output11x1

ФЕДЕРАЛЬНЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ по диагностике и лечению приобретенной апластической анемии у детей

Издание официальное

Москва

2015

Настоящие Федеральные клинические рекомендации разработаны в соответствии с Национальным Стандартом Российской Федерации Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии ГОСТ Р 56034-2014 «Клинические рекомендации (протоколы лечения). Общие положения», Москва, Стандартинформ, 2014.

Сведения о стандарте

РАЗРАБОТАН: Общественная организация Национальное общество детских гематологов, онкологов; ФГБУ «ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России
АВТОРЫ: Румянцев А.Г., Масчан А.А.

1. Область применения

Настоящий стандарт устанавливает клинические рекомендации (протокол лечения) диагностики и лечения приобретенной апластической анемии (ПАА) (далее – протокол), определяющий объем и показатели качества выполнения медицинской помощи больному при риске развития анемического синдрома у пациентов с данным заболеванием.

Настоящий стандарт предназначен для применения медицинскими организациями и учреждениями федеральных, территориальных и муниципальных органов управления здравоохранением, систем обязательного и добровольного медицинского страхования, другими медицинскими организациями различных организационно-правовых форм деятельности, направленной на оказание медицинской помощи.

2. Нормативные ссылки

В настоящем стандарте использована ссылка на следующий стандарт: ГОСТ Р 56034 – 2014 Клинические рекомендации (протоколы лечения). Общие положения.

П р и м е ч а н и е ─ При пользовании настоящим стандартом целесообразно проверить действие ссылочных стандартов в информационной системе общего пользования ─ на официальном сайте Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии в сети Интернет или по ежегодному информационному указателю «Национальные стандарты», который опубликован по состоянию на 1 января текущего года, и по выпускам ежемесячного информационного указателя «Национальные стандарты» за текущий год. Если заменён ссылочный стандарт, на который дана недатированная ссылка, то рекомендуется использовать действующую версию этого стандарта с учётом всех внесенных в данную версию изменений. Если заменен ссылочный стандарт, на который дана датированная ссылка, то рекомендуется использовать версию этого стандарта с указанным выше годом утверждения (принятия). Если после утверждения настоящего стандарта в ссылочный стандарт, на который дана датированная ссылка, внесено изменение, затрагивающее положение, на которое дана ссылка, то это положение рекомендуется применять без учета данного изменения. Если ссылочный стандарт отменен без замены, то положение, в котором дана ссылка на него, рекомендуется применять в части, не затрагивающей эту ссылку.

3. Общие положения

Протокол ведения больных «Диагностика и лечение приобретенной апластической анемии » разработан для решений следующих задач:

определения алгоритмов диагностики и последующей терапии пациентов с ПАА.
унификации расчетов затрат на медицинскую помощь, разработки программ обязательного медицинского страхования и тарифов на медицинские услуги;
осуществления контроля объемов, доступности и качества медицинской помощи, оказываемой пациенту В медицинской организации, в том числе в рамках государственных гарантий обеспечения граждан бесплатной медицинской помощью.

В настоящем стандарте используется унифицированная шкала оценки убедительности доказательств применения медицинских технологий в соответствии с ГОСТ Р 56034.

3.1 Ответственный исполнитель

А.А. МАСЧАН, ДОКТОР МЕДИЦИНСКИХ НАУК, ЗАМЕСТИТЕЛЬ ДИРЕКТОРА ПО НАУКЕ ФГБУ «ФНКЦ ДГОИ ИМ. ДМИТРИЯ РОГАЧЕВА» МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИИ

РЕЦЕНЗИРОВАНИЕ И ОБСУЖДЕНИЕ СОДЕРЖАНИЯ КЛИНИЧЕСКИХ РЕКОМЕНДАЦИЙ ПРОВОДИЛОСЬ НА ЗАСЕДАНИЯХ РАБОЧИХ ГРУППП СПЕЦИАЛИСТОВ, СОВЕЩАНИЯХ, СЪЕЗДАХ В 2012-2014ГГ.

3.2 Нозологические единицы

D61.1 Медикаментозная апластическая анемия;
D61.3 Идиопатическая апластическая анемия;
D61.9 Апластическая анемия неуточненная.

3.3 Определение

Приобретенная апластическая анемия (ПАА) - заболевание, характеризующееся различной тяжести панцитопенией (редко - бицитопенией), не имеющей тенденции к спонтанному восстановлению, при сниженной клеточности костного мозга и отсутствии цитологических, цитогенетических и молекулярно-генетических признаков острого лейкоза, миелодиспластического синдрома или миелофиброза, а также гепатоспленомегалии и массивной лимфаденопатии. При этом необходимо исключение генетически детерминированных синдромов, характеризующихся идентичными нарушения гемопоэза - анемии Фанкони, врожденного дискератоза, амегакариоцитарной тромбоцитопении, синдрома Швахмана-Даймонда, ретикулярного дисгенеза и других, более редких форм апластических анемий.

3.4. Основная информация

Приобретенная апластическая анемия является редким заболеванием и встречается с частотой 2-6 на 1000 000 детского населения в год. Возрастных пиков заболеваемости не наблюдается. Заболевание практически с одинаковой частотой поражает детей обоего пола. Подавляющее большинство случаев приобретенной апластической анемии не поддается этиологической идентификации и классифицируется как идиопатические. На долю приобретенной апластической анемии с известной этиологией приходится 10-20% случаев; большинство этих случаев являются гепатит-ассоциированными.

Классификация

Современная классификация приобретенных трехростковых аплазий построена по этиологическому принципу

Классификация приобретенных АА

Идиопатические апластические анемии
Вторичные апластические анемии

Радиация

Лекарства и токсины

Вызывающие дозозависимую АА
Вызывающие идиосинкратическую АА

Поствирусные

Гепатит
Вирус Эпштейна-Барр
Вирус иммунодефицита человека
Парвовирус В19 у пациентов с иммунодефицитом.

На фоне иммунных заболеваний

Гипогаммаглобулинемия (ОВИН, с-м Ниймеген, Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром)

Болезнь «трансплантат-против-хозяина» Эозинофильный фасциит Тимома и карцинома тимуса

Критерии диагноза

Диагноз приобретенной АА ставится на основании следующих признаков:

Стойкое - более двух недель - снижение показателей минимум двух из трех линий периферической крови
- Тромбоциты менее 140 х 10⁹/л
- Гранулоциты менее 1,5 х 10⁹/л (для детей младше 5 лет - менее 1 х 10⁹/л)
- Гемоглобин менее 110 г/л
Отсутствие в пунктатах костного мозга лейкемических клеток острого лимфобластного или острого миелобластного лейкоза или других опухолевых клеток (нейробластома, рабдомиосаркома, лимфома).
Снижение клеточности костного мозга менее 50% по данным трепанобиопсии или нормальной клеточности при ее лимфоцитарном составе; в отсутствии лейкемических или других опухолевых клеток
Отсутствие в пунктатах костного мозга явных признаков гипопластического миелодиспластического синдрома - трехлинейной дисплазии, микромегакариоцитов и отсутствия цитогенетических нарушений, характерных для миелодиспластического синдрома. При этом значимое увеличение размеров печени и/или селезенки в момент клинической манифестации говорит о другой этиологии панцитопении.

Классификация АА по тяжести

В зависимости от степени снижения показателей крови выделяют следующие формы приобретенной апластической анемии:

Сверхтяжелая
Тяжелая
Нетяжелая (средней тяжести)

Сверхтяжелая приобретенная апластическая анемия:

Клеточность костного мозга по данным трепанобиопсии < 25% (или клеточность >25% но <50% при содержании миелоидных элементов (т.е. исключая лимфоциты и плазмоциты) <30%) и 2 или более из следующих показателей:

Нейтрофилы < 0,2 х 10⁹/л
Тромбоциты < 20 х 10⁹/л
Корригированный ретикулоцитоз < 1% (менее 40 000/мкл)

Тяжелая приобретенная апластическая анемия

Клеточность костного мозга по данным трепанобиопсии < 25% (или клеточность 25%-50% при содержании миелоидных элементов (т.е. исключая лимфоциты и плазмоциты) костного мозга < 30% и 2 или более из следующих показателей:

Нейтрофилы > 0,2 х 10⁹/л, но <0,5 х 10⁹/л
Тромбоциты < 20 х 10⁹/л /мкл
Корригированный ретикулоцитоз < 1% (или менее 40 000/мкл при автоматизированном подсчете)

Нетяжелая приобретенная апластическая анемия

Все остальные случаи, не соответствующие критериям тяжелой и сверхтяжелойй АА классифицируются как нетяжелая (среднетяжелая) АА.

При наличии необходимости в регулярных трансфузиях эритроцитной массы или тромбоконцентрата или только тромбоконцентрата апластическая анемия не может считаться нетяжелой.

3.5. Диагностика ПАА

Диагностика приобретенной апластической анемии должна и может быть проведена быстро и включает в основном простые, рутинно выполняемые исследования. Цель диагностики - документация диагноза приобретенной апластической анемии, определение тяжести заболевания и получение информации, необходимой для планирования дальнейшего лечения пациента.

Анамнез

Является важной частью диагностической процедуры. Необходимыми вопросами, ответы на которые необходимо получить во время сбора анамнеза являются:

Перенесение ребенком острого гепатита неустановленной этиологии (не А, не В, не С) в интервале 6 месяцев до настоящего заболевания
Наличие болей в костях
Наличие опухания суставов и суставных болей
Наличие в анамнезе лихорадки неясной этиологии
Перенесенные инфекционные заболевания и применявшиеся медикаментозные препараты в течение последних 6 месяцев
Контакт с растворителями, лаками, красками
Наличие гематологических заболеваний в семье

Физикальное обследование

Позволяет заподозрить генетические синдромы, характеризующиеся апластической анемией (анемия Фанкони, врожденный дискератоз), выявить изменения, характерные для острых лейкозов и солидных опухолей, а также оценить степень выраженности геморрагического синдрома и наличие инфекционных поражений, т.е. оценить непосредственную угрозу жизни пациента.

Необходимо обратить особое внимание на:

Аномалии строения лица (треугольное лицо, маленькие глаза, эпикант, мелкие черты лица, микроцефалия) и конечностей (аномалии 1-го пальца кистей, форму tenar, шестипалость, синдактилия, клинодактилия)
Наличие особенностей пигметация кожи (пятна цвета «кофе с молоком», ретикулярная гиперпигментация, гиперпигментация)
Наличие дистрофии ногтей, особенно на пальцах ног
Цвет и строение волос (преждевременное поседение, поредение, ломкость, тонкость)
Признаки геморрагического синдрома (кожа, слизистые полости рта, конъюнктива глаз)
Наличие лейкоплакии слизистых рта
Слезотечение
Размеры печени и селезенки
Степень увеличения, количество, локализация и характеристики лимфатических узлов
Наличие гипоспадии

Лабораторная диагностика

Общий клинический анализ крови: уровень гемоглобина; количество эритроцитов; количество лейкоцитов; ручной (!) подсчет лейкоцитарной формулы; количество тромбоцитов; ретикулоцитоз
Морфологическое исследование костного мозга.

Аспирация костного мозга выполняется под общей анестезией

Приготавливаются препараты костного мозга, полученного из трех анатомически различных точек (передние и задние верхние ости подвздошной кости). У детей до года возможно использование для пункции бугристости большеберцовой кости и, в редких случаях, пяточной кости. Пункция грудины категорически запрещена. Из каждой «точки» изготавливается 10 мазков, которые высушиваются на воздухе при комнатной температуре. Три мазка из каждой точки окрашиваются азур-эозином по Романовскому-Гимзе, остальные - по показаниям, в зависимости от результатов подсчета миелограммы.

Иммунофенотипирование, цитохимическое, цитогенетическое и молекулярногенетическое исследование клеток костного мозга. Выполняются только при наличии данных морфологического исследования, позволяющих заподозрить острый лейкоз или миелодиспластический синдром.
Иммунофенотипирование лейкоцитов периферической крови. Является обязательным при повышении уровня лактатдегидрогеназы, билирубина и наличии клинических признаков гемолиза. В этом случае выполняется исследование маркеров синдрома пароксизмальной ночной гемоглобинурии.
Трепанобиопсия костного мозга. Выполняется из верхнего заднего гребня подвздошной кости под общей анестезией одновременно с пункциями костного мозга. Трепанобиоптат после получения помещается в 4% раствор формалина с буфером.
Биохимический анализ крови. Обязательно исследуются уровни мочевины, креатинина, общего билирубина и его фракций, АлАТ, АсАТ, ЛДГ, щелочной фосфатазы, глюкозы, К+, Na+, Ca++.
Определение группы крови и Резус-фактора
Коагулограмма: фибриноген, АЧТВ, ПИ и МНО
HLA-типирование пациента, сиблингов и родителей (серологическое или молекулярное)
Серологическое исследование маркеров гепатитов гепатитов А, С, В, D (при наличии HBsAg).

Неинвазивная инструментальная диагностика

Ультразвуковое исследование органов брюшной полости, забрюшинного пространства и малого таза.
Рентгенография грудной клетки в прямой проекции, при необходимости - отдельных участков скелета
Компьютерная рентгеновская томография грудной клетки (при наличии кашля, тахипноэ, симптомов бронхообструкции и болей в грудной клетке)
Электрокардиография
Эхокардиография

Специфическая диагностика

Проведение пробы на гиперчувствительность лимфоцитов периферической крови с диэпоксибутаном

4 Модель пациента

4.1 Модель пациента 1.

Обязательная составляющая модели

Описание составляющей

Нозологическая форма

Медикаментозная апластическая анемия;
Идиопатическая апластическая анемия;
Апластическая анемия неуточненная.

Стадия заболевания

Вне зависимости от стадии заболевания

Фаза заболевания

Вне зависимости от фазы заболевания

Осложнения

Вне зависимости от осложнений

Код по МКБ-10 [1]

D61.1; D61.3 ; D61.9

4.1.1 Критерии и признаки, определяющие модель пациента

Стойкое - более двух недель - снижение показателей минимум двух из трех линий периферической крови
- Тромбоциты менее 140 х 10⁹/л
- Гранулоциты менее 1,5 х 10⁹/л (для детей младше 5 лет - менее 1 х 10⁹/л)
- Гемоглобин менее 110 г/л
Отсутствие в пунктатах костного мозга лейкемических клеток острого лимфобластного или острого миелобластного лейкоза или других опухолевых клеток (нейробластома, рабдомиосаркома, лимфома).
Снижение клеточности костного мозга менее 50% по данным трепанобиопсии или нормальной клеточности при ее лимфоцитарном составе; в отсутствии лейкемических или других опухолевых клеток
Отсутствие в пунктатах костного мозга явных признаков гипопластического миелодиспластического синдрома - трехлинейной дисплазии, микромегакариоцитов и отсутствия цитогенетических нарушений, характерных для миелодиспластического синдрома. При этом значимое увеличение размеров печени и/или селезенки в момент клинической манифестации говорит о другой этиологии панцитопении.

4.1.2 Требования к профилактике стационарной

Перечень медицинских услуг (МУ) согласно «Номенклатуре услуг в здравоохранении» для профилактики в стационаре представлен в таблице 1.

Таблица 1. Профилактика в стационаре
Код МУ	Наименование МУ	Частота предоставления	Кратность выполнения
А01.12.001	Сбор анамнеза и жалоб	1	10
А11.01.002	Подкожное введение лекарств и растворов	1	31
А11.05.001	Взятие крови из пальца	1	3
А11.12.009	Взятие крови из периферической вены	1	2

4.1.3 Требования к лекарственной помощи стационарной

Общими условиями лечения пациента с приобретенной апластической анемией, независимо от метода лечения, являются:

Установка центрального венозного катетера из поливинилхлорида или полиуретана для обеспечения его долговременного стояния.
Тщательная медикаментозная профилактика инфекций (см. ниже)
Адекватная трансфузионная терапия препаратами эритроцитной массы и тромбоконцентрата
Система организационных и медикаментозных мер по профилактике инфекций:
- уход за ротовой полостью: 4 раза в день полоскание полости рта дезинфицирующими растворами (например, водным раствором хлоргексидина 0,05%, раствором органического йода).
- запрет на взятие анализов крови из пальца и внутримышечные инъекции.
- тщательный, но щадящий уход за зубами и деснами; использование только мягких зубных щёток или ротового душа; при кровоточивости десен и слизистых, некрозах и изъязвлениях слизистых, использование зубных щёток должно быть исключено, вместо этого применяется обработка рта раствором хлоргексидина и вяжущими средствами.
- гигиена кожи: ежедневное мытье под душем или обтирание водным раствором хлоргексидина, обработка мацераций и повреждений дезинфицирующими средствами.
- обязательна строгая личная гигиена родителей и посетителей, антисептическая обработка рук персонала при входе в палату

Трансплантация гемопоэтических клеток

Трансплантация гемопоэтических клеток проводится в центрах, лицензированных для проведения таких трансплантаций.

Содержание пациента.

Пациент изолируется в палату, оснащенную НЕРА-фильтрами с ламинарным потоком воздуха или без такового. Смена стерильного постельного белья производится не реже одного раза в сутки или чаще, в случае его загрязнения. Пациент получает низкобактериальную пищу - т.е. тщательно кулинарно обработанную, с исключением сырых овощей и фруктов, сырокопченостей, конфет, чипсов, «живых» йогуртов и других кисломолочных продуктов, содержащих живые бактерии.

Профилактика инфекций

Профилактика грибковых инфекций

Флюконазол 5 -8 мг/кг на два приема внутрь или в/в или позаконазол в суспензии 15 мг/кг сут внутрь на три приема до стойкого восстановления гранулоцитов выше 0,5 х 10⁹/л. При развитии болезни «трансплантат-против-хозяина» противогрибковая профилактика проводится до окончания приема глюкокортикоидов.

Профилактика пневмоцистной пневмонии

Триметоприм/сульфометоксазол 20 мг/кг по сульфометоксазолу 3 дня подряд в неделю до трансплантации (дни —10,-9,—8 и —3,-2,-1) и со дня +21. Проводится в течение всего проведения иммуносупрессивной терапии, прекращается через месяц после окончания медикаментозной иммуносупрессии.

Профилактика поражений, вызываемых вирусом простого герпеса и вирусом VZV

Ацикловир 250 мг/м каждые 8 часов в/в со дня (0) или ранее при возникновении стоматита; проводится до появления возможности приема внутрь, далее 1500 мг/м в сутки до 100 дней после трансплантации, далее - по показаниям.

Альтернатива: валацикловир по 20 мг/кг х 2 раза в день внутрь

Мониторинг и профилактика ЦМВ-инфекции

Мониторинг уровня вирусной ДНК с помощью количественной полимеразной цепной реакции - проводится еженедельно после наступления приживления трансплантата до дня + 100. При превышении числа копий ЦМВ - генома более 10 000/мкл - упреждающее лечение ганцикловиром внутривенно в дозе 10 мг/кг в сутки (на два введения) в течение 2-х недель с еженедельным мониторингом CMV- виремии количественным методом. При развитии болезни «трансплантат-против- хозяина» еженедельный мониторинг проводится и после дня +100 до восстановления числа CD4(+) Т-лимфоцитов > 200/мкл

Кондиционирование

Рекомендуется один из двух режимов, основанных на сочетании циклофосфамида и антитимоцитарного глобулина (АТГ).

Режим 1
	Разовая доза	Курсовая доза	Дни введения
Циклофосфамид	50 мг/кг	200 мг/кг	-5,-4,-3,-2
АТГ
лошадиный	30 мг/кг	90 мг/кг	-3,-2,-1
кроличий (Genzyme)	2,5 мг/кг	7,5 мг/кг	-3,-2,-1
кроличий (Fresenius)	20 мг/кг	60 мг/кг	-3,-2,-1

Режим 1

Разовая доза

Курсовая доза

Дни введения

Циклофосфамид

50 мг/кг

200 мг/кг

-5,-4,-3,-2

АТГ

лошадиный

30 мг/кг

90 мг/кг

-3,-2,-1

кроличий (Genzyme)

2,5 мг/кг

7,5 мг/кг

-3,-2,-1

кроличий (Fresenius)

20 мг/кг

60 мг/кг

-3,-2,-1

Режим 2
	Разовая доза	Курсовая доза	Дни введения
Циклофосфамид	25 мг/кг	100 мг/кг	-5,-4,-3,-2
Флюдарабин	25 мг/м²	100 мг/м²	-5,-4,-3,-2
АТГ лошадиный	25 мг/кг	100 мг/кг	-4,-3,-2,-1

Режим 2

Разовая доза

Курсовая доза

Дни введения

Циклофосфамид

25 мг/кг

100 мг/кг

-5,-4,-3,-2

Флюдарабин

25 мг/м²

100 мг/м²

-5,-4,-3,-2

АТГ лошадиный

25 мг/кг

100 мг/кг

-4,-3,-2,-1

Источник стволовых клеток

Предпочтительный источник гемопоэтических клеток для пересадки -костный мозг. Оптимальная клеточность трансплантата - > 3х10 клеток /кг веса тела реципиента. Костный мозг забирается в антикогулянт состоящий из ACDA (объемное соотношение к костному мозгу 1:9) и гепарина (финальная концентрация 10 ЕД/мл).
При противопоказаниях у донора к забору КМ или риске сбора объема костного мозга, недостаточного для безопасной пересадки -например, при маловесном доноре и крупном реципиенте, используются G-CSF мобилизованные гемопоэтические клетки периферической крови. Требование к трансплантату —количество CD34(+) клеток—5-10 х 10⁶/кг веса тела реципиента.

Профилактика отторжения трансплантата и болезни «трансплантат-против-хозяина»

Циклоспорин А 3 мг/кг в сутки со дня -1 постоянной внутривенной инфузией или по 1,5 мг/кг х 2 раза в сутки инфузией длительностью 3 часа. После приживления трансплантата и возможности полноценного приема препарат переводится на прием через рот. Длительность приема полной дозы CsA при отсутствии РТПХ — 12 месяцев после ТКМ, после чего препарат отменяется по 10% в неделю.
Метотрексат 10 мг/м² внутривенно дни +1, +3 и +6
Вместо метотрексата возможно использование микофенолата в дозе 25 мг/кг в сутки или микофенолата мофетила в дозе 30 мг/кг сут на 2 приема со дня +1 до дня +60

Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор

Плановое применение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (ленограстим или филграстим) у реципиентов аллогенной трансплантации гемопоэтических клеток не рекомендуется. Показанием для назначения гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г - КСФ) является активная инфекция на момент начала кондиционирования, отсутствие приживления трансплантата ко дню +28 после проведения трансплантации или в более ранние сроки при наличии клинически или лабораторно доказанной грибковой или бактериальной инфекции, резистентной к адекватной антибактериальной терапии. Разовая доза Г- КСФ составляет 5 мкг/кг. Препарат вводится подкожно ежедневно (при внутривенном введении доза повышается до 10 мкг/кг в сутки) до достижения уровня гранулоцитов выше 5 х 10⁹/л, после чего одномоментно отменяется.

Трансфузионная терапия

Все клеточные компоненты крови — эритроцитная масса, тромбоконцентрат, гранулоцитарная взвесь - должны быть облучены в дозе 25 Гй. Эритроцитная масса и тромбоцитарный концентрат должны быть лейкодеплетированы либо во время процедуры получения либо после получения фильтрами IV поколения. Применение «прикроватных» фильтров не снижает риска аллоиммунизации.

тромбовзвесь переливается в каждый из дней введения антитимоцитарного глобулина незадолго до начала инфузии последнего. В дальнейшем тромбовзвесь переливается для поддержания тромбоцитов на уровне > 20 х 10⁹/л. При наличии угрожающего геморрагического синдрома тромбовзвесь переливается независимо от числа тромбоцитов.
эритроцитная масса переливается для поддержания Нв на уровне > 80 г/л

Принципы лечения инфекций у реципиентов трансплантации гемопоэтических клеток

При развитии лихорадки неясной этиологии немедленно назначается стандартная антибактериальная терапия, базирующаяся на Р-лактамном антибиотике с выраженной активностью против Грам(-) бактерий, в т.ч. синегнойной палочки: цефепим, или пиперациллин/тазобактам. При «неосложненной» лихорадке неясной этиологии (хорошее самочувствие, нормотензия, отсутствие органной дисфункции, отсутствие тахикардии при нормализации температуры под влиянием антипиретиков или несоответствие температуры и частоты сердечных сокращений) возможна монотерапия Р-лактамом. При наличии ознобов, плохого самочувствия, некротического поражения полости рта, выраженной тахикардии, любой органной дисфункции или гипотензии назначается комбинированная антибактериальная терапия либо двумя (Р-лактам + ванкомицин) либо тремя препаратами (Р-лактам +амикацин+ ванкомицин).

При идентификации возбудителя —коррекция антимикробной терапии в зависимости от чувствительности. При сохранении лихорадки в течение 72-96 часов производится смена бета-лактама на карбапенем и назначается эмпирическая антигрибковая терапия эхинокандином. При наличии любой респираторной симптоматики (кашель, одышка, боли в груди) —немедленно выполняется КТ грудной клетки и при наличии любых очаговых изменений — назначение лечения, направленного на Aspergillus (вориконазол или вориконазол в сочетании с антимикотиком другого ряда).

Лабораторный мониторинг у реципиентов трансплантации гемопоэтических клеток

В Клинический анализ крови с подсчетом тромбоцитов До приживления трансплантата – ежедневно. В дальнейшем - в зависимости от динамики гемограммы

Биохимический анализ крови с обязательным определением К+, мочевины, креатинина, билирубина, АлАТ, АсАТ: до приживления трансплантата - ежедневно, после приживления в течение 2-4 недель —два раза в неделю, далее 1 раз в неделю

Мониторинг концентрации циклоспорина А

Проводится еженедельно. Концентрация циклоспорина А должна составлять 300 — 500 нг/мл при постоянном внутривенном введении и 150-250 нг/мл при приеме внутрь или интермиттирующем введении. Проба забирается из периферической вены через 12 часов после непосредственно перед очередным приемом (введением) препарата при интермиттирующем режиме («резидуальный уровень») и в любой момент при постоянной внутривенной инфузии. Коррекция дозы циклоспорина А при выходе за границы «терапевтического интервала» осуществляется с учетом линейной зависимости дозы и концентрации.

Иммуносупрессивная терапия

Условия проведения комбинированной иммуносупрессивной терапии.

Пациенты изолируются в индивидуальные палаты. До повышения гранулоцитов более 0,5 х 10⁹/л вся пища, за исключением свежих фруктои овощей должна быть глубоко кулинарно обработана (варка, тушение, запекание). Запрещаются копчености и сырокопчености. Разрешаются фрукты и овощи в твердой кожуре, (огурцы, помидоры, яблоки, груши) которые могут быть вымыты с мылом. Лиственные овощи и любые ягоды и необрабатываемые фрукты (виноград, персики, абрикосы, гранаты, экзотические плоды, дыни, арбузы) запрещены. При отсутствии диареи разрешаются стерилизованные молочные и молочнокислые продукты (срок годности на упаковке - более 1 месяца). Запрещаются любые кисломолочные продукты с живыми культурами.

Медикаментозное лечение

Антитимоцитарный глобулин лошадиный вводится в течение 4-х дней подряд по 40 мг/кг на введение (курсовая доза 160 мг/кг) У больных с рецидивом приобретенной апластической анемии может использоваться кроличий АТГ (Genzyme) в разовой дозе 3,75 мг/кг в течение 5 дней (суммарная доза 18,75 мг/кг). Суточная доза антитимоцитарного глобулина вводится в течение 8-10 часов При отсутствии как минимум парциального гематологического ответа через 90- 120 дней от проведения первого курса рекомендуется проведение повторного курса лечения либо лошадиным либо кроличьим антитимоцитарным глобулином.
Циклоспорин А назначается в стартовой дозе 4-5 мг/кг внутрь на 2 приема на следующий день после окончания курса антитимоцитарного глобулина . Если лечение АТГ откладывается (например, из-за отсутствия препарата), циклоспорин А назначается сразу по установлении диагноза апластической анемии и, в дальнейшем, не прерывается на фоне введения АТГ. Доза циклоспорина А подбирается таким образом, чтобы его концентрация в цельной крови, измеренная до приема («резидуальная концентрация») составляла 120 - 300 нг/мл . Уровень циклоспорина А мониторируется в первый раз через 4-7 дней после начала его приема. Модификация дозы в первые две недели проводится, только если уровень существенно превышает границу «терапевтического» интервала. Если Циклоспорин А назначается совместно с препаратами ингибирующими его инактивацию (итраконазол, вориконазол, позаконазол, эритромицин и т.д.) следует ожидать более быстрого установления терапевтических концентрации и большей вероятности их превышения. Мониторинг у таких больных должен проводиться чаще. Минимальный курс лечения полной дозой Циклоспорина А - 18 месяцев и не менее года от достижения плато гематологического ответа. Снижение дозы Циклоспорина А проводится по 5% от дозы на момент начала снижения в две недели- т.е. полная отмена осуществляется не ранее 72-й недели от начала терапии. При ухудшении гематологических показателей доза циклоспорина А вновь повышается до достижения вышеуказанного терапевтического уровня препарата.
Метилпреднизолон в дозе 1 мг/кг сут внутривенно или внутрь, разделенной на 3 приема назначается с 1 до 14 дня от начала введения антитимоцитарного глобулина. Первое введение метилпреднизолона начинается за 1 час до начала инфузии антитимоцитарного глобулина. В случае развития признаков сывороточной болезни доза метилпреднизолона может повышаться до 2 мг/кг в сутки, но в целом, подобное повышение не рекомендуется, поскольку сывороточная болезнь чаще всего является самоограниченным синдромом, длящимся в среднем 4-7 дней.
Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор. Применение Г-КСФ (ленограстима или филграстима) не является обязательным элементом протокола, поскольку рандомизированные исследования не показали преимуществ в частоте ответа и выживаемости у реципиентов Г-КСФ. Показанием для назначения Г-КСФ является наличие клинически или микробиологически доказанной инфекции. Разовая доза гранулоцитарного колониестимулирующего фактора составляет 5 мкг/кг подкожно. Препарат вводится ежедневно до достижения уровня гранулоцитов выше 5 х 10⁹/л, переходят на введение через день, при сохранении адекватного гранулоцитарного ответа: подъем на следующий день после введения выше 3000/мкл и отсутствие падения в день введения ниже 1000/мкл - доза препарата уменьшается вдвое. В дальнейшем дозу и кратность введения подбирают, чтобы в день введения G-CSF уровень гранулоцитов был не менее 1000/мкл. Вероятность повышения гранулоцитов при лечении G-CSG составляет 70-75%, в среднем повышение гранулоцитов выше 500/мкл достигается через 2-3 недели от начала лечения препаратом. Альтернативой стандартным препаратам Г-КСФ является пегфилграстим, который вводится в дозе 100 мкг/кг 1 раз в 3 недели.

Трансфузионная терапия

Все клеточные компоненты крови — эритроцитная масса, тромбоконцентрат, гранулоцитарная взвесь - должны быть облучены в дозе 25 Гр.

тромбовзвесь переливается в каждый из дней введения антитимоцитарного незадолго до начала инфузии последнего. В дальнейшем тромбовзвесь переливается для поддержания тромбоцитов на уровне > 20 х 10⁹/л. При наличии угрожающего геморрагическом синдроме тромбовзвесь переливается независимо от числа тромбоцитов.
эритроцитная масса переливается для поддержания Нв на уровне > 80 г/л

Профилактика и лечение инфекций

Антимикробная профилактика:
- Антибактериальная и противовирусная профилактика не рекомендуется. Также не рекомендуется профилактика пневмоцистой пневмонии, за исключением случае длительной стероидной терапии до начала комбинированной иммуносупрессивной терапии.
Все пациенты АА получают профилактику инвазивных микозов по выбору лечащего врача до повышения гранулоцитов выше 500/мкл: Суточные дозы антимикотиков: позаконазол 15 мг/кг в сутки в три приема (с едой) для детей младше 8 лет, по 200 мг х 3 раза у детей старше 8 лет; флюконазол 5-8 мг/кг (в 1 прием).
До отмены глюкокортикоидов все больные с тяжелой и сверхтяжелой АА должны считаться «пациентами в агранулоцитозе» независимо от числа гранулоцитов в гемограмме.

При развитии лихорадки неясной этиологии у пациентов, у которых уровень гранулоцитов не достиг 1000/мкл, немедленно назначается стандартная антибактериальная терапия, базирующаяся на Р-лактамном антибиотике с выраженной активностью против синегнойной палочки: цефепим, цефоперазон/сульбактам, или пиперациллин/тазобактам. При «неосложненной» лихорадке неясной этиологии (хорошее самочувствие, нормотензия, отсутствие органной дисфункции, отсутствие тахикардии при нормализации температуры под влиянием антипиретиков или несоответствие температуры и частоты сердечных сокращений) возможна монотерапия Р-лактамом. При наличии ознобов, плохого самочувствия, выраженной тахикардии, любой органной дисфункции или гипотензии назначается комбинированная антибактериальная терапия либо двумя (Р- лактам + амикацин) либо тремя препаратами (Р-лактам + амикацин + ванкомицин). При наличии любой респираторной симптоматики — немедленно КТ грудной клетки и при наличии любых очаговых изменений —назначение лечения, направленного на Aspergillus: вориконазол или вориконазол в сочетании с антимикотиком другого ряда. При идентификации возбудителя —коррекция антимикробной терапии в зависимости от чувствительности. При сохранении лихорадки в течение 72-96 часов и отсутствии инструментальных и серологических признаков инвазивного аспергиллеза назначается эмпирическая антигрибковая терапия эхинокандином (каспофунгином, микафунгином или анидулофунгином).

Контроль результатов лечения

Критерии гематологического ответа на терапию. Все виды гематологического ответа предполагают независимость от трансфузий эритроцитной массы и тромбовзвеси Полный гематологический ответ: достижение всех трех показателей:

Нв > 110 г/л, гранулоциты >1500/мкл и тромбоциты >150000/мкл. Частичный гематологический ответ:
Нв > 90-110 г/л, гранулоциты на 500/мкл выше, чем на момент диагностики и тромбоциты >30000/мкл.
Определение показаний к повторному курсу АТГ
При отсутствии как минимум частичного гематологического ответа через +100 дней от проведения первого курса АТГ проводится повторное лечение с применением либо лошадиного, либо кроличьего АТГ.

Определение показаний к трансплантации гемопоэтических клеток от неродственного донора

При отсутствии минимального гематологического ответа через +100 дней от проведения первого курса АТГ пациент должен быть направлен на консультацию в центр, в котором выполняются аллогенные трансплантации гемопоэтических клеток от неродственного донора для консультации и решения вопроса о необходимости и сроках проведения процедуры.

Лабораторный и инструментальный мониторинг при проведении иммуносупрессивной терапии

Клинический анализ крови с подсчетом тромбоцитов
В дни введения антитимоцитарного глобулина —ежедневно
В первые 4-6 недель от начала терапии антитимоцитарным глобулином - три раза в неделю.
В дальнейшем - в зависимости от динамики гемограммы
Биохимический анализ крови с обязательным определением К+, мочевины, креатинина, билирубина, АлАТ, АсАТ: в первые 4 недели терапии еженедельно,далее 1 раз в 2-4 недели
Мониторинг концентрации циклоспорина А проводится не реже одного раза в 2-4 недели. Концентрация измеряется методом ELISA в цельной крови, забранной ерез 12 часов от приема последней дозы циклоспорина А.
Исследование костного мозга выполняется при отсутствии гематологического ответа в течение 12 месяцев от проведения первого курса антитимоцитарного глобулина, при утрате достигнутого гематологического ответа и при появлении лейкемических клеток в гемограмме
Инструментальные исследования проводятся при наличии клинических показаний

Основные результаты при оптимальной терапии

При проведении аллогенной трансплантации гемопоэтических клеток от геноидентичного сиблинга вероятность выздоровления и пятилетней выживаемости составляет 85-90%.
При проведении комбинированной иммуносупрессивной терапии вероятность общей 5-летней выживаемости составляет 85%, бессобытийной выживаемости 40-50%.

4.1.4 Требования к уходу за пациентом и вспомогательным процедурам

Перечень медицинских, услуг ухода за пациентом согласно «Номенклатуре услуг в здравоохранении» представлен в таблице 2.

Таблица 2. Услуги по уходу за пациентом
Код МУ	Наименование МУ	Частота предоставления	Кратность выполнения
А 13.31.001	Обучение самоуходу	1	1

4.1.5 Характеристика мероприятий по уходу за пациентом

Обучение самоуходу проводит сестринский персонал. Пациенту объясняют необходимость и методику активизации; методику проведения упражнений.

4.1.6 Требования к интенсивной терапии

При лечении больного с приобретенной апластической анемией необходимо быть готовым к развитию тяжелых инфекционных и геморрагических осложнений, требующих безотлагательной интенсивной терапии. Необходимо наличие в структуре ЛПУ, проводящего лечение пациентов с приобретенной апластической анемией, отделения или палаты интенсивной терапии, оснащенного всеми необходимыми препаратами и оборудованием для ведения больного с дыхательной и сердечно- сосудистой недостаточностью, септическим и анафилактическим шоком, геморрагическим синдромом, почечной недостаточностью и др. Необходимо иметь возможностьпроведения гемодиализа/гемофильтрации и аппаратной ИВЛ.

Требования к наличию специалистов и лечебно-диагностических площадок смежных специальностей

ЛПУ, проводящее лечение пациента с приобретенной апластической анемией должно иметь в структуре отделение (палату) анестезиологии- реанимации, отделение хирургии, способное выполнять торакальные и абдоминальные операции. Кроме того, необходимо иметь в штате эндокринолога, невропатолога, окулиста, ЛОР-врача, Обязательно наличие цитологической, иммунологической, бактериологической, биохимической и экспресс-лаборатории.

4.1.7 Перечень групп лекарственных средств основного и дополнительного ассортимента

МНН препарата	Особые требования
Иммуносупрессивные препараты
Антитимоцитарный глобулин лошадиный	Полученный при иммунизации лошадей тимоцитами. Флаконы по 250 мг
Антитимоцитарный глобулин кроличий	Полученный при иммунизации кроликов тимоцитами Флаконы по 25 мг
Антитимоцитарный глобулин кроличий	Полученный, при иммунизации кроликов лимфобластоидными клетками линии Jurkat. Флаконы по 100 мг
Циклоспорин А	Микроэмульсия флаконы по 50 мл 100 мг/мл
Циклоспорин А	Микроэмульсия капсулы по 25, 50 и 100 мг
Метилпреднизолон	Флаконы по 125 мг и 40 мг
Циклофосфамид	Флаконы по 500 мг
Микофенолат мофетил	Капсулы по 250 и 500 мг
Антимикробные препараты
Вориконазол	Флаконы по 200 мг
Вориконазол	Капсулы по 200 мг
Вориконазол	Капсулы по 50 мг
Каспофунгин	Флаконы по 70 мг
Каспофунгин	Флаконы по 50 мг
Микафунгин	Флаконы по 100 мг
Анидулафунгин	Флаконы по 100 мг
Дорипенем	Флаконы по 1 грамму
Меропенем	Флаконы по 1 грамму
Пиперациллин/ тазобактам	Флаконы по 4/0,5 грамма
Сульперазон/ сульбактам	Флаконы по 1/1 грамму
Цефепим	Флаконы по 1 грамму
Линезолид	Контейнеры с раствором по 600 мг
Ванкомицин	Флаконы по 500 мг
Флюконазол	Капсулы по 150 мг
Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор	Флаконы по 6 мг (6000 мкг)
Филграстим	Флаконы по 150 мкг
Филграстим	Флаконы по 300 мкг
Пегилированный филграстим	Шприцы по 6 мг
Ленограстим	Флаконы по 263 мкг

МНН препарата

Особые требования

Иммуносупрессивные препараты

Антитимоцитарный глобулин лошадиный

Полученный при иммунизации лошадей тимоцитами. Флаконы по 250 мг

Антитимоцитарный глобулин кроличий

Полученный при иммунизации кроликов тимоцитами Флаконы по 25 мг

Антитимоцитарный глобулин кроличий

Полученный, при иммунизации кроликов лимфобластоидными клетками линии Jurkat. Флаконы по 100 мг

Циклоспорин А

Микроэмульсия флаконы по 50 мл 100 мг/мл

Циклоспорин А

Микроэмульсия капсулы по 25, 50 и 100 мг

Метилпреднизолон

Флаконы по 125 мг и 40 мг

Циклофосфамид

Флаконы по 500 мг

Микофенолат мофетил

Капсулы по 250 и 500 мг

Антимикробные препараты

Вориконазол

Флаконы по 200 мг

Вориконазол

Капсулы по 200 мг

Вориконазол

Капсулы по 50 мг

Каспофунгин

Флаконы по 70 мг

Каспофунгин

Флаконы по 50 мг

Микафунгин

Флаконы по 100 мг

Анидулафунгин

Флаконы по 100 мг

Дорипенем

Флаконы по 1 грамму

Меропенем

Флаконы по 1 грамму

Пиперациллин/ тазобактам

Флаконы по 4/0,5 грамма

Сульперазон/ сульбактам

Флаконы по 1/1 грамму

Цефепим

Флаконы по 1 грамму

Линезолид

Контейнеры с раствором по 600 мг

Ванкомицин

Флаконы по 500 мг

Флюконазол

Капсулы по 150 мг

Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор

Флаконы по 6 мг (6000 мкг)

Филграстим

Флаконы по 150 мкг

Филграстим

Флаконы по 300 мкг

Пегилированный филграстим

Шприцы по 6 мг

Ленограстим

Флаконы по 263 мкг

4.2 Диспансерное наблюдение

Диспансерное наблюдение

Условия передачи пациента педиатру (гематологу) по месту жительства.

Пациент передается педиатру (если есть должность —детскому гематологу) по месту жительства при наличии полной или частичной ремиссии. Педиатр (детский гематолог) по месту жительства руководствуется рекомендациями, данными специалистами учреждения, проводившего лечение. Частота осмотра пациента с апластической анемией составляет один раз в 2-4 недели на первом году, далее —в зависимости от клинического состояния и гематологической динамики, но не реже 1 раза в 3 месяца.

Лабораторные исследования

Общий клинический анализ крови с обязательным ручным подсчетом лейкоцитарной формулы и определением ретикулоцитов проводится 1 раз месяц на первом году наблюдения, Далее в зависимости от клинического состояния и стабильности гематологической картины, но не реже 1 раза в 3 месяца.
Биохимический анализ крови, включающий все позиции, определяемые при диагностике, до окончания поддерживающей терапии проводится 1 раз в месяц во время приема циклоспорина А, далее —1 раз в 3-6 месяцев.
Пункции костного мозга в плановом порядке не рекомендуются и проводятся только в случае появления подозрения на развитие рецидива заболевания или эволюции в миелодиспластический синдром/острый миелоидный лейкоз.
Появление симптомов гемолиза (повышение ретикулоцитоза, билирубина и активности ЛДГ) и падение уровня гемоглобина при сохранении гематологического ответа со стороны тромбоцитарного и гранулоцитарного ростка указывают на развитие синдрома пароксизмальной гемоглобинурии и требуют проведения иммунофенотипирования лейкоцитов периферической крови с определением уровня экспрессии ПНГ-ассоциированных маркеров.

Инструментальные исследования

Инструментальные исследования проводятся только при наличии клинических показаний

Периодичность контрольных осмотров специалистами смежных специальностей

При передаче пациента педиатру (детскому гематологу) по месту жительства необходимости в плановом осмотре специалистами смежных специальностей нет. В случае наличия у пациента патологии какой-либо системы органов, развившейся на фоне терапии, потребовавшей вмешательства смежных специалистов, периодичность контрольных осмотров устанавливается индивидуально и определяется самим смежным специалистом.

Вакцинация

В период лечения вакцинация не проводится (исключение составляет вакцинация против гепатита В, которую можно проводить на фоне терапии по специальной схеме для иммунокомпрометированных пациентов).
После окончания иммуносупрессивной терапии при условии наличия полной или частичной ремиссии вакцинацию можно проводить в полном объеме, исключив живые вакцины.

Снятие пациента с диспансерного учета

Реципиенты трансплантации гемопоэтических клеток снимаются с диспансерного учета при условии окончания иммуносупрессивной терапии, наличии полной ремиссии, отсутствия сопутствующих заболеваний и осложнений трансплантации по истечении 5 лет после проведения трансплантации.

Реципиенты иммуносупрессивной терапии с диспансерного учета не снимаются никогда.

Социальная и психологическая реабилитация

Возможность пребывания в организованном коллективе.
Запрещена в течение года от проведения трансплантации и иммуносупрессивной терапии антитимоцитарным глобулином.
Ограничена эпидемиологической ситуацией и клинико-лабораторным статусом пациента в период проведения поддерживающей терапии.
Неограничена после окончания иммуносупрессивной терапии.

Физические нагрузки и занятия спортом

Исключаются в период проведения интенсивной терапии.
Ограничены клинико-лабораторным статусом пациента в период проведения поддерживающей терапии.
После окончания иммуносупрессивной терапии при наличии полной или частичной ремиссии ограничены только развившейся в период лечения патологией опорно- двигательного аппарата или тяжелыми сопутствующими заболеваниями. При их отсутствии - не ограничены.

Выбор профессии

Никаких ограничений нет.

Фертильность и отношение к рождению детей

Иммуносупрессивная терапия не нарушает фертильности. Фертильность реципиентов аллогенной ТГСК снижается незначительно. Существенные нарушения фертильности могут быть связаны с посттрансфузионной перегрузкой железом. Возможен рецидив апластической анемии на фоне беременности у реципиенток иммуносупрессивной терапии. В связи с этим необходим тщательный мониторинг анализов крови во время беременности. Вероятность рецидива апластической анемии у реципиентов аллогенной ТГСК крайне низок. Риск развития гематологических заболеваний у потомства —не отличается от общего риска в популяции.

5. Графическое, схематическое и табличное представления протокола

Не предусмотрены.

6. Мониторирование протокола

6.1 Критерии и методология мониторинга и оценки эффективности выполнения протокола

Мониторирование проводится в медицинских организациях, оказывающих стационарную хирургическую и терапевтическую помощь онкологическим больным (приложение Б).

Учреждение, ответственное за мониторирование настоящего протокола, назначают в установленном порядке. Перечень медицинских: учреждений, в которых проводят мониторирование настоящего протокола, определяет ежегодно учреждение, ответственное за мониторирование. Медицинские организации информируют о включении в перечень по мониторированию протокола письменно.

Мониторирование протокола включает в себя:

сбор информации о ведении пациентов, проходящих подготовку к хирургическим вмешательствам в лечебно-профилактических учреждениях всех уровней;
анализ полученных данных;
составление отчета о результатах проведенного анализа;
представление отчета в Федеральный орган исполнительной власти.

Исходными материалами при мониторировании являются:

медицинская документация — карты пациента (приложение Б);
тарифы на медицинские услуги;
цены на лекарственные препараты.

При необходимости при мониторировании стандарта могут быть использованы и иные медицинские и немедицинские документы.

Карты пациента (приложение Б) заполняются в медицинских учреждениях, определенных перечнем по мониторированию, ежеквартальное течение после последовательных 10 дней третьей декады каждого первого месяца квартала (например, с 21 по 30 января) и передаются в учреждение, ответственное за мониторирование, не позднее, чем через 2 недели после окончания указанного срока.

Отбор карт, включаемых в анализ, осуществляется методом случайной выборки. Число анализируемых карт должно быть не менее 50 в год.

В показатели, анализируемые в процессе мониторинга, входят, критерии включения и исключения из протокола, перечень медицинских услуг, перечень лекарственных средств, исходы заболевания, затраты на выполнение медицинской помощи по протоколу и др.

6.2 Принципы рандомизации.

В настоящем протоколе рандомизация (медицинских учреждений, пациентов и т.д.) не предусмотрена.

6.3 Порядок оценки и документирования побочных аффектов и развития осложнений

Информацию о побочных эффектах лекарственных средств, возникших в процессе ведения больных, регистрируют в карте пациента (приложение Б).

6.4 Промежуточная сценка и внесение изменений в протокол

Оценка выполнения стандарта проводится один раз в год по результатам анализа сведений, полученных при мониторировании. Внесение изменений в протокол проводится в случае получения информации при получении убедительных данных о необходимости изменений требований протокола обязательного уровня.

6.5 Порядок и исключения пациентов из мониторинга

Пациент считается включенным в мониторирование при заполнении на него карты пациента. Исключение из мониторирования проводится в случае невозможности продолжения заполнения карты (например, неявка на врачебный прием).

В этом случае карта направляется в организацию, ответственную за мониторирование, с отметкой о причине исключения пациента из протокола.

6.6 Параметры оценки качества жизни при выполнении протокола

Оценка качества жизни пациента при выполнении настоящего протокола не предусмотрена.

6.7 Оценка стоимости выполнения протокола и цены качества.

Расчет затрат на выполнение минимального объема медицинской помощи по протоколу проводят по формуле, утвержденной в установленном порядке. При оценке затрат учитываются все медицинские услуги, лекарственные средства, назначенные пациенту.

При включении в план оказания медицинской помощи услуг и лекарственных средств дополнительного ассортимента они включаются в рассчитываемую общую стоимость выполнения протокола.

6.8 Сравнение результатов

При мониторировании стандарта ежегодно проводится сравнение результатов выполнения требований протокола.

6.9 Порядок формирования отчета

В ежегодный отчет о результатах мониторирования включаются количественные результаты, полученные при разработке медицинских карт, и их качественный анализ, выводы, предложения по актуализации протокола.

Отчет представляет в организацию, ответственную за мониторирование настоящего протокола.

Результаты отчета могут быть опубликованы в открытой печати

Приложение А (справочное)

Унифицированная шкала оценки убедительности доказательств целесообразности применения медицинских технологий

Унифицированная шкала оценки включает в себя:

уровень убедительности доказательства А — доказательства убедительны: есть веские доказательства предлагаемого утверждения;
уровень убедительности доказательства В — относительная убедительность доказательств: есть достаточно доказательств в пользу того, чтобы рекомендовать данное предложение;
уровень убедительности доказательства С — достаточных доказательств нет: имеющихся доказательств недостаточно для вынесения рекомендации, но рекомендации могут быть даны с учетом иных обстоятельств;
уровень убедительности доказательства D — достаточно отрицательных доказательств: имеется достаточно доказательств для того, чтобы рекомендовать отказаться от применения да иного лекарственного средства в конкретной ситуации;
уровень убедительности доказательства Е — веские отрицательные доказательства: есть достаточно убедительные доказательства для того, чтобы исключить лекарственное средство или методику из рекомендаций.

Приложение Б (рекомендуемое)

Форма карты пациента

Наименование Медицинской организации
____________________________________________________________________

Наименование отделения
________________________________________

История болезни № ___________
(при переводе указать — из ______________________ в ____________________________

Фамилия, инициалы пациента _______________________________________________________________________________

Дата рождения __________________ Пол _____ Муж _____ Жен _____

Дата начала заболевания _____________ Дата окончания наблюдения _____________

Общее число дней ______

Госпитализация: экстренная, плановая (подчеркнуть)

Направлен
_____________________________________________________________

Диагноз (указывается полностью) основной, осложнение основного, сопутствующий

Модель пациента *

Заболевания, требующие плановых и экстренных хирургических и вмешательств при высокой степени риска тромбоэмболии легочной артерии;

Группа заболеваний: *

Заболевания, требующие плановыми экстренных хирургических вмешательств при низкой степени риска тромбоэмболии легочных артерий;

Кровопускание при эритремии.
Профилактика при терапевтической патологии

ДАННЫЕ ОСМОТРА

Симптомы

Дата

Примечание

ОБСЛЕДОВАНИЕ

Код услуги

Наименование услуги

Дата

Примечание

ПРОФИЛАКТИКА

Дата

Средства, влияющие на систему свертывания крови:

Электролиты, средства коррекции кислотного равновесия:

Препараты, назначенные для лечения сопутствующих заболеваний:

ОЦЕНКА РЕЗУЛЬТАТА (заполняется при исключении пациента из модели)

ПЕРИОД НАБЛЮДЕНИЯ

НАЧАЛО НАБЛЮДЕНИЯ

ОКОНЧАНИЕ НАБЛЮДЕНИЯ

ПРИМЕЧАНИЕ

Пациент соблюдает режим питания, режим двигательной активности

да/нет
да/нет

да/нет
да/нет

Проведены беседы: о питании да/нет о режиме да/нет

Осложнения заболевания (указать, какие именно):

да/нет
да/нет
да/нет
да/нет

да/нет
да/нет
да/нет
да/нет

Лекарственные осложнения

Наименование препарата, их вызвавшего

Проявления

Дата проявления

Дата купирования

ИСХОД:

Продолжения профилактики:

Информация о пациенте передана в учреждение, мониторирующее протокол профилактики АЗН:

(дата)

ЗАПОЛНЯЕТСЯ ЭКСПЕРТОМ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ ПРИ МОНИТОРИРОВАНИИ

Полнота выполнения обязательного перечня услуг

да нет

Примечание

Выполнение сроков выполнения услуг

да нет

Полнота выполнения обязательного перечня лекарственного ассортимента

да нет

Соответствие профилактики требованиям протокола по срокам/продолжительности

да нет

Комментарии:

________________

(дата)

__________________________________________________

(подпись)

ЛИТЕРАТУРА

Marsh JC. Hematopoietic growth factors in the pathogenesis and for the treatment of aplastic anemia. Semin Hematol. 2000 Jan;37(1):81-90. Review.
Bacigalupo A, Brand R, Oneto R, Bruno B, Socie G, Passweg J, Locasciulli A, Van Lint MT, Tichelli A, McCann S, Marsh J, Ljungman P, Hows J, Marin P, Schrezenmeier H. Treatment of acquired severe aplastic anemia: bone marrow transplantation compared with immunosuppressive therapy-The European Group for Blood and Marrow Transplantation experience. Semin Hematol. 2000 Jan;37(1):69-80.
Fuehrer M, Risitano AM, Dufour C, Passweg JR, Oneto R, Aljurf M, Flynn C, Mialou V, Hamladji RM, Marsh JC; Aplastic Anemia Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation (WPSAA-EBMT). Bone marrow versus peripheral blood as the stem cell source for sibling transplants in acquired aplastic anemia: survival advantage for bone marrow in all age groups. Haematologica. 2012 Aug;97(8):1142-8.
Kamio T, Ito E, Ohara A, Kosaka Y, Tsuchida M, Yagasaki H, Mugishima H, Yabe H, Morimoto A, Ohga S, Muramatsu H, Hama A, Kaneko T, Nagasawa M, Kikuta A, Osugi Y, Bessho F, Nakahata T, Tsukimoto I, Kojima S; Japan Childhood Aplastic Anemia Study Group. Relapse of aplastic anemia in children after immunosuppressive therapy: a report from the Japan Childhood Aplastic Anemia Study Group. Haematologica. 2011 Jun;96(6):814- 9.
Konopacki J, Porcher R, Robin M, Bieri S, Cayuela JM, Larghero J, Xhaard A, Andreoli AL, Dhedin N, Petropoulou A, Rodriguez-Otero P, Ribaud P, Moins-Teisserenc H, Carmagnat M, Toubert A, Chalandon Y, Socie G, Peffault de Latour R. Long-term follow up after allogeneic stem cell transplantation in patients with severe aplastic anemia after cyclophosphamide plus antithymocyte globulin conditioning. Haematologica. 2012 May;97(5):710- 6.
Marsh J, Schrezenmeier H, Marin P, Ilhan O, Ljungman P, McCann S, Socie G, Tichelli A, Passweg J, Hows J, Raghavachar A, Locasciulli A, Bacigalupo A. Prospective randomized multicenter study comparing cyclosporin alone versus the combination of antithymocyte globulin and cyclosporin for treatment of patients with nonsevere aplastic anemia: a report from the European Blood and Marrow Transplant (EBMT) Severe Aplastic Anaemia Working Party. Blood. 1999 Apr 1;93(7):2191-5.
Marsh JC, Kulasekararaj AG. Management of the refractory aplastic anemia patient: what are the options? Blood. 2013 Sep 19.
Peinemann F, Bartel C, Grouven U. First-line allogeneic hematopoietic stem cell transplantation of HLA-matched sibling donors compared with first-line ciclosporin and/or antithymocyte or antilymphocyte globulin for acquired severe aplastic anemia. Cochrane Database Syst Rev. 2013 Jul 23;7
Scheinberg P. Aplastic anemia: therapeutic updates in immunosuppression and transplantation. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2012;2012:292-300
Shereck EB, Deyell RJ, Kurre P. Costs and consequences of immunosuppressive therapy in children with aplastic anemia. Haematologica. 2011 Jun;96(6):793-5.
Socie G, Rosenfeld S, Frickhofen N, Gluckman E, Tichelli A. Late clonal diseases of treated aplastic anemia. Semin Hematol. 2000 Jan;37(1):91- 101.
Valdez JM, Scheinberg P, Young NS, Walsh TJ. Infections in patients with aplastic anemia. Semin Hematol. 2009 Jul;46(3):269-76.
Young ME, Potter V, Kulasekararaj AG, Mufti GJ, Marsh JC. Haematopoietic stem cell transplantation for acquired aplastic anaemia. Curr Opin Hematol. 2013 Nov;20(6):515-520.
Yoshida N, Yagasaki H, Hama A, Takahashi Y, Kosaka Y, Kobayashi R, Yabe H, Kaneko T, Tsuchida M, Ohara A, Nakahata T, Kojima S. Predicting response to immunosuppressive therapy in childhood aplastic anemia. Haematologica. 2011 May;96(5):771-4.
Детская гематология/ Под ред: А.Г. Румянцева, А.А. Масчана, Е.В. Жуковской. Авторы :Айзенберг В.Л., Балашов Д.Н., Биккулова Д.Ш., Вдовин В.В., Володин Н.Н., Демихов В.Г., Демихова Е.В., Евдокимова М.А., Жарков П.А., Журина, О.Н., Зозуля Н.И., Инякова Н.В., Карачунский А.И., Клипинина Н.В., Копылов К.Г., Кузминова Ж.А., Кумирова Э.В., Кумскова М.А., Лазарев В.В., Луговская С.А., Лукина Е.А., Лунякова Е.А., Масчан М.А., Морщакова Е.Ф., Мякова Н.В., Новичкова Г.А., Орлов А.Б., Панкратьева Л.Л., Полевиченко Е.В., Птушкин В.В., Румянцева Ю.В., Самочатова Е.В., Свирин П.В., Сигарева И.А., Скворцова Ю.В., Скобин В.Б., Сметанина Н.С., Спиридонова Е.А., Стефаненко Е.А., Тарасова И.С., Хаин А.Е., Хамин И.Г., Харькин А.В., Хачатрян Л.А., Цветаева Н.В., Цыпин Л.Е., Чернов В.М., Щербина А.Ю., Щукин В.В.// Москва. Издательская группа « ГЭОТАР- Медиа» 2015 г. С. - 656 .