output11x1

ФЕДЕРАЛЬНЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ по лечению хронической реакции "Трансплантат против хозяина" после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у детей

Издание официальное

Москва

2015

Настоящие Федеральные клинические рекомендации разработаны в соответствии с Национальным Стандартом Российской Федерации Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии ГОСТ Р 56034-2014 «Клинические рекомендации (протоколы лечения). Общие положения», Москва, Стандартинформ, 2014.

Сведения о стандарте

  1. РАЗРАБОТАН: Общественная организация Национальное общество детских гематологов, онкологов; ФГБУ «ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России

  2. АВТОРЫ: Румянцев А.Г., Масчан А.А., Балашов Д.Н.

1. Общие положения

Сведения о разработчиках протокола

Румянцев Александр Григорьевич - Генеральный директор ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева; академик РАН, доктор медицинских наук, профессор

Масчан Алексей Александрович - Заместитель генерального директора по научной работе, директор Института гематологии, иммунологии и клеточных технологий (ИГИКТ), доктор медицинских наук, профессор

Балашов Дмитрий Николаевич – заведующий отделением трансплантации гемопоэтических стволовых клеток ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева, доктор медицинских наук

Скворцова Юлия Валериевна – заместитель заведующего отделением трансплантации гемопоэтических стволовых клеток ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева, кандидат медицинских наук

Цель внедрения протокола

Цель внедрения протокола – улучшение диагностики, лечения и качества жизни детей с хронической реакцией «трансплантат против хозяина» (РТПХ) после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК).

Задачи протокола

Задачи протокола Улучшение выявления хронической РТПХ у пациентов после ТГСК.
Формирование плана лечебных и реабилитационных мероприятий для коррекции хронической РТПХ.
Осуществление комплекса лечебно-реабилитационных мероприятий и формирование рекомендаций для восстановительного лечения детей по месту жительства.

Концепция протокола

В связи с ежегодным возрастанием количества пациентов, выживших после ТГСК, их мониторинг, выявление и лечение поздних осложнений, забота о качестве жизни, физическом, психическом и социальном благополучии представляют собой большое значение для поддержания здоровой популяции. Это становится заботой не только врачей, специализирующихся на вопросах трансплантации, но и педиатров, и специалистов различного профиля. Технология базируется на собственном многолетнем опыте и опубликованном многолетнем опыте зарубежных исследователей, в том числе мультицентровых групп.

Реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ) является одним из наиболее частых и клинически значимых осложнений после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК). РТПХ является следствием развития иммунологического конфликта между зрелыми донорскими Т лимфоцитами и антиген-презентирующими клетками реципиента. Хроническая РТПХ возникает, как правило, на сроках более 3 мес от момента ТГСК и является сложным заболеванием с вовлечением множества органов и систем. Нередко она становится причиной инвалидизации пациентов и даже приводит к летальным исходам вследствие инфекционных осложнений на фоне глубокой иммунной дисрегуляции.

Хроническая РТПХ – мультисистемное алло- и аутоиммунное заболевание, характеризующееся иммунной дисрегуляцией, иммунодефицитом, поражением и нарушением функции органов. Ее встречаемость составляет 25-80% на протяжении первых 2-х лет после ТГСК, а 5-летняя общая выживаемость при экстенсивных формах данного осложнения не превышает 40%. Диагноз хронической РТПХ требует наличия минимум одной диагностической манифестации либо одного отличительного проявления с подтверждением биопсией, лабораторными тестами или рентгенологическим исследованием (Таблица 1).

Таблица 1. Характерные признаки и диагностические критерии хронической РТПХ (S. Pavletic, S. Lee G. Socie, et al. Chronic graft versus host disease: implications of the National Institutes of Health Consensus Development Project on Criteria for Clinical Trials. Bone Marrow Transplantation 2006, 38(10):645-51).
ОРГАН ИЛИ ЛОКАЛИЗАЦИЯ Диагностические (достаточные для постановки диагноза хронической РТПХ) Отличительные (наблюдаемые при хронической РТПХ, но недостаточные для постановки диагноза) Другие проявления Общие (для острой и хронической РТПХ)

Кожа

  • пойкилодерма

  • лихеноиды

  • склеротические изменения

  • Morphea- подобные проявления

  • склерозированные лихеноиды

  • депигментация

  • нарушение потоотделения

  • эритема

  • макуло-папулезная сыпь

  • зуд

Ногти

  • дистрофия

  • вертикальная исчерченность

  • лизис ногтевых пластинок

  • Pterygium unguis

  • симметричная потеря ногтевых пластинок

Волосяной покров

  • возобновление алопеции с/без рубцеванием (спустя период роста волос после химиотерапии)

  • шелушение, папулосквамозные участки

  • истончение волос, обычно очаговое, жесткие и тусклые волосы (вне связи с эндокринными и др. нарушениями),

  • преждевременно е поседение волос

Ротовая полость

  • лихеноидные проявления

  • гиперкератозные бляшки

  • ограничение открытия рта вследствие склеротических изменений

  • ксеростомия

  • мукоцеле

  • атрофия слизистой

  • псевдомембраны

  • язвенное поражение

  • гингивит

  • мукозит

  • эритема

  • боль

Глаза

  • сухость, зуд, боли в глазах

  • рубцующий конъюнктивит

  • сухой кератоконъюнктивит

  • точечная кератопатия

  • фотофобия

  • периорбитальная гиперпигментация

  • блефарит (эритема и отек век)

Гонады

  • лихеноиды

  • рубцевание и стеноз влагалища

  • эрозии

  • трещины

  • язвы

ЖКТ

  • пищеводные спайки

  • стриктуры или стеноз верхней и средней третей пищевода

  • экзокринная панкреатическая недостаточность

  • анорексия

  • тошнота

  • рвота

  • диарея

  • потеря веса

  • нарушение развития у детей

Печень

  • общий билирубин, ЩФ в 2 р > нормы

  • ALT или AST в 2 раза > нормы

Легкие

  • облитерирующий бронхиолит, подтвержденный биопсией

  • облитерирующий бронхиолит, подтвержденный радиологически и тестами

  • BOOP

Мышцы, фасции, суставы

  • фасциит

  • тугоподвижность суставов или контрактуры вследствие склероза

  • миозит или полимиозит (проксимальная мышечная слабость; миалгии нехарактерны)

  • отек

  • судороги в мышцах

  • артралгия или артрит

Гемопоэз

  • тромбоцитопе ния

  • эозинофилия

  • лимфопения

  • гипо- или гипергаммагло булинемия

  • аутоантитела (AИГА, ИТП)

Другие

  • выпоты в перикард или плевральную полость

  • асцит

  • периферическ ая нейропатия

  • нефротический синдром

  • миастения gravis

  • нарушения сердечной сократимости или кардиомиопатии

Некоторые исследователи расценивают хроническую РТПХ как позднюю фазу острой, возникшую в результате распознавания минорных антигенов. Другие считают ее преимущественно аутоиммунным процессом [Sullivan K.M. Graft-versus-Host disease. In: Forman S.J., et al.,eds. Bone marrow transplantation. Boston: Blackwell scientific publications; 1994; 339-62. Zecca M., Prete A., Rondelli R., et al. Chronic graft-versus-host disease in children: incidence, risk factors, and impact on outcome. Blood 2002; 100 (4): 1192-200].

В результате экспериментальных и клинических исследований хронической РТПХ показано развитие атрофии тимуса, деплеции лимфоцитов, потери тимическим эпителием секреторной функции [Zecca M., Prete A., Rondelli R., et al. Chronic graft-versus-host disease in children: incidence, risk factors, and impact on outcome. Blood 2002; 100 (4): 1192-200].

Потеря функций тимуса с возрастом или его повреждение может отвечать за возникновение аутореактивности. В дополнение к HLA-совместимости, факторами высокого риска развития хронической РТПХ являются наличие в анамнезе острой РТПХ и более старший возраст пациента [Atkinson K., Horowitz M.M., Gale R.P., et al. Risk factors for chronic graft-versus-host disease after HLA-identical sibling bone marrow transplantation. Blood 1990; 75: 2459-64].

Доказано увеличение риска хронической РТПХ при трансплантации стволовых клеток периферической крови в отличие от трансплантации костного мозга: 67 против 54% соответственно [Atkinson K., Horowitz M.M., Gale R.P., et al. Risk factors for chronic graft-versus-host disease after HLA-identical sibling bone marrow transplantation. Blood 1990; 75: 2459-64].

Это может быть обусловлено пересадкой значительно больших доз зрелых иммунокомпетентных Т-клеток. Клинические проявления хронической РТПХ чрезвычайно многообразны (G.B. Vogelsang. Chronic graft versus host disease. British Journal of Hematology 2004, 125, 435-454).

Ранняя фаза поражения кожи напоминает плоский лишай. Повреждения могут быть плоскими или выступающими, варьируют от полигональных папул до более типичных высыпаний. В более поздней фазе наблюдается развитие пойкилодермы. Генерализованная склеродерма может привести к формированию контрактур суставов и ограничению движений. Нередко развивается алопеция и происходит потеря ногтевых пластинок. Улучшение роста волос и возобновление функций потовых желез обычно свидетельствуют об улучшении в течении заболевания. Офтальмологические симптомы хронической РТПХ включают жжение, ощущение раздражения, фотофобию и боли в глазах. Даже в отсутствие клинических симптомов необходимо проверять сухость конъюнктивы и начинать заместительную терапию искусственной слезой по показаниям (G.B. Vogelsang. Chronic graft versus host disease. British Journal of Hematology 2004, 125, 435-454).

Сухость в полости рта, чувствительность к приему кислой или острой пищи, нарастающие болевые ощущения, возникающие спустя 100 дней после трансплантации, также свидетельствуют в пользу развития хронической РТПХ [Schubert M.M., Sullivan K.M., Morton T.H., et al. Oral manifestations of chronic graft-versus-host disease. Arch Intern Med 1984; 144: 1591-5].

Дисфагия, боль, постепенная потеря массы тела – симптомы хронической РТПХ с поражением пищевода [Akpek G., Chinratanalab W., Lee L., et al. Gastrointestinal involvement in chronic graft-versus-host disease: a clinicopathologic study. Biology of Blood and Marrow Transplantation 2003; 9, 46-51).

Первичные проявления хронической РТПХ могут имитировать прогрессирующий системный склероз, системную красную волчанку, плоский лишай, синдром Шегрена, эозинофильный фасциит, ревматоидный артрит и первичный билиарный цирроз. Отличительным признаком является редкое вовлечение в процесс пищевода и почек, столь характерное для множества аутоиммунных заболеваний.

Для адекватной диагностики и исключения другой патологии целесообразно проведение дополнительных исследований, из которых особое значение отводится биопсии кожи и слизистых (Таблица 2).

Таблица 2. Способы дополнительной диагностики хронической РТПХ (Румянцев А.Г.,Масчан А.А. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток у детей. Руководство для врачей. М.: МИА, 2003)
Исследования Вид нарушения

Биопсия кожи

Эо тельца, базальные вакуоли

Биопсия слизистой рта

Мукозит, сиалоаденит, наличие IgA на ПЦ

Тест Шримера

⇐ 5 мм влажности

Исследование в щелевой лампе

Зернистость роговицы

Функциональные печеночные тесты

Повышение билирубина, ЩФ, ГГТП, трансаминаз

Функциональные легочные тесты

ФОВ и ФЖЕ снижены, снижение средней силы выдоха

Рекомендации при наличии симптомов

ФГДС с биопсией

Стриктуры, «паутина»

Rt-графия с барием

Эрозивный эзофагит

Колоноскопия с биопсией

Дегенерация желез, фиброз собственной пластины, субмукозы и серозы

К прогностически неблагоприятным признакам хронической РТПХ относятся тромбоцитопения менее 100 тыс/мкл, вовлечение более 50% кожи, потеря массы тела более 10% за 1 месяц.

Выделяют три основных предиктора неблагоприятного прогноза при хронической РТПХ (S. Pavletic, S. Lee G. Socie, et al. Chronic graft versus host disease: implications of the National Institutes of Health Consensus Development Project on Criteria for Clinical Trials. Bone Marrow Transplantation 2006, 38(10):645-51):

  1. прогрессирующая из острой РТПХ;

  2. наличие лихеноидов;

  3. повышение билирубина более 0,2 мг/дл;

и два дополнительных:

  1. тромбоцитопения;

  2. быстрая манифестация.

Правильная тактика в отношении хронической РТПХ базируется на следующем:

  1. ранняя диагностика инициальных проявлений и постановка диагноза;

  2. оценка выраженности, направленности РТПХ и ответа на терапию;

  3. влияние на выживаемость и качество жизни [Lee S.J., Vogelsang G., Flowers M., et al. Chronic graft-versus-host disease. New York: American Society for Blood and Marrow Transplantation; 2003].

В терапии хронической РТПХ используются препараты ингибиторы кальцинуреина - циклоспорин А (CsA) в терапевтической концентрации в комбинации с преднизолоном в дозе 1 мг/кг с постепенной отменой после разрешения симптомов (длительность отмены – минимум 6 недель) (G.B. Vogelsang. Chronic graft versus host disease. British Journal of Hematology 2004, 125, 435-454).

Хроническая РТПХ чувствительна к невысоким дозам стероидов. В случае ухудшения состояния, манифестации поражения нового органа, отсутствии клинического улушения через 1 месяц от начала терапии, невозможности редуцировать дозу преднизолона менее 1мг/кг через 2 месяца терапии целесообразно применение микофенолята мофетила (ММФ, Селлсепт) в дозе 40 мг/кг в качестве 3-го компонента терапии.

При наличии прогностически неблагоприятных симптомов (поражение более 50% кожных покровов, наличие лейкоплакии, тромбоцитопении менее 100 тыс/мкл, повышения билирубина выше 30 мкмоль/л) обязательно изначальное проведение тройной иммуносупрессии (стероиды, CsA, ММФ). Во всех случаях комбинированной терапии хронической РТПХ длительность лечения должна составлять от 3 до 6 мес. При прогрессировании симптомов на фоне тройной иммуносупрессии возможна замена циклоспорина А на такролимус, либо добавление сиролимуса. Изолированное поражение кожи является показанием к проведению экстракорпорального фотофереза (Greinix HT, Socie G, Bacigalupo A, et al. Assessing the potential role of photopheresis in hematopoietic stem cell transplant. Bone Marow Transplant. 2006; 38(4):265-73).

При бронхо-облитерирующем поражении легких в терапии используется комбинированная иммуносупрессия с добавлением этанерцепта либо инфликсимаба, делагила, низких доз метотрексата. При массивном поражении соединительной ткани проводится дополнительная терапия мега- дозами трентала, неотигазоном. Перспективным представляется использование PUVA в случае локализованной кожной формы хронической РТПХ и экстракорпорального фотофереза – при развитиии экстенсивного поражения. Наличие фасциита и поражения слизистых пищевода служит показанием к проведению торако-абдоминального облучения в дозе 1 Гр (Robin M, Guardiola P, Girinsky T, et al. Low-dose thoracoabdominal irradiation for the treatment of refractory chronic graft-versus-host disease. Transplantation 2005. 15;80(5):634-42).

Лечение хронической РТПХ в совокупности с полной сопроводительной терапией чрезвычайно важны, так как данное осложнение оказывает решающее влияние на трансплантат ассоциированную смертность, рост и развитие детей, функциональный статус и трудоспособность (Syrjala KL, Langer SL, Abrams JR, et al. Late effects of hematopoietic cell transplantation among 10-year adult survivors compared with case-matched controls. Journal of clinical oncology 2005; Vol 23, 27:6596-6606).

2. Требования протокола

2.1. Модель пациента

Так как хроническая РТПХ носит комплексный и многообразный характер, для характеристики пациентов с данной патологией допустимо использование синдромальной модели.

Обязательная составляющая модели Описание составляющей

Синдром хронической РТПХ состоит из подсиндромов

Поражение кожи и ее придатков, слизистых,
суставов, легких и пр. Катаболический
синдром. Инфекционный синдром.
Астенический синдром

Стадия синдрома

Начальная (манифестация), прогрессирующая, регресс.

Фаза синдрома

Обострение, ремиссия, рецидив,
прогредиентное течение, стабильное
течение.

Осложнения

Тяжелые инфекции, контрактуры суставов,
фиброз легких, трофические нарушения,
дыхательная недостаточность, сердечно-
сосудистая недостаточность, почечная
недостаточность.

Код по МКБ-10 [1]

D89.8

Вследствие того, что медицинская помощь в рамках данной модели пациента не отличается по набору медицинских технологий от других моделей, авторы не выделяют каждую комбинацию стадий (фаз) и осложнений в отдельную модель пациента.

2.2. Перечень медицинских услуг основного и дополнительного ассортимента в зависимости от условий оказания и функционального назначения медицинской помощи

Код Наименование медицинской услуги Частота предоставления Кратность выполнения в течение 1 года

А01.05.001

Сбор анамнеза и жалоб при болезнях органов кроветворения и крови

1

12

А01.05.002

Визуальное исследование при болезнях органов кроветворения и крови

1

24

А01.05.003

Пальпация при болезнях органов кроветворения и крови

1

24

А01.05.004

Перкуссия при болезнях органов кроветворения и крови

1

24

А01.08.002

Визуальное исследование верхних дыхательных путей

1

12

А01.17.003

Пальпация при болезнях тонкого кишечника

0,5

А01.18.003

Пальпация при болезнях толстого кишечника

0,5

24

А01.31.012

Аускультация общетерапевтическая

1

12

А02.01.001

Измерение массы тела

1

12

А02.03.005

Измерение роста

1

12

А02.09.001

Измерение частоты дыхания

1

12

А02.10.002

Измерение частоты сердцебиения

1

12

А02.12.001

Исследование пульса

1

12

А02.12.002

Измерение артериального давления на периферических артериях

1

24

А02.31.001

Термометрия общая

1

24

А03.16.001

Эзофагогастродуоденоскопия

0,1

1

А04.06.001

Ультразвуковое исследование селезенки

1

2

А04.14.001

Ультразвуковое исследование печени

1

2

А04.14.002

Ультразвуковое исследование желчного пузыря

1

2

А04.15.001

Ультразвуковое исследование поджелудочной железы

1

2

А04.28.001

Ультразвуковое исследование почек

1

2

А05.10.001

Регистрация электрокардиограммы

1

2

А05.10.007

Расшифровка, описание и интерпретация электрокардиографических данных

1

2

А06.09.006

Компьютерная томография органов грудной полости

0,1

1

В03.016.03

Общий (клинический) анализ крови развернутый

1

24

В03.016.04

Анализ крови биохимический общетерапевтический с перечнем услуг дополнительного ассортимента

1

24

А09.05.050

Исследование уровня фибриногена в крови

1

1

В03.016.06

Анализ мочи общий

1

3

А11.01.001

Биопсия кожи

0,05

1

А11.05.001

Взятие крови из пальца

1

6

А11.12.009

Взятие крови из периферической вены

1

12

А11.16.002

Биопсия желудка с помощью эндоскопии

0,02

1

А12.05.015

Исследование времени кровотечения

0,3

3

А12.05.018

Исследование фибринолитической активности

0,3

3

А12.05.027

Определение протромбинового (тромбопластинового) времени в крови или в плазме

0,3

3

А12.05.028

Определение тромбинового времени в крови

0,3

3

А12.05.042

Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ)

0,3

3

А26.05.011

Молекулярно-биологическое исследование крови на вирус Эпштейна - Барра (Epstein - Barr virus)

0,5

3

А26.05.ххх

Молекулярно-биологическое исследование крови на Cytomegalovirus

1

6

В01.003.01

Осмотр (консультация) врача- анестезиолога

0,2

1

В01.003.04

Анестезиологическое пособие (включая раннее послеоперационное ведение) с перечнем медицинских услуг дополнительного ассортимента

0,2

1

А04.10.002

Эхокардиография

1

1

А05.02.001

Электромиография

0,05

1

А06.03.058

Рентгенография пораженной части костного скелета

0,1

1

А06.08.003

Рентгенография придаточных пазух носа

0,2

1

А06.08.007

Компьютерная томография придаточных пазух носа, гортани

0,1

1

А06.09.006

Компьютерная томография органов грудной полости

0,5

1

А06.09.008

Рентгенография легких

0,1

1

А08.16.002

Морфологическое исследование препарата тканей желудка

0,05

1

А08.16.ххх

Гистохимическое исследование биоптатов тканей желудка

0,05

1

А08.18.001

Морфологическое исследование препарата тканей толстого кишечника

0,05

1

А08.18.ххх

Гистохимическое исследование биоптатов тканей толстого кишечника

0,05

1

А09.05.009

Исследование уровня С-реактивного белка в крови

0,2

2

А09.05.010

Исследование уровня общего белка в крови

1

12

А09.05.011

Исследование уровня альбумина в крови

1

12

А09.05.017

Исследование уровня мочевины в крови

1

12

А09.05.018

Исследование уровня мочевой кислоты в крови

0,3

12

А09.05.020

Исследование уровня креатинина в крови

1

12

А09.05.021

Исследование уровня общего билирубина в крови

1

12

А09.05.022

Исследование уровня свободного и связанного билирубина в крови

1

12

А09.05.023

Исследование уровня глюкозы в крови

1

12

А09.05.025

Исследование уровня триглицеридов в крови.

0,5

12

А09.05.030

Исследование уровня натрия в крови

1

12

А09.05.031

Исследование уровня калия в крови

1

12

А09.05.032

Исследование уровня общего кальция в крови

1

12

А09.05.035

Исследование уровня лекарственных средств в крови

1

12

А09.05.037

Исследование рН крови

0,3

2

А09.05.039

Исследование уровня лактатдегидрогеназы в крови

1

12

А09.05.041

Исследование уровня аспарат- трансаминазы в крови

1

12

А09.05.042

Исследование уровня аланин- трансаминазы в крови

1

12

А09.05.044

Исследование уровня гамма- глютамилтрансферазы в крови

1

12

А09.05.045

Исследование уровня амилазы в крови

1

12

А09.05.046

Исследование уровня щелочной фосфатазы в крови

1

12

А09.05.047

Исследование уровня антитромбина III в крови

0,1

2

А09.05.050

Исследование уровня фибриногена в крови

1

2

А09.05.055

Исследование уровня сывороточных иммуноглобулинов в крови

1

12

А09.07.005

Микроскопическое исследование отделяемого из полости рта на чувствительность к антибактериальным и противогрибковым средствам

0,1

1

А09.09.013

Цитологическое исследование мокроты

0,02

1

А09.09.014

Цитологическое исследование лаважной жидкости

0,05

1

А09.19.011

Микроскопическое исследование отделяемого из прямой кишки на чувствительность к антибактериальным и противогрибковым средствам

0,02

1

А09.23.001

Цитологическое исследование клеток спинномозговой жидкости

0,02

1

А09.23.004

Исследование уровня глюкозы в спинномозговой жидкости

0,02

1

А09.23.005

Исследование уровня белка в спинномозговой жидкости

0,02

1

А09.23.008

Исследование физических свойств спинномозговой жидкости

0,02

1

А09.23.011

Микроскопическое исследование спинномозговой жидкости, подсчет клеток в счетной камере (определение цитоза)

0,02

1

В03.016.06

Анализ мочи общий

1

12

А11.01.002

Подкожное введение лекарственных средств и растворов

0,05

3

А11.05.003

Получение цитологического препарата костного мозга путем пункции

0,5

1

А11.09.006

Бронхоскопический лаваж

0,05

1

А11.09.008

Ингаляторное введение лекарственных средств и кислорода

0,1

60

А11.12.001

Катетеризация подключичной и других центральных вен

0,05

1

А11.12.002

Катетеризация кубитальной и других периферических вен

0,1

1

А11.12.003

Внутривенное введение лекарственных средств

0,3

60

А11.12.009

Взятие крови из периферической вены

1

1

А11.12.ххх

Взятие крови из венозного катетера

0,3

12

А12.05.005

Определение основных групп крови (А, В, 0)

0,5

2

А12.05.006

Определение резус-принадлежности

0,5

2

А12.05.008

Непрямой антиглобулиновый тест (тест Кумбса)

0,5

1

А12.10.003

Исследования сердечного выброса

1

1

А12.28.002

Исследование функции нефронов (клиренс)

1

2

А13.30.003

Психологическая адаптация

1

7

А14.01.001

Уход за кожей тяжелобольного пациента

0,8

60

А14.31.011

Пособие при парентеральном введении лекарственных средств

0,7

12

А14.31.ххх

Расчет, дозирование, разведение и контроль за введением химиопрепаратов

0,05

6

А25.01.001

Назначение лекарственной терапии при заболеваниях кожи, подкожно жировой клетчатки, придатков кожи

1

2

А25.05.001

Назначение лекарственной терапии при заболеваниях системы органов кроветворения и крови

0,3

12

А25.05.002

Назначение диетической терапии при заболеваниях системы органов кроветворения и крови

1

12

А25.05.003

Назначение лечебно- оздоровительного режима при заболеваниях системы органов кроветворения и крови

1

12

А25.07.001

Назначение лекарственной терапии при заболеваниях полости рта и зубов

0,2

12

А25.14.001

Назначение лекарственной терапии при заболеваниях печени и желчевыводящих путей

0,3

2

А25.14.002

Назначение диетической терапии при заболеваниях печени и желчевыводящих путей

0,3

2

А25.15.001

Назначение лекарственной терапии при заболеваниях поджелудочной железы

0,1

2

А25.15.002

Назначение диетической терапии при заболеваниях поджелудочной железы

0,1

2

А25.16.001

Назначение лекарственной терапии при заболеваниях пищевода, желудка, 12-перстной кишки

0,5

12

А25.16.002

Назначение диетической терапии при заболеваниях пищевода, желудка, 12- перстной кишки

0,5

12

А25.17.001

Назначение лекарственной терапии при заболеваниях тонкого кишечника

0,5

12

А25.17.002

Назначение диетической терапии при заболеваниях тонкого кишечника

0,5

12

А25.18.001

Назначение лекарственной терапии при заболеваниях толстого кишечника

0,5

12

А25.18.002

Назначение диетической терапии при заболеваниях толстого кишечника

0,5

12

А26.05.001

Бактериологическое исследование крови на стерильность

0,05

1

А26.05.007

Микробиологическое исследование крови на облигатные анаэробные микроорганизмы

0,05

1

А26.08.005

Бактериологическое исследование слизи с миндалин и задней стенки глотки на аэробные и факультативно- анаэробные микроорганизмы

0,05

1

А26.08.007

Бактериологическое исследование пунктатов из околоносовых полостей на неспорообразующие анаэробные микроорганизмы

0,05

1

А26.09.007

Микробиологическое исследование бронхоальвеолярной лаважной жидкости на микоплазму (Mycoplasma pneumoniae)

0,05

1

А26.09.011

Бактериологическое исследование лаважной жидкости на аэробные и факультативно-анаэробные микроорганизмы

0,05

1

А26.09.017

Молекулярно-биологическое исследование лаважной жидкости на респираторно-синтициальный вирус (Respiratory syncytial virus)

0,05

1

А26.09.018

Молекулярно-биологическое исследование лаважной жидкости на аденовирус (Adenovirus)

0,05

1

А26.09.019

Молекулярно-биологическое исследование лаважной жидкости на грипп (Influenzae virus)

0,05

1

А26.09.035

Микробиологическое исследование лаважной жидкости на цисты пневмоцист (Pneumocystis carinii)

0,05

1

А26.19.ххх

Исследование кала на токсин Clostridium difficile.

0.2

1

А26.31.004

Определение чувствительности микроорганизмов к антибиотикам и другим препаратам

0,05

1

В01.014.01

Прием (осмотр, консультация) врача- инфекциониста первичный

0,2

1

В01.015.01

Прием (осмотр, консультация) врача- кардиолога первичный

0.3

2

В01.020.01

Прием (осмотр, консультация) врача лечебной физкультуры

1

1

В01.023.02

Прием (осмотр, консультация) врача- невропатолога повторный

0,5

1

В01.028.02

Прием (осмотр, консультация) врача- оториноларинголога повторный

1

1

В01.029.02

Прием (осмотр, консультация) врача- офтальмолога повторный

1

1

В01.064.01

Прием (осмотр, консультация) врача- стоматолога детского первичный

0,7

1

В03.003.06

Мониторинг основных параметров во время проведения анестезии

0,2

1

A18.05.005

Ультрафиолетовое облучение крови

0,1

40

A18.05.013

Реинфузия крови

0,1

40

A18.05.017

Цитаферез гемопоэтических клеток

0,1

40

A22.01.006.004

Ультрафиолетовое облучение кожи. Фотохимиотерапия с внутренним применением фотосенсибилизаторов (ПУВА)

0,1

40

Измерение функции внешнего дыхания

1

4

2.3. Характеристика алгоритмов и особенностей применения медицинских услуг при данной модели пациента

  1. Диагностика и лечение хронической РТПХ предполагает работу врача в кооперации со следующими службами:

    • клинико-диагностической лабораторией,

    • отделением патологии (гистологическое исследование),

    • отделением функциональной диагностики,

    • консультирующими специалистами,

    • отделением методов афереза (проведение экстракорпорального фотофереза)

    • отделением ЛФК и массажа,

    • отделением физиотерапии,

    • отделом психологической поддержки,

  2. Алгоритм применения медицинских услуг – при поступлении пациента первостепенным является осмотр врачом ТГСК с модификацией спектра обследований для каждого конкретного пациента.

В качестве обязательных обследований для пациентов с вероятной хронической РТПХ на поздних сроках после ТГСК является:

  • общий анализ крови (с лейкоцитарной формулой, СОЭ),

  • развернутый биохимический анализ (включающий показатели функции почек и печени, электролиты, липидограмму, ЛДГ, ферритин, цистатин С, С-РБ),

  • общий анализ мочи,

  • анализ крови на сывороточные иммуноглобулины G,

  • иммунофенотипирование лимфоцитов периферической крови,

  • анализ крови на химеризм (для определенной категории пациентов),

  • биопсия кожи и ее придатков, слизистых оболочек,

  • проведение ФГДС (по показаниям),

  • гормональный профиль (ТТГ, своб.Т3, своб.Т, ТТГ, ФСГ, ЛГ, эстрадиол или тестостерон, кортизол, АМГ или в-ингибин, по показаниям – ИФР-1, СТГ),

  • коагулограмма;

  • ЭКГ, УЗИ брюшной полости и почек, малого таза (для девочек), УЗИ щитовидной железы, ФВД (при изменениях на ФВД показано проведение КТ легких),

  • осмотр окулистом, стоматологом, эндокринологом, нутрициологом, гинекологом, гастроэнтерологом,

  • беседа с психологом,

  • комплексная оценка нутритивного статуса - антропометрическое обследование (вес, рост, индекс массы тела, величина окружности мышц плеча, толщина кожно-жировой складки над трицепсом – выраженные в абсолютных и перцентильных значениях), оценка тканевого состава тела методом биоимпедансометрии, исследование величины висцерального пула белка (транстиретин) в сыворотке крови, оценка уровня основного обмена методом непрямой калориметрии,

  • консультация реабилитолога.

Потребность в консультации пациента другими специалистами или проведении других инструментальных исследований определяет врач ТГСК индивидуально для каждого больного.

Диагностика и стадирование хронической РТПХ выполняются в соответствии с критериями NIH. Диагностика и стадирование хр РТПХ выполняются проспективно, ежемесячно с дня +100, с помощью структурированного обследования в соответствии со стандартными критериями (Таблица 1).

Диагноз хронической РТПХ требует наличия минимум одной диагностической манифестации либо одного отличительного проявления с подтверждением биопсией, лабораторными тестами или рентгенологическим исследованием (Таблица 1).

Различают незначительную, умеренную и выраженную хроническую РТПХ – степень поражения оценивается баллами. Незначительная – вовлечение 1-2 органов или локализаций (кроме легких), без клинически значимого функционального нарушения (максимально 1 балл во всех пораженных органах) (Таблица 3). Умеренная – вовлечение по меньшей мере одного органа или участка с клинически значимой, но не обширной дисфункцией (максимально 2 балла), либо 3-х и более органов без нарушения клинической функции (максимально 1 балл в каждом органе). Выраженная – значительная дисфункция (3 балла в каждом органе), либо поражение легких (2 балла и более).

Таблица 3. Шкальная оценка органного поражения при хронической РТПХ
Балл 0 Балл 1 Балл 2 Балл 3

ШКАЛЫ:

  • Индекс Карновского (КPS)

  • Индекс Ланского (LPS)

  • отсутствие симптомов или полная активность (ECOG* 0; KPS or LPS 100%)

  • симптоматика, амбулаторное наблюдение, ограничение физической активности (ECOG 1, KPS or LPS 80-90%)

  • симптоматика, амбулаторное наблюдение, способность к самообслуживанию, >50% бодрствования вне постели (ECOG 2, KPS or LPS 60- 70%)

  • симптоматика, ограничение самообслуживания, >50% бодрствования в постельном режиме (ECOG 3-4, KPS or LPS <60%)

КОЖА
Клинические проявления:

  • пятнисто-папулезная сыпь

  • лихеноиды

  • папуло-сквамозные участки, ихтиоз

  • гиперпигментация

  • гипопигментация

  • кератоз

  • эритема

  • эритродермия

  • пойкилодерма

  • склеротические изменения

  • зуд

  • повреждение волос

  • нарушение структуры ногтей % BSA вовлеченной площади

  • нет симптомов

  • <18% BSA с признаками заболевания но без склеротических изменений

  • 19-50% BSA или поверхностные склеротические изменения (не глубокие, возможность щипка)

  • >50% BSA или глубокие склеротические изменения или нарушение мобильности, язвенные поражения, или выраженный зуд

ПОЛОСТЬ РТА

  • нет симптомов

  • незначительные симптомы с признаками заболевания но без значительного ограничения перорального приема пищи

  • умеренные проявления с признаками заболевания и с частичным ограничением перорального приема

  • выраженные симптомы с признаками заболевания и выраженным ограничением перорального приема

ГЛАЗА
Тест Ширмера (мм):

  • >10

  • 6-10

  • <5

  • не сделан

  • нет симптомов

  • легкая сухость, без нарушения ежедневной активности (ЕДА) (капли < 3 x раз в день) или асимптоматическое течение сухого кератоконъюнктивита

  • умеренная сухость с частичным нарушением ЕДА (капли > 3 x раз в день), без нарушения зрения

  • выраженная сухость со значительным нарушением ЕДА (специальные гели для обезболивания) или неспособность работать вследствие поражения глаз либо потеря зрения вледствие сухого кератоконъюнктивита

ЖКТ

  • нет симптомов

  • дисфагия, анорексия, тошнота, рвота, боли в животе или диарея без значительной потери веса (<5%)

  • симптомы ассоциированы с незначительной либо умеренной потерей веса (5- 15%)

  • симптомы ассоциированы со значительной потерей веса >15%, требуют нутритивной поддержки для обеспечения основных энергетических затрат либо дилатации пищевода

ПЕЧЕНЬ

  • нормальная функция

  • повышен билирубин, ЩФ**, AST или ALT <2 x норм

  • билирубин >3 mg/dl или билирубин, ферменты – 2-5 x норм

  • билирубин или ферменты > 5 x норм

ЛЕГКИЕ***

  • FEV1

  • DLCO

  • нет симптомов

  • FEV1 > 80% или LFS=2

  • незначительные симптомы (одышка при подъеме по лестнице)

  • FEV1 60-79% или LFS 3-5

  • умеренные симптомы (одышка при ходьбе по плоскости)

  • FEV1 40-59% или LFS 6-9

  • выраженные симптомы (одышка в покое; требующая 02)

  • FEV1 <39% или LFS 9-12

СУСТАВЫ И ФАСЦИИ

  • нет симптомов

  • легкая тугоподвижность рук или ног, нормальная или несколько сниженная активность движений (АД), не влияющая на ЕДА

  • тугоподвижность рук или ног либо контрактуры суставов, эритема вследствие фасциита, умеренное снижение АД и от незначительного до емеренного ограничения ЕДА

  • контрактуры со значительным снижением АД и выраженным ограничением ЕДА (невозможность обуться, завязать шнурки, застегнуть рубашку, одеться самостоятельно и т.д.)

ГЕНИТАЛИИ

  • нет симптомов

  • незначительные проявления при осмотре, без влияния на коитус и минимальный дискомфорт при гинекологическом обследовании

  • умеренные проявления при осмотре, с незначительной диспареунией или дискомфортом при гинекологическом обследовании

  • выраженные симптомы (стриктуры, лабиаагглютинация с язвенным поражением) и сильная боль при коитусе либо невозможность влагалищной пенетрации

* ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group)
** ЩФ может быть повышена у растущих детей, без отражения печеночной дисфункции
*** Подсчет баллов поражения легких выполняется с использованием как клинических симптомов, так и показателей функции внешнего дыхания (ФВД, PFT), когда это возможно. Предпочтительной является шкала функции легких (Lung Function Score (LFS)), если недоступно измерение диффузионной способности монооксида углерода (DLCO), при оценке используется форсированный объем выдоха 1 (ФОВ1, FEV1). LFS – это общепринятая шкала для оценки функции легких при диагностике облитерирующего бронхиолита. Процент предполагаемых FEV1 и DLCO (рассчитанных по гематокриту, а не альвеолярному объему) должен быть превращен в балльную оценку таким образом: >80% = 1; 70-79% = 2; 60-69% = 3; 50-59% = 4; 40-49% = 5; < 40% = 6. LFS = FEV1 балл + DLCO балл, с вариацией 2-12.
BSA (body surface area) – площадь тела

2.4. Перечень групп лекарственных средств основного и дополнительного ассортимента

Фармако- терапевтическая группа АТХ подгруппа Непатентованное наименование Частота назначения Ориентировочная дневная доза (ОДД) Эквивалентная курсовая доза (ЭКД)

Наименование фармакотерапевтической группы

Фармако- терапевтическая группа

АТХ подгруппа

Непатентованное наименование

Частота назначения

Ориентировочная дневная доза (ОДД)

Эквивалентная курсовая доза (ЭКД)

Иммунодепрессивное средство

L04AD02

Такролимус

0,7

2,5 мг

18250 мг

L04AD01

Циклоспорин

0,3

50 мг

18250 мг

L04AA06

Микофенолата мофетил

0,5

1500 мг

547500 мг

L04AA10

Cиролимус

L04AB01

Этанерцепт

0,8

25 мг

500 мг

L04AB02

Инфликсимаб

0,3

300 мг

3000 мг

Алкилирующие соединения

L01AA01

Циклофосфамид

Антиметаболиты

L01BA01

Метотрексат

0,7

10 мг

300 мг

Противоопухол евые средства и иммуномодулир ующие средства – моноклональные антитела

L01XC02

Ритуксимаб

0,7

375 мг

1500 мг

Противоопухолевые средства – ингибиторы протеинкиназ

L01XE01

Иматиниб

0,3

400 мг

40000 мг

Лейкотриеновых рецепторов блокатор

R03DC03

Монтелукаст

0,3

5 мг

500 мг

Глюкокортикос тероид

H02AB06

Преднизолон

0,8

40 мг

7200 мг

Антибиотик J

01FA10

Азитромицин

0,9

250 мг

91250 мг

Вазодилатирующее средство

C04AD03

Трентал

0,3

400 мг

8400 мг

Другие противоопухолевые средства

L01XX32

Бортезомиб

0,7

1,3 мг

46,8 мг

L01XE18

Руксолитиниб

0,5

10 мг

1000 мг

Сульфаниламиды

J01EE01

Ко-тримоксазол

1

960 мг

149760 мг

Противовирусные

D06BB03

Ацикловир

1

1500 мг

547500 мг

Противогрибковые средства

J02AC01

Флуконазол

1

200 мг

73000 мг

Иммуноглобулины

J06BA02

Иммуноглобулин человеческий нормальный

1

20 г

240 г

2.5. Характеристика алгоритмов и особенностей применения лекарственных средств при данной модели пациента

В случае развития хр РТПХ после ее правильного диагностирования назначается терапия в зависимости от степени поражения: при лимитированном процессе возможно только местное лечение или один базовый препарат (например, такролимус или циклоспорин), но при экстенсивном поражении обязательна комбинированная иммуносупрессивная терапия (ИСТ) по нижеприведенному плану:

  1. Ингибиторы кальцинуреина (CsA в терапевтической концентрации) + преднизолон в дозе 1 мг/кг (не более) 2 недели, в случае клинического улучшения - переход на альтернирующий курс (0,5 мг/кг через день) и постепенная отмена после разрешения симптомов (длительность отмены – минимум 6 недель). Хроническая РТПХ чувствительна к невысоким дозам стероидов.

  2. В случае ухудшения состояния, манифестации поражения нового органа, отсутствии клинического улушения через 1 месяц от начала терапии, невозможности редуцировать дозу преднизолона менее 1 мг/кг через 2 месяца терапии - применение селлсепта (микофенолята мофетила, ММФ) в дозе 40 мг/кг в качестве 3-го компонента терапии.
    При наличии прогностически неблагоприятных симптомов (поражение более 50% кожных покровов, наличие лейкоплакии, тромбоцитопении менее 100 тыс/мкл, повышения билирубина выше 30 мкмоль/л) обязательно изначальное проведение тройной иммуносупрессии (стероиды, CsA, ММФ).
    При поражении суставов и/или легких перспективным является применение циклофосфамида в дозе 200-400 мг/м2 еженедельно (доза и кратность варьируют в зависимости от гемопоэза).
    Во всех случаях комбинированной терапии хронической РТПХ длительность лечения должна составлять от 3 до 6 мес, редукция иммуносупрессии начинается с ухода от стероидов, далее при отсутствии повторной манифестации РТПХ проводится постепенная отмена CsA (на 10% в неделю), последним отменяется ММФ – через месяц от окончания приема CsA при отсутствии отрицательной динамики.
    При прогрессировании симптомов на фоне тройной иммуносупрессии – замена циклоспорина А на такролимус, либо добавление сиролимуса. Изолированное поражение кожи – показание к проведению экстракорпорального фотофереза (ЭКФ).

  3. При присоединении бронхо-облитерирующего поражения легких – рационально использование комбинированной иммуносупрессии с добавлением этанерцепта 0,8 мг/кг еженедельно либо инфликсимаба 10 мг/кг 1 р в неделю, делагила 5 мг/кг/сутки, метотрексата 10 мг/м2 еженедельно. Возможно применение циклофосфамида и экстракорпорального фотофереза. Обязательно назначение азитромицина длительно и монтелукаста (Сингуляра), ингаляционные кортикостероиды и бронходилататоры, поддержание защитных уровней IgG.

  4. При массивном поражении соединительной ткани – антисклеротическим эффектом обладает иматиниб (Гливек) (в составе комплексной терапии), ритуксимаб (Мабтера), вазапростан, дополнительная терапия мега-дозами трентала (метод «горки»: возрастание доз от 200 мг до 1200 мг на суточное введение с последующим постепенным возвращением к 200 мг), неотигазон.

При локализованной кожной форме РТПХ перспективным представляется использование фотохимиотерапии с внутренним применением фотосенсибилизаторов (ПУВА). При развитии экстенсивного поражения показана экстракорпоральной фотохимиотерапии (фотоферез) (ЭКФ) – облучение предварительно сенсибилизированных 8-метоксипсораленом лейкоцитов пациента (их мононуклеарной фракции) ультрафиолетовым излучением типа А.

При резистентных формах в настоящее время допустимо применение Ритуксимаба в дозе 375 мг/м2 №4 еженедельно с последующим переходом на ежемесячное введение, бортезомиба (Велкейда) в дозе 0,2-1,5 мг/м2 еженедельно (максимум 8 введений под контролем неврологического статуса), введение мезенхимальных стволовых клеток в дозе 1-2 млн/кг веса пациента (минимум 4 введения с интервалом в 1 неделю). Хорошие результаты в опубликованной литературе продемонстрировал препарат Джакави (руксолитиниб).

Наличие фасциита и поражения слизистых пищевода – показание к проведению торако-абдоминального облучения (поля облучения – от подбородка до середины бедер) в дозе 2 Гр. После облучения на протяжении двух недель отменяют прием селлсепта (риск агранулоцитоза).

В связи с проведением длительной ИСТ у детей развивается целый ряд осложнений (инфекционные процессы, побочные эффекты кортикостероидов, токсическое поражение почек и ЦНС, асептические некрозы костей и пр.), требующие госпитализации и проведения тщательной сопроводительной терапии.

Рутинные компоненты сопроводительной терапии у пациентов с РТПХ

  1. низкобактериальная диета и/или специальное энтеральное питание, использование этапов реалиментации при улучшении в течении кишечной РТПХ (см. ниже), адекватное парентеральное питание;

  2. противовирусная профилактика с целью предотвращения развития интерстициальной пневмонии;

  3. антибактериальная терапия препаратами широкого спектра действия;

  4. антипневмоцистная профилактика;

  5. профилактика грибковых инфекций, включающая триазолы, липосомальные формы амфотерицина, эхинокандины;

  6. коррекция метаболических нарушений, катаболизма и потери электролитов;

  7. профилактика и своевременное лечение осложнений стероидной терапии — артериальной гипертензии, стероидного диабета, остеопороза и асептических некрозов костей (использование препаратов кальция, бифосфонатов — бондронат, золендронат).

  8. контроль боли (при язвенном поражении полости рта, кишечном поражении) — трамал и опиоиды, вплоть до суточного введения морфина;

  9. заместительная и гемостатическая терапия: поддержание уровня тромбоцитов не ниже 20 тыс/мкл, гемоглобина не ниже 80 г/л; трансфузии СЗП, альбумина, ВВИГ;

  10. местная терапия — кортикостероидные и питательные мази и кремы, ингаляции с кортикостероидами и бронходилататорами, регенерирующие и антибактериальные мази, любриканты, капли для глаз с целью увлажнения конъюнктивы и профилактики эрозий роговицы, растворы для полоскания полости рта и пр.

Врач ТГСК работает в кооперации с другими специалистами.

Врач-реабилитолог прописывает индивидуальную программу восстановительного лечения, в которую могут входить – лечебная физкультура, массаж, плавание, физиотерапия, кинезитерапия, психотерапия, музыкотерапия и прочее.

Для отдельных групп пациентов, например, с неврологическим и/или когнитивным дефицитом, врач-невролог определяет курс восстановительной терапии. То же касается пациентов с кардиологическими проблемами (курс кардиотрофической терапии), остеопенией и асептическими некрозами (бисфосфонаты, ЛФК). Для пациентов с селективным иммунодефицитом В-клеточного звена предусмотрено проведение заместительной трансфузии ВВИГ. Для больных неинфекционными поздними легочными осложнениями запланированы курсы ингаляционной терапии, ЛФК и дренажного массажа.

Блок двигательной коррекции, особенно важный для пациентов с хронической РТПХ, включает в себя диагностическую и коррекционную части. В диагностическую часть входят:

  • тест двигательных навыков Брунинкса Озерецкого,

  • стабилометрическое исследование,

  • динамометрия.

Коррекционная часть содержит различные мероприятия, направленные на:

  • моторную коррекцию двигательных навыков,

  • развитие равновесия и координации,

  • повышение уровня толерантности к анаэробным нагрузкам,

  • повышение уровня проприорецепции.

Она включает в себя кинезотерапию в группе и индивидуально, двигательный моторный тренинг, занятия в плавательном бассейне, занятия в зале Лечебной Гимнастики с использованием тренажеров, роботизированную механотерапию с БОС.

2.6. Требования к режиму труда, отдыха, лечения или реабилитации при данной модели пациента

Хроническая РТПХ часто приводит к ограничению функции пациента. Таким больным рекомендовано ограничение физических нагрузок. Разрешается проведение лечебной физкультуры, направленной на профилактику контрактур суставов, дыхательной гимнастики. Отдых и восстановительные процедуры возможно проводить в санаториях той же географической полосы, где проживает пациент. Инсоляция, загар, купание в открытых водоемах противопоказаны. Врач-реабилитолог прописывает индивидуальную программу восстановительного лечения, в которую могут входить – лечебная физкультура, массаж, плавание, физиотерапия, кинезитерапия, психотерапия, музыкотерапия и прочее.

Для отдельных групп пациентов, например, с неврологическим и/или когнитивным дефицитом, врач-невролог определяет курс восстановительной терапии. То же касается пациентов с кардиологическими проблемами (курс кардиотрофической терапии), остеопенией и асептическими некрозами (бисфосфонаты, ЛФК). Для пациентов с селективным иммунодефицитом В-клеточного звена предусмотрено проведение заместительной трансфузии ВВИГ. Для больных неинфекционными поздними легочными осложнениями запланированы курсы ингаляционной терапии, ЛФК и дренажного массажа.

Блок двигательной коррекции, особенно важный для пациентов с хронической РТПХ, включает в себя диагностическую и коррекционную части. В диагностическую часть входят:

  • тест двигательных навыков Брунинкса- Озерецкого,

  • стабилометрическое исследование,

  • динамометрия.

Коррекционная часть содержит различные мероприятия, направленные на:

  • моторную коррекцию двигательных навыков,

  • развитие равновесия и координации,

  • повышение уровня толерантности к анаэробным нагрузкам,

  • повышение уровня проприорецепции.

Она включает в себя кинезотерапию в группе и индивидуально, двигательный моторный тренинг, занятия в плавательном бассейне, занятия в зале Лечебной Гимнастики с использованием тренажеров, роботизированную механотерапию с БОС.

2.7. Требования к диетическим назначениям и ограничениям

При проведении комбинированной иммуносупрессивной терапии пациентам рекомендуется низкобактериальная диета.

При развитии гипотрофии и нарушений питания врачом-нутрициологом предполагается использование следующих схем нутритивной поддержки и коррекции нутритивного статуса (соответственно исходным показателям нутритивного статуса и состоянию гастроинтестинального тракта):

  1. Нормальный исходный нутритивный статус (антропометрические и биоимпедансные показатели в пределах нормы).

    • Нутритивная поддержка и коррекция не производится

  2. Нутритивная недостаточность, выражающаяся в низких антропометрических и биоимпедансных показателях и/или в дефиците соматического пула белка.

    • Производится коррекция рациона и/или

    • Назначается гиперкалорическая полимерная лечебная смесь (при переносимости)

    • Назначается изокалорическая полимерная лечебная смесь (при непереносимости гиперкалорической)

    • Назначается олигомерная лечебная смесь (при имеющихся нарушениях переваривания/всасывания)

  3. Тканевой дисбаланс (скрытая белково-энергетическая недостаточность или скрытое ожирение). Показатели мышечной массы и соматического пула белка снижены относительно относительно высоких значений жировой масссы тела

    • Производится коррекция рациона

    • Возможно назначение изокалорической или гиперкалорической (при переносимости) полимерной смеси

  4. Избыточная масса тела или ожирение

    • Коррекция рациона

    • Возможно назначение изокалорической или гиперкалорической (при переносимости) полимерной смеси

Примечания: объем лечебного питания назначается исходя из расчетной потребности пациента

Список лечебных смесей, возможных в применении

  1. Изокалорические полимерные

    • Клинутрен юниор

    • Педиашур «малоежка» в различных вкусовых вариантах

  2. Гиперкалорические полимерные

    • Нутринидринк в различных вкусовых вариантах

    • Педиашур с пищевыми волокнами

    • Нутридринк компакт протеин

  3. Олигомерные

    • Пептамен юниор

2.8. Особенности информированного добровольного согласия пациента при выполнении протокола лечения и дополнительная информация для пациента и членов его семьи

Особенности получения информированного добровольного согласия пациента касаются проведения процедуры экстракорпорального фотофереза. пациента.

Экстракорпоральная фотохимиотерапия (фотоферез) (ЭКФ) – облучение предварительно сенсибилизированных 8-метоксипсораленом лейкоцитов пациента (их мононуклеарной фракции) ультрафиолетовым излучением типа А. После проведения фотофереза лейкоциты реинфузируются больному. Эффективность процедуры фотофереза подтверждена при лечении иммунных заболеваний, таких как системная склеродермия, реакциях «трансплантат против хозяина», отторжении трансплантата, а также Т-лимфомах кожи. Эффективность использования экстракорпорального фотофереза в лечении тяжелых форм острой и хронической РТПХ, рефрактерных к проводимой медикаментозной терапии, многократно подтверждена в международных исследованиях.

Для получения мононуклеаров больному изначально проводится цитаферез – забор лимфоцитов на аппарате «Cobe Spectra», после манипуляций по дезактивации эти лимфоциты вводятся обратно больному. Желательно наличие у пациента центрального венозного доступа для большей эффективности и упрощения процедуры цитафереза. При проведении ЭКФ чрезвычайно важны длительность и регулярность сеансов (не менее 20 процедур на курс лечения). Ответ оценивается по клиническому улучшению.

Забор клеток осуществляется на аппарате «Cobe Spectra» через две локтевые вены. Из вены одной руки кровь поступает в аппарат, где происходит отделение мононуклеаров от других клеток крови. Мононуклеары собираются в резервуар, а оставшиеся компоненты крови возвращаются через вену другой руки. Кровопотеря при лимфоцитоферезе составляет не более 100 мл.

Для того чтобы кровь не свернулась в аппарате, используется антикоагулянт – цитрат натрия, который циркулирует в системе. Попадая в организм, он быстро разрушается. Возможные побочные эффекты при попадании цитрата натрия в организм – кратковременное снижение кальция, приводящее к онемению, покалыванию кончиков пальцев. При возникновении данных симптомов производят введение глюконата кальция, которое полностью устраняет неприятные ощущения.

После проведения цитафереза может отмечаться кратковременное и обратимое незначительное снижение количества тромбоцитов в крови.

Дезактивация мононуклеаров крови пациента производится на аппарате для фотофереза MACOGENIC в отдельном помещении. Содержащийся в продукте 8-метоксипсорален при введении в организм безопасен и не имеет побочных эффектов, кроме крайне редких случаев индивидуальной непереносимости.

Дополнительная информация для пациента содержит сведения об ответственном самолечении, обоснованном самостоятельном использовании медицинских технологий и информацию для членов семьи по уходу за пациентом, особенностям его питания, режима, приема медикаментов и т.д.

2.9. Возможные исходы заболеваний для данной модели пациента

Наименование исхода заболевания Частота развития исхода заболевания Критерии и признаки исхода заболевания при данной модели пациента Ориентировочное время достижения исхода заболевания Преемственность и этапность оказания медицинской помощи при данном исходе заболевания

Ремиссия

30%

Исчезновение клинических, лабораторных и инструментальных признаков РТПХ

От 3 мес до 5 лет и более

Центральная клиника ⇒ региональ ные стационары и дневные стационары

Улучшение состояния

30%

Уменьшение выраженности симптомов

1-3 мес

-«-

Стабилизация

20%

Отсутствие какой- либо динамики

3-12 мес

-«-

Прогрессирование

10%

Нарастание сипмтоматики, ухудшение

1-3 мес

Стационарное лечение

Отсутствие эффекта

10%

Нет видимого положительного эффекта терапии

1-3 мес

Стационарное лечение

Летальный исход

10%

Наступление смерти в результате РТПХ

6 мес –2 г

-

Список литературы, использованной при разработке протокола

  1. The EBMT Handbook. Наеmopoietic Stem Cell Transplantation. The revised 2012 Edition. Editors: J. Apperley, E. Carreras, E. Gluckman, T. Masszi.

  2. Long-Term Follow-Up Guidelines for Survivors of Childhood, Adolescent, and Young Adult Cancers. Copyright 2008 © Children’s Oncology Group. http://www.survivorshipguidelines.org. Version 3. October 2008.

  3. HCT Quick Reference Guidelines. Transplant Consultation and Posttransplant Care. Long-term survival guidelines. National Marrow Donor Program.

  4. Recommended screening and preventive practices for long-term survivors after hematopoietic stem cell transplantation; Center for International Blood and Marrrow transplant Research (CIBMTR), American Society for Blood and Marrow Transplantation (ASBMT), European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT), Asia-Pacific Blood and Marrow Transplantation Group (APBMT), Bone Marrow Transplant Society of Australia and New Zealand (BMTSANZ), East Mediterranean Blood and Marrow Transplantation Group (EMBMT). Co-published in Biol Blood Marrow Transplant, 2012; 18(3): 337-341; and Hematol Oncol Stem Cell Ther, 2012; 5(1): 1-30.

  5. Armenian SH, Kremer LC, Sklar C. Approaches to reduce the long-term burden of treatment-related complications in survivors of childhood cancer. Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2015:196-204.

  6. Румянцев А.Г., Масчан А.А. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток у детей. Руководство для врачей. М.: МИА, 2003.

  7. Duncan CN, Majhail NS, et al. Long-term survival and late effects among one-year survivors of second allogeneic hematopoietic cell transplantationfor relapsed acute leukemia and myelodysplastic syndromes. Biol Blood Marrow Transplant.2015 Jan;21(1):151-8.

  8. Madanat-Harjuoja LM, Valjento S, Vettenratnta K, et al. Pulmonary function following allogeneic stem cell transplantation in childhood: a retrospective cohort study of 51 patients. Pediatr Transplant. 2014 Sep;18(6):617-24.

  9. Bernard F, Auquier P, Herrmann I, et al. Health status of childhood leukemia survivors who received hematopoietic cell transplantation after BU or TBI: an LEA study. Bone Marrow Transplant. 2014 May;49(5):709-16.

  10. Sokos D.R., Berger M., Lazarus H. Intravenous Immunoglobulin: appropriate indications and uses in hematopoietic stem cell transplantation. Biology of Blood and Marrow Transplantation 2002; 8:117-130.

  11. National Institutes of Health Consensus Development Project on Criteria for Clinical Trials in Chronic Graft-versus-Host Disease. Biol Blood Marrow Transplant. 2005; 11(12):945-956.

  12. Socie G et al. Chronic GVHD and health status in long-term survivors. Blood 2006:108.

  13. Pavletic S., Lee S., Socie G., et al. Chronic graft versus host disease: implications of the National Institutes of Health Consensus Development Project on Criteria for Clinical Trials. Bone Marrow Transplantation 2006, 38(10):645-651.

  14. Zeiser R, Burchert A, Lengerke et al. Ruxolitinib in corticosteroid-refractory graftversus- host disease after allogeneic stem cell transplantation: a multicenter survey. Leukemia. 2015 Oct;29(10):2062-8. Импакт-фактор 10,431.

  15. Carenzio G, Gherardi P, Bardoni MT, et al. Rehabilitation of chronic graft versus host disease in children. A clinical series. Eura Medicophys. 2007 Dec;43(4):445-50.

  16. Fiuza-Luces C, Garatachea N, Simpson RJ, et al. Understanding graft-versus-host disease. Preliminary findings regarding the effects of exercise in affected patients. Exerc Immunol Rev. 2015;21:80-112.

  17. Sullivan K.M. Graft-versus-Host disease. In: Forman S.J., et al., eds. Bone marrow transplantation. Boston: Blackwell scientific publications; 1994; 339-62.

  18. Zecca M., Prete A., Rondelli R., et al. Chronic graft-versus-host disease in children: incidence, risk factors, and impact on outcome. Blood 2002; 100 (4): 1192-200.

  19. Atkinson K., Horowitz M.M., Gale R.P., et al. Risk factors for chronic graft-versus-host disease after HLA-identical sibling bone marrow transplantation. Blood 1990; 75: 2459- 64.

  20. Akpek G., Chinratanalab W., Lee L., et al. Gastrointestinal involvement in chronic graftversus- host disease: a clinicopathologic study. Biology of Blood and Marrow Transplantation 2003; 9, 46-51

  21. Lee S.J., Vogelsang G., Flowers M., et al. Chronic graft-versus-host disease. New York: American Society for Blood and Marrow Transplantation; 2003.

  22. Greinix HT, Socie G, Bacigalupo A, et al. Assessing the potential role of photopheresis in hematopoietic stem cell transplant.

  23. Robin M, Guardiola P, Girinsky T, et al. Low-dose thoracoabdominal irradiation for the treatment of refractory chronic graft-versus-host disease. Transplantation 2005. 15;80(5):634-42.

  24. Syrjala KL, Langer SL, Abrams JR, et al. Late effects of hematopoietic cell transplantation among 10-year adult survivors compared with case-matched controls. Journal of clinical oncology 2005; Vol 23, 27:6596-6606.

  25. Patriarca F, Skert C, Bonifazi F, et al. Effect on survival of the development of late-onset non-infectious pulmonary complications after stem cell transplantation. Haematologica 2006; 91(9):1268-72.

  26. Palmas A, Tefferi A, Myers JL, et al. Late-onset non-infectious pulmonary complications after allogeneic bone marrow transplantation. Br J Hematology 1998; 100:680-687.

  27. Tichelli A, Duell T, Weiss M, et al. Late-onset keratoconjunctivitis sicca syndrome after bone marrow transplantation: incidence and risk factors. Bone Marrow Transplant 1996; 17:1105-1111.

  28. Socie G, Cahn JY, Carmelo J et al. Avascular necrosis of bone after allogeneic bone marrow transplantation: Analysis of risk factors for 4388 patients by the Societe Francaise de Greffe de Moelle. Br J Hematol 1997; 97:865-870.

  29. Li X, Brazauskas R, Wang Z, et al. Avascular necrosis of bone after allogeneic hematopoietic cell transplantation in children and adolescents. Biol Blood Marrow Transplant. 2014 Apr;20(4):587-92.

  30. Tichelli A, Rovó A. Fertility issues following hematopoietic stem cell transplantation. Expert Rev Hematol. 2013 Aug;6(4):375-88.

  31. Rosenhagen A, Bernhörster M, Vogt L, et al. Implementation of structured physical activity in the pediatric stem cell transplantation. Klin Padiatr. 2011 May;223(3):147-51.

  32. Детская гематология/ Под ред: А.Г. Румянцева, А.А. Масчана, Е.В. Жуковской. Авторы :Айзенберг В.Л., Балашов Д.Н., Биккулова Д.Ш., Вдовин В.В., Володин Н.Н., Демихов В.Г., Демихова Е.В., Евдокимова М.А., Жарков П.А., Журина, О.Н., Зозуля Н.И., Инякова Н.В., Карачунский А.И., Клипинина Н.В., Копылов К.Г., Кузминова Ж.А., Кумирова Э.В., Кумскова М.А., Лазарев В.В., Луговская С.А., Лукина Е.А., Лунякова Е.А., Масчан М.А., Морщакова Е.Ф., Мякова Н.В., Новичкова Г.А., Орлов А.Б., Панкратьева Л.Л., Полевиченко Е.В., Птушкин В.В., Румянцева Ю.В., Самочатова Е.В., Свирин П.В., Сигарева И.А., Скворцова Ю.В., Скобин В.Б., Сметанина Н.С., Спиридонова Е.А., Стефаненко Е.А., Тарасова И.С., Хаин А.Е., Хамин И.Г., Харькин А.В., Хачатрян Л.А., Цветаева Н.В., Цыпин Л.Е., Чернов В.М., Щербина А.Ю., Щукин В.В.// Москва. Издательская группа « ГЭОТАР- Медиа» 2015 г. С. - 656 .