ФЕДЕРАЛЬНЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ по диагностике, профилактике и лечению тромбозов у детей и подростков

В настоящее время нет убедительных данных, позволяющих применять лабораторные методы диагностики для оценки риска тромбоза у детей. Среди лабораторных методов оценки активации процессов свертывания крови особое распространение получило определение концентрации D-димеров. Являясь косвенным маркером фибринолиза, данный показатель принято использовать для качественной оценки распада тромба, особенно при тромболитической терапии у взрослых пациентов. Тем не менее, было убедительно показано, что тромбоз, особенно окклюзирующий, может протекать и без значимого повышения D-димеров. Повышение концентрации данного маркера в крови может наблюдаться и при состояниях, не связанных с тромбозом (беременность, наличие гематомы, течение инфекционного процесса или послеоперационного периода, наличие опухоли и др.), что может ограничивать его информативность в качестве метода объективного подтверждения венозного тромбоза у ребенка.

Нефракционированный или стандартный гепарин натрия остается наиболее широко распространенным антитромботическим препаратом, применяемым у пациентов детского возраста, около 15% пациентов детских больниц получают гепарин натрия каждый день.

Механизм действия гепарина натрия обусловлен его способностью специфически связываться с антитромбином III, что резко повышает ингибирующее действие последнего по отношению к тромбину и другим протеазам, участвующим в процессах формирования кровяного сгустка. В табл. 3 перечислены специфические факторы, которые могут оказывать влияние на активность нефракционированного гепарина в организме ребенка.

ИПТФ — ингибитор пути тканевого фактора.

Рекомендуемый терапевтический интервал при лечении тромбоэмболии у взрослых пациентов основан на определении активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), которое отражает концентрацию гепарина титрованием протамина сульфат в интервале 0,2–0,4 Ед/мл или анти-Ха активность в интервале 0,35–0,7 Ед/мл. Терапевтические интервалы по АЧТВ рассчитаны с использованием плазмы взрослых. Нижняя граница АЧТВ у пациентов детского возраста, особенно новорожденных, часто выше, чем у взрослых. Поэтому у пациентов детского возраста, по сравнению с взрослыми, определяются терапевтические диапазоны с уменьшенным относительным нарастанием АЧТВ. Исследования in vitro и in vivo определили, что уровень АЧТВ, который может соответствовать анти-Ха активности от 0,35 до 0,7 Ед/мл, также значительно варьирует в зависимости от возраста.

Болюсное введение гепарина натрия от 75 до 100 Ед/кг позволяет достичь терапевтического интервала АЧТВ у 90% пациентов через 4–6 ч от момента введения. Поддерживающие дозы нефракционированного гепарина у детей старше года составляют в среднем 20 Ед/(кг×ч), а дозы для детей старшего возраста сходны с таковыми для взрослых и составляют 18 Ед/(кг×ч). До сих пор, недостаточно данных по оптимальному профилактическому дозированию нефракционированного гепарина. Клиницисты часто рекомендуют использовать 10 Ед/(кг×ч) в виде длительной инфузии.

Исходя из вышеперечисленного, терапевтическая доза нефракционированного гепарина должна быть подобрана в соответствии с уровнем анти-Ха активности в интервале 0,35–0,7 Ед/мл или значении АЧТВ, соответствующем данному диапазону. При подборе терапевтической дозы нефракционированного гепарина путем титрования протамина сульфата терапевтический диапазон будет составлять 0,2–0,4 Ед/мл. В начале терапии нефракционированным гепарином не рекомендуем применять болюсы более 75–100 Ед/кг. В случае наличия значимого риска кровотечения возможно уменьшение дозы болюса, а также отмена болюсного введения нефракционированного гепарина.

Отсутствие единого мнения по поводу использования АЧТВ и анти-Ха активности обусловливает проблематичность мониторинга терапии нефракционированным гепарином у детей. Несмотря на отсутствие опубликованных данных, многие клиницисты используют в своей практике мониторинг анти-Ха активности у детей младше 1 года, а также при контроле терапии нефракционированным гепарином в блоках интенсивной терапии. Это связано с низкой сопоставимостью результатов АЧТВ и анти-Ха активности в этой возрастной группе. Исследователи утвердили использование дозировок нефракционированного гепарина, основанных на номограммах по массе тела (табл. 4).

* (1) Нагрузочная доза: гепарин натрия 75 Ед/кг внутривенно за 10 мин; (2) начальная поддерживающая доза: 28 Ед/(кг×ч) для детей младше 1 года и 20 Ед/(кг×ч) для детей старше 1 года; (3) подбор дозы гепарина натрия для достижения интервала АЧТВ 60–85 с (что соответствует уроню анти-Ха активности 0,35–0,7); (4) измерить АЧТВ через 4 ч после введения нагрузочной дозы и каждые 4 ч после изменения дозы гепарина натрия; (5) по достижению терапевтического интервала АЧТВ ежедневно общий анализ крови и АЧТВ. Представлено с изменениями Michelson et al., 1995.

Частота кровотечений у детей, получающих терапию нефракционированным гепарином по поводу тромбоза глубоких вен или тромбоэмболия легочной артерии, не превышает 1,5%. Однако в когорте пациентов в тяжелом состоянии, получающих терапию в условиях реанимационного отделения, данный показатель может достигать 24%. При этом наиболее частой причиной кровотечения на фоте гепаринотерапии остается неправильный расчет дозы.

Описано 3 случая индуцированного нефракционированным гепарином остеопороза у детей. В двух из них пациенты параллельно получали терапию стероидами, в третьем случае пациент длительно получал внутривенную терапию нефракционированным гепарином. Однако, учитывая убедительные данные, указывающие на связь развития остеопороза при применении нефракционированного гепарина у взрослых, в случае доступности альтернативных антикоагулянтов следует воздержаться от длительного использования нефракционированного гепарина в терапии у детей.

В литературе описано достаточное количество случаев гепарин-индуцированной тромбоцитопении у детей в возрасте от 3 мес до 15 лет.

Длительность терапии в описанных случаях была неодинакова: начиная с периодических введений малых доз для поддержания проходимости устройств венозного доступа и заканчивая супертерапевтическими дозами при операциях на сердце и при гемодиализе. Данные варьируют от практически отсутствия гепарин-индуцированной тромбоцитопении в группе неотобранных гепаринизированных пациентов до 2,3% среди пациентов блоков интенсивной терапии. Для диагностики гепарин-индуцированной тромбоцитопении необходим высокий уровень настороженности, так как у пациентов блоков интенсивной терапии, получающих терапию нефракционированным гепарином, существует множество других причин для развития тромбоцитопении и/или тромбоза. Альтернативными, доступными на территории РФ, препаратами в случае развития гепарин-индуцированной тромбоцитопении являются фондапаринукс, апиксабан, ривароксабан и дабигатран.

У детей в случае необходимости обычно достаточно прекратить инфузию нефракционированного гепарина. Это связано с достаточно быстрым клиренсом нефракционированного гепарина в организме. Для немедленного прекращения действия нефракционированного гепарина может быть введен протамин сульфат, быстро нейтрализующий нефракционированный гепарин. Рекомендуемая доза протамина сульфат зависит от количества гепарина натрия, полученного пациентом за последние 2 ч (табл. 5). Протамин сульфат может применяться в концентрации 10 мг/мл со скоростью введения, не превышающей 5 мг/мин. Риск развития реакций гиперчувствительности может быть повышен у пациентов с известными аллергическими проявлениями на рыбу или у тех, кто получал протамин сульфат или препараты инсулина, содержащие протамин.

* Максимальная доза составляет 50 мг. При разведении препарата в концентрации 10 мг/мл скорость введения не должна превышать 5 мг/мин. У пациентов с аллергией на рыбные продукты, а также у тех, у кого наблюдались реакции гиперчувствительности на введение протамин содержащих препаратов инсулина, может развиться повторная реакция в ответ на введение протамина сульфат.

Несмотря на недоказанную эффективность, низкомолекулярные гепарины быстро стали препаратами выбора, как в первичной профилактике, так и в терапии тромбоэмболии у пациентов детского возраста. Потенциальные преимущества применения низкомолекулярных гепаринов у пациентов детского возраста включают минимальные требования по мониторингу терапии, что особенно важно для пациентов с нестабильным или несостоятельным венозным доступом, низкую способность к взаимодействию с другими препаратами или продуктами питания, что выгодно отличает их от антагонистов витамина К, более низкий риск развития гепарин-индуцированной тромбоцитопении и, возможно, остеопороза при длительном применении по сравнению с нефракционированными гепаринами. Однако предсказуемость антикоагулянтного эффекта при применении дозировок в зависимости от массы тела у пациентов детского возраста ниже, чем у взрослых, что может быть связано с особенностями связывания низкомолекулярных гепаринов с белками плазмы в организме ребенка.

В данных рекомендациях под термином низкомолекулярные гепарины мы понимаем целый ряд различных препаратов низкомолекулярных гепаринов. Приведенные рекомендуемые дозировки также относятся к нескольким препаратам. Однако большинство данных, говорящих в пользу использования низкомолекулярных гепаринов в педиатрической практике, относятся к эноксапарину натрия.

Антикоагулянтные и антитромботические эффекты низкомолекулярных (фракционированных) гепаринов реализуются за счет связывания препаратов с антитромбином III и ускорением процесса торможения активности фактора свертывания крови Ха и тромбина. У низкомолекулярных гепаринов соотношение активности против фактора Xa и активности против фактора IIa составляет примерно 3:1. Основные отличия механизма действия низкомолекулярных гепаринов от нефракционированного гепарина представлены в табл. 6. В исследованиях in vitro при одинаковых концентрациях низкомолекулярных гепаринов у взрослых и пациентов детского возраста наблюдалась одинаковая генерация тромбина. Однако при концентрации низкомолекулярных гепаринов, равной 0,25 Ед/мл, генерация тромбина практически у половины новорожденных медленнее и меньше, чем у взрослых. Эти особенности объясняются сниженным потреблением протромбина.

Терапевтические диапазоны. Терапевтические дозы низкомолекулярных гепаринов для лечения пациентов детского возраста экстраполированы из взрослой практики и базируются на определении анти-Ха активности. Рекомендованным уровнем анти-Ха активности для терапии низкомолекулярными гепаринами считается 0,5–1,0 Ед/мл при определении в образце, забранном через 4–6 ч после подкожной инъекции препарата.

Педиатрические дозы, необходимые для достижения терапевтических интервалов анти-Ха активности, принятых у взрослых, разработаны для таких препаратов, как эноксапарин натрия, ревипарин натрия, тинзапарин натрия и далтепарин натрия (табл. 7 ).

* В 1 мг эноксапарина натрия — 110 анти-Ха Ед/мг. ** В 1 мг далтепарина натрия — 100 анти-Ха Ед/мг±SD.

В большинстве случаев пик анти-Ха активности наблюдается через 4–6 ч после подкожного введения препарата. Дозы, представленные в исследованиях наиболее предпочтительны для достижения терапевтического интервала, однако было отмечено, что поддерживающие дозы могут варьировать, что определяет необходимость рутинного контроля анти-Ха активности при терапии низкомолекулярными гепаринами у пациентов детского возраста.

Новорожденные с массой тела менее 5 кг или младше 2–3 мес нуждаются в более высоких дозах из расчета на 1 кг массы тела вследствие повышенного объема распределения препарата. Другими объяснениями повышенной потребности маленьких детей в препарате могут быть возрастные особенности фармакокинетики и/или снижение антикоагулянтной активности низкомолекулярных гепаринов в связи с меньшей концентрацией антитромбина в плазме.

Не рекомендуется рутинное применение низкомолекулярных гепаринов путем внутривенной инфузии, однако в некоторых случаях (например, при недостаточности подкожно-жирового слоя и наличии постоянного венозного доступа) возможно рассмотреть вариант применения низкомолекулярных гепаринов путем длительной инфузии под контролем анти-Ха активности.

По последним данным, частота крупных кровотечений у детей на фоне терапии эноксапарином натрия не превышает 3%, в то время как незначительные кровотечения могут отмечаться у 23% детей. При применении профилактических доз низкомолекулярных гепаринов крупные кровотечения отмечаются не более чем в 1% случаев, а незначительные — в 3%. Отсутствуют данные по частоте развития остеопороза, гепарин-индуцированной тромбоцитопении, каких-либо реакций гиперчувствительности или иных побочных эффектов при применении низкомолекулярных гепаринов у пациентов детского возраста.

Эквимолярные концентрации протамин сульфата нейтрализуют анти-фактор IIа активность, но лишь частично подавляют анти-Ха активность низкомолекулярных гепаринов. Однако при использовании экспериментальных животных моделей кровотечение, вызванное применением низкомолекулярных гепаринов, было полностью купировано введением протамина сульфата. Количество протамина сульфата зависит от дозы введенного накануне низкомолекулярного гепарина.

Достаточно стабильный фармакокинетический профиль и невысокая частота побочных эффектов позволяют применять их в подавляющем большинстве случаев для лечения тромбозов у детей. Детям с резистентностью к терапии стандартными дозами низкомолекулярных гепаринов или нефракционированного гепарина (невозможностью достижения целевых значений АЧТВ или анти-Ха активности) рекомендуется исключить дефицит антитромбина.

Антикоагулянтный эффект препаратов данной группы заключается в снижении активности плазменных витамин К-зависимых факторов свертывания (II, VII, IX и X).

При решении вопроса о применении антагонистов витамина К у детей необходимо взвесить плюсы и минусы данного вида терапии. Нестабильность фармакодинамики препарата, множественные лекарственные взаимодействия, зависимость от диеты пациента требуют более тщательного контроля терапии и зачастую изменения дозы. Кроме того, в связи с отсутствием детских дозировок, при низкой массе пациента, а также повышенной чувствительности ребенка к данным препаратам, возможно, возникнет необходимость в дроблении дозы препарата и даже его аптечной навеске.

Для оценки антикоагулянтного эффекта антагонистов витамина К принято определять международное нормализованное отношение (МНО). Установлено, что генерация тромбина у детей, получающих терапию антагонистами витамина К, на 25% медленнее и ниже, чем у взрослых со сходным МНО. Это связано с тем, что до сих пор нет клинических исследований, которые бы оценили оптимальные диапазоны показателя МНО для детей. Таким образом, терапевтическим диапазоном у детей считается показатель 2,5 (2,0–3,0), для низкодозовой профилактики рекомендовано поддерживать МНО около 1,7 (1,5–1,9).

Стартовая доза варфарина у детей составляет 0,2 мг/кг массы тела с последующим переходом на поддерживающие дозы в соответствии с номограммами МНО (табл. 8). Было показано, что для поддержания целевого интервала МНО от 2,0 до 3,0 новорожденным требуется около 0,33 мг препарата, тогда как детям в возрасте 13–18 лет — около 0,09 мг варфарина на килограмм массы тела. У взрослых для поддержания МНО в пределах от 2,0 до 3,0 точная дозировка по массе тела не рассчитана, но варьирует от 0,04 до 0,08 мг/кг.

Мониторинг терапии. Контроль терапии антагонистами витамина К у детей достаточно сложен и требует частых лабораторных исследований и коррекции дозы. Только 10–20% детей могут безопасно получать терапию антагонистами витамина К при ежемесячном контроле МНО.

В аппаратах по измерению МНО в цельной крови используются различные методы определения времени от нанесения свежей капиллярной крови до образования в ней сгустка. Такие аппараты имеют проба специфичный калибровочный код, который переводит полученный результат в МНО. Для работы с педиатрическими пациентами апробировано 2 таких аппарата: CoaguChek S (Boehringer; Mannheim, Германия) и the ProTime Microcoagulation System (International Technidyne Corporation; Edison, Соединенные Штаты Америки). Показания обоих аппаратов коррелировали с данными МНО, полученными из образцов венозной крови. К достоинствам относятся снижение травматизации вследствие исключения венепункций, уменьшение вынужденных пропусков школы и работы, а также портативность устройства. Однако стоимость за одно исследование в данном случае значительно повышается по сравнению со стандартным обследованием венозной крови на коагулометре.

Представлено с изменениями Michelson et al., 1995.

Главным осложнением терапии препаратами антагонистов витамина К являются кровотечения. Риск развития серьезных кровотечений у детей, получающих антагонисты витамина К по поводу имплантации механических сердечных клапанов, менее 3,2% на год лечения пациента. Частота кровотечений у некардиохирургических пациентов, получающих терапию варфарином, может достигать 12,2% случаев. Очень редко при длительной терапии отмечаются такие побочные эффекты, как кальцификация трахеи, снижение костной плотности и выпадение волос.

У взрослых пациентов описаны случаи так называемых варфариновых некрозов, связанных с резким падением активности в системе протеинов C и S. Мы считаем, что в случае возникновения некрозов кожи, слизистой оболочки у ребенка на фоне варфаринотерапии необходим незамедлительный перевод пациента на терапию низкомолекулярными гепаринами/нефракционированным гепарином с последующим определением активности протеинов С и S.

Лечение ассоциированных с антагонистами витамина К кровотечений. В случае повышения значения МНО до критических цифр (часто более 8,0) и отсутствия значимого кровотечения для коррекции гипокоагуляции возможно использование препаратов витамина К. В случае возникновения серьезных кровотечений может потребоваться трансфузия свежезамороженной плазмы, введение препаратов активированного фактора VII свертывания или протромбинового комплекса. Мы считаем, что в случае острого кровотечения у ребенка на фоне передозировки варфарином наиболее обосновано применение препаратов протромбинового комплекса, содержащих протеин С, хорошо зарекомендовавших себя у взрослых пациентов.

Таким образом, детям, получающим терапию антагонистами витамина К, рекомендуется осуществлять тщательный мониторинг дозы препарата, в том числе и индивидуальными коагулометрами, определяя МНО. Целевое значение МНО составляет 2,5 (диапазон от 2,0 до 3,0).

В небольшом количестве сообщений имеется опыт применения данапароида, гирудина, аргатробана, дабигатрана, апиксабана, ривароксабана и фондапаринукса натрия у пациентов детского возраста. Наибольшее количество данных на сегодняшний день получено по применению фондапаринукса натрия. Учитывая, что эти препараты не разрешены для применения у педиатрических пациентов, они по большей части применялись у детей с гепарин-индуцированной тромбоцитопенией. В настоящее время проводятся клинические испытания по применению ривароксабана и дабигатрана у детей. Результаты данных исследований не опубликованы.

У детей концентрация плазменного плазминогена составляет около 50% по сравнению с таковой у взрослых (21 мг/100 мл). Относительно низкий уровень плазминогена приводит к замедлению образования плазмина и снижает тромболитический эффект стрептокиназы, урокиназы и тканевого активатора плазминогена у детей in vitro. Сходные явления наблюдаются у детей с нередко встречающейся приобретенной недостаточностью (дефицитом) плазминогена.

Несмотря на то, что стрептокиназа в настоящее время является наиболее дешевым тромболитическим препаратом, его применение потенциально осложняется развитием частых аллергических реакций, кроме того, данный препарат может быть неэффективен у детей с физиологическим или приобретенным дефицитом плазминогена. В настоящее время препаратом выбора для проведения тромболитической терапии у детей является тканевой активатор плазминогена. Тканевой активатор плазминогена обладает фибриноспецифичностью и показал относительно низкую иммуногенность. Тканевой активатор плазминогена считается более дорогим по сравнению с урокиназой и стрептокиназой препаратом. Данных по применению в педиатрической практике других тромболитических препаратов пока мало. Оптимальные дозы тканевого активатора плазминогена у детей, по данным литературы, варьируют. Эффективность данного вида терапии достаточно сложно оценить, что связано с неоднородностью проведенных исследований. Тем не менее, на сегодняшний день наиболее часто применяются дозы порядка 0,5 мг/(кг×ч) в течение 6 ч. Тем не менее имеются данные об эффективном и относительно безопасном применении более длительных (12 ч и более) и низкодозовых [0,03–0,3 мг/(кг×ч)] режимов. Авторы проведенных исследований подчеркивают необходимость параллельной инфузии нефрационированного гепарина и заместительной терапии свежезамороженной плазмой.

Противопоказания к тромболитической терапии у взрослых хорошо известны, однако у детей сходные патологические состояния следует рассматривать не как абсолютные, но как относительные противопоказания.

Для тромболитической терапии не существует терапевтического интервала. У пациентов с кровоточивостью характер и дозы препаратов крови могут диктоваться адекватным гемостазиологическим мониторингом. Единственным, наиболее ценным в диагностическом плане, показателем в данном случае можно считать концентрацию фибриногена, который может быть быстро определен и может помочь оценить необходимость введения препаратов криопреципитата и/или плазмы. Нижняя граница нормы фибриногена, как правило, составляет 100 мг/дл. В случаях снижения концентрации фибриногена, применения препаратов нефракционированного гепарина, а также повышения содержания продуктов деградации фибрина/фибриногена тест АЧТВ может быть не информативен. Для оценки наличия фибринолитического эффекта может быть полезным измерение таких показателей, как продукты деградации фибрина/фибриногена и D-димеры. Кроме того, необходимо поддерживать количество тромбоцитов более 100×10⁹/л (100 тыс в мкл).

Как правило, тромболитические препараты используются в низких дозах при необходимости возобновления проходимости катетеров, в высоких — при необходимости лизиса тромба при тромбозах и тромбоэмболиях. В табл. 9 приведены обобщенные сведения по дозированию данных препаратов, полученные в ходе клинических исследований. В настоящее время для пациентов детского возраста оптимальные дозы урокиназы, стрептокиназы и тканевого активатора плазминогена неизвестны.

При исследовании эффективности и безопасности применения рекомбинантного тканевого активатора плазминогена у взрослых пациентов, перенесших инфаркт миокарда, было показано, что применение данного препарата в дозе 150 мг по сравнению со 100 мг чаще осложнялось кровоизлияниями в головной мозг. Исходя из этих данных, максимальной безопасной дозой рекомбинантного тканевого активатора плазминогена у детей может быть 100 мг.

Одним из наиболее значимых осложнений тромболитической терапии у детей является кровотечение. В зависимости от режима терапии частота кровотечений может достигать 70%, при этом большинство (около 60–80%) из проявлений геморрагического синдрома можно отнести к незначительным кровотечениям, не требующим заместительной терапии эритроцитной массой.

Однако около 20% пациентов, получающих тромболитические агенты, могут страдать от труднокупируемых жизнеугрожающих кровотечений. При этом риск таких кровотечений повышается при более продолжительных инфузиях тромболитических препаратов.

* Параллельно или тотчас после введения тромболитического препарата необходимо начать терапию гепарином, нагрузочная доза которого может различаться.

Оптимальная длительность поддерживающей терапии не определена.

Перед началом тромболизиса необходима коррекция возможных гемостазиологических нарушений, таких, например, как тромбоцитопения и дефицит витамина К. В случае легких кровотечений (кровоточивость из мест пункций) возможно применение локальной компрессии и поддерживающей терапии. При тяжелых, жизнеугрожающих кровотечениях возможна отмена введения тромболитического препарата с последующей трансфузией криопреципитата (обычно 1 доза/5 –10 кг) и/или антифибринолитиков. Кроме того, необходимо провести переливание и других необходимых компонентов крови, как это описано ранее.

Таким образом, не рекомендуется проведение рутинного тромболизиса у детей с тромбозом глубоких вен или тромбоэмболией легочной артерии . Данный вид терапии может применяться в случаях жизнеугрожающего тромбоза, приводящего к критической ишемии или угрожающего потерей конечности или органа, и может рассматриваться в некоторых случаях тромбоэмболии легочной артерии, а также распространения тромбоза на верхнюю/нижнюю полую вену, вены таза и сосуды сердца в условиях реанимационного отделения или блока интенсивной терапии. У пациентов с физиологическим/патологическим дефицитом плазминогена предварительно необходимо вводить свежезамороженную плазму. Мы рекомендуем осуществлять тщательный коагулологический мониторинг (АЧТВ, протромбиновое время, фибриноген, плазминоген, антитромбин, D-димеры) и определение количества тромбоцитов крови у детей, получающих тромболитическую терапию.

При этом при проведении системного тромболизиса мы склоняемся к более коротким режимам инфузии (менее 12 ч) с оценкой эффективности терапии каждые 3–6 ч.

В случае проведения локального тромболизиса данная терапия должна проводиться с участием опытного сосудистого хирурга и гематолога.

В случае сомнительного исхода для конечности или органа необходимы все возможные обследования и консультации специалистов. Не исключено, что терапия тромбоза в данном случае может выполняться с модификациями, в каждом конкретном случае будет необходим индивидуальный подход. Тромболитическая терапия должна проводиться специалистами, имеющими опыт в данном направлении. Учитывая относительно малый диаметр сосудов, мы не рекомендуем проведение контактного катетер-ассоциированного тромболизиса как приоритетного, за исключением случаев катетер-ассоциированного тромбоза.

Активное некорригируемое кровотечение, значительный риск локального кровотечения, крупное хирургическое вмешательство в течение 10 предыдущих дней, нейрохирургическое вмешательство в течение предыдущих 3 нед, артериальная гипертензия, артериовенозные мальформации, недавняя крупная травма.

В некоторых случаях необходимо проводить тромболитическую терапию, несмотря на противопоказания.

Системный тромболизис тканевым активатором плазминогена (предпочтительнее).

Параллельно инфузии тромболитического препарата (тканевой активатор плазминогена/урокиназа) рекомендовано непрерывное внутривенное введение гепарина натрия из расчета 10 Ед/(кг×ч). Если во время тромболитической терапии введение гепарина было приостановлено, необходимо возобновить инфузию после окончания тромболизиса или по достижении концентрации фибриногена более 1,0 г/л. Не рекомендуется болюсное введение гепарина натрия в целях пролонгирования АЧТВ.

Кровоточивость наблюдается у 20–70% пациентов. Обычно наблюдается кровоточивость из ран или мест пункций, которая может быть устранена наложением давящей повязки и сопроводительной терапией. В случае возникновения тяжелого кровотечения необходимо остановить инфузию тромболитического агента и гепарина натрия. Для повышения концентрации фибриногена используйте криопреципитат из расчета 1 доза/5–10 кг. Для остановки кровотечения также может понадобиться переливание свежезамороженной плазмы или введение препаратов рекомбинантного активированного фактора свертывания крови VII (решение о введении данного препарата принимается при участии гематолога).

В случае возникновения жизнеугрожающего кровотечения необходимо прекратить введение гепарина и тромболитического агента и принять решение о введении препаратов рекомбинантного активированного фактора свертывания крови VII. Если данный препарат не может быть введен, ввести криопреципитат. Введение криопреципитата можно повторять каждые 8 ч. Для прекращения антикоагулянтного эффекта гепарина может понадобиться протамин сульфат.

Хирургическая тромбэктомия, достаточно редко применяемая в детском возрасте. При угрожающем жизни венозной тромбоэмболии возможно проведение тромбэктомии или, если тромбэктомия невозможна — применение тромболизиса. После тромбэктомии показана обязательная антикоагулянтная терапия.

Системы ограничения кровотока по нижней полой вене (кава-фильтры) используют при особых показаниях у взрослых пациентов как дополнение к антитромботической терапии. Осложнениями данного вида терапии могут являться рост существующего тромба с его распространением выше уровня фильтра, формирование тромбоза корзины фильтра и перфорация нижней полой вены. Общая смертность среди детей, перенесших операцию по установке кава-фильтра, достигает 7,9%. В настоящее время не разработано специфических рекомендаций по применению кава-фильтров у детей, и соотношение пользы и риска от такого лечения должно оцениваться индивидуально.

При высоком риске тромбоэмболии легочной артерии и невозможности проведения антикоагулянтной терапии у детей с массой тела более 10 кг могут быть использованы временные фильтры (уровень 2С). Одним из важнейших факторов, определяющих благоприятный исход установки кава-фильтра у ребенка, является наличие обученного, квалифицированного и имеющего опыт рентгенолога. При отсутствии признаков тромбоза в корзине фильтра и снижении риска проведения антикоагулянтной терапии необходимо как можно скорее извлечь кава-фильтр (уровень 2С) и начинать проводить адекватную антикоагулянтную терапию так, как это показано при тромбозе глубоких вен (уровень 1В).

У детей выделяется 2 пика распространенности тромботических эпизодов. 1 пик приходится на возрастную группу младше одного года, 2 — на подростковый период. В отличие от взрослых около 70–95% вторичных тромбозов у детей вторичны по отношению к какому-либо серьезному патологическому состоянию (опухоль, травма или хирургическое вмешательство, врожденный порок сердца, системная красная волчанка), а при обследовании выявляется 1 и более (медиана 2) факторов риска, предрасполагающих к тромбозу. Спонтанный тромбоз, как правило, развивается в сосудах нижних конечностей. Рецидивы венозной тромбоэмболии, по некоторым данным, наблюдаются у 7,5–12% детей, перенесших венозную тромбоэмболию.

Посттромботический синдром характеризуется отечностью, пигментацией кожи и образованием язв на конечности, кровоснабжаемой тромбированной веной. Посттромботический синдром возникает у 12–65% детей, перенесших венозный тромбоз. В настоящее время нет четко охарактеризованной системы оценки тяжести посттромботического синдрома у детей, однако 10–20% детей, страдающих посттромботическии синдромом, имеют два и более симптома данного осложнения, что в ряде случаев ведет к снижению качества их жизни. Было показано, что поздний старт антитромботической терапии, а также повторные эпизоды являются факторами риска тяжелого посттромботического синдрома.

Начинать терапию у детей с тромбозом необходимо как можно раньше. При этом мы рекомендуем проводить начальную терапию препаратами низкомолекулярных гепаринов или нефракционированного гепарина, по крайней мере, 5–10 дней (уровень убедительности доказательства В).

В случае необходимости назначения антагонистов витамина К начать терапию данными препаратами непосредственно в первый день и закончить лечение низкомолекулярными гепаринами/нефракционированным гепарином на 6 день либо позднее в случае недостижения МНО 2,0 (уровень убедительности доказательства В). По завершении первоначальной 5–10-дневной терапии в тех случаях, когда сложно поддерживать должную терапевтическую антикоагуляцию препаратами антагонистов витамина К или данная терапия неудобна/невыполнима для ребенка и его семьи, предпочтительнее использовать низкомолекулярные гепарины (уровень убедительности доказательства С).

У детей с вторичными тромбозами и после прекращения действия факторов риска рекомендуется проведение антикоагулянтной терапии препаратами низкомолекулярных гепаринов (анти-Ха активность 0,5–1,0 ед/мл) или как альтернатива антагонисты витамина К (МНО=2,5; 2,0–3,0) в течение не менее 3 мес (уровень убедительности доказательства С).

У детей с существующими потенциально обратимыми/разрешаемыми факторами риска (нефротический синдром, лечение аспарагиназой и др.) мы предлагаем продолжить антикоагулянтное лечение в терапевтических или профилактических дозах до разрешения фактора риска (уровень убедительности доказательства С).

Если тромбоз у ребенка произошел на фоне персистирования сосудистой аномалии, мы рекомендуем проводить антикоагулянтную терапию в течение минимум 3 мес, до тех пор пока данный фактор риска не будет нивелирован. Необходимо решить вопрос о возможности коррекции выявленной аномалии. В случае возникновения повторного тромбоза мы рекомендуем проводить антикоагулянтную терапию до тех пор, пока не будет проведена хирургическая коррекция сосуда (уровень убедительности доказательства С).

Вопрос о вторичной тромбопрофилактике у ребенка с впервые выявленным вторичным тромбозе при возобновлении действия факторов риска остается дискутабельным. В данном случае возможны 2 подхода: первый — проводить антикоагулянтную профилактику, второй — осуществлять мониторинг состояния пациента (уровень убедительности доказательства С).

До сих пор нет исследований, напрямую сопоставляющих особенности течения и риск рецидивов у детей со вторичными и идиопатическими тромбозами. Тем не менее при экстраполяции имеющихся данных было показано, что идиопатические тромбозы у детей склонны к более частому рецидивированию и более тяжелым исходам (в том числе летальной тромбоэмболией легочной артерии). Основываясь на этих данных, а также результатах исследований, полученных в популяции взрослых пациентов, в случаях возникновения идиопатического венозного тромбоэмболизма целесообразно использовать терапию низкомолекулярными гепаринами под контролем анти-Ха активности (0,5–1,0 Ед/мл) или альтернативное применение препаратов антагонистов витамина К с поддержанием МНО 2,5 (2,0–3,0) в течение 6–12 мес (уровень убедительности доказательства С).

Предложение использовать антикоагулянтную терапию для лечения идиопатического тромбоза у детей в течение 6–12 мес, по сравнению с пожизненной терапией, предполагает относительно высокое значение предотвращения ассоциированных с терапией неудобств и риска кровотечений и относительно низкое значение предотвращения неизвестных факторов риска по возникновению рекуррентных тромбозов при отсутствии действующего фактора риска.

В случае возникновения повторных идиопатических тромбозов у детей предлагается использовать терапию антагонистами витамина К (МНО=2,5; 2,0–3,0), срок которой в настоящее время не определен (уровень убедительности доказательства А).

Для некоторых пациентов, возможно, более предпочтительно использовать препараты низкомолекулярных гепаринов, однако существует недостаточно данных по безопасности длительной терапии низкомолекулярными гепаринами у детей.

Наиболее частым фактором, предрасполагающим к развитию венозной троимоэмболии у детей, является постановка центрального венозного катетера.

Как правило, ассоциированный с центральным венозным катетером тромбоз развивается у детей, имеющих сопутствующую патологию, особенно такую, как злокачественное новообразование, врожденный порок сердца или травма. При этом может нарушаться проходимость катетера.

Радиографическое подтверждение факта возникновения асимптоматического тромбоза у детей имеет высокую клиническую значимость по ряду причин. Во-первых, появляется все больше данных, связывающих возникновение ассоциированного с центральным венозным катетером тромбоза с катетерассоциированным сепсисом. Во-вторых, ассоциированный с центральным венозным катетером тромбоз — наиболее частый источник развития тромбоэмболии легочной артерии у детей, которая может приводить к смерти. В связи с возможностью персистирования межжелудочковых коммуникаций и сбросом крови справа налево при наличии ассоциированного с центральным венозным катетером тромбоза возможна парадоксальная тромбоэмболия сосудов, в том числе и сосудов головного мозга. Кроме того, рецидивирующий ассоциированный с центральным венозным катетером тромбоз может быть препятствием для проведения жизнесохраняющих манипуляций, в том числе трансплантации органов.

Для детей с подтвержденным ассоциированным с центральным венозным катетером тромбозом рекомендуем проводить антикоагулянтную терапию низкомолекулярными гепаринами или начать терапию нефракционированным гепарином с переходом на низкомолекулярные гепарины общей длительностью не менее 3 мес (уровень убедительности доказательства С). По прошествии 3–5 дней от начала терапии необходимо удалить катетер (уровень убедительности доказательства С). В том случае, если катетер не был удален или все еще функционирует и необходим, мы предлагаем по завершении первоначальной 3-месячной терапии проводить дальнейшее лечение в профилактической или терапевтической дозе (уровень убедительности доказательства С). В том случае, если у пациента, получающего профилактическую антикоагулянтную терапию, зарегистрирован новый тромбоз, мы рекомендуем перейти к терапевтической дозировке и продолжать терапию не менее 3 мес (уровень убедительности доказательства С). Детям с ассоциированным с центральным венозным катетером тромбозом в области правого предсердия необходимо удалять центральный венозный катетер до или после начала антикоагулянтной терапии, в зависимости от индивидуальных факторов риска (уровень убедительности доказательства С). Детям, у которых выявлен крупный (более 2 см) мобильный тромб в области правого предсердия, мы рекомендуем проводить первоначальную антикоагулянтную терапию с последующим удалением катетера. Учитывая потенциальный риск тромбоэмболии, в данном случае необходимо решить вопрос о возможности проведения хирургической тромбэктомии или тромболизиса (уровень убедительности доказательства С).

Немногочисленные исследования, посвященные данной теме, не выявили преимуществ назначения системной антикоагулянтной профилактики (низкомолекулярные гепарины, варфарин) у детей с центральным венозным катетером по сравнению с плацебо, поэтому в настоящее время проведение системной антитромботической профилактики у детей с центральным венозным катетером, установленными на короткие и средние сроки, не показано (уровень убедительности доказательства В). Тем не менее у детей с тромбозом в анамнезе вопрос о системной тромбопрофилактике на период стояния центрального венозного катетера должен решаться индивидуально (уровень убедительности доказательства С). При решении вопроса о необходимости тромбопрофилактики следует учитывать соматический статус ребенка, наличие других факторов риска тромбоза, а также риск кровотечения.

При выборе локализации для введения катетера необходимо по возможности избегать постановки центрального венозного катетера в подключичную или бедренную вены, особенно у детей с повышенным риском венозного тромбоза (уровень убедительности доказательства В). Это связано с тем, что при использовании данных локализаций тромбозы у детей, особенно с множественными факторами риска, наблюдаются гораздо чаще.

Для поддержания состоятельности центрального венозного катетера мы рекомендуем промывание катетера физиологическим раствором/гепарином или периодическое введение рекомбинантной урокиназы (уровень убедительности доказательства С). В случае блока катетера для восстановления его просвета мы рекомендуем применение препаратов тканевого активатора плазминогена или рекомбинантной урокиназы (уровень убедительности доказательства С).

В том случае, если восстановление функции катетера не произошло в течение по крайней мере 30 мин, мы рекомендуем повторное введение. При отсутствии эффекта после введения второй дозы тромболитика мы рекомендуем проведение радиологического исследования для исключения ассоциированного с центральным венозным катетером тромбоза (уровень убедительности доказательства С). Детям, получающим длительное тотальное парентеральное питание, мы предлагаем проведение тромбопрофилактики антагонистами витамина К с целевым значением МНО 2,5 (2,0–3,0) (уровень убедительности доказательства С).

Наиболее распространенным злокачественным заболеванием в детском возрасте является острый лимфобластный лейкоз. Частота выявления вторичных тромбозов при данном заболевании у детей значительно колеблется в пределах от 1,1 до 36,7% и составляет в среднем 5,2%, причем так же, как и у взрослых, основная часть эпизодов наблюдается в течение терапии индукции. Не вызывает сомнений, что терапия препаратами аспаргиназы увеличивает риск вторичных тромбозов у пациентов с острым лимфобластным лейкозом. В зависимости от производителя и характеристик препарата вторичные тромбозы наблюдались в 0–8,7% случаев, причем большее количество эпизодов отмечено при использовании E. coli–ASP. Использование высоких доз данного препарата в комбинации со стероидами может еще больше повышать риск венозной тромбоэмболии у детей. Риск вторичных тромбозов также высок у детей, страдающих лимфомой, саркомой и опухолями ЦНС.

Для лечения тромбозов у детей, страдающих онкологическим заболеванием, препаратами выбора являются низкомолекулярные гепарины. Это связано с тем, что при помощи препаратов данной группы достаточно просто поддерживать уровень необходимой антикоагуляции при проведении частых манипуляций, таких, например, как люмбальная пункция. В данном случае необходимо пропустить введение 2 доз препарата и возобновить терапию через 12–24 ч после процедуры. Как правило, у детей применяются достаточно интенсивные курсы химиотерапии, приводящие к длительной тромбоцитопении. В течение первых 2 нед терапии необходимо поддерживать количество тромбоцитов на уровне более 50×10⁹/л (50 тыс в мкл), после чего доза вводимого низкомолекулярного гепарина рассчитывается в зависимости от уровня тромбоцитов. При количестве пластинок, превышающем 50×10⁹/л (50 тыс в мкл), может применяться полная доза низкомолекулярного гепарина, при 20–50×10⁹/л (20–50 тыс в мкл) — 50% дозы, а при снижении уровня тромбоцитов менее 20×10⁹/л (20 тыс в мкл) необходимо отменить введение препарата. Данные рекомендации исходят из накопленного клинического опыта, однако не подтверждены результатами систематических исследований.

В отличие от взрослых пациентов по разрешении провоцирующего фактора дети могут не нуждаться в длительных (более 3 мес) курсах антитромботической терапии, и она может быть прекращена по разрешению факторов риска, например, окончание терапии аспаргиназой, разрешение объемного образования средостения и др. (уровень убедительности доказательства С).

Наличие злокачественного новообразования и необходимость проведения химиотерапевтического, хирургического или иного вида лечения могут изменять соотношение риска и пользы при проведении терапии тромбоза глубоких вен. В таком случае врачу необходимо учитывать данные факторы в каждом случае индивидуально.

Тромбоз подкожных вен является достаточно распространенной патологией у взрослых пациентов. Различие патофизиологических механизмов и частоты возникновения данной патологии у детей и взрослых, а также отсутствие контролируемых исследований, проведенных в группе пациентов младше 18 лет, не позволяет напрямую экстраполировать рекомендации по терапии тромбоза подкожных вен, принятые у взрослых пациентов, на педиатрический контингент.

При решении вопроса о терапии тромбоза подкожных вен у детей мы рекомендуем (уровень убедительности доказательства С):

В некоторых случаях, когда применение антикоагулянтов ассоциировано с высоким риском жизнеугрожающих кровотечений, например при тромбоцитопении, наличии активного кровотечения, ведение пациентов с венозным тромбозом представляет большие сложности. В данном случае мы рекомендуем тщательный радиографический/ультразвуковую допплерографию мониторинг состояния тромба (уровень убедительности доказательства С). В случае подростков и детей с массой тела более 40 кг возможно применение компрессионного трикотажа (уровень убедительности доказательства С). Решение о возобновлении и режиме антитромботической терапии принимается исходя из данных о росте тромба при отсутствии абсолютных противопоказаний к антикоагулянтной терапии (например, наличии или высоком риске жизнеугрожающего кровотечения). При высоком риске тромбоэмболии легочной артерии и невозможности проведения антикоагулянтной терапии у детей с массой тела более 10 кг могут быть использованы временные кава-фильтры (уровень убедительности доказательства С).

В тех случаях, когда у пациента с венозным тромбозом и противопоказаниями к антикоагулянтной терапии имеется центральный венозный катетер, для поддержания его состоятельности и снижения риска повторного катетер-ассоциированного тромбоза возможно применение постоянной инфузии с физиологическим раствором/низкими концентрациями нефракционированного гепарина [1–3 Ед/(кг×ч)], или применение низкодозовой системной профилактики нефракционированным гепарином [10 Ед/(кг×ч)] в режиме постоянной инфузии. Безусловно, в каждом случае вопрос о тромбопрофилактике у пациента с кровоточивостью должен решаться индивидуально.

Течение наследственного геморрагического заболевания у пациента с венозным тромбозом, например гемофилией, болезнью Виллебранда и др., не должно являться противопоказанием к антикоагулянтной терапии. В данном случае необходимо решить вопрос об адекватной гемостатической терапии пациента.

В тех случаях, когда у пациента имеет место геморрагический синдром или сохраняется высокий риск кровоточивости и принято решение о назначении антикоагулянтной терапии, следует отдавать предпочтение препаратам нефракционированного гепарина в виде постоянной инфузии (уровень убедительности доказательства С). Это связано с более коротким периодом полужизни данного препарата по сравнению с другими антикоагулянтами.

Применение трикотажа с градуированной компрессией, перемежающаяся аппаратная компрессия и венозные помпы улучшают венозный отток и уменьшают явления стаза в нижней конечности. Тем не менее применение данных методов, как правило, возможно у детей, масса которых превышает 40 кг, а также подростков (уровень убедительности доказательства С).

Ввиду трудности (невозможности) добиться нужной степени и градиента компрессии при эластичном бинтование мы рекомендуем использовать фабричный компрессионный трикотаж с необходимой степенью компрессии, которая подбирается врачом-флебологом/сосудистым хирургом (уровень убедительности доказательства С).

Не стоит забывать, что физические методы антитромботической профилактики не снижают риска развития тромбоэмболии легочной артерии и летального исхода.

Тромбофилия — врожденное (наследственное) или приобретенное состояние, длительно, возможно, на протяжении всей жизни, предрасполагающее к патологическому тромбообразованию. Тромбофилия не является болезнью в классическом понимании и может реализоваться в виде тромбозов или длительно протекать бессимптомно. Учитывая, что патогенез тромбозов почти всегда комплексный, наличие тех или иных стойких нарушений в системе гемостаза может значимо изменять риск тромбоза при действии различных пусковых факторов. Данный феномен наиболее ярко продемонстрирован у взрослых носителей полиморфизма FV-Leiden. Если носительство данного полиморфизма в гомозиготном состоянии повышает риск спонтанных тромбозов в разы, то при наличии сопутствующей патологии этот риск может повышаться в десятки раз.

На сегодняшний день доказано повышают риск тромбозов у детей (группа А):

Недоказанные, но потенциальные маркеры тромбофилии (группа В):

Недоказанные, но возможные маркеры тромбофилии (группа С):

Опубликованные рекомендации у взрослых пациентов не предусматривают рутинного поиска маркеров тромбофилии у взрослых пациентов, тем не менее подчеркивают пользу их выявления, в том числе для оценки риска повторных эпизодов у лиц молодого (до 40 лет) возраста, а также в случаях отягощенного по тромбозам семейного анамнеза.

К настоящему времени проведено немалое количество исследований, определяющих влияние тех или иных факторов тромбофилии на риск развития тромбозов у детей. Опубликованные мета-анализы демонстрируют, что некоторые факторы тромбофилии значимо и статистически достоверно повышают риск повторных тромбозов у детей, однако до сих пор имеются лишь единичные исследования, характеризующие роль тромбофилии в формировании риска первого эпизода тромбоза у детей, причем большинство из них носят ретроспективный характер.

Все дети, с тромбозом, неассоциированным с ЦВК, подлежат обследованию на носительство маркеров тромбофилии из группы А (уровень убедительности доказательства С). Наша позиция основана на высокой настороженности в отношении повторных тромботических эпизодов, особенно у детей с хроническим или длительно протекающим заболеванием, в том числе требующим агрессивной терапии (например, онкологическое заболевание или системное заболевание соединительной ткани), а также у пациентов с идиопатическим тромбозом.

Дефицит естественных антикоагулянтов и фульминантная пурпура у детей. Наследственный дефицит естественных антикоагулянтов, таких как антитромбин III, протеины С и S, является доказанным фактором риска как первичных, так и повторных венозных тромбозов у детей. Распространенность дефицита антитромбина III колеблется от 2 до 20 на 10 000 населения, а частота обнаружения у детей с тромбозами — от 1,4 до 12,5%. Дефицит протеина С у детей с тромбозами встречается в 5,4–13,9% случаев при средней распространенности 1:16 000–32 000 населения. Ожидаемая распространенность дефицита протеина S в популяции не менее 5:100 000 человек, у детей с тромбозами дефицит этого естественного антикоагулянта обнаруживается у 1,0–14,3% больных. Может встречаться и приобретенный дефицит естественных антикоагулянтов. Чаще всего его причинами служат инфекции: менингококцемия, вирусом иммунодефицита человека, сепсис; поражение печени, прием непрямых антикоагулянтов, дефицит витамина К, системные и онкологические заболевания. Возможно приобретенное снижение уровня антитромбина III, протеинов С и S при неспецифическом язвенном колите. Описано развитие ингибитора естественных антикоагулянтов. Несмотря на убедительные данные о повышении риска тромбозов у детей с дефицитом/снижением активности естественных антикоагулянтов, до сих пор не определено, могут ли являться данные состояния поводом для изменения длительности или режима антикоагулянтной терапии. Однако, учитывая высокий риск повторных эпизодов, детям с тромбозом и при доказанном дефиците протеина С, S или антитромбина показано проведение заместительной терапии концентратами протеина С и антитромбина или свежезамороженной плазмой (в случае невозможности введения концентратов или при дефиците протеина S) (уровень убедительности доказательства С).

Кожная фульминантная пурпура — острый, быстро прогрессирующий, потенциально летальный синдром диссеминированного свертывания крови, связанный с дефицитом протеина С/S и характеризующийся почти 100% летальностью при отсутствии патогенетической терапии. В начале заболевания кожные элементы характеризуются как мелкие экхимозы, которые впоследствии увеличиваются в диаметре, приобретают пурпурно‑черную окраску, и в их центре формируется булла, после чего наблюдаются некротические и гангренозные явления. Такие элементы, как правило, формируются на конечностях, однако могут наблюдаться и на ягодицах, 85 животе, в паху, а также на коже головы. Кроме того, пурпурозные элементы возникают в местах пункций, давления или травматизации. Необходимо отметить, что, помимо тромботических явлений, наблюдается ассоциированная с диссеминированным внутрисосудистым свертыванием кровоточивость. Детям с клинической картиной фульминантной пурпуры показано незамедлительное определение активности протеинов С и S (уровень убедительности доказательства В).

Степень поражения при этом зависит от уровня активности данных естественных антикоагулянтов. У всех детей, развивших клиническую картину фульминантной пурпуры в период новорожденности, показатели протеина С/S были близки к нулю, в то время как у детей с длительным или замедленным течением уровень протеина С находился в пределах 0,05–0,20 Ед/мл. Классическими клиническими признаками гомозиготного дефицита протеина С/S являются внутриутробное поражение головного мозга и/или глаз, кожная пурпура, возникающая в течение первых часов–дней жизни, и гораздо реже тромбоз крупных сосудов.

Как правило, постановка правильного диагноза не откладывается и соответствует времени манифестации клинических проявлений. В настоящее время для лечения фульминантной пурпуры у детей применяются препараты концентрированного протеина С в дозах от 20 до 100 Ед/кг. Альтернативным методом является введение свежезамороженной плазмы в дозе 10–20 мл/кг каждые 6–12 ч, при этом сразу после введения уровень протеина С в плазме составляет 15–32%, а через 12 ч — 4–10%. Уровень протеина S, который по большей части связан с С4b, на 2 ч после введения свежезамороженной плазмы составляет 23%, а через 24 ч — 14%, что соответствует ожидаемому периоду полураспада в 36 ч. Заместительная терапия должна проводиться до тех пор, пока не будут разрешены клинические признаки заболевания, что обычно наблюдается в течение 6–8 нед, при этом для оценки эффективности лечения может применяться оценка концентрации D-димера. В дальнейшем детям с доказанным гомозиготным дефицитом протеина С показана длительная терапия антагонистами витамина К (уровень 2С), низкомолекулярными гепаринами (уровень убедительности доказательства С), введение препаратов протеина С (уровень убедительности доказательства В) или трансплантация печени (уровень убедительности доказательства С). Для предотвращения некроза кожи при начале приема антагонистов витамина К должна проводиться заместительная терапия, длительность которой определяется в зависимости от достижения целевых, терапевтических значений МНО (обычно от 2,5 до 4,5). Для предотвращения таких осложнений пероральной антикоагулянтной терапии, как кровотечения, которые могут возникнуть при высоких значениях МНО, а также повторных симптомов пурпуры, возникающих при низких значениях МНО, данный показатель должен тщательно мониторироваться. При мониторинге пациентов с дефицитом естественных антикоагулянтов также показан тщательный контроль уровня D-димеров. Основанием проведения заместительной терапии дефицита естественных антикоагулянтов является повышение концентрации D-димеров более 1000 нг/мл (уровень убедительности доказательства С).

Персистирование антифосфолипидных антител у детей с вторичными тромбозами. Наличие антифосфолипидных антител у детей повышает риск тромботических эпизодов, однако до сих пор остается неясным, является ли этот риск сопоставимым с таковым у взрослых пациентов. В то же время на сегодняшний день не существует специфических рекомендаций ни по оптимальным режимам терапии тромбоза глубоких вен, ни по необходимости проведения первичной антитромботической профилактики у детей с антифосфолипидными антителами. У детей с венозными тромбоэмболиями при выявлении персистирующих антифосфолипидных антител мы предлагаем следовать общим рекомендациям по терапии венозных тромбоэмболий у детей (уровень убедительности доказательства С) и проводить данную терапию с участием ревматолога. В зависимости от возраста пациента возможны ситуации, в которых будет более правильным следовать рекомендациям для взрослых пациентов.

Гипергомоцистеинемия является доказанным фактором риска повторных тромбозов у детей. Уровень гомоцистеина кодируется множественными генетическим последовательностями, продукты которых участвуют в метаболизме фолиевой кислоты и витамина В₁₂ в организме, наиболее значимой из которых является полиморфизм MTHFR C677T. Показано, что прием фолиевой кислоты позволяет в большинстве случаев снижать концентрацию гомоцистеина, тем самым уменьшая риск повторных тромбозов. Поэтому у детей с гипергомоцистеинемией целесообразно длительное курсовое применение фолиевой кислоты или ее комбинации с пиридоксином и цианокобаламином под контролем уровня гомоцистеина (уровень убедительности доказательства С).

Другие маркеры гематогенной тромбофилии. В настоящее время нет специфических показаний для модуляции режимов антитромботической терапии или профилактики у детей с тромбозами на фоне персистирования протромботических полиморфизмов, гиперлипопротеинемией (а), резистентностью к активированному протеину С без носительства FV-Leiden или выявленном волчаночном антикоагулянте без антифосфолипидных антител. У пациентов с перенесенным вторичных тромбозов и тромбофилией (группа А) в случае воздействия потенциальных факторов риска тромбоза (центральный венозный катетер, нефротический синдром, онкологическое заболевание и др.) вопрос о назначении тромбопрофилактики и ее режиме решается индивидуально (уровень убедительности доказательства С).

Имеются сообщения о повышенном риске тромбозов у девушек ― носителей полиморфизма FV-Leiden при применении эстрогенсодержащих контрацептивов, в связи с этим рекомендуется по возможности воздержаться от применения данных препаратов или оценить риск их применения с участием специалиста, имеющего опыт ведения пациентов с тромбофилией (уровень убедительности доказательства С).

Ведение пациентов с вторичными тромбозами и выявленными маркерами тромбофилии должно осуществляться с участием специалиста, имеющего опыт ведения таких пациентов (уровень убедительности доказательства С). При оценке риска повторных эпизодов необходимо учитывать степень протромботического эффекта действующих факторов риска.

В случае выявления маркеров тромбофилии у детей без тромбоза в анамнезе рутинная антикоагулянтная профилактика не показана (уровень убедительности доказательства С). Решение в пользу не назначения рутинной антитромботической профилактики основано на том, что частота кровотечений, ассоциированных с применением антикоагулянтов, выше, чем частота тромбозов у детей. Исходя из накопленных данных, а также знаний о патогенезе невынашивания беременности, в настоящее время мы не рекомендуем рутинного обследования детей, рожденных от матерей без отягощенного тромботического анамнеза, страдающих привычным невынашиванием беременности (уровень убедительности доказательства С).

На сегодняшний день однозначно не доказана роль отягощенного по тромбозам семейного анамнеза на риск развития первичных тромбозов у детей. Тем не менее такое обследование может быть полезным, если в семейном анамнезе имеют место множественные спонтанные тромбозы у лиц молодого возраста (уровень убедительности доказательства С).

Выявление маркеров тромбофилии у ребенка оказывает значимое психологическое воздействие на пациентов подросткового возраста и его родителей/родственников и может нарушать нормальное развитие ребенка.

Несмотря на опубликованные данные, до сих пор нет единого мнения, какое место занимает тромбофилия в формировании риска тромбозов у детей. Зачастую необоснованное ожидание тромбоза у ребенка приводит к повышенной настороженности и необоснованному назначению антикоагулянтной профилактики или модуляции образа жизни. Мы призываем к тому, чтобы врачи, ведущие пациентов с тромбофилией, принимали взвешенное решение в вопросах профилактики тромбозов у детей с тромбофилией.