация) врача- диетолога

B01.014.001

0,050

1,000

Прием (осмотр, консультация) врача- инфекциониста первичный

B01.015.003

0,200

1,000

Прием (осмотр, консультация) врача - детского кардиолога первичный

B01.006.001

0,050

1,000

Прием (осмотр, консультация) врача- генетика первичный

B01.023.001

0,300

1,000

Прием (осмотр, консультация) врача- невролога первичный

B01.028.001

0,100

1,000

Прием (осмотр, консультация) врача- оториноларинголога первичный

B01.029.001

0,300

1,000

Прием (осмотр, консультация) врача- офтальмолога первичный

B01.031.001

0,900

1,000

Прием (осмотр, консультация) врача- педиатра первичный

B01.032.001

0,050

1,000

Прием (осмотр, консультация) врача- неонатолога первичный

B01.051.001

0,500

1,000

Прием (осмотр, консультация) врача- трансфузиолога первичный

B01.055.001

0,010

1,000

Прием (осмотр, консультация) врача- фтизиатра первичный

B01.064.003

0,050

1,000

Прием (осмотр, консультация) врача- стоматолога детского первичный

B02.069.001

0,100

1,000

Прием (тестирование, консультация) медицинского психолога первичный

B01.001.002

0,400

3,000

Прием (осмотр, консультация) врача- акушера-гинеколога повторный

B01.003.002

1,000

4,000

Осмотр (консультация) врачом- анестезиологом-реаниматологом повторный

B01.003.003

0,050

1,000

Суточное наблюдение врачом- анестезиологом-реаниматологом

B01.004.002

0,300

1,000

Прием (осмотр, консультация) врача- гастроэнтеролога повторный

B01.005.002

0,500

119,000

Прием (осмотр, консультация) врача- гематолога повторный

B01.006.002

0,050

1,000

Прием (осмотр, консультация) врача- генетика повторный

B01.009.002

0,500

119,000

Прием (осмотр, консультация) врача - детского онколога повторный

B01.010.002

0,100

3,000

Прием (осмотр, консультация) врача - детского хирурга повторный

B01.013.002

0,900

2,000

Прием (осмотр, консультация) врача- диетолога повторный

B01.014.002

1,000

1,000

Прием (осмотр, консультация) врача- инфекциониста повторный

B01.015.004

0,300

2,000

Прием (осмотр, консультация) врача - детского кардиолога повторный

B01.023.002

0,500

4,000

Прием (осмотр, консультация) врача- невролога повторный

B01.028.002

0,100

2,000

Прием (осмотр, консультация) врача- оториноларинголога повторный

B01.029.002

0,400

4,000

Прием (осмотр, консультация) врача- офтальмолога повторный

B01.032.002

0,100

1,000

Прием (осмотр, консультация) врача- неонатолога повторный

B01.055.002

0,010

2,000

Прием (осмотр, консультация) врача- фтизиатра повторный

B01.064.004

0,050

2,000

Прием (осмотр, консультация) врача- стоматолога детского повторный

B02.069.002

0,100

4,000

Прием (тестирование, консультация) медицинского психолога повторный

B01.009.003

0,500

119,000

Ежедневный осмотр врачом - детским онкологом с наблюдением и уходом среднего и младшего медицинского персонала в отделении стационара

B01.005.003

0,500

119,000

Ежедневный осмотр врачом- гематологом с наблюдением и уходом среднего и младшего медицинского персонала в отделении стационара

A08.05.001

1,000

4,000

Цитологическое исследование мазка костного мозга (миелограмма)

A12.05.129

1,000

100,000

Оценка гематокрита

A09.05.003

1,000

100,000

Исследование уровня общего гемоглобина в крови

A09.05.009

1,000

10,000

Исследование уровня C-реактивного белка в сыворотке крови

A09.05.009

1,000

5,000

Исследование уровня C-реактивного белка в сыворотке крови

A09.05.050

1,000

10,000

Исследование уровня фибриногена в крови

A08.23.007

1,000

6,000

Цитологическое исследование клеток спинномозговой жидкости

A09.23.003

1,000

6,000

Исследование уровня глюкозы в спинномозговой жидкости

A09.23.004

1,000

6,000

Исследование уровня белка в спинномозговой жидкости

A12.23.004

1,000

6,000

Микроскопическое исследование спинномозговой жидкости, подсчет клеток в счетной камере (определение цитоза)

A09.28.020

1,000

6,000

Обнаружение эритроцитов (гемоглобина) в моче

A11.05.002

1,000

6,000

Получение цитологического препарата костного мозга путем пункции

A12.05.013

0,500

6,000

Цитогенетическое исследование (кариотип)

A12.05.027

1,000

10,000

Определение протромбинового (тромбопластинового) времени в крови или в плазме

A12.05.028

1,000

10,000

Определение тромбинового времени в крови

A26.05.001

0,800

6,000

Микробиологическое (культуральное) исследование крови на стерильность

A26.05.005

0,800

6,000

Микробиологическое (культуральное) исследование крови на мицелиальные грибы

A26.05.006

0,800

6,000

Микробиологическое (культуральное) исследование крови на дрожжевые грибы

A26.05.007

0,800

6,000

Микробиологическое (культуральное) исследование крови на облигатные анаэробные микроорганизмы

A26.06.006

0,800

6,000

Определение антител к грибам рода аспергиллы (Aspergillus spp.) в крови

A26.30.004

0,800

6,000

Определение чувствительности микроорганизмов к антибиотикам и другим лекарственным препаратам

A26.30.007

0,800

6,000

Определение метаболитов грибов

B03.005.003

0,800

6,000

Исследование сосудисто- тромбоцитарного первичного гемостаза

B03.005.004

0,800

6,000

Исследование коагуляционного гемостаза

B03.005.006

1,000

10,000

Коагулограмма (ориентировочное исследование системы гемостаза)

B03.016.003

1,000

100,000

Общий (клинический) анализ крови развернутый

B03.016.004

1,000

50,000

Анализ крови биохимический общетерапевтический

B03.016.006

1,000

20,000

Общий (клинический) анализ мочи

A01.05.001

0,900

1,000

Сбор анамнеза и жалоб при заболеваниях органов кроветворения и крови

A01.05.002

0,900

3,000

Визуальное исследование при заболеваниях органов кроветворения и крови

A01.05.003

0,900

3,000

Пальпация при заболеваниях органов кроветворения и крови

A01.05.004

0,900

1,000

Перкуссия при заболеваниях органов кроветворения и крови

A04.06.001

0,900

1,000

Ультразвуковое исследование селезенки

A04.10.002

0,900

1,000

Эхокардиография

A04.16.001

0,900

1,000

Ультразвуковое исследование органов брюшной полости (комплексное)

A05.10.006

0,900

1,000

Регистрация электрокардиограммы

A05.23.009

0,500

1,000

Магнитно-резонансная томография головного мозга

A06.09.005

0,500

1,000

Компьютерная томография органов грудной полости

A06.09.005.002

0,200

1,000

Компьютерная томография органов грудной полости с внутривенным болюсным контрастированием

A06.09.007

0,900

1,000

Рентгенография легких

B03.052.001

0,900

1,000

Комплексное ультразвуковое исследование внутренних органов

A03.09.001

0,050

2,000

Бронхоскопия

A03.16.001

0,050

2,000

Эзофагогастродуоденоскопия

A04.10.002

1,000

7,000

Эхокардиография

A04.16.001

1,000

2,000

Ультразвуковое исследование органов брюшной полости (комплексное)

A04.23.002

0,030

2,000

Эхоэнцефалография

A05.10.006

1,000

7,000

Регистрация электрокардиограммы

A05.23.009

0,200

2,000

Магнитно-резонансная томография головного мозга

A05.23.009.001

0,200

2,000

Магнитно-резонансная томография головного мозга с контрастированием

A05.23.009.011

0,050

2,000

Магнитно-резонансная томография спинного мозга с контрастированием (один отдел)

A05.30.004

0,050

2,000

Магнитно-резонансная томография органов малого таза

A05.30.004.001

0,050

2,000

Магнитно-резонансная томография органов малого таза с внутривенным контрастированием

A05.30.005

0,050

2,000

Магнитно-резонансная томография органов брюшной полости

A05.30.005.001

0,050

2,000

Магнитно-резонансная томография брюшной полости с внутривенным контрастированием

A05.30.006

0,050

2,000

Магнитно-резонансная томография органов грудной клетки

A05.30.006.001

0,050

2,000

Магнитно-резонансная томография органов грудной клетки с внутривенным контрастированием

A05.30.007

0,050

2,000

Магнитно-резонансная томография забрюшинного пространства

A05.30.007.001

0,050

2,000

Магнитно-резонансная томография забрюшинного пространства с внутривенным контрастированием

A05.30.008

0,050

2,000

Магнитно-резонансная томография шеи

A05.30.008.001

0,050

2,000

Магнитно-резонансная томография шеи с внутривенным контрастированием

A05.30.009

0,050

2,000

Топометрия магнитно-резонансно- томографическая

A05.30.010

0,050

2,000

Магнитно-резонансная томография мягких тканей головы

A05.03.004

0,050

2,000

Магнитно-резонансная томография лицевого отдела черепа

A05.03.004.001

0,050

2,000

Магнитно-резонансная томография лицевого отдела черепа с внутривенным контрастированием

A06.23.004

0,050

2,000

Компьютерная томография головного мозга

A06.23.004.006

0,050

2,000

Компьютерная томография головного мозга с внутривенным контрастированием

A06.03.002

0,050

2,000

Компьютерная томография лицевого отдела черепа

A06.08.007

0,050

2,000

Компьютерная томография придаточных пазух носа, гортани

A06.09.005

1,000

2,000

Компьютерная томография органов грудной полости

A06.09.008.001

0,020

1,000

Спиральная компьютерная томография легких

A06.09.005.002

0,020

1,000

Компьютерная томография органов грудной полости с внутривенным болюсным контрастированием

A06.09.007

0,500

1,000

Рентгенография легких

A06.10.009

0,010

1,000

Компьютерная томография сердца

A06.10.009.001

0,010

1,000

Компьютерная томография сердца с контрастированием

A07.06.003

0,050

1,000

Лимфосцинтиграфия

A11.05.002

0,800

5,000

Получение цитологического препарата костного мозга путем пункции

A11.12.001

0,800

1,000

Катетеризация подключичной и других центральных вен

A11.12.002

0,900

12,000

Катетеризация кубитальной и других периферических вен

A11.23.001

0,800

5,000

Спинномозговая пункция

B01.003.004

1,000

4,000

Анестезиологическое пособие (включая раннее послеоперационное ведение)

B03.003.005

0,050

10,000

Суточное наблюдение реанимационного пациента

A13.29.007.001

1,000

120,000

Индивидуальная клинико- психологическая коррекция

4.4. Характеристика алгоритмов и особенностей применения медицинских услуг

Диагностика

Как правило, предположение о диагнозе ОПЛ может быть сделано на основании данных физикального обследования, первичного анализа крови и исследования коагулограммы и определения фибриногена (резко снижен).

Лабораторная диагностика

Общий клинический анализ крови

Показатель гемоглобина и количества эритроцитов;

Лейкоциты и подсчет формулы с определением относительного
содержания (%) бластных клеток (лейкемических промиелоцитов)

Тромбоциты

Исследование костного мозга (все пункции выполняются под общей анестезией), пункция грудины категорически запрещена. Сделать не менее 10 мазков костного мозга. Миелограмма

Морфологическая оценка всех ростков кроветворения с определением относительного содержания лейкемических промиелоцитов.

Цитохимическое исследование с обязательным определением миелопероксидазы (или окраской на Судан черный В).

Иммунофенотипирование (CD34, CD33, CD13, CD2, CD9, HLA - DR), не является основой диагностики.

При первичном исследовании костного мозга обязательно проводится:

  • забор материала для цитогенетического исследования

  • и/или забор материала для молекулярно-генетического определения транскрипта PML/RARa; желательно проведение обоих методов исследования. Если исследование не может быть сделано немедленно, необходимо оставить материал для пересылки в соответствующую лабораторию. В некоторых случаях стандартное цитогенетическое исследование может уточнить диагноз ОПЛ, не выявленный при П1 IP - диагностике.

  • Коагулограмма - фибриноген, АПТВ, протромбин.

  • Биохимический анализ крови с обязательной оценкой показателей функции печени и почек, электролитов.

  • Исследование ликвора - инициальное не проводится вплоть до купирования геморрагического синдрома

Стандартно:

  • определение группы крови и Резус-фактора, маркеров вирусных гепатитов.

  • ЭКГ и ЭХО-КГ проводятся до начала лечения обязательно (учитывая высокую суммарную дозу антрациклинов и необходимость контроля кардиотоксичности в процессе и по окончании лечения). При наличии изменений - консультация кардиолога.

  • Рентгенография органов грудной клетки.

  • УЗИ органов брюшной полости

  • КТ, МРТ головного мозга, грудной клетки и др. - по показаниям.

  • Консультации специалистов (окулиста, невропатолога, отолоринголога) - по показаниям.

На основании обследования устанавливается диагноз острого промиелоцитарного лейкоза с указанием варианта и группы риска.

Группа риска определяется на основании показателя числа лейкоцитов и тромбоцитов в инициальном анализе крови до начала терапии. В зависимости от числа лейкоцитов видоизменяется тактика инициальной

4.5. Перечень групп лекарственных средств основного и дополнительно ассортимента

Код АТХ МНН Усредненная частота предоставления Единицы измерения СДД СКД

A02AX

Алгелдрат+Магния гидроксид

1,000

мл

40

1000

M04AA

Аллопуринол

1,000

мг

300

2100

B05AA

Альбумин человека

1,000

г

20

300

J01GB

Амикацин

1,000

мг

500

15000

B05BA

Аминокислоты для парентерального питания

0,800

мл

500

7500

J05AB

Ацикловир

0,300

мг

750

22500

J05AB

Валацикловир

0,300

мг

750

22500

N03AG

Вальпроевая кислота

1,000

мг

30

3600

J01XA

Ванкомицин

1,000

мг

1200

36000

J02AC

Вориконазол

0,500

мг

500

15000

B01AB

Гепарин натрия

1,000

ЕД

500

25 000

D07AA

Гидрокортизон

1,000

мг

50

500

B05BA

Гидролизаты белков для парентерального питания

1,000

мл

500

7500

A04AA

Гранисетрон

1,000

мг

1,5

75

L01DB

Даунорубицин

1,000

мг

45

450

H02AB

Дексаметазон

1,000

мг

10

450

B05CX

Декстроза

1,000

мл

1500

160 000

B05BA

Жировые эмульсии для парентерального питания

0,800

мл

100

1500

L01DB

Идарубицин

1,000

мг

19

57

J06BA

Иммуноглобулин человека нормальный

1,000

мг

15000

75 000

A12CX

Калия и магния аспарагинат

0,200

мл

20

200

A12BA

Калия хлорид

1,000

мл

60

10 000

A12AA

Кальция глюконат

1,000

мг

1000

40 000

A12AA

Кальция хлорид

1,000

мл

10

300 мл

J02AX

Каспофунгин

0,500

мг

50

1500

J01FF

Клиндамицин

0,300

мг

900

27000

J01EE

Ко-тримоксазол

0,300

мг

150

4500

A06AD

Магния сульфат

1,000

мг

1000

40 000

J01DH

Меропенем

0,500

мг

1800

54000

H02AB

Метилпреднизолон

1,000

мг

1000

2000

L01BA

Метотрексат

1,000

мг

15

180

D06BX

Метронидазол

0,400

мг

650

19500

L01DB

Митоксантрон

1,000

мг

20

40

B05XA

Натрия гидрокарбонат

1,000

мл

400

7 000

B05CB

Натрия хлорид

1,000

мл

2000

180 000

A02BC

Омепразол

0,200

мг

20

400

A04AA

Ондансетрон

0,500

мг

8

816

J01CR

Пиперациллин+[Тазоба ктам]

0,400

мг

9000

270 000

A11HA

Пиридоксин

1,000

мг

300

4500

D07AA

Преднизолон

1,000

мг

10

150

A02BA

Ранитидин

0,200

мг

150

3 000

B02AA

Транексамовая кислота

0,300

мг

450

13 500

L01XX

Третиноин

1,000

мг

45

2025

A04AA

Трописетрон

0,500

мг

8

816

A02BA

Фамотидин

0,500

мг

40

400

L03AA

Филграстим

1,000

мкг

480

9 600

J02AC

Флуконазол

1,000

мг

150

10000

J01DE

Цефепим

1,000

мг

4500

135 000

J01DD

Цефоперазон+[Сульбак там]

0,300

мг

4800

144000

L01BC

Цитарабин

1,000

мг

14800

45400

L01CB

Этопозид

0,100

мг

275

950

4.6. Характеристика алгоритмов и особенностей применения лекарственных средств

Лечение

Лечение ОПЛ у детей и подростков относится к разряду высоких медицинских технологий, требует наличия качественной лабораторной и трансфузиологической службы, участия в лечебном процессе специалистов различного профиля.

Общие условия лечения

Установка качественного центрального катетера

Адекватная трансфузионная терапия, принципиально - достаточное количество и высокое качество тромбоконцентрата (!)

Соблюдение организационных и медикаментозных мер по профилактике инфекций

Первичные мероприятия

Если в результате первичного обследования есть основания для диагноза ОПЛ, должен быть выполнен следующий комплекс неотложных мероприятий:

  1. Начать профилактику коагулопатии введением свежезамороженной плазмы, криопреципитата и концентрата тромбоцитов, поддерживая содержание фибриногена >150 мг/мл и тромбоцитов> 50х109/л. Особенно интенсивно должны получать такую терапию больные с активным кровотечением или лабораторными признаками коагулопатии, а также больные с высоким риском геморрагических осложнений - с высоким лейкоцитозом крови (более 10 000/мкл) и тромбоцитопенией <30 х 109/л. Позитивный эффект антифибринолитиков и гепарина остается спорным и их применение остается на усмотрение лечащего врача.

  2. При появлении первых клинических и/или лабораторных указаний на возможность диагноза ОПЛ следует немедленно начать терапию ATRA, не дожидаясь подтверждения диагноза на цитогенетическом или молекулярно-генетическом уровне. В случае терапии АТРА должны быть приняты следующие меры:

    • клинический мониторинг признаков развития синдрома ретиноевой кислоты (СРК): диспноэ, лихорадка без признаков инфекции, прибавка в весе, периферические отеки, инфильтраты в легких и выпот в полость плевры и/или перикарда;

    • при подозрении на развитие СРК немедленно начать терапию дексаметазоном в дозе 20 мг/м2/сутки в/вено за 2-3 введения.

    • отмена ATRA проводится в исключительных случаях

    • больным с инициальным лейкоцитозом >5x109/л рекомендуется начинать цитостатическую терапию одновременно с ATRA

  3. Стандарты профилактики и терапии инфекционных осложнений, обеспечение венозного доступа, соответствуют стандарту сопроводительной терапии в индукции ОМЛ.

В результате длительного применения протоколов лечения ОПЛ у детей (Протоколы ОПЛ 93-98 и ОПЛ 2003) показано, что у детей высокая эффективность достигается при использовании сниженной дозы АТРА (25 мг/м2/день) при умеренно высокой дозе даунорубицина. Отработаны детали сопроводительной терапии и лабораторного мониторинга в процессе лечения и после его отмены. За 4,5 года наблюдения (медиана 2,6 лет) более 60 больных ОПЛ (дети и подростки до 20 лет) бессобытийная выживаемость (EFS) составила 79±6%, общая выживаемость (OS) 93±3%; частота рецидивов - 10,3%. Из 43 больных группы низкого риска рецидивировали 2 больных (4,5%), EFS составляет 86%; из 11 человек группы высокого риска - 1 больной (11 %), EFS составила 82%. В группе из 7 больных очень высокого риска было 4 рецидива (57%).

Дизайн протокола представлен на рис 1. Построение интенсивной части протокола включает курсы индукции, консолидации и интенсификации (или консолидации 1 и 2).

Индукция ремиссии

После выполнения указанных выше исследований и подтверждения диагноза ОПЛ больные получают а11-трансретиноевую кислоту (АТРА) - препарат весаноид (фирма Хоффманн -Ла Рош) из расчета 25 мг/ м2/сутки в капсулах по 10 мг в два приёма, лучше во время еды. Доза округляется в сторону увеличения. Препарат дается до достижения полной ремиссии, но не более 45 дней.

На 4-й день приема ATRA начинается курс химиотерапии в составе: цитозар в дозе 100 мг/м2 в виде часовой инфузии каждые 12 часов с 1 по 7 дни, всего 14 доз (см.рис.1) и даунорубицин в дозе 60 мг/м2 /сутки в/в в виде 30-минутной инфузии в течение 3-х первых дней - всего 3 дозы.

Химиотерапия начинается незамедлительно в день регистрации следующих явлений:

  • S при инициальном лейкоцитозе более 5000/мкл

  • S или при подъеме количества лейкоцитов> 5000/мкл в первые 3 дня приема ATRA S При нарастании числа лейкоцитов более чем в 2 раза по сравнению с предыдущими показателями (обсудить с руководителями протокола) в первые 3 дня приема ATRA S При появлении признаков развития СРК

Лабораторное сопровождение

  • гемограмма - ежедневно ( 1 - 3 0 дни), контроль числа лейкоцитов, тромбоцитов и гемоглобина - для определения тактики заместительной терапии.

  • подсчет лейкоцитарной формулы не является обязательным до 4-й недели терапии (кроме редких диагностических проблем);

  • б/х анализ крови (альбумин, общий билирубин и фракции, мочевина, креатинин, К, Na, Mg) - ежедневно в течение 1-й и 2-й недели, затем по показаниям не реже 2 раз/неделю.

  • коагулограмма - первая неделя ежедневно, после нормализации - по индивидуальным показаниям

  • миелограмма с оценкой морфологического состава клеток костного мозга для оценки статуса гематологической ремиссии должна быть выполнена по выходе из аплазии после курса индукции не раньше 35 дня, но не позднее 45-го дня.

Молекулярно-генетическое исследование костного мозга не проводится, транскрипт PML/RAR на этом сроке лечения остается позитивным у большинства больных, что не имеет значения для прогноза ОПЛ и не требует коррекции лечения.

Консолидация

Критерии начала консолидации: НЬ >90 г/л, тромбоциты> 100 000/мкл, гранулоциты >1500/мкл (без стимуляции Г-КСФ в течение предшествующих 3 дней).

Больным, достигшим ремиссии в результате индукционной терапии, по восстановлении показателей гемограммы (согласно критериям) проводится курс химиотерапии по схеме «7+3»:

  • Цитозар 100 мг/м2 в/в в виде часовой инфузии каждые 12 часов 1-7- дни, всего 14 доз

  • Даунорубицин 45 мг/м2в/в в виде 30-минутной инфузии 1 раз в сутки с 1 по 3 дни, всего 3 дозы

Лабораторный контроль

  • гемограмма - по показаниям, но не реже 2-х раз в неделю до полного восстановления показателей.

  • биохимический анализ крови (альбумин, общий билирубин и фракции, мочевина, креатинин, К, Na) - по показаниям, но не реже 2-х раз в неделю.

  • миелограмма по восстановлении показателей гемограммы (выход из аплазии) после курса XT с морфологической оценкой для констатации статуса гематологической ремиссии; молекулярно-генетический анализ не имеет практического значения, не меняет тактику дальнейшей терапии (может проводится по решению клиники с исследовательской целью для оценки прогностического значения).

Интенсификация

При полном восстановлении гемопоэза (критерии те же, что для консолидации 1) и констатации гематологической ремиссии по данным миелограммы начинается 3-й курс химиотерапии:

  • ATRA 25 мг/м2/сутки per os в капсулах по 10 мг в 2 приема - 14 дней.

  • С 1 по 4 дни курса - цитозар 1000 мг/м2 в/в в виде 2-часовой инфузии каждые 12 часов, всего 8 введений

  • С 1 по 3 дни даунорубицин 30 мг/м2 в/в в виде 30-минутной инфузии один раз в день, всего 3 введения.

Сопроводительная терапия

Сопроводительная терапия проводится с учетом применения высоких доз цитазара (профилактика конъюнктивита - глазные капли с дексаметазоном (софрадекс), витамин В6 300 мг/м2/сут в/в перед каждым введением цитозара; при развитии «цитозарового легкого» - респираторного дистресс-синдрома взрослого типа: терапия метилпреднизолон (Солу-медрол, Пфайзер) в дозе 10-30 мг/кг/сутки в/в капельно за 1 час + ванкомицин 40 мг/кг/сутки в/в. Антиэметическая терапия - по общим правилам.

Суммарная доза даунорубицина при выполнении данного протокола составляет 405 мг/м2

При проведении курсов консолидации и особенно - интенсификации с целью снижения кардиотоксичности возможно применение кардиопротектора - препарат дексразоксан (кардиоксана) в дозе 900 мг/м2 (не более 1000 мг) перед каждым введением антрациклинового препарата.

В случае использования орунгала (итраконазол), вифенда (вориконазол) или ноксафила (позаконазол) для профилактики (лечения) грибковой инфекции обязательно указывать это в выписках (не исключено изменение фармакокинетини ATRA при совместном применении).

Лабораторное сопровождение - как в курсе консолидации.

При стойком восстановлении гемограммы после курса интенсификации, перед началом поддерживающей терапии, проводится всесторонняя оценка состояния ремиссии, в том числе, молекулярной (определение транскрипта PML/RARa):

Миелограмма: морфологическое исследование и молекулярно- генетический анализ (крайне важно!) для определения MRD.

Исследование должно быть выполнено максимально быстро для определения тактики дальнейшего лечения.

Критерии оценки: полная гематологическая ремиссия - наличие нормоклеточного костного мозга при <5% лейкемических промиелоцитов; восстановление нейтрофилов> 1500/мкл, тромбоцитов > 100 000/мкл и нормальной коагулограммы; цитогенетическая ремиссия - отсутствие t(15; 17); молекулярная ремиссия - отсутствие транскрипта PML/RARa.

Поддерживающая терапия

После завершения интенсивной фазы протокола, восстановления показателей крови и проведения пункции костного мозга начинается поддерживающая терапия (ПТ). В случае выявления минимальной остаточной болезни в костном мозге пациент переводится в группу очень высокого риска. Общая продолжительность протокола составляет 24 месяца от начала индукции.

Поддерживающая терапия основана на комбинированном применении химиотерапии и ATRA

Химиотерапия

Химиотерапия: 6-Меркаптопурин (6-МП) в стартовой дозе 50 мг/м2 внутрь ежедневно натощак в вечернее время, метотрексат - в дозе 20 мг/м2 в таблетках 1 раз в неделю. Доза препаратов модифицируется на 25-50% в зависимости от лейкоцитов крови, уровень лейкоцитов должен поддерживаться в пределах 2500 - 3000/мкл: ATRA назначается в дозе 25 мг/м2 в день по 15 дней (начиная с третьего месяца поддерживающей терапии) каждые 3 месяца в течение первого года. Всего на этапе поддерживающей терапии проводится 3 двухнедельных курса ATRA. В процессе выполнения поддерживающей терапии больные получают бисептол р.о. три дня в неделю в дозе 5 мг/кг/сутки по триметоприму

В случае выявления транскрипта PMR/RARa в клетках костного мозга перед началом поддерживающей терапии больной должен быть отнесен в группу очень высокого риска (3.1 или 3.2).

Определение резидуального транскрипта желательно подтвердить в референтной лаборатории с использованием стандартной методики ПЦР.

При отсутствии молекулярной ремиссии после курса интенсификации больного, независимо от инициально определенной группы риска, относят к группе очень высокого риска развития рецидива.

Тактика терапии больных группы очень высокого риска

Продолжить терапию с целью достижения молекулярной ремиссии. Лучшим выбором является проведение курса терапии препаратом триоксида мышьяка (arsenicum trioxide, АТО), который имеет отличный от АТРА механизм действия на лейкемические промиелоциты и обладает высокой эффективностью при умеренной токсичности.

Триоксид мышьяка в дозе 0,15 мг/кг вводится внутривенно капельно один раз в день в течение 2-4 часов в 200 -300 мл 5% глюкозы или 0,9% NaCl в течение 14 дней.

Провести минимально 2 курса с интервалом между курсами 14 дней. Следует подчеркнуть, что препараты триоксида мышьяка не зарегистрированы для применения на территории РФ и их использование должно быть оформлено решением консилиума и этического комитета, в соответствии с действующим законодательством.

Лейкоциты, тыс/мкл Доза 6-меркаптопурина, % от начальной

<2000

0

2000-2500

50

2500-3000

100

3000-4000

125

>4000

150-175

При достижении молекулярной ремиссии после проведения терапии 2- мя курсами триоксида мышьяка целесообразно провести забор аутологичных периферических стволовых клеток и индивидуально решить вопрос в пользу продолжения поддерживающей терапии со строгим контролем транскрипта (в костном мозге) каждые 3 месяца - с целью своевременного выявления молекулярного рецидива, или аутотрансплатнации гемопоэтических стволовых клеток.

При отсутствии возможности использовать триоксид мышьяка решение о терапии принимается индивидуально.

Возможны варианты терапии с применением ПХТ, гемтузумаба озогамицина (миелотарг), вальпроевой кислоты. При достижении молекулярной ремиссии - выполнить забор аутоПСК. Обязательно учитывать суммарную дозу антрациклинов (в пересчете на даунорубицин), нежелательно превышение 450 мг/м2 (суммарно начиная с индукционного курса XT).

При недостижении молекулярной ремиссии после 2 курсов АТО или альтернативной терапии провести HLA-типирование больного и членов семьи. При наличии HLA- совместимого родственного донора решить вопрос о проведении аллотрансплантации кроветворных стволовых клеток.

В отсутствие родственного совместимого донора возможна экспериментальная терапия.

Сопроводительное лечение

При проведении интенсивной фазы лечения ОПЛ (индукция, консолидация, интенсификация) больные получают деконтаминацию противогрибковыми и антибактериальными препаратами - по выбору клиники.

Трансфузионная терапия.

Трансфузии тромбоцитов показаны при наличии выраженной кровоточивости или при числе тромбоцитов в ан.крови ниже 30 000/мкл с или без признаков коагулопатии. При наличии коагулопатии (фибриноген ниже 1,5 мг/л, наличие ДВС - синдрома) тромбоциты должны поддерживаться на уровне> 50 000/мкл (индукционная фаза).

Для купирования коагулопатии используют свежезамороженную плазму в дозе 10-20 мл/кг/сутки, возможно - криопреципитат - на усмотрение лечащих врачей.

Антифибринолитики

При гипофибриногенемии, которая имеет место в индукционной фазе, рекомендуется аминокапроновая кислота 400 мг/кг/сутки внутрь в 3 - 4 приема или в/в в 4 введения. Учитывая быстрое устранение фибринолиза при назначении АТРА, антифибринолитики должны быть отменены после купирования гипофибриногенемии.

Гепарин

Применение гепарина необязательно, учитывая низкий риск тромбозов у детей. В случае решения использовать в индукции, гепарин назначается в дозе 10 ЕД/кг/час постоянной инфузией, фраксипарин в дозе 0,5-1 мг/кг/сутки в день назначения АТРА и продолжается до нормализации числа лейкоцитов под действием АТРА или циторедукции при комбинации АТРА и химиотерапии.

Контроль побочных эффектов терапии АТРА

При терапии ОПЛ с использованием АТРА возможно развитие тяжелого жизнеугрожающего осложнения - «синдрома ретиноевой кислоты» /СРК/. Диагностируется СРК при наличии не менее 4-х симптомов из следующего симптомокомплекса: лихорадка без выявленной причины, нарастание числа лейкоцитов, респираторный дистресс, рентгенологически - инфильтраты в легких, гипоксемия, отеки (гидроторакс и гидроперикард), прибавка массы тела, почечная недостаточность, артериальная гипотензия. Лечение: немедленно назначить дексаметазон в дозе 20 мг/м2/сутки в/в (на 4 введения). Оксигенотерапия и ИВЛ - по показаниям.

Как правило, развитие СРК начинается с высокой лихорадки (на первой неделе приема АТРА и на выходе из аплазии кроветворения после первого курса ПХТ), которая ошибочно может быть трактована как инфекционная. При неверной трактовке и неверном лечении СРК может протекать тяжело и закончиться фатально. Поэтому назначение дексаметазона в указанной дозе должно быть сделано немедленно при возникновении лихорадки после начала терапии АТРА под «прикрытием» адекватной современной антибактериальной и, при необходимости, противогрибковой терапии. Среди побочных проявлений АТРА часто бывают головные боли.

Профилактика сухости кожи и слизистых, возникающих при использовании ретиноидов: гидратирующие кремы, капли в нос и глаза.

Контроль побочных эффектов терапии триоксидом мышьяка (АТО)

АТО индуцирует апоптоз в опухолевых промиелоцитах независимо от экспрессии химерного белка. Терапия АТО хорошо переносится, как правило, не сопровождается классическими осложнениями цитостатической терапии, такими как аплазия кроветворения и алопеция. Основным осложнением является дифференцировочный синдром, аналогичный СРК - лихорадка, инфильтраты в легких, диспное, отеки, нарастание лейкоцитоза, прибавка в весе. Терапия кортикостероидами, как правило, эффективна. При быстром нарастании лейкоцитоза показано назначение цитостатической терапии. Кардиотоксичность проявляется в удлинении интервала QT на ЭКГ, развитии аритмий сердца. При появлении изменений на ЭКГ - прервать введения триоксида мышьяка до восстановления всех показателей.

Содержание калия в сыворотке во время терапии триоксидом мышьяка должно быть не менее 4 ммоль/л, С а - 0.9 ммоль/л.

Не рекомендуется сочетать терапию триоксидом мышьяка с амфотерицином В, с осторожностью использовать диуретики.

ЦНС-терапия

Первая (диагностическая) люмбальная пункция проводится при купировании геморрагического синдрома.

Все больные без инициального ЦНС - поражения получают 4 эндолюмбальных (э/л) введения цитозара в возрастной дозировке: перед вторым и третьим курсами XT (2) и 2 пункции с интервалом 7-10 дней по выходе из аплазии после интенсификации. Краниальное облучение не проводится. При инициальном поражении ЦНС (цитоз > 5/мкл при наличии бластов или эпидуральная хлорома) показаны э/л введения цитозар + метотрексат в возрастных дозировках, при плохой переносимости - в э/л введения добавить дексаметазон 2 мг. Пункции проводятся 1 раз в неделю до санации ликвора (не менее 3 пункций), далее - перед курсами XT, всего не менее 5 э/л введений

Дозы химиопрепаратов для эндолюмбального введения при инициальном поражении ЦНС

Возраст, лет <1 1-2 2-3 >3

Цитозар, мг

20

26

34

40

Метотрексат, мг

6

8

10

12

При инициальном нейролейкозе - доза цитозара для системной терапии в курсе интенсификации должна быть увеличена до 3 гр/м2 в/в за 3 часа - всего 8 введений.

Контроль за состоянием ремиссии и оценка развития рецидива

  • Мониторинг MRD проводится 1 раз в три месяца до окончания поддерживающей терапии и через 3 мес. после её завершения

  • После окончания поддерживающей терапии мониторинг MRD проводится в течение 2-х лет с интервалом 4-6 месяцев

При положительном результате молекулярно-генетического исследования (обнаружение транскрипта PML/RAR) - независимо от сроков болезни и проводимой терапии обязательно повторить исследование не позднее чем через 2-3 нед. При повторном обнаружении транскрипта и отсутствии развернутого клинико-гематологического рецидива констатируется молекулярный рецидив. При наличии более 5% атипичных промиелоцитов в костном мозге - гематологический рецидив

Диагностика и терапия рецидива ОПЛ

Стандартного протокола лечения рецидивов ОПЛ, развившихся после использования терапии с АТРА, не предложено, следует можно руководствоваться общими принципами такой терапии.

Приблизительно 10 - 15% больных ОПЛ, получивших адекватную современную терапию, развивают рецидив. Наиболее принятым и эффективным лечением рецидивов ОПЛ в настоящее время признано применение триоксида мышьяка (arsrenicum trioxide, АТО).

При 2-х повторных позитивных исследованиях транскрипта в клетках костного мозга следует начинать терапию не дожидаясь развернутого гематологического рецидива.

ТГСК может быть использована как консолидация. Не вполне очевидно, является ли аллоТГСК предпочтительной по сравнению с аутотрансплантацией в случаях, если у больного зафиксировано отсутствие MRD к моменту трансплантации: в результате аллоТГСК наблюдается меньше рецидивов, но повышен риск летальности, обусловленной осложнениями самой процедуры (6% при ауто- vs 39% при аллоТГСК).

Рецидивы ОПЛ По характеру субстрата:

  • молекулярный - повторное (не менее 2-х раз с интервалом в 2 - 4 нед.) выявление транскрипта PML/RARa в клетках костного мозга после молекулярной ремиссии;

  • гематологический - выявление> 20% лейкемических промиелоцитов у больных ОПЛ после констатации клинико- гематологической ремиссии

По времени развития (выявления):

  • очень ранний - на интенсивной терапии -ранний - во время проведения поддерживающей терапии -поздний - после завершения поддерживающей терапии

По локализации:

  • костномозговой;

  • экстрамедуллярный (с указанием локализации);

  • смешанный.

Поскольку рецидив ОПЛ при современной терапии - явление нечастое, каждый из вариантов встречается редко, и отработка тактики эффективной терапии возможна только в условиях многоцентровых исследований. На основании литературных данных и собственного опыта предлагается следующая тактика терапии рецидивов ОПЛ:

  1. Базовым препаратом в терапии рецидивов ОПЛ является триоксид мышьяка.

  2. В зависимости от характера рецидива триоксид мышьяка может быть использован в комбинации с ATRA, гемтузумаба озогамицином, классическими цитостатиками

  3. При достижении молекулярной ремиссии выполняется забор аутологичных стволовых клеток после мобилизации химиотерапией (высокие дозы цитарабина) + гранулоцитарным колониестимулирующим фактором.

  4. Всем пациентам, развившим рецидив после терапии с АТРА, рекомендовано выполнение трансплантации гемопоэтических клеток в состоянии второй молекулярной ремиссии. Принимая во внимание небольшое количество пациентов с рецидивами ОПЛ рекомендуется направление этих пациентов в Федеральные клиники. либо индивидуальное согласование плана терапии с руководителем протокольной группы по лечению ОПЛ у детей и подростков

4.7. Требования к режиму труда, отдыха, лечения или реабилитации

Требования к условиям содержания и уходу

Пациенты изолируются в индивидуальные палаты. До повышения гранулоцитов более 0,5x109/л вся пища, за исключением свежих фруктов и овощей должна быть глубоко кулинарно обработана (варка, тушение, запекание). Запрещаются копчености и сырокопчености. При отсутствии диареи разрешаются стерилизованные молочные и молочнокислые продукты. Запрещаются любые кисломолочные продукты с живыми культурами. Разрешаются свежие фрукты и овощи в твердой неповрежденной кожуре, которые должны быть вымыты теплой водой с мылом (огурцы, помидоры, яблоки, груши). Запрещаются персики, абрикосы, киви, ягоды, цитрусовые, гранаты, дыни, арбузы.

  • Уход за ротовой полостью: 4 раза в день полоскание полости рта дезинфицирующими растворами (водный раствор хлоргексидина 0,05%, раствор Braunol или Betaisodon), 12 раза в день обработка полости рта вяжущими средствами (Kamillosan);

  • тщательный, но щадящий уход за зубами и деснами; использование только мягких зубных щёток или ротового душа; при тромбоцитопении или ранимых слизистых использование зубных щёток должно быть исключено, вместо этого обработка рта раствором хлоргексамеда и вяжущими средствами; при дефектах слизистой полости рта: исключить использование зубных щёток;

  • профилактика запоров и пареза кишечника: лактулёза per os (или другие слабительные препараты); очистительные клизмы не приметать;

  • дезинфекция кожи: ежедневное мытье под душем или обтирание водным раствором хлоргексидина, обработка мацераций и повреждений;

  • ежедневная дезинфекция места пребывания больного дезрастворами, использовать бактерицидные лампы, при агранулоцитозе - ежедневная смена постельного и нательного белья;

  • обязательна личная гигиена родителей и посетителей, мытье рук персонала при входе в палату (бокс);

  • желательно наличие в палатах воздухоочистителей.

Требования к интенсивной терапии

В ЛПУ, проводящего лечение, должно быть отделение или палата интенсивной терапии, оснащенные необходимыми препаратами и оборудованием для ведения больного с тяжелой дыхательной и сердечно-сосудистой недостаточностью, септическим и другими видами шока, геморрагическим синдромом,

Требования к наличию специалистов и лечебно-диагностических площадок смежных специальностей

ЛПУ, проводящее лечение пациентов с ОПЛ, должно иметь в структуре отделение (палату) анестезиологии-реанимации, отделение хирургии, способное выполнять торакальные и абдоминальные операции. В штате должны быть эндокринолог, невропатолог, окулист, отоларинголог. Обязательно иметь квалифицированную лабораторную службу и возможности использовать современные методы визуализации, включая КТ и МРТ.

Необходимыми элементами лечения ОПЛ являются:

  • цитогенетический и/или молекулярно-генетический анализ клеток костного мозга инициально до начала лечения (диагностика).

  • обязательный молекулярно-генетический анализ транскрипта в клетках костного мозга по завершении курса интенсификации/перед началом поддерживающей терапии;

  • мониторинг состояния пациента и динамический контроль молекулярной ремиссии

Прогноз больных ОПЛ при условии адекватной диагностики определяется следующими основными составляющими:

  • адекватными начальными мероприятиями, возможностью обеспечить качественную трансфузионную поддержку;

  • возможностями современной диагностики с доступностью цитогенетического и молекулярно-генетического анализов - в комплексе диагностических мероприятий и в контроле минимальной резидуальной болезни;

  • использованием комбинированной терапии - цитостатической на основе курсов циторабина и достаточной суммарной дозой антрациклинов + полностью трансретиноевая кислота Неблагоприятный прогноз:

  • у больных ОПЛ с инициально высоким лейкоцитозом крови и тромбоцитопенией - высокий риск ранней смерти от геморрагических или тромботических осложнений;

  • при отсутствии молекулярной ремиссии после проведения 3-х курсов комбинированного лечения, включающего антрациклины и АТРА- высокий риск развития рецидива

  • В целом, вероятность долгосрочной выживаемости при выполнении современных программ лечения детей и подростков с ОПЛ составляет 70 - 80%.

  • Важной перспективной задачей является дальнейшее снижение токсичности лечения и предупреждение поздних осложнений, прежде всего - кардиотоксичности, обусловленной высокой суммарной дозой антрациклинов.

Диспансерное наблюдение. Условия передачи пациента педиатру (гематологу) по месту жительства.

Пациент передается под наблюдение педиатра (гематолога - онколога) по месту жительства при наличии полной ремиссии перед началом поддерживающей терапии Поддерживающую терапию пациент получает по месту жительства. Педиатр (гематолог- онколог) по месту жительства руководствуется рекомендациями, данными специалистами учреждения, проводившего интенсивную фазу лечения.

Периодичные контрольные осмотры и обследование с оценкой миелограммы и молекулярно-генетическим анализом (определение статуса ремиссии) желательно проводить по месту первичного лечения с периодичностью, указанной в программе терапии.

Гематолог/онколог, проводивший лечение, после начала поддерживающей терапии и передачи пациента педиатру (гематологу/онкологу) по месту жительства осматривает пациента 1 раз в 3 месяца до окончания поддерживающей терапии, 1 раз в 6 месяцев после окончания поддерживающей терапии и при подозрении на развитие рецидива заболевания.

Обязательным является наблюдение кардиолога и углубленное обследование пациентов, получивших лечение ОПЛ, на протяжении длительного времени.

Вакцинация.

  • В период лечения вакцинация не проводится (исключение составляет вакцинация против гепатита В, которую можно проводить в процессе противоопухолевой терапии по специальной схеме).

  • После окончания поддерживающей терапии при наличии полной ремиссии вакцинацию можно проводить в полном объеме, исключив живые вакцины. Однако вероятность получения преемптивного специфического иммунитета проблематична.

Основные положения при развитии других заболеваний.

  • Инфекции - тщательный мониторинг лейкоцитов крови, как можно более раннее начало комплексной антибактериальной терапии, при необходимости противовирусной и противогрибковой терапии.

Снятие пациента с диспансерного учета.

Пациент снимается с диспансерного учета при условии окончания поддерживающей терапии, наличия полной ремиссии, отсутствия сопутствующих заболеваний и по истечении 5 лет после окончания лечения.

Социальная и психологическая реабилитация. Возможность пребывания в организованном коллективе.

  • Ограничена эпидемиологической ситуацией и клинико- лабораторным статусом пациента в период проведения поддерживающей терапии.

  • Не ограничена после окончания поддерживающей терапии.

Возможность нагрузок и занятий спортом.

  • Ограничены клинико-лабораторным статусом пациента в период проведения поддерживающей терапии.

  • После окончания поддерживающей терапии ограничены только развившейся в период лечения патологией опорно-двигательного аппарата или тяжелыми сопутствующими заболеваниями. Перед определением возможности физических нагрузок обязательно обследование у кардиолога.

Выбор профессии.

Ограничения могут быть обусловлены развившимися поздними осложнениями, инвалидностью.

Отношение к рождению детей.

Ограничения могут быть обусловлены поздними осложнениями, других ограничений нет. В период беременности обязательно наблюдение кардиолога.

4.8. Требования к диетическим назначением и ограничениям

Наименование вида лечебного питания Усредненная частота предоставления

Вариант диеты с механическим и химическим щажением

0,100

Вариант диеты с повышенным количеством белка (высокобелковая диета)

0,200

Диетическая терапия при заболеваниях печени, желчевыводящих путей и поджелудочной железы (стол 5а, 5щ, 5л/ж, 5п)

0,100

Диетическая терапия при заболеваниях кишечника (стол 3, 4, 4а, 4б, 4в, 4п)

0,100

Основная лечебная диета (ОЛД)

0,400

Энтеральное питание (ЭП)

0,100

4.9. Особенности информированного добровольного согласия пациента при выполнении протокола и дополнительную информацию для пациента и членов его семьи

Информированное добровольное согласие пациент (родители/законные представители пациента) дают в письменном виде.

Пациенту (родителям/законным представителям) следует объяснить:

  • Необходимость проведения химиотерапии, прогноз без соответствующей терапии

  • Прогноз при проведении адекватной терапии, возможность развития рефрактерного заболевания

  • Действие химиотерапии (уничтожение лейкозных клеток, восстановление нарушенной функции костного мозга, необходимость в комбинации определенных фаз химиотерапии)

  • Возможные побочные эффекты химиотерапии, осложнения терапии

  • Необходимость и правила режима, диеты

  • Необходимость катетеризации центральной вены

  • Необходимость трансфузий препаратов крови, возможных осложнениях трансфузий

4.10. Возможные исходы для данной модели пациента

Стратификация на группы риска

Критерии определения инициальной группы риска для больных ОПЛ на основании инициальных анализов периферической крови

Группа низкого риска: лейкоциты < 10 х 106/ммЗ Группа высокого риска: лейкоциты> 10 х 106/ммЗ Показатели числа тромбоцитов и коагулограммы определяют риск тяжелых ранних осложнений и смерти от геморрагического синдрома.

Окончательное определение группы риска проводится по результатам исследования транскрипта (состояние минимальной резидуальной болезни, MRD) перед началом поддерживающей терапии - см. мониторинг транскрипта).

Наименование исхода Частота развития исхода, % Критерии и признаки исхода при данной модели пациента Ориентировочное время достижения исхода, дней Преемственность и этапность оказания медицинской помощи при данном исходе

Достижение/сохранение клинико- гематологической ремиссии

98

≤5% бластных клеток в регенерирующем костном мозге; отсутствие экстрамедуллярных проявлений лейкемии

45

Пациент продолжает терапию по выбранному протоколу (модель пациента 3)

Отсутствие эффекта/прогресси рование

2

>5% бластов в костном мозге; сохранение/появление экстрамедуллярных проявлений лейкемии

45

Пациент получает экспериментальную/ паллиативную терапию

Летальный исход

10 - 15

Наступление смерти

В течение всего заболевания

___

ТГСК

10

Выполнение ТГСК

2 года

Пациент ведется по протоколу для ТГСК

5. Мониторинг протокола

Определения при оценке эффективности протокола

Резистентность определяется как наличие> 5% лейкемических промиелоцитов на 45 день от начала терапии, наличие экстрамедуллярных лейкемических поражений (кожа, ЦНС, др.) по окончании интенсивной фазы протокола.

Бессобытийная выживаемость (event free survival - EFS) определяется как время от момента постановки диагноза до события; событиями считаются: недостижение ремиссии, рецидив или смерть от любой причины.

Выживаемость без болезни (Disease free survival - DFS) - событиями считаются только рецидивы или смерть в состоянии ремиссии.

Общая выживаемость (Overall Survival) - время от постановки диагноза до смерти по любой причине.

Протокол можно использовать в специализированных онкогематологических отделениях для лечения ОПЛ.

Литература.

  1. Детская гематология/ Под ред: А.Г. Румянцева, А.А. Масчана, Е.В. Жуковской. Авторы :Айзенберг В.Л., Балашов Д.Н., Биккулова Д.Ш., Вдовин В.В., Володин Н.Н., Демихов В.Г., Демихова Е.В., Евдокимова М.А., Жарков П.А., Журина, О.Н., Зозуля Н.И., Инякова Н.В., Карачунский А.И., Клипинина Н.В., Копылов К.Г., Кузминова Ж.А., Кумирова Э.В., Кумскова М.А., Лазарев В.В., Луговская С.А., Лукина Е.А., Лунякова Е.А., Масчан М.А., Морщакова Е.Ф., Мякова Н.В., Новичкова Г.А., Орлов А.Б., Панкратьева Л.Л., Полевиченко Е.В., Птушкин В.В., Румянцева Ю.В., Самочатова Е.В., Свирин П.В., Сигарева И.А., Скворцова Ю.В., Скобин В.Б., Сметанина Н.С., Спиридонова Е.А., Стефаненко Е.А., Тарасова И.С., Хаин А.Е., Хамин И.Г., Харькин А.В., Хачатрян Л.А., Цветаева Н.В., Цыпин Л.Е., Чернов В.М., Щербина А.Ю., Щукин В.В.// Москва. Издательская группа « ГЭОТАР- Медиа» 2015 г. С. - 656.