ФЕДЕРАЛЬНЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ по диагностике и лечению синдрома Элерса-Данло у детей

Синдром Элерса-Данлоса (англ. Ehlers-Danlos Syndrome) также известный как «гиперэластичность кожи» («Cutis hyperelastica»[1], несовершенный десмогенез, несовершенный десмогенез Русакова, синдром Черногубова — Элерса — Данлоса, это группа наследственных системных заболеваний соединительной ткани, вызванных дефектом в синтезе коллагена. Синдром назван в честь двух дерматологов, идентифицировавших его в начале XX века: Эдварда Элерса (1863—1937) из Дании и Генри Александра Данлоса (1844—1912) из Франции[1].

Выделяют дифференцированную и недифференцированную дисплазию соединительной ткани. Дифференцированная дисплазия соединительной ткани включает в себя синдром Элерса-Данлоса

Имеются изоляты с выраженным эффектом родоначальника на протяжении нескольких поколений, в которых больные с синдромом 1-го типа составляют 10% всего населения. Примером такого изолята является село Гобу Абшеронского района Азербайджана, где часто встречается синдром Элерса-Данлоса [2].

Код заболевания по МКБ-10 Q79.

СЭД, это наследственное генетическое заболевание, поражающее соединительную ткань организма. СЭД - типичный пример разнолокусной гетерогенности. Все локусы, мутации в которых вызывают синдром, имеют отношение к синтезу белков волокнистых элементов соединительной ткани (главным образом коллагена). Коллагеновые волокна имеют неправильную форму и расположены неупорядоченно. Патологическим субстратом, отвечающим за формирование симптоматики заболевания, является измененный коллаген [3]. Симптомокомплекс определяется преимущественным поражением различных органов и систем.

Симптомы СЭД включает:

Диагноз устанавливают на основании клинической картины. Наличия таких фенотипических признаков как гипермобильность суставов, повышенная растяжимость кожи, несостоятельность сосудистой стенки, образование грыжевых выпячиваний и др. Изучение анамнеза позволяет заподозрить семейный характер заболевания. Отсутствие сведений об отягощенной наследственности не исключает вертикальной передачи заболевания между поколениями.

Биохимические анализы на содержание кислых аминогликанов, креатинфософокиназы, диметиларгинина и др. имеют вспомогательное значение, но в сочетании со специфической клинической симптоматикой повышают эффективность дифференциальной диагностики.

В качестве значимых диагностических мероприятий рассматриваются проведение биопсионного исследования кожи и ее придатков и генетического тестирования, позволяющие верифицировать диагноз.

Биопсия кожи позволяет идентифицировать тип аномального коллагена, а результаты секвенирования определить наличие характерных мутаций, присущих различным клиническим вариантам ЭДС. [4]. Обнаружение COL3A1, collagen, type III, alpha 1; TNXB,tenascin XB, Fibronectin type III domain containing и других является диагностическим признаком, соответствующим высокому уровню доказательности А.

Методы визуализации: ЭХО-КС, компьютерная томография выявляют наличие аномалий клапанов сердца, дистопии внутренних органов, что может быть связано с классическим и гипермобильным СЭД.

Помимо пациентов с явными проявлениями заболевания у большинства из числа носителей мутации, ответственных за строение коллагена имеется стертая клиническая картина. Микросимптоматика заболевания влияет на качество жизни пациента незначительно.

Терапия в этих случаях назначается для коррекции сосудистой дистонии, вторичной симптоматики со стороны внутренних органов. Сосудистая несостоятельность обуславливает также риски повышенной кровоточивости. Гемостатическая терапия направлена на улучшение функционирования сосудистой стенки: аскорутин, дицинон, антифибринолитики. В случаях оказания экстренной помощи интенсивная гемостатическая терапия: трансфузии тромбоцитов, СЗП, препараты VII фактора, эритроцитарная масса с заместительной целью.

Риски, связанные с беременностью у пациентов СЭД значительно варьируются от случая к случаю. Врачи могут посоветовать некоторым женщинам отказаться от беременности, если они считают, что возможные осложнения могут оказаться фатальными. Осложнения, которые могут возникнуть во время беременности СЭД, включают преждевременные роды и чрезмерное кровотечение во время родов. Кроме того, если ребенок наследует СЭД, дефект плаценты может вызвать обширное кровотечение у матери и опасность для ребенка. Много беременностей СЭД завершаются выкидышем на разных сроках беременности.

Сосудистые варианты СЭД представляет самые потенциально опасные проблемы для беременности. Маточное кровотечение может быть смертельным для матери и почти наверняка требуют гистерэктомии сразу после рождения, если мать выживает. Проведение кесарева сечения особенно рискованно, также как и вагинальные разрывы во время родов могут привести к более серьезным осложнениям для матери, Генетики - консультанты и другие врачи могут помочь объяснить и оценить риск беременности. Шансы успешно родить ребенка без осложнений существуют, как правило, для женщин с нетяжелым течением заболевания [5].

Ведение этих пациентов предполагает междисциплинарный подход. Педиатры, генетики, терапевты, ортопеды, физиотерапевты, специалисты ЛФК, неврологи, кардиологи и другие подключаются на различных этапах жизни пациента и с учетом доминирующих на этот момент клинических симптомов. Своевременное определение типа аномального коллагена призвано обеспечить формирование правильной терапевтической и профилактической программ.

Периодичность контрольных осмотров определяется клиникой заболевания и проводимой терапией.

СЭД сам по себе не является фатальным, и большинство людей с диагнозом умеют жить относительно нормальной жизнью, потому что его симптомы поддаются лечению. А лица с нетяжелыми формами заболевания имеют преимущества в некоторых артистических специальностях в цирке, балете. В тяжелых случаях неизбежна инвалидизация с возможным ограничением не только функциональных возможностей, но и продолжительности жизни.

Основными направлениями профилактики неблагоприятных проявлений СЭД является правильно подобранная физическая нагрузка имеющая целью укрепление мышечного каркаса, предотвращение дислокаций, профилактические курсы лечения у офтальмолога, стоматолога. Жизненное пространство пациента должно быть организовано с максимально возможными мерами предупреждающими травматизм.

При постановке диагноза ФЭС пациент следует направлять на МСЭ для оформления инвалидности случае развития у него калечащих осложнений, нарушающих его нормальную жизнедеятельность.

Исследователи выделяют 10 вариантов СЭД. Шесть основных типов СЭД имеют свои специфические симптомы. Тяжесть этих симптомов вариабильна, иногда незначительный СЭД не диагностируется, а иногда приводит к серьезным проблемам мобильности. Большинство симптомов могут быть объединены в 2 группы: кожные и суставные.

Наиболее распространенные формы (Hypermobility) СЭД, связан с геном COL3A1, collagen, type III, alpha 1; TNXB,tenascin XB, Fibronectin type III domain containing, обусловлен аутосомно-доминантным механизмом наследования. Возникает в результате мутации любого из двух генов, которые вызывают Сосудистый тип и СЭД с дефицитом тенасцина-X. Представлены гипермобильностью суставов, которая поражает 1 из 10000 до 15000 человек, вызывает нестабильность крупных и мелких суставов. Признаки и симптомы могут быть не диагностированы (не признаны) врачами или, как правило, ошибочно диагностированы как фибромиалгия и обычно больным не ставят диагноз, пока не проявятся серьёзные осложнения. Пациенты часто испытывают боли в суставах и конечностях, им свойственно раннее начало остеопороза после 30 лет [6].

A.Классический (Classical) СЭД вызван геном COL5A1, collagen, type V, alpha 1 и другими генами семейства Collagens, затрагивает коллаген типа V, также коллаген типа I; поражает 1 из 20000 до 40000 человек, и характеризуется повышенной растяжимостью кожи, шрамы и раны, не заживают должным образом, геморрагический синдром имеет проявления сосудисто-тромбоцитарного типа кровоточивости, могут формироваться кисты под кожей, явления преждевременного старения, часто возникают доброкачественные новообразования кожи и подкожной клетчатки [7].

A.Сосудистые формы (Vascular) СЭД вызваны аутосомно- доминантным дефектом гена COL3A1 в синтезе коллагена типа III, встречается у 1 из 250 000 человек. Этот тип считается весьма серьезным из- за риска профузных кровотечений из внутренних органов или разрывов кровеносных сосудов. Люди с сосудистыми формами СЭД имеют очень тонкую кожу с просвечивающей кровеносной сетью. Высокие факторы риска, связанные с сосудистыми проявлениями СЭД часто приводит к снижению продолжительности жизни до 50 лет. Остальные три формы СЭД редки, будучи представлены всего приблизительно 100 случаями по всему миру [8].

A.Ахондроплазия (Arthrochalasis) СЭД, который характеризуется дефектом коллагена 1 типа, за счет генов COL1A2 collagen, type I, alpha 2 и COL1A collagen, type I, alpha 1, при этом варианте ребенок может рождаться с врожденным вывихом бедра, было описано только около 30 случаев. Пациенты с этим типом СЭД раннее начало артрита, частое появление на коже кровоподтеков, эластичную кожу и атрофические рубцы.

A-B. Люди с Дерматоспараксис (Дermatosparaxis) СЭД имеют дефектный ген ADAMTS2, ADAM metallopeptidase with thrombospondin type 1 motif, 2, о котором было сообщено в 10 случаях по всему миру, имеют чрезвычайно хрупкую кожу с мягкой, рыхлой текстурой. Они тоже очень восприимчивы к кровоподтекам, при том, что расстройство не препятствует заживлению ран, как это происходит при других формах заболевания [9].

A-B. Наименее распространенной формой (Kyphoscoliosis) СЭД является кифосколиоз, о котором было сообщено лишь в нескольких случаях во всем мире. Представляет собой аутосомно-доминантный дефект, вызывающий недостаток фермента, называемого лизин гидролазой за счет дефектного гена PLOD1, procollagen-lysine, 2-oxoglutarate 5-dioxygenase 1. Слабый мышечный тонус и задержка моторного развития, часто приводит к потере мобильности к 20-30-х годам, являются общими для этого типа СЭД. По мере того как болезнь прогрессирует, позвоночник становится все более изогнутым. Глаза, имеют небольшие роговицы, которые легко повреждаются и разрываются [10].

Обследование в стационаре пациенту проводится только в случае декомпенсации состояния и развития осложнений

Перечень медицинских услуг (МУ) согласно «Номенклатуре услуг в здравоохранении» для диагностики в условиях стационара представлен в таблице 2.

Диагноз устанавливается на основании клинического обследования с привлечением специалистов на междисциплинарной основе, изучения семейного анамнеза, биохимического и генетического обследований, методов визуализации: УЗИ, КТ, рентгена.

Учитывая отсутствие рандомизированных мультицентровых исследований, подбор терапии проводится с учетом клинической картины и выраженности осложнений.

Требования к лекарственной помощи стационарной представлены в заполненной форме, показанной в табл. 3.

Приведенные в форме дозы препаратов являются ориентировочной величиной.

В каждом конкретном случае доза препаратов должна быть подобрана пациенту индивидуально. Эквивалентная курсовая доза – рассчитана для 10 введений препарата; длительность курса должна быть подобрана индивидуально.

Для коррекции основного симптомокомплекса медикаментозная терапия имеет ограниченное применение.

Для коррекции симптомов гипермобильности показаны такие мероприятия как адаптивная физическая культура, физиотерапевтические программы.

Ограничения в соответствии с текущим статусом пациента

Соблюдение пациентами правил личной гигиены. Требования в соответствии с текущим статусом.

При наличии аллергоанамнеза необходимо исключать причинно-значимые продукты питания и медикаменты.

Информированное добровольное согласие пациент (опекун пациента) дает в письменном виде.

Пациенту (опекуну) следует объяснить необходимость и правила режима, диеты, необходимость терапии препаратами гемостатического действия обращения к специалистам смежных специальностей.

Протокол корректируется с учетом параметров функционирования органов и систем.

Не предусмотрены.

Мониторирование проводится в медицинских организациях, оказывающих амбулаторную и стационарную специализированную и ВМП помощь детям и подросткам.

Учреждение, ответственное за мониторирование настоящего протокола, назначают в установленном порядке. Перечень медицинских: учреждений, в которых проводят мониторирование настоящего протокола, определяет ежегодно учреждение, ответственное за мониторирование. Медицинские организации информируют о включении в перечень по мониторированию протокола письменно.

Мониторирование протокола включает в себя:

Исходными материалами при мониторировании являются:

При необходимости при мониторировании стандарта могут быть использованы и иные медицинские и немедицинские документы.

В настоящем протоколе рандомизация (медицинских учреждений, пациентов и т.д.) не предусмотрена.

Информацию о побочных эффектах лекарственных средств, возникших в процессе ведения больных, регистрируют в отчёте.

Оценка выполнения стандарта проводится один раз в год по результатам анализа сведений, полученных при мониторировании. Внесение изменений в протокол проводится в случае получения информации об убедительных данных о необходимости изменений протокола.

Пациент считается включенным в мониторирование при установлении диагноза анемии гемолитической и тромбоцитопении. Исключение из мониторирования проводится в случае невозможности продолжения наблюдения.

В этом случае в отчёте регистрируется причина исключения пациента из протокола.

Оценка качества жизни пациента при выполнении настоящего протокола не предусмотрена.

Расчет затрат на выполнение минимального объема медицинской помощи по протоколу проводят по формуле, утвержденной в установленном порядке. При оценке затрат учитываются все медицинские услуги, лекарственные средства, назначенные пациенту.

При включении в план оказания медицинской помощи услуг и лекарственных средств дополнительного ассортимента они включаются в рассчитываемую общую стоимость выполнения протокола.

При мониторировании стандарта ежегодно проводится сравнение результатов выполнения требований протокола.

В ежегодный отчет о результатах мониторирования включаются количественные результаты, полученные при разработке медицинских карт, и их качественный анализ, выводы, предложения по актуализации протокола.

Отчет представляет в организацию, ответственную за мониторирование настоящего протокола.

Результаты отчета могут быть опубликованы в открытой печати.