ФЕДЕРАЛЬНЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ по диагностике и лечению детей с тяжелой комбинированной иммунной недостаточностью

Тяжелая комбинированная иммунная недостаточность (ТКИН) - генетически обусловленный иммунодефицит, характеризующийся практически полным отсутствием зрелых Т-лимфоцитов при наличии или отсутствие В и НК лимфоцитов, что ведет к ранним, крайне тяжелым инфекциям вирусной, бактериальной и грибковой этиологии, в том числе и оппортунистической природы и, в отсутствие патогенетической терапии, смерти в первые два года жизни.

Общая частота ТКИН -1:50 000 новорожденных. Среди больных преобладают лица мужского пола.

В основе патогенеза заболевания лежит дефицит ключевых факторов, необходимых для созревания Т лимфоцитов. В настоящее время известна генетическая природа примерно 15 форм ТКИН. Генетические дефекты, ответственные за их развитие, показаны в таблице 1. Х-сцепленное наследование отмечается примерно в 50% случаев, в остальных - аутосомно- рецессивное.

На основании различий в иммунологическом фенотипе, ТКИН может быть разделена на 4 группы: T-B+NK+, T-B-NK+, T-B+NK- и T-B-NK-. Кроме того, в зависимости от типа наследования мутации, выделяют аутосомно-рецессивный и Х-сцепленный варианты.

Клиническая картина заболевания практически не зависит от генетического дефекта. Исключением являются проявления синдрома Оменн, в основе которых наиболее часто лежат мутации генов RAG1 и RAG2.

Для больных с ТКИН характерно раннее, в первые недели и месяцы жизни, начало клинических проявлений заболевания в виде упорной диареи, синдрома мальабсорбции, инфекций кожи и слизистых (в первую очередь кандидоз), прогрессирующего поражения респираторного тракта. Возбудителями инфекций могут являться бактерии, вирусы, грибы, условно-патогенные микроорганизмы (в первую очередь Pneumocyctis carinii). Цитомегаловирусная инфекция протекает в виде интерстициальной пневмонии, гепатита, хороретинита. Несмотря на то, что кандидоз не является редкостью у здоровых детей первых месяцев жизни, у больных с ТКИН он имеет упорный, рецидивирующий характер. В случае вакцинации ребенка БЦЖ в роддоме или позже, характерно развитие регионарной и/или и генерализованной M.bovis инфекции, которая проявляется в виде уплотнения и казеозного поражения в месте инъекции, увеличения регионарных лимфоузлов, специфического поражения кожи в виде элементов сыпи или строфулуса. Следует помнить, что у многих младенцев с ТКИН не сразу развиваются все вышеперечисленные симптомы, и в течение нескольких месяцев они могут расти и развиваться нормально, особенно, если вакцинация БЦЖ не была проведена при рождении.

Особняком в группе ТКИН стоит синдром Оменн (Omenn). Как было сказано выше, наиболее часто он встречается при дефектах генов RAG1 и RAG2, хотя описаны случаи и других генетических аномалий. Полный дефицит RAG1/RAG2 приводит к развитию типичной клиники ТКИН с фенотипом T-B-NK+. При миссенс мутациях генов RAG1 и RAG2 функция белка частично сохранена. В результате имеет место созревание олигоклональных Т лимфоцитов, которые пролиферируют в периферических лимфоидных органах и нередко имеют аутологичную направленность. Проявлением заболевания являются прогрессирующие практически с рождения симптомы экссудативной сыпи (эритродермии), алопеции, гепатоспленомегалии с лабораторными признаками гепатита, генерализованной лимфаденопатии, диареи, а также повышенной склонности к инфекциям, характерным для всех ТКИН.

При сборе семейного анамнеза надо обращать внимание на случаи повторных тяжелых инфекций и смертей детей в раннем возрасте с клиникой инфекционных заболеваний. Смерти мальчиков в нескольких поколениях в семье позволяет предполагать Х- сцепленный характер заболевания. Близкородственный брак у родителей увеличивает вероятность аутосомно- рецессивной патологии.

При опросе родителей следует уточнить особенности физического развития ребенка, прибавку в весе, сроки возникновения, частоту и тяжесть проявления инфекционных заболеваний (диарея, грибковые поражения кожи и слизистых, пневмонии и инфекции других локализаций). Также необходимо узнавать, проводилась ли вакцинация БЦЖ в роддоме, отмечались ли изменения в месте вакцинации БЦЖ и регионарных лимфоузлах через 2-3 месяца после вакцинации.

Пациенты с ТКИН нередко страдают гипотрофией вследствие синдрома мальабсорбции.

Важно обратить внимание на проявления регионального и генерализованного БЦЖита, а также на наличие кандидозного поражения кожи и слизистых, наличия мацерации перианальной области (вследствие хронической диареи). Для синдрома Оменн характерна генерализованная эритродермия, выраженное шелушение кожи, вторичное инфицирование с очагами мокнутия.

Оценить размеры периферических лимфоузлов. Для больных типичным ТКИН характерна гипоплазия лимфоидной ткани, в первую очередь лимфоузлов. При синдроме Оменн, напротив, как правило присутствует генерализованная лимфоаденопатия.

Пневмонии при ТКИН нередко имеют этиологию P.carinii. Как известно, такие пневмонии сопровождаются прогрессирующей дыхательной недостаточностью с тахипноэ, снижением сатурации кислорода, обилием крепитирующих хрипов.

Увеличение печени отмечается нередко - как проявление токсического гепатита при дефектах пуринового обмена, как проявление печеночной формы матерно-фетальной РТПХ, как проявление иммунного гепатита при синдроме Оменн.

При лабораторном обследовании во многих случаях выявляется лимфопения (1000 клеток в мкл и менее). Однако нормальное число лимфоцитов не исключает диагноз ТКИН, и может являться результатом трансплацентарной передачи лимфоцитов от матери, экспансии НК и В-лимфоцитов, а также проявление олигоклональной пролиферации Т-лимфоцитов при синдроме Оменн.

На фоне острого и хронического инфекционного процесса отмечаются лейкоцитоз, нейтрофилёз со сдвигом формулы влево. Однако в некоторых случаях острых инфекций кровь может быть ареактивна, что затрудняет диагностику инфекционного эпизода. В анализах крови нередко выявляется анемия, генез которой связан с хроническим воспалением.

Биохимический анализ крови обязательным исследованием мочевины, креатинина, билирубина, АлТ, АсТ, ЛДГ, ЩФ, глюкозы необходим для оценки поражения внутренних органов.

В большинстве случаев у больных с ТКИН выявляется с первых месяцев жизни выявляется гипогаммаглобулинемия. Однако учитывая низкие возрастные нормы у детей первого года жизни, оценка уровня иммуноглобулинов нередко является малоинформативной в постановке диагноза ТКИН. Не стоит забывать также, что высокие уровни IgG в первые месяцы жизни обусловлены персистенции материнского иммуноглобулина, полученного трансплацентарно, и могут иметь место у младенцев с ТКИН. При синдроме Оменн могут отмечаться как низкие, так и нормальные уровни всех классов иммуноглобулинов, для этого синдрома в первую очередь характерно повышение IgE. Даже при нормальной концентрации иммуноглобулинов при ТКИН их специфичность значительно страдает, что можно определить по низкому титру поствакцинальных антител в случае вакцинации ребенка.

Как было отмечено выше, при проведении фенотипирования значительное снижение Т лимфоцитов встречается при всех формах ТКИН, однако число В лимфоцитов и НК клеток зависит от генетического дефекта, лежащего в основе ТКИН. Исключением является синдром Омен, который сопровождается олигоклональной пролиферацией Т-лимфоцитов, их число может быть нормальным и даже повышенным.

Для всех вариантов ТКИН, включая синдром Омен, характерно снижение пролиферативной активности лимфоцитов.

При диагностически сложных случаях ТКИН рекомендовано исследование TREC, являющихся критерием эффективности продукции Т-лимфоцитов в тимусе. Концентрация TREC значительно снижена при всех видах ТКИН, независимо от генетического дефекта и клинических проявлений.

Посевы биоматериала (на флору и грибы) с определением антибиотикочувствительности со слизистых, из очагов инфекции (включая посев крови и мочи при соответствующей симптоматике), а также посевы кала, бронхоальвеолярного лаважа, ликвора и биопсионного материала необходимо проводить всегда при наличии инфекционных очагов. Необходимо помнить, что при ТКИН инфекции нередко вызываются условно-патогенной флорой. При наличии вакцинации БЦЖ в анамнезе необходимо проводить микроскопию материала с окраской на кислотоустойчивые бактерии, а также выявление M.bovis методом ПЦР. Учитывая комбинированный иммунодефицит, необходимо контролировать вирусные инфекции, в первую очередь, цитомегаловирусную виремию, для чего рекомендовано использовать количественную ПЦР.

Молекулярно-генетической исследование соответствующих генов проводится с помощью полимеразной цепной реакции и последующего секвенирования продуктов. Так как трансплантация гематопоэтических стволовых клеток (ТГСК) при ТКИН является единственным условием выживания этих больных, и должна осуществляться в кратчайшие сроки после постановки диагноза, HLA-типирование должно проводиться сразу после постановки диагноза ТКИН.

Ультразвуковое исследование брюшной полости и забрюшинного пространства для оценки вовлеченности внутренних органов.

Компьютерная томография грудной клетки с контрастом - даже при отсутствии указаний на подтвержденные пневмонии в анамнезе, а также независимо от наличия или отсутствия изменений при рентгенографии грудной клетки. Компьютерная томография других локализаций - по показаниям.

Другие инструментальные исследования - при наличии соответствующих клинических показаний.

В связи с высокой частотой ЦМВ-хориоретинитов после постановки диагноза ТКИН необходим регулярный осмотр окулиста.

ТКИН является неотложным состоянием в педиатрии. Если ТКИН диагностирована в первые месяцы жизни, адекватная терапия и проведение аллогенной HLA идентичной или гаплоидентичной трансплантации стволовых клеток (ТГСК) обеспечивает выживание более 80% пациентов независимо от формы иммунодефицита. В случае более поздней диагностики развиваются тяжелые инфекции, плохо поддающиеся терапии, и выживаемость пациентов резко падает.

Сразу после постановки диагноза ТКИН дети должны находиться в гнотобиологических условиях (стерильный бокс), необходима постоянная профилактическая противомикробная терапия: противогрибковая - флюконазолом, профилактика пневмоцистной инфекции ко- тримоксазолом, профилактика ЦМВ-инфекции ганцикловиром, регулярная заместительная терапия внутривенным иммуноглобулином. Так как в России вакцинация БЦЖ проводится в первые дни жизни, то дети с ТКИН в большинстве случаев оказываются инфицированными, и у них развиваются БЦЖ-иты различной тяжести (от локальной до генерализованной инфекции). БЦЖ инфекция требует назначения длительной интенсивной противотуберкулезной терапии. В случае присоединения инфекций проводится интенсивная противомикробная, противовирусная и противогрибковая терапия. Следует особо отметить, что при необходимости проведения переливаний компонентов крови (эритроцитарная масса, тромбоконцентрат), следует использовать только облученные и отфильтрованные препараты. В случае переливания необлученных эритроцитов и тромбоцитов развивается посттрансфузионная РТПХ.

Проводится от родственного совместимого, неродственного совместимого или гапло- идентичного донора по стандартной методике, с использование протоколов кондиционирования, разработанных для ТКИН. При отсутствие совместимого родственного донора результаты гапло-трансплантации сравнимы с результатами неродственной трансплантации от полностью совместимого донора, однако, проведение гапло- трансплантации возможно в кратчайшие сроки, поэтому при нестабильном состоянии больного гапло-трансплантация является предпочтительной.

При успешной ТГСК прогноз в целом благоприятный, он во многом определяется тяжестью сформировавшихся к моменту ТГСК хронических очагов инфекции. Средняя продолжительность жизни больных ТКИН без ТГСК – 8 мес.

Как было сказано выше, дети с ТКИН до приживления трансплантата должны находиться в условиях максимальной изоляции (в стерильных боксах). После успешной ТГСК диспансерное наблюдение в соответствие с протоколом ТГСК.

Рекомендации по оформлению инвалидности: рекомендовано оформление инвалидности.

До проведения ТГСК в связи с жизнеугрожаюзим характером заболевания семье необходимы консультации психолога. При успешной ТГСК возножно нахождение в детском коллективе в среки, обосзначенные протоколом ТГСК.

При успешной ТГСК ограничений нет.

После проведенной ТГСК возможно бесплодие.

Необходима пренатальная диагностика при всех последующих беременностях матери в данном браке, при Х-сцепленном варианте наследования и в других браках. Также при Х- сцепленном варианте наследования необходимо тестирование на носительство мутации сестер больного, всех сестер матери детородного возраста, по показаниях - других родственников женского пола.

Пренатальная диагностика показана только в случае близкородственного брака. Риск носительства пораженного гена составляет 50%, при Х-сцеленном варианте наследования необходимо обследование дочерей больного до достижения ими детородного возраста, семейное консультирование.

Мониторирование проводится в медицинских организациях, оказывающих стационарную педиатрическую помощь больным.

Учреждение, ответственное за мониторирование настоящего протокола, назначают в установленном порядке. Перечень медицинских: учреждений, в которых проводят мониторирование настоящего протокола, определяет ежегодно учреждение, ответственное за мониторирование. Медицинские организации информируют о включении в перечень по мониторированию протокола письменно.

Мониторирование протокола включает в себя:

Исходными материалами при мониторировании являются:

При необходимости при мониторировании стандарта могут быть использованы и иные медицинские и немедицинские документы.

В настоящем протоколе рандомизация (медицинских учреждений, пациентов и т.д.) не предусмотрена.

Информацию о побочных эффектах лекарственных средств, возникших в процессе ведения больных, регистрируют в отчёте.

Оценка выполнения стандарта проводится один раз в год по результатам анализа сведений, полученных при мониторировании. Внесение изменений в протокол проводится в случае получения информации при получении убедительных данных о необходимости изменений требований протокола обязательного уровня.

Пациент считается включенным в мониторирование при установлении диагноза СВО. Исключение из мониторирования проводится в случае невозможности продолжения наблюдения.

В этом случае в отчёте регистрируется причина исключения пациента из протокола.

Оценка качества жизни пациента при выполнении настоящего протокола не предусмотрена.

Расчет затрат на выполнение минимального объема медицинской помощи по протоколу проводят по формуле, утвержденной в установленном порядке. При оценке затрат учитываются все медицинские услуги, лекарственные средства, назначенные пациенту.

При включении в план оказания медицинской помощи услуг и лекарственных средств дополнительного ассортимента они включаются в рассчитываемую общую стоимость выполнения протокола.

При мониторировании стандарта ежегодно проводится сравнение результатов выполнения требований протокола.

В ежегодный отчет о результатах мониторирования включаются количественные результаты, полученные при разработке медицинских карт, и их качественный анализ, выводы, предложения по актуализации протокола. Отчет представляет в организацию, ответственную за мониторирование настоящего протокола.

Результаты отчета могут быть опубликованы в открытой печати.