ФЕДЕРАЛЬНЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ по диагностике и лечению тромбоцитопатий у детей и подростков

Клиническая картина зависит от качественных и количественных дефектов тромбоцитов -тяжесть геморрагического синдрома может значительно варьироваться. При легкой кровоточивости может отмечаться склонность к синячковости при малых и незначительных травмах, на месте сдавливания резинкой; периодические необильные носовые кровотечения, семейные длительные менструации у женщин и др. В случае развития массивного геморрагического синдрома могут развиваться кровопотери, угрожающие жизни ребенка.

Диагностика тромбоцитопатий имеет свои сложности. Очень часто тромбоцитопатии маскируются носовыми кровотечения, меноррагиями и другими кровотечениями слизистых. Поэтому при наличие в анамнезе кровотечений по микроциркуляторному типу необходимо проводить подробный сбор анамнеза и соответствующие диагностические исследования.

Первым звеном диагностики является подробный сбор анамнеза больного. Обязательным является составление родословной с тщательным сбором сведений о минимальной кровоточивости у родственников. Важными вопросами являются: первый эпизод кровотечения, наличие кровотечения при прорезывании/смене или экстракции зубов; проводилась ли тонзилэктомия, были ли осложнения в виде длительного кровотечения; кровоточивость десен при чистке зубов; наличие носовых кровотечений, если да, то когда появляются/частота/длительность; объем менструации у девочек пубертатного возраста; проводились ли оперативные вмешательства, были ли геморрагические осложнения?

При наличии клинических признаков тромбоцитопатий вторым звеном диагностики является общий анализ крови и подсчет тромбоцитов в ручном режиме в мазке. При тромбоцитопатиях общий анализ крови может не иметь отклонений от нормы. Однако, при изменении размеров тромбоцитов автоматический анализатор может не зафиксировать фактическое их количество, поэтому важно проводить подсчет в ручном режиме с последующей окраской мазков крови по Романовскому- Гимзе. Морфологический анализ тромбоцитов позволит получит дополнительную информацию касательно количества и размеров тромбоцитов, наличия их конгломератов и другие особенности: отсутствие альфа-гранул и общая серая окраска тромбоцитов указывает на болезнь серых тромбоцитов, при включениях в лейкоциты

Несмотря на то, что на сегодняшний день было проведено относительное небольшое количество сравнительных исследований агрегации тромбоцитов у взрослых и детей, на основании имеющих данных мы можем сделать вывод, что различия в агрегации имеется только у детей до 1го года жизни. Дети с 1го года и до 18 лет не имеют специфических возрастных норм как внутри группы, так в сравнении со взрослыми.

Скрининговыми тестами, указывающими на нарушение тромбоцитарного звена гемостаза, являются удлинение времени капиллярного кровотечения (пробы Дьюка, Айви) и PFA-100 (автоматический анализатор функции тромбоцитов).

В случае наличия у пациента в общем анализе крови тромбоцитопении, необходимо оценить размер тромбоцитов. Данная классификация основывает на оценке MPV (mean platelet volume) — среднее значение объема измеренных тромбоцитов, которое измеряется современными гематологическими анализаторами (распределение тромбоцитов по объему). Кроме того, размер тромбоцитов подтверждается при исследовании морфологии тромбоцитов в мазке. Выделяю макро-, нормо- и микротромбоцитопению. Анамнез заболевания позволяет дифференцировать приобретенный и наследственный характер тромбоцитопении. У детей тромбоцитопении чаще являются приобретенными. Дебют заболевания, семейный анамнез, результаты предыдущих анализов крови также позволяют определить характер возникновения тромбоцитопении. Кроме того, наличие сопутствующих заболеваний имеет значимую роль в постановке диагноза: скелетные аномалии (ТАР-синдром), иммунодефицит (синдром Вискотта-Олдрича), болезни почек и потеря слуха (болезни, обусловленные мутацией гена MYH9). Многие тромбоцитопении ассоциированы с нарушением функций тромбоцитов.

Нормоцитарная тромбоцитопения чаще всего ассоциирована с наследственным дефектом мегакариопоэза. Диагностика данной группы больных обязана включать в себя анализ пункции костного мозга для исключения приобретенных причин развития тромбоцитопении (например, инфильтрацию костного мозга), с целью количественного и качественного анализа мегакариоцитарного ростка, а также - наличия аномалий других ростков костного мозга. Тромбоцитопатия у новорожденных является относительно частым явлением и чаще всего связана с пренатальными или перинатальными факторами. Редкие наследственные заболевания, такие как врожденная амегакариоцитарная тромбоцитопения (CAMP), ТАР-синдром и амегакариоцитарная тромбоцитопения с врожденным радиоульнарным синостозом (ATRUS), характеризуются наличием тяжелой тромбоцитопенией с первых дней, которая сохраняется и после окончания неонатального периода. У данной группы больных наблюдается изолированное поражение мегакариоцитарного ростка костного мозга и повышенное количество тромбопоэтина в плазме. Наличие скелетных аномалий позволяет дифференцировать ТАР-синдром и амегакариоцитарную тромбоцитопению с врожденным радиоульнарным синостозом. Для верификации врожденной амегакариоцитарной тромбоцитопении необходимо провести анализ мутаций с-Mpl - гена, кодирующий рецептор тромбопоэтина.

Дети с диагнозом наследственная тромбоцитопатия наблюдаются в специализированных гематологических центрах. Данная группа больных нуждается в корректировке диеты: пища должна быть витаминизирована (витамины С, Р, А), исключаются уксус-содержащие блюда, консервированные продукты с использованием салицилатов, так же рекомендуется включить в рацион арахис. Исключаются препараты, которые вызывают нарушения свойств тромбоцитов: аспирин, ненаркотические противовоспалительные препараты, дезагреганты, антикоагулянты. Проводится санация хронических очагов инфекции, лечение сопутствующих заболеваний, вакцинация против гепатита А и гепатита В.

При развитии легких местных кровотечений возможна их остановка путем компрессии тампоном или салфеткой, пропитанных аминокапроновой или транексамовой кислотой. При развитии кровотечений средней и тяжелой степени необходимо системное введение препаратов: антифибринолитические средства (транексамовая кислота), десмопрессин (DDAVP) и активированный рекомбинантный фактор свертывания крови VII (rVIIa). Жизнеугрожающие состояния часто требуют переливания тромбоцитов с целью компенсации их врожденной дисфункции.

Антифибринолитические препараты - транексамовая кислота, аминокапроновая кислота - ингибируют действие активатора плазмина и плазминогена, обладают гемостатическим действием при кровотечениях, кроме того, оказывают противоаллергический и противовоспалительный эффект за счет подавления образования кининов и других активных пептидов, участвующих в аллергических и воспалительных реакциях. У пациентов с тромбоцитопатиями их чаще всего применяют в случае развития носовых, десневых кровотечений, меноррагии. Также их назначают с целью предупреждения развития кровотечений при проведении малых оперативных вмешательств и стоматологического лечения. Возможен пероральный и внутривенный метод введения. Препаратом выбора в данной группе является транексамовая кислоты. По сравнению с аминокапроновой кислотой она обладает в 8 раз большей антифибринолитической активностью. Доза транексамовой кислоты составляет 15-25 мг/кг перорально 3-4 раза в день или 10 мг/кг внутривенно 3-4 раза в день. Ее также можно использовать для полоскания для рта в случае десневых кровотечений - по 10 мл 5% раствора 4-6 раз в день, в случае заглатывания эквивалентная доза составляет 500 мг. Антифибринолитики противопоказаны при гематурии из-за опасности развития острой почечной недостаточности.

Трансфузия тромбоцитов является краеугольным камнем в терапии наследственных тромбоцитопатий с угрожающими жизни кровотечениями и у пациентов с неэффективной гемостатической терапией неспецифическими препаратами. Больные с тяжелыми наследственными дефектами тромбоцитов (синдром Бернара-Сулье, синдром Вискотта- Олдрича, тромбастения Гланцмана) часто нуждаются в регулярных трансфузиях тромбоцитов, несмотря на риск развития аллоиммунизации либо к HLA антигенам, либо к поверхностным гликопротеинам тромбоцитов (GpI-b-IX-V или aIIb Р3). Развитие рефрактерности к трансфузии характеризуется быстрым нивелированием перелитых тромбоцитов из кровотока и отсутствием терапевтического эффекта. Специалисты United Kingdom Hemophilia Center Doctor’s Organization (UKHCDO) рекомендуют проводить трансфузии тромбоцитов, совместимых по HLA, с целью понижения риска развития аллоиммунизации у данной группы пациентов. Однако, это не всегда возможно, особенно в случае развития острого, жизнеугрожающего кровотечения.

Рекомбинантный активированный фактор свертываемости крови VII (rFVIIa) является эффективным гемостатическим средством у детей и взрослых с диагнозом тромбоцитопатия, особенно у пациентов с тромбастенией Гланцмана и болезнью Бернара-Сулье. В терапевтических дозах rFVIIa напрямую, независимо от тканевого фактора, активирует фактор X на поверхности активированных тромбоцитов, локализованных в зоне повреждения. Это приводит к образованию из протромбина тромбина в большом количестве независимо от тканевого фактора. Другими словами, фармакодинамический эффект фактора VIIa заключается в усиленном местном образовании фактора Ха, тромбина и фибрина. rFVIIa является препаратом выбора у больных тромбастенией Гланцмана с аллоиммунизацией или с рефрактерностью к трансфузиям тромбоцитов. Стартовая доза составляет 90 мкг/кг с повторным введением каждые 2-3 часа до момента остановки кровотечения. Однако, на сегодняшний день нет достаточного объема клинический данных об эффективности действия препарата у больных с тромбоцитопатиями.

Пациенты с тромбоцитопатиями должны проходить регулярные диспансеризации, независимо от наличия геморрагических эпизодов. Осмотр педиатра и гематолога минимум 1 раз в 6 месяцев, осмотр отоларинголога и стоматолога минимум 1 раз в год.

Кроме того, необходимо проводить лабораторный контроль - общий анализ крови, общий анализ мочи, коагулограмма, агрегация тромбоцитов с АДФ,эпинефрином, коллагеном, арахидоновой кислотой, тромбоксаном - минимум 1 раз 6 месяцев.

Мониторирование проводится в медицинских организациях, оказывающих стационарную педиатрическую помощь больным.

Учреждение, ответственное за мониторирование настоящего протокола, назначают в установленном порядке. Перечень медицинских: учреждений, в которых проводят мониторирование настоящего протокола, определяет ежегодно учреждение, ответственное за мониторирование. Медицинские организации информируют о включении в перечень по мониторированию протокола письменно.

Мониторирование протокола включает в себя:

Исходными материалами при мониторировании являются:

При необходимости при мониторировании стандарта могут быть использованы и иные медицинские и немедицинские документы.

В настоящем протоколе рандомизация (медицинских учреждений, пациентов и т.д.) не предусмотрена.

Информацию о побочных эффектах лекарственных средств, возникших в процессе ведения больных, регистрируют в отчёте.

Оценка выполнения стандарта проводится один раз в год по результатам анализа сведений, полученных при мониторировании. Внесение изменений в протокол проводится в случае получения информации при получении убедительных данных о необходимости изменений требований протокола обязательного уровня.

Пациент считается включенным в мониторирование при установлении диагноза ИТП. Исключение из мониторирования проводится в случае невозможности продолжения наблюдения.

В этом случае в отчёте регистрируется причина исключения пациента из протокола.

Оценка качества жизни пациента при выполнении настоящего протокола не предусмотрена.

Расчет затрат на выполнение минимального объема медицинской помощи по протоколу проводят по формуле, утвержденной в установленном порядке. При оценке затрат учитываются все медицинские услуги, лекарственные средства, назначенные пациенту. При включении в план оказания медицинской помощи услуг и лекарственных средств дополнительного ассортимента они включаются в рассчитываемую общую стоимость выполнения протокола.

При мониторировании стандарта ежегодно проводится сравнение результатов выполнения требований протокола.

В ежегодный отчет о результатах мониторирования включаются количественные результаты, полученные при разработке медицинских карт, и их качественный анализ, выводы, предложения по актуализации протокола.

Отчет представляет в организацию, ответственную за мониторирование настоящего протокола.

Результаты отчета могут быть опубликованы в открытой печати.