ФЕДЕРАЛЬНЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ по диагностике и лечению детей с Х-сцепленным лимфопролиферативным синдромом

Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром (XЛП) – это редкий первичный иммунодефицит, характеризующийся атипичной реакцией на инфекцию вирусом Эпштейна-Барр (EBV), вследствие чего развивается гемофагоцитоз, дисгаммаглобулинемией, аутоиммунной патологией, и, в зависимости от типа, злокачественной лимфопролиферацией. На сегодняшний день охарактеризованы три гена, мутации которых ведут к проявлениям XЛП - SH2D1A, XIAP и MAGT1. Частота встречаемости этого заболевания составляет 1-3 на 1 миллион рожденных мальчиков. Как следует из названия, заболевание наследуется Х-сцепленно.

Исторически заболевание классифицируется как ХЛП1, ХЛП2, ХЛП3, в зависимости от типа генетического дефекта – мутации генов SH2D1A, XIAP и MAGT1, соответственно.

Клиническая картина заболевания несколько отличается в зависимости от типа ХЛП.

Как отмечено выше, для пациентов с XЛП характерна высокая предрасположенность к EBV-инфекции, при этом более, чем в половине случаев XЛП1 типа развивается фульминантный мононуклеоз (ФМН), который фактически представляет собой гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз. Следующей по частоте встречаемости клинических проявлений является дисгаммаглобулинемия, наблюдаемая у 38% пациентов. Как правило, в лабораторных показателях снижено количество иммуноглобулинов класса G (IgG), однако в некоторых случаях наряду с этим может быть повышение уровня IgM. Наконец, еще одним часто встречающимся проялением XLP1 является развитие лимфом. В 90% случаев они имеют В-клеточную природу и локализуются типично в илеоцекальном регионе. К редким проявлениям XЛП1 относятся апластическая анемия, некротизирующий лимфоидный васкулит, лимфоидный гранулематоз легких, бронхоэктазы, частота их встречаемости составляет всего около 3% . Клиническая картина может быть представлена одним или комбинацией приведенных выше состояний, при этом клиника у представителей одной и той же семьи может различаться.

Для пациентов с XЛП 2 типа (XЛП2) также, как и для XЛП1, характерна предрасположенность к EBV-инфекции: гемафагоцитарный лифогистиоцитоз (ГЛГ) развивается в 49% случаев у EBV-позитивных пациентов и в 24% у EBV-негативных. Однако летальность от ГЛГ при XЛП2 ниже. Наиболее частым симптомом XЛП2 является спленомегалия, встречающаяся в 88% случаев. Она носит рецидивирующий характер, нередко сопровождается лихорадкой и цитопенией, и некоторыми авторами, основываясь на гистологической картине, относится скорее к минимальной форме ГЛГ. Дисгаммаглобулинемия встречается в 28% случаев и часто имеет транзиторный характер (в отличие от XЛП1), описаны случаи восстановления нормального уровня иммуноглобулинов [2]. Первым существенным отличием XЛП 2 типа от XЛП 1 типа является частота развития геморрагического колита (как минимум в 19% случаев), напоминающего гистологически и клинически воспалительное заболевание кишечника или болезнь Крона. Вторым – то, что еще не зафиксирован ни один случай лимфомы у пациентов с XЛП2.

Для пациентов с XЛП 3 типа не отмечено развития гемафагоцитарного лимфогистиоцитоза. Для них характерна персистенция EBV –инфекции, развитие дисгаммаглобулинемии, лимфопении, сопровождающиеся инфекционными осложнениями, а также высокая частота развития EBV-ассоциированных лимфом.

При сборе семейного анамнеза надо обращать внимание на случаи ранних смертей мальчиков с признаками гемафагоцитоза, лимфопролиферации, а также случаи тяжелого колита у лиц мужского пола.

При опросе родителей следует уточнить особенности физического развития ребенка, прибавку в весе, сроки возникновения, частоту и тяжесть кишечных проявлений, эпизоды немотивированной лихорадки, не отвечающей на терапию антибиотиками.

Пациенты с ХЛП нередко страдают гипотрофией вследствие тяжелого течения колита.

У больных с ХЛП 1 и 2 типа могут отмечаться пятнисто-папулезные сыпи, характерные для ГЛГ. При развитии цитопении, в том числе тромбоцитопении, отмечается геморрагическая сыпь.

Оценить размеры периферических лимфоузлов. Для больных ХЛП нередко характерна генерализованная лимфаденопатия, или увеличение группы лимфоузлов в случае развития лимфомы.

Увеличение печени селезенки отмечается нередко - как проявление хронической EBV инфекции, ГЛГ или лимфомы.

При лабораторном обследовании во многих случаях выявляется лимфопения (1000 клеток в мкл и менее). При течении ГЛГ отмечается в первую очередь тромбоцитопения, в дальнейшем – анемия и лейкопения.

Биохимический анализ крови с обязательным исследованием мочевины, креатинина, билирубина, АлТ, АсТ, ЛДГ, ЩФ, глюкозы необходим для оценки поражения внутренних органов. Повышение ферритина, триглицеридов, снижение фибриногена относятся к критериям ГЛГ. Повышение ЛДГ особенно характерно для лимфом.

В большинстве случаев у больных с ХЛП имеются те или иные нарушения концентрации иммуноглобулинов – снижение всех классов иммуноглобулинов, или повышение одних классов и снижение других.

У многих пациентов с ХЛП отмечается снижение (вплоть до нулевых значений) числа В лимфоцитов. В некоторых случаях может быть снижение CD4 и\или CD8 Т лимфоцитов.

Молекулярно-генетической исследование соответствующих генов проводится с помощью полимеразной цепной реакции и последующего секвенирования продуктов. Так как трансплантация гематопоэтических стволовых клеток (ТГСК) при ХЛП является единственным куративным методом лечения ХЛП, HLA-типирование должно проводиться вскоре после постановки диагноза.

Компьютерная томография грудной клетки и брюшной полости с контрастом – для оценки выраженности лимфопролиферации, исключения лимфомы.

МРТ гловного мозга с контрастом – для оценки поражения ЦНС при ГЛГ.

Другие инструментальные исследования - при наличии соответствующих клинических показаний.

Костно-мозговая пункция необходима для подтверждения течения ГЛГ, а также оценки его поражения при развитии лимфом.

ТКИН является неотложным состоянием в педиатрии. Если ТКИН диагностирована в первые месяцы жизни, адекватная терапия и проведение аллогенной HLA идентичной или гаплоидентичной трансплантации стволовых клеток (ТГСК) обеспечивает выживание более 80% пациентов независимо от формы иммунодефицита. В случае более поздней диагностики развиваются тяжелые инфекции, плохо поддающиеся терапии, и выживаемость пациентов резко падает.

Сразу после постановки диагноза ТКИН дети должны находиться в гнотобиологических условиях (стерильный бокс), необходима постоянная профилактическая противомикробная терапия: противогрибковая - флюконазолом, профилактика пневмоцистной инфекции ко- тримоксазолом, профилактика ЦМВ-инфекции ганцикловиром, регулярная заместительная терапия внутривенным иммуноглобулином. Так как в России вакцинация БЦЖ проводится в первые дни жизни, то дети с ТКИН в большинстве случаев оказываются инфицированными, и у них развиваются БЦЖ-иты различной тяжести (от локальной до генерализованной инфекции). БЦЖ инфекция требует назначения длительной интенсивной противотуберкулезной терапии. В случае присоединения инфекций проводится интенсивная противомикробная, противовирусная и противогрибковая терапия. Следует особо отметить, что при необходимости проведения переливаний компонентов крови (эритроцитарная масса, тромбоконцентрат), следует использовать только облученные и отфильтрованные препараты. В случае переливания необлученных эритроцитов и тромбоцитов развивается посттрансфузионная РТПХ.

Проводится от родственного совместимого, неродственного совместимого или гапло- идентичного донора по стандартной методике, с использование протоколов кондиционирования, разработанных для ТКИН. При отсутствие совместимого родственного донора результаты гапло-трансплантации сравнимы с результатами неродственной трансплантации от полностью совместимого донора, однако, проведение гапло- трансплантации возможно в кратчайшие сроки, поэтому при нестабильном состоянии больного гапло-трансплантация является предпочтительной.

При успешной ТГСК прогноз в целом благоприятный, он во многом определяется тяжестью сформировавшихся к моменту ТГСК хронических очагов инфекции. Средняя продолжительность жизни больных ТКИН без ТГСК – 8 мес.

После установления диагноза, подбора доз препаратов пациент передается под диспансерное наблюдение педиатра (если есть должность - иммунолога) по месту жительства. Профилактическая терапия проводится амбулаторно, длительно/пожизненно. Больные и члены их семей должны быть обучены правилам индивидуальной гигиены.

Периодичность осмотра специалистами, проводившими терапию и смежных специальностей

Иммунолог осматривает пациента 1 раз в 3 месяца в первый год наблюдения, далее 1 раз в 6 мес. При частых / хронических инфекционных заболеваниях - чаще.

Онкогемаолог осматривает пациента 1 раз в 3 месяца в первый год наблюдения, далее 1 раз в 6 мес.

Осмотр хирурга - 1 раз в год Осмотр окулиста - 1 раз в 6 мес.
Осмотр стоматолога - 1 раз в год Осмотр ЛОР врача - 1 раз в год

Вакцинация: не показана.

Возможности хирургического вмешательства: ограничены числом тромбоцитов.
Возможности ортодонтического лечения: не ограничены.

Основные положения при развитии других заболеваний

Рекомендации по оформлению инвалидности: рекомендовано оформление инвалидности.

До проведения ТГСК в связи с жизнеугрожающим характером заболевания семье необходимы консультации психолога.

Возможность пребывания в организованном коллективе: на фоне профилактической терапии возможно пребывание в детском коллективе . Возможность путешествий, поездок за границу, пребывания в детском оздоровительном лагере ограничена эпидемиологической ситуацией и возможностью регулярной профилактической терапии.

Возможность нагрузок и занятий спортом: возможны бесконтактные виды спорта (плавание, др.).

При успешной ТГСК ограничений нет.

После проведенной ТГСК возможно бесплодие.

Необходима пренатальная диагностика при всех последующих беременностях матери в данном или других браках. Необходимо тестирование на носительство мутации сестер больного, всех сестер матери детородного возраста, по показаниях - других родственников женского пола.

Пренатальная диагностика не показана, так как риск заболевания у мальчиков (сыновей больного) отсутствует, у девочек (дочерей больного) составляет менее 0.1%. Риск носительства пораженного гена у дочерей больного составляет 50%, необходимо обследование до достижения детородного возраста, семейное консультирование.

Мониторирование проводится в медицинских организациях, оказывающих стационарную педиатрическую помощь больным.

Учреждение, ответственное за мониторирование настоящего протокола, назначают в установленном порядке. Перечень медицинских: учреждений, в которых проводят мониторирование настоящего протокола, определяет ежегодно учреждение, ответственное за мониторирование. Медицинские организации информируют о включении в перечень по мониторированию протокола письменно.

Мониторирование протокола включает в себя:

Исходными материалами при мониторировании являются:

При необходимости при мониторировании стандарта могут быть использованы и иные медицинские и немедицинские документы.

В настоящем протоколе рандомизация (медицинских учреждений, пациентов и т.д.) не предусмотрена.

Информацию о побочных эффектах лекарственных средств, возникших в процессе ведения больных, регистрируют в отчёте.

Оценка выполнения стандарта проводится один раз в год по результатам анализа сведений, полученных при мониторировании. Внесение изменений в протокол проводится в случае получения информации при получении убедительных данных о необходимости изменений требований протокола обязательного уровня.

Пациент считается включенным в мониторирование при установлении диагноза СВО. Исключение из мониторирования проводится в случае невозможности продолжения наблюдения.

В этом случае в отчёте регистрируется причина исключения пациента из протокола.

Оценка качества жизни пациента при выполнении настоящего протокола не предусмотрена.

Расчет затрат на выполнение минимального объема медицинской помощи по протоколу проводят по формуле, утвержденной в установленном порядке. При оценке затрат учитываются все медицинские услуги, лекарственные средства, назначенные пациенту. При включении в план оказания медицинской помощи услуг и лекарственных средств дополнительного ассортимента они включаются в рассчитываемую общую стоимость выполнения протокола.

При мониторировании стандарта ежегодно проводится сравнение результатов выполнения требований протокола.

В ежегодный отчет о результатах мониторирования включаются количественные результаты, полученные при разработке медицинских карт, и их качественный анализ, выводы, предложения по актуализации протокола.

Отчет представляет в организацию, ответственную за мониторирование настоящего протокола.

Результаты отчета могут быть опубликованы в открытой печати.