ФЕДЕРАЛЬНЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ по диагностике и лечению острого лимфобластного лейкоза у детей и подростков

Все пациенты с впервые установленным диагнозом острого лимфобластного лейкоза в возрасте 1-18 лет.

Диагноз ОЛЛ доказан путем морфологического, цитохимического и иммунологического анализа опухолевых клеток костного мозга.

1.Перечень медицинских услуг (МУ) согласно «Номенклатуре услуг в здравоохранении» для диагностики в стационаре представлен в таблице 1:

2.Перечень медицинских услуг (МУ) согласно «Номенклатуре услуг в здравоохранении» для контроля лечения представлен в таблице 2:

Диагностический период не должен занимать более 2-х суток.
В первые два часа с момента поступления больного с подозрением на ОЛЛ в отделение, перед собственно диагностикой ОЛЛ, должны быть выполнены следующие мероприятия:

Костный мозг аспирируется из 3-х – 4-х анатомических точек. Для пункций используются передние и задние гребни крыльев подвздошных костей. Стернальная пункция вследствие высокого риска повреждения органов грудной клетки, в частности сердца с последующей его тампонадой, ЗАПРЕЩЕНА! Необходимо приготовлять не менее 7-10-ти мазков костного мозга (из каждой точки) и не менее 3 из них оставлять неокрашенными в архиве.

В некоторых случаях вследствие выраженной бластной гиперплазии получение костного мозга затруднено, либо очень быстро образуются сгустки. В таких случаях целесообразна предварительная промывка пункционной иглы раствором антикоагулянта, например, гепарина. Необходимо следить за тем, чтобы мазки не получались из сгустков.

Первая люмбальная пункция перед началом циторедуктивной фазы должна проводиться только опытным доктором под общим наркозом с целью снижения риска травматичности и механического заноса бластных клеток периферической крови в ЦНС. Она, как правило, является не только диагностической, но и лечебной, так как в подавляющем большинстве случаев диагноз лейкемии очевиден ещё до её начала. Точная диагностика инициального поражения ЦНС возможна только путем приготовления цитопрепарата первичного ликвора на цитоцентрифуге. Оседание клеток ликвора на стекло естественным путём требует больше времени, что неизбежно приводит к деформации клеток, появлению артефактов и неправильной интерпретации данных. Необходим контроль уровня тромбоцитов и, при необходимости, адекватное замещение тромбоконцентратом (уровень тромбоцитов должен быть не менее 50 000/мкл). Инициальный уровень лейкоцитоза при этом не имеет никакого значения и не является противопоказанием для проведения люмбальной пункции.

Профилактика химического арахноидита, проявляющегося в виде так называемого пункционного синдрома (синдрома раздражения конского хвоста) с нарушением чувствительности, появлением парестезий, нарушением ликвородинамики в нижнем отделе спинного мозга (сухие пункции за счёт склерозирования), иногда и в виде двигательных нарушений должна проводиться следующим образом:

Диагноз опухолевой массы в переднем средостении ставится по прямому и правому боковому рентгеновским снимкам грудной клетки. В случае ее выявления показано также проведение компьютерной томографии органов грудной полости. Прямой и правый боковой рентгеновские снимки грудной клетки должны быть сделаны одновременно и до начала циторедуктивной фазы. В случае инициального поражения переднего средостения рентгенография и КТ должны быть повторены по окончании индукции для констатации ремиссии или определения остаточного объема опухоли.

Диагноз инициального поражения яичек устанавливается на основании клинических данных и УЗИ. Биопсия яичка при подозрении на инициальное поражение не показана. Односторонняя или двухсторонняя орхиэктомия не предусмотрена. Инициальное поражение яичек не влияет на стратификацию, терапия проводится согласно соответствующей терапевтической группе.

Оценка эффективности терапии проводится на 8, 15 день и по окончании индукции. На 8 день оценивается количество бластных клеток в периферической крови после циторедуктивной профазы. На 15 день – количество бластных клеток в костном мозге. По окончании индукционной терапии оценивается достижение ремиссии – количество бластных клеток в костном мозге, наличие/сохранение экстрамедуллярных очагов. Ликвор оценивается каждый раз при проведении люмбальной пункции.

Требования к лекарственной помощи стационарной представлены в заполненной форме, показанной в таблице 3.

Лечение острого лимфобластного лейкоза осуществляется при помощи комбинаций цитостатических препаратов, вводимых р/о, в/в и интратекально при строгом соблюдении дозы, длительности и времени введения согласно выбранному терапевтическому протоколу (уровень убедительности доказательства А). Терапия должна быть начата как можно раньше, однако для начала терапии необходимо быть полностью уверенным в диагнозе и установить объем поражения. Для проведения эффективного лечения необходима адекватная сопроводительная и заместительная терапия.

В России проводится лечение по протоколам группы BFM (ALL-BFM-95 или ALL-BFM-2000) или группы Москва-Берлин (ALL-MB-2002 или ALL-MB-2008). Протоколы индукции ремиссии, как правило, совпадают для всех групп риска в пределах выбранной терапевтической программы. Доза, сроки и длительность введения химиопрепаратов должны быть в строгом соответствии с выбранным терапевтическим протоколом. Замена препаратов, пропуски введения, изменение дозы, длительности или очередности введения препаратов не допускаются.

Начало терапии – это курс индукции ремиссии, состоящей из базовых препаратов, эффективных в отношении ОЛЛ (глюкокортикостероиды, винкристин, антрациклины, аспарагиназа), вводимых в течение 4-6 недель (уровень убедительности доказательства А-В).

В протоколах серии BFM индукция ремиссии состоит из 4 недель терапии преднизолоном, 4-х введений винкристина, 8 введений аспарагиназы и 4-х введений даунорубицина в дозе 30 мг/м². В протоколах Москва-Берлин в качестве базового стероида используется дексаметазон, также предусмотрены 5 введений винкристина, 2 введения даунорубицина в дозе 45 мг/м², одно введение ПЭГ-аспарагиназы в дозе 1000 мг/м².

Принципы проведения индукционной терапии одинаковы для всех терапевтических протоколов.

Наличие центрального венозного катетера, обеспечивающего возможность мониторинга ЦВД, частых заборов крови и высокую скорость введения жидкостей является абсолютно необходимым на начальных этапах терапии.

При наличии большой массы лейкемических клеток и/или выраженной органомегалии первая доза глюкокортикостероидов для профилактики синдрома острого лизиса опухоли (СОЛ) должна составлять ¹/₁₀ – ¹/₆ от суточной дозы. В дальнейшем, исходя из клинического ответа (редукция количества лейкемических клеток/уменьшение органомегалии), лабораторных параметров (мочевая кислота, креатинин, мочевина, электролиты, фосфат) и диуреза, обычно полная терапевтическая доза глюкокортикостероидов достигается не позднее 5-го дня от начала терапии. При этом если на предварительной фазе у пациента продолжается увеличение лейкоцитоза, а мочевина и креатинин, соответственно, не проявляют тенденции к росту, то полную терапевтическую дозу необходимо набирать быстрее уже к 3-му дню (обязателен контроль мочевины и креатинина каждые 12 часов и диуреза – каждые 6 часов).

Если же происходит бурный распад опухоли, то скорость набора дозы глюкокортикоида должна быть резко замедлена. В случае быстрого нарастания креатинина, резкого падения лейкоцитоза в сочетании с мутной мочой, одно и более введений гормонов могут и должны быть пропущены. Поэтому, кумулятивная доза глюкокортикостероида к седьмому дню проведения циторедуктивной предварительной фазы, обычно указываемая в протоколе BFM или МВ, верна только в случае отсутствия СОЛ.

Однако, во избежание осложнений в каждом случае, необходимо проводить тщательный контроль общего состояния пациента, динамики уровня лейкоцитов, диуреза каждые 6 ч., мочевины, креатинина и электролитов – каждые 12 ч. На основании этих данных необходимо проводить коррекцию терапии предварительной фазы.

Синдром острого лизиса опухоли (СОЛ) – это комплекс метаболических расстройств в результате массивного распада опухолевых клеток и высвобождения в плазму и периферические ткани внутриклеточного содержимого и метаболитов. В основе паиофизиологии и клинической картины СОЛ лежат нарушения метаболизма и экскреции калия, кальция, фосфатов и мочевой кислоты. Наиболее часто СОЛ развивается в течение первых 4-х дней после начала ПХТ, однако, описаны случаи и более позднего, до седьмого дня, дебюта синдрома. Степень риска развития СОЛ зависит от инициальной массы опухоли, состояния пациента на момент начала химиотерапии и индивидуальных особенностей метаболизма.

При разрушении опухолевых клеток образуются следующие основные субстанции, которые выводятся исключительно почками: продукты распада пурина – ксантин, гипоксантин и мочевая кислота; калий и фосфат. При превышении порога растворимости ксантин, гипоксантин и мочевая кислота могут кристаллизоваться в почечных канальцах и собирательных трубочках. Фосфат, соединяясь с кальцием, образует фосфат кальция и выпадает как в почечных канальцах, так и в концевых капиллярах тканей, следствием чего являются гипокальциемия, олиго/анурия и тканевые некрозы.

Гиперкалиемия является наиболее опасным осложнением синдрома острого лизиса опухоли. Гиперкалиемия (уровень сывороточного калия ≥6 ммоль/л) вызывает нейромышечные нарушения и опасна развитием нарушений сердечного ритма, вплоть до асистолии. Если после проведения профилактических/терапевтических мероприятий уровень калия повышается или при предшествующей гиперкалиемии не происходит его быстрого снижения, то угрожающее состояние может развиться в течение нескольких ближайших часов.

Гипрефосфатемия определяется как уровень фосфора в крови ≥2.1 ммоль/л у детей и ≥1.45 ммоль/л – у взрослых. Результатом является повышенное связывание фосфатами ионов кальция с развитием гипокальциемии, проявляющейся тетанией. Кроме этого, кристаллы фосфата кальция могут откладываться в собирательной системе почек с развитием обструктивной уропатии и паренхиматозных органах.

К важнейшим мерам профилактики СОЛ относятся адекватная гидратация, защелачивание мочи, предупреждение и коррекция гиперурикемии, а также борьба с электролитными нарушениями:

Всем пациентам с ОЛЛ, получающим ПХТ показана универсальная профилактика пневмоцистной пневмонии триметоприм/сульфометоксазолом на протяжении всего периода лечения: Ко-тримоксазол (Сульфаметоксазол + Триметоприм) 3 раза в неделю в один прием в дозе 5 мг/кг по триметоприму или 20 мг/кг по сульфаметоксазолу per os.

При развитии признаков тяжелой винкристиновой токсичности (серьезные нарушения стула, парез кишечника, развитие тяжелой полинейропатии с ограничением двигательной активности или при развитии синдрома неадекватной секреции АДГ) следующее введение винкристина может быть отменено (возможно снижение дозы на ¹/₃). Применение итраконазола или вориконазола (вифенд) вследствие риска резкого усиления токсичности винкристина в периоде индукции противопоказано.

В любом протоколе лечения ОЛЛ одним из важнейших компонентов является интратекальная терапия. Принципы проведения люмбальных пункций с введением препаратов в спинномозговой канал изложены в пункте 4.1.3.

Особую терапевтическую группу составляют пациенты с Ph+-ОЛЛ (с наличием t(9;22) или BCR/ABL), традиционно отличающиеся плохим прогнозом, связанным с плохим ответом на индукционную терапию и высокой частотой рецидивов. Учитывая имеющиеся на сегодняшний день данные проведенных международных исследований, говорящие о высокой эффективности использования у таких пациентов ингибиторов тирозинкиназ параллельно со стандартной ПХТ, в этой группе больных с 15 дня индукционной терапии добавляется ежедневный прием иматиниба в дозе 300 мг/м² (уровень убедительности доказательства В-С).

Индукция ремиссии у пациентов с ОЛЛ должна проводиться в стационарных условиях. При лечении больного с ОЛЛ необходимо быть готовыми к развитию тяжелых осложнений требующих безотлагательной интенсивной терапии. Необходимо наличие в структуре ЛПУ, проводящего лечение ОЛЛ отделения или палаты интенсивной терапии, оснащенного всеми необходимыми препаратами и оборудованием для ведения больного с тяжелой дыхательной и сердечно-сосудистой недостаточностью, септическим и др. видами шока, геморрагическим синдромом, почечной недостаточностью и др. Необходимо иметь возможность проведения экстракорпоральной детоксикации (гемодиализ), аппаратной ИВЛ.

Режим определяется индивидуально с учетом текущего состояния пациента и наличия осложнений. В общем случае должны соблюдаться стандартные рекомендации по профилактике инфекционных осложнений: избегать потенциальных источников инфекции; тщательное соблюдение правил личной гигиены (см. пункт 4.1.8); ежедневная дезинфекция места пребывания больного с помощью дезрастворов, бактерицидных ламп, при наличии агранулоцитоза – ежедневная смена постельного и нательного белья, желательно наличие в палатах воздухоочистителей; диета (см. пункт 4.1.9). В период тромбоцитопении избегать травмоопасных ситуаций.

Перечень медицинских услуг ухода за пациентом согласно «Номенклатуре услуг в здравоохранении» представлен в таблице:

Инфекции – самое частое осложнение химиотерапии и продолжают оставаться главной причиной смертности. Поэтому, для адекватного проведения терапии ОЛЛ необходимо тщательное выполнение правил по уходу за пациентом, направленных на предупреждение развития и своевременное выявление инфекционных осложнений:

Адекватный уход за катетером предполагает постоянный тренинг медперсонала. Основным принципом при этом является выполнение девиза: стерильность, стерильность и ещё раз стерильность. Инфекции и тромбоз являются основными причинами потери катетеров, причём инфекция из внутреннего просвета катетера встречается чаще, чем инфекция места выхода катетера. Ассоциированная с катетером бактериемия – наиболее частое осложнение, встречающееся с частотой 3-9 эпизодов на 1000 дней имплантации катетера. Следовательно, уменьшение риска инфекционных эпизодов является наиболее важной проблемой для уменьшения индивидуальных последствий применения катетеров для больных (в том числе летальности и эндокардита), а также стоимости лечения.

Одним из эффективных подходов в профилактике катетерных инфекций является использование природной аминокислоты циклотауролидина при закрытии катетера после промывки (так называемый формат «Antibiotic lock»). Циклотауролидин цитрат, содержащий гепарин, является оптимальным средством уменьшения риска катетер-ассоциированных инфекций, поскольку обладает антимикробной активностью. Он обеспечивает проходимость катетера за счет 4% цитрата и гепарина (100 МЕ/мл). Циклотауролидин оказывает своё антимикробное действие за счет связывания метильной группы, находящейся в положении C-1, с нуклеофильными центрами микробных молекул и таким образом обеспечивает широкий спектр активности в отношении бактерий и грибов, включая мультирезистентные штаммы, такие как MRSA, VRE и Mycobacterium chelonae. Он не обладает системной токсичностью и, при попадании в кровяное русло, быстро подвергается деградации до физиологической аминокислоты таурина.

Поэтому циклотауролидин-Hep100 может использоваться в качестве стандартной «заглушки» для катетера, с целью снижения риска инфекции и обеспечения проходимости катетера, в случае, если устройство для сосудистого доступа не планируют использовать в течение 4 часов (уровень убедительности доказательства В-С).

В период индукции, вся пища, за исключением свежих фруктов и овощей, должна подвергаться термической обработке. Запрещаются копчености и сырокопчености. Запрещены любые кисломолочные продукты с живыми культурами. Разрешаются свежие фрукты и овощи в твердой неповрежденной кожуре, которые должны быть вымыты в теплой воде с мылом. Запрещены персики, абрикосы, киви, ягоды, цитрусовые, виноград, дыни, арбузы. Для питья использовать только бутилированную или кипяченую воду.

Информированное добровольное согласие пациент (родители/законные представители пациента) дают в письменном виде.

Пациенту (родителям/законным представителям) следует объяснить:

Протокол для данной модели пациента перестает действовать по окончании индукционной терапии. Дальнейшая терапия ОЛЛ проводится в соответствии с требованиями настоящего протокола для других моделей пациента (см. соответствующие разделы). При развитии осложнений медицинская помощь пациенту оказывается в соответствии с требованиями протокола ведения больных с соответствующим заболеванием/синдромом.

Возможные исходы и их характеристика представлены в таблице:

Пациенты с впервые установленным диагнозом острого лимфобластного лейкоза в возрасте 1-18 лет, группы стандартного и промежуточного риска, находящиеся в I клинико-гематологической ремиссии, получившие терапию индукции.

Стратификация на группы риска предполагает определение подгрупп пациентов с более низким и более высоким риском развития рецидивов заболевания и проводится на основании прогностических факторов, определенных при диагностике. Различные терапевтические протоколы имеют несколько отличающиеся друг от друга критерии, определяющие группы риска, согласно которым пациенты получают различные варианты лечения, однако, в основном, больных разделяют на три группы риска: стандартный, промежуточный и высокий.

Для данной модели пациента принципиальным является отсутствие критериев лейкемии высокого риска:

Особую терапевтическую группу составляют пациенты с Ph+ -ОЛЛ (с наличием t(9;22) или BCR/ABL), традиционно относившиеся к группе высокого риска. До недавнего времени стандартом терапии для таких пациентов была интенсивная высокодозная ХТ с последующим проведением ТГСК при условии достижения ремиссии. Однако, учитывая имеющиеся на сегодняшний день данные проведенных международных исследований, более эффективным для таких пациентов является использование постоянного приема ингибиторов тирозинкиназ на фоне химиотерапии сниженной интенсивности (уровень убедительности доказательства В-С).

Перечень медицинских услуг (МУ) согласно «Номенклатуре услуг в здравоохранении» для контроля лечения представлен в таблице:

Терапия консолидации при отсутствии осложнений может проводиться в условиях стационарного одного дня. Если терапевтический протокол предусматривает использование высоких доз метотрексата (протоколы BFM), они должны проводиться в условиях круглосуточного стационара.

Консолидирующая терапия, как правило, состоит из нескольких фаз (протоколы МВ: фазы S1, S2, S3; протоколы BFM – фаза II протокола I, протокол М, II протокол).

Перед началом каждого этапа обязательно исследование общего анализа крови, биохимического анализа крови. Перед проведением высоких доз метотрексата обязательно дополнительное исследование функции почек (клиренс по эндогенному креатинину). Площадь поверхности тела для расчета доз лекарственных препаратов пересчитывается заново перед началом каждой фазы консолидирующей терапии.

Перед началом консолидации проводится оценка статуса ремиссии (миелограмма – менее 5% бластных клеток; отсутствие экстрамедуллярных проявлений (в т.ч. нейролейкемии), допускается остаточная опухолевая масса в средостении (менее 30% от исходной)).

Повторная оценка статуса ремиссии проводится по окончании консолидирующей терапии перед началом поддерживающей терапии.

Условия начала отдельных этапов консолидации прописываются в каждом терапевтическом протоколе и могут несколько отличаться. Обязательным является сохранение клинико-гематологической ремиссии, отсутствие признаков инфекции и отсутствие цитопении в периферической крови. Ниже в качестве примера приведены условия начала отдельных этапов консолидирующей терапии по протоколам ALL-BFM-95 и ALL-МВ-2002:

Правила проведения люмбальных пункций и интратекального введения химиопрепаратов см. в пункте 4.1.3.

При проведении высоких доз метотрексата (HD-MTX) для достижения максимально возможной пиковой концентрации метотрексата в ликворе люмбальная пункция проводится сразу после внутривенного введения первой нагрузочной дозы препарата. На фоне проведения HD-MTX обязательно исследование концентрации метотрексата в крови для проведения адекватной сопроводительной терапии и своевременной профилактики и лечения возможных осложнений. Сроки и частота проведения исследований регламентируются выбранным терапевтическим протоколом.

У части больных (в зависимости от рекомендаций выбранного терапевтического протокола) по окончании консолидации проводится краниальное облучение, как правило, в дозе 12 Гр.

Большое значение имеет охватывание площадью облучения всего мозгового черепа и обязательно трех верхних сегментов шейного отдела позвоночника. Особое внимание следует обратить на то, чтобы были охвачены ретроорбитальные области, основание черепа, а также глубоко лежащие участки в области средней черепной ямки. Ежедневная доза должна составлять в первый день – 1 Гр, в последующие – 1,7 Гр. Облучать следует 5 дней в неделю до достижения соответствующей общей дозы. Общая продолжительность облучения зависит от индивидуально получаемых лучевых доз.

Требования к лекарственной помощи стационарной представлены в заполненной форме, показанной в таблице 4.

Лечение острого лимфобластного лейкоза осуществляется при помощи комбинаций цитостатических препаратов, вводимых р/о, в/в и интратекально при строгом соблюдении дозы, длительности и времени введения согласно выбранному терапевтическому протоколу (уровень убедительности доказательства А).

В России проводится лечение по протоколам группы BFM (ALL-BFM-95 или ALL-BFM-2000) или группы Москва-Берлин (ALL-MB-2002 или ALL-MB-2008). Доза, сроки и длительность введения химиопрепаратов должны быть в строгом соответствии с выбранным терапевтическим протоколом. Замена препаратов, пропуски введения, изменение дозы, длительности или очередности введения препаратов не допускаются.

Терапия консолидации, как правило, состоит из нескольких фаз. Условия начала отдельных этапов терапии консолидации изложены в пункте 4.2.3.

В протоколах серии Москва-Берлин терапия консолидации состоит из 3-х фаз, каждая из которых представляет собой шестинедельную ежедневную терапию 6-меркаптопурином с еженедельными введениями метотрексата и L-аспарагиназы; с последующей 2-х недельной реиндукцией (дексаметазон + винкристин + эндолюмбальное введение 3-х препаратов). Терапия группы промежуточного риска отличается дополнительными введениями даунорубицина и дозой L-аспарагиназы.

Обязательным условием проведения консолидации является своевременная коррекция дозировки 6-меркаптопурина (6-МР) и метотрексата в зависимости от количества лейкоцитов. Задачей является такая юстировка доз, прежде всего 6-MP, чтобы лейкоциты стабильно держались в пределах от 2 000 до 3 000/мкл, не допуская как развития аплазии, так и увеличения лейкоцитов выше 3 000-3 500/мкл. При подборе доз особенно 6-MP следует стараться «играть на опережение», прогнозируя динамику изменения количества лейкоцитов в крови у конкретного больного, и, по возможности, не допуская перерывов в приёме 6-MP. Для этого в период юстировки дозы анализы крови должны проводиться не менее 3 раз в неделю. При снижении количества лейкоцитов необходимо быстрое снижение дозы 6-MP (иногда в 3-4-5 раз, и даже в 10 раз). С другой стороны, увеличение дозы 6-MP должно быть медленным и очень осторожным, изменение дозы препарата одномоментно не более чем на 10%, максимум на 25%.

Обычно рекомендуют 6-MP принимать строго в 18⁰⁰ часов, натощак, молоком не запивать.

В протоколах группы BFM консолидация состоит из II фазы I протокола (циклофосфан, цитарабин, 6-МР), протокола М с высокими дозами метотрексата и II протокола (дексаметазон, винкристин, L-аспарагиназа, доксорубицин, циклофосфан, цитарабин, 6-МР).

Высокие дозы метотрексата проводятся обязательно в стационаре. ¹/₁₀ дозы метотрексата вводится в первые полчаса, оставшиеся ⁹/₁₀ – за 23,5 часа, люмбальная пунцкия с введением метотрексата интратекально проводится через 1 час после начала инфузии. Для уменьшения риска развития токсических осложнений обязательно проведение адекватной сопроводительной терапии: контроль концентрации метотрексата в крови и введения лейковорина в соответствующей дозе в оговоренные протоколом сроки; инфузионная терапия из расчета 3000 мл/м²/сут с добавлением NaHCO₃ (поддержание рН мочи >7,0).

При введениях циклофосфана обязательно использование месны в дозе 400 мг/м² в часы 0, 4, 8 от начала инфузии циклофосфана.

При развитии признаков тяжелой винкристиновой токсичности (серьезные нарушения стула, парез кишечника, развитие тяжелой полинейропатии с ограничением двигательной активности или при развитии синдрома неадекватной секреции АДГ) следующее введение винкристина может быть отменено (возможно снижение дозы на ¹/₃). Одновременное применение итраконазола или вориконазола (вифенд) и винкристина вследствие резкого усиления токсичности последнего противопоказано.

Всем пациентам с ОЛЛ, получающим ПХТ показана универсальная профилактика пневмоцистной пневмонии триметоприм/сульфометоксазолом на протяжении всего периода лечения: Ко-тримоксазол (Сульфаметоксазол + Триметоприм) 3 раза в неделю в один прием в дозе 5 мг/кг по триметоприму или 20 мг/кг по сульфаметоксазолу per os (кроме периодов проведения высокодозного метотрексата).

В любом протоколе лечения ОЛЛ одним из важнейших компонентов является интратекальная терапия. Принципы проведения люмбальных пункций с введением препаратов в спинномозговой канал изложены в пункте 4.1.3. Часть пациентов (в зависимости от выбранного терапевтического протокола) после окончания консолидирующей терапии получают краниальное облучение.

Особую терапевтическую группу составляют пациенты с Ph+ -ОЛЛ (с наличием t(9;22) или BCR/ABL), традиционно отличающиеся плохим прогнозом, связанным с плохим ответом на индукционную терапию и высокой частотой рецидивов. Учитывая имеющиеся на сегодняшний день данные проведенных международных исследований, говорящие о высокой эффективности использования у таких пациентов ингибиторов тирозинкиназ параллельно со стандартной ПХТ, у этих пациентов добавляется ежедневный прием иматиниба в дозе 300 мг/м² (уровень убедительности доказательства В-С).

Принципы и правила трансфузионно-заместительной терапии аналогичны таковым, изложенным в пункте 4.1.5.

Консолидация ремиссии у пациентов с ОЛЛ может проводиться в условиях стационарного одного дня. Если терапевтический протокол предусматривает использование высоких доз метотрексата (протоколы BFM), они должны проводиться в условиях круглосуточного стационара.

При лечении больного с ОЛЛ необходимо быть готовыми к развитию тяжелых осложнений требующих безотлагательной интенсивной терапии. Требования к наличию специалистов и лечебно-диагностических площадок см. пункты 3.7 и 4.1.6.

Режим определяется индивидуально с учетом текущего состояния пациента и наличия осложнений. В общем случае должны соблюдаться стандартные рекомендации по профилактике инфекционных осложнений: избегать потенциальных источников инфекции; тщательное соблюдение правил личной гигиены; ежедневная дезинфекция места пребывания больного с помощью дезрастворов, бактерицидных ламп, при наличии агранулоцитоза – ежедневная смена постельного и нательного белья, желательно наличие в палатах воздухоочистителей; диета. В период тромбоцитопении избегать травмоопасных ситуаций.

Перечень медицинских услуг ухода за пациентом согласно «Номенклатуре услуг в здравоохранении» представлен в таблице:

Мероприятия по уходу за пациентом аналогичны таковым, изложенным в пункте 4.1.8.

В период проведения химиотерапии, вся пища, за исключением свежих фруктов и овощей, должна подвергаться термической обработке. Запрещаются копчености и сырокопчености. Запрещены любые кисломолочные продукты с живыми культурами. Разрешаются свежие фрукты и овощи в твердой неповрежденной кожуре, которые должны быть вымыты в теплой воде с мылом. Запрещены персики, абрикосы, киви, ягоды, цитрусовые, виноград, дыни, арбузы. Для питья использовать только бутилированную или кипяченую воду.

Особенности информированного добровольного согласия аналогичны таковым, изложенным в пункте 4.1.10.

Протокол для данной модели пациента перестает действовать по окончании консолидирующей терапии. Далее проводится поддерживающая терапия (модель пациента 4). При развитии осложнений медицинская помощь пациенту оказывается в соответствии с требованиями протокола ведения больных с соответствующим заболеванием/синдромом.

Возможные исходы и их характеристика представлены в таблице:

Все пациенты с впервые установленным диагнозом острого лимфобластного лейкоза в возрасте 1-18 лет, в I клинико-гематологической ремиссии, закончившие интенсивную часть терапии.

Перечень медицинских услуг (МУ) согласно «Номенклатуре услуг в здравоохранении» для контроля лечения представлен в таблице:

Поддерживающая терапия ОЛЛ при отсутствии осложнений проводится в амбулаторно-поликлинических условиях. Если терапевтический протокол предусматривает проведение реиндукций, они должны проводиться в условиях стационара одного дня.

Во время поддерживающей терапии общий анализ крови исследуется 1 р/нед, в период проведения реиндукций – 2 р/нед; УЗИ внутренних органов – 1 р/3 мес. По окончании поддерживающей терапии проводится пункция костного мозга с исследованием миелограммы для подтверждения состояния ремиссии.

Если терапевтический протокол предусматривает проведение люмбальных пункций с введением препаратов интратекально, они проводятся по общим правилам (см. пункт 4.1.3).

Ликвор исследуется при каждой люмбальной пункции.

Условия начала поддерживающей терапии:

Требования к лекарственной помощи стационарной представлены в заполненной форме, показанной в таблице 5.

Поддерживающая терапия проводится до достижения общей длительности терапии 2 года.

Поддерживающая терапия состоит из ежедневного перорального приема 6-МР с еженедельным введением метотрексата (в/м или р/о в зависимости от терапевтического протокола). Обязательным условием адекватного проведения поддерживающей терапии является своевременная коррекция дозировки 6-меркаптопурина (6-МР) и метотрексата в зависимости от количества лейкоцитов. Задачей является такая юстировка доз, прежде всего 6-MP, чтобы лейкоциты стабильно держались в пределах от 2 000 до 3 000/мкл, не допуская как развития аплазии, так и увеличения лейкоцитов выше 3 000-3 500/мкл.

Протоколы серии Москва-Берлин предусматривают также проведение реиндукций (дексаметазон + винкристин), каждые 6 недель поддерживающей терапии. На первых трех реиндукциях проводятся интратекальные введения 3-х химиопрепаратов. Больным, которым проводилось краниальное облучение, интратекально вводятся только 2 препарата – метотрексат не вводится.

Всем пациентам с ОЛЛ, получающим ПХТ показана универсальная профилактика пневмоцистной пневмонии триметоприм/сульфометоксазолом на протяжении всего периода лечения: Ко-тримоксазол (Сульфаметоксазол + Триметоприм) 3 раза в неделю в один прием в дозе 5 мг/кг по триметоприму или 20 мг/кг по сульфаметоксазолу per os.

Пациенты с Ph + -ОЛЛ (с наличием t(9;22) или BCR/ABL) в течение всего курса поддерживающей терапии получают иматиниб ежедневно в дозе 300 мг/м² (уровень убедительности доказательства В-С).

Поддерживающая терапия ОЛЛ при отсутствии осложнений проводится в амбулаторно-поликлинических условиях. Если терапевтический протокол предусматривает проведение реиндукций, они должны проводиться в условиях стационара одного дня.

Режим определяется индивидуально с учетом текущего состояния пациента и наличия осложнений. В общем случае должны соблюдаться стандартные рекомендации по профилактике инфекционных осложнений: избегать потенциальных источников инфекции; тщательное соблюдение правил личной гигиены; диета.

Перечень медицинских услуг ухода за пациентом согласно «Номенклатуре услуг в здравоохранении» представлен в таблице:

В период поддерживающей терапии должны соблюдаться стандартные рекомендации по профилактике инфекционных осложнений, правила личной гигиены (см. пункт 4.1.8). В период проведения реиндукций с дексаметазон обязательно ежедневное измерение артериального давления.

Пересчет площади поверхности тела производится перед каждой реиндукцией. При их отсутствии – 1 р/2 мес.

Диета аналогична таковой, изложенной в пунктах 4.1.9 и 4.2.9.

Особенности информированного добровольного согласия аналогичны таковым, изложенным в пункте 4.1.10.

Протокол для данной модели пациента перестает действовать по окончании поддерживающей терапии. При развитии осложнений медицинская помощь пациенту оказывается в соответствии с требованиями протокола ведения больных с соответствующим заболеванием/синдромом.

Возможные исходы и их характеристика представлены в таблице:

Пациенты с впервые установленным диагнозом острого лимфобластного лейкоза в возрасте 1-18 лет, группа высокого риска, получившие индукционную терапию.

Критерии, на основании которых пациенты относятся к группе высокого риска, определяются выбранным терапевтическим протоколом. Как правило, к группе высокого риска относятся пациенты:

Перечень медицинских услуг (МУ) согласно «Номенклатуре услуг в здравоохранении» для контроля лечения представлен в таблице:

Терапия пациентов группы высокого риска проводится только в условиях круглосуточного стационара.

Перед началом каждого блока высокодозной химиотерапии обязательно исследование общего анализа крови, биохимического анализа крови, исследование функции почек (клиренс по эндогенному креатинину), регистрация ЭКГ. Площадь поверхности тела для расчета доз лекарственных препаратов пересчитывается заново перед началом каждого блока.

Оценка статуса ремиссии проводится перед началом каждого блока химиотерапии.

Правила проведения люмбальных пункций и интратекального введения химиопрепаратов см. в пункте 4.1.3.

При проведении высоких доз метотрексата (HD-MTX) для достижения максимально возможной пиковой концентрации метотрексата в ликворе люмбальная пункция проводится сразу после внутривенного введения первой нагрузочной дозы препарата. На фоне проведения HD-MTX обязательно исследование концентрации метотрексата в крови для проведения адекватной сопроводительной терапии и своевременной профилактики и лечения возможных осложнений. Сроки и частота проведения исследований регламентируются выбранным терапевтическим протоколом. Ликвор исследуется при каждой люмбальной пункции.

Проведение ТГСК показано всем больным высокого риска в 1-ой ремиссии. Поэтому всем пациентам HLA-типирование и инициация поиска донора должны проводиться сразу после стратификации пациентов в группу высокого риска.

Требования к лекарственной помощи стационарной представлены в заполненной форме, показанной в таблице 6.

Пациенты, определенные в группу высокого риска, по завершении индукционной терапии, получают интенсивную высокодозную полихимиотерапию, представляющую, как правило, короткие последовательные курсы интенсивной ПХТ – «блоки» (уровень убедительности доказательства А-В). В зависимости от наличия показаний, совместимого донора и достижения ремиссии, пациентам проводится трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) в максимально ранние сроки.

Терапия пациентов группы высокого риска проводится только в условиях круглосуточного стационара. Необходимо быть готовыми к развитию тяжелых осложнений требующих безотлагательной интенсивной терапии. Необходимо наличие в структуре ЛПУ, проводящего лечение ОЛЛ отделения или палаты интенсивной терапии, оснащенного всеми необходимыми препаратами и оборудованием для ведения больного с тяжелой дыхательной и сердечно-сосудистой недостаточностью, септическим и др. видами шока, геморрагическим синдромом, почечной недостаточностью и др. Необходимо иметь возможность проведения экстракорпоральной детоксикации (гемодиализ), аппаратной ИВЛ. ЛПУ, проводящее лечение таких пациентов должно иметь в структуре отделение (палату) анестезиологии-реанимации, отделение хирургии, способное выполнять торакальные и абдоминальные операции любой степени сложности. Кроме того, необходимо иметь в штате эндокринолога, невропатолога, окулиста, ЛОР-врача.

В зависимости от наличия показаний, совместимого донора и достижения CR, пациентам группы высокого риска проводится трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) в максимально ранние сроки.

Правила проведения отдельных элементов терапии регламентируются выбранным терапевтическим протоколом.

Высокие дозы метотрексата: ¹/₁₀ дозы метотрексата вводится в первые полчаса, оставшиеся ⁹/₁₀ – за 23,5 часа, люмбальная пунцкия с введением метотрексата интратекально проводится через 1 час после начала инфузии. Для уменьшения риска развития токсических осложнений обязательно проведение адекватной сопроводительной терапии: контроль концентрации метотрексата в крови и введения лейковорина в соответствующей дозе в оговоренные протоколом сроки; инфузионная терапия из расчета 3000 мл/м²/сут с добавлением NaHCO₃ (поддержание рН мочи >7,0).

При введениях циклофосфана и ифосфамида обязательно использование месны (дозы и сроки введения регламентируются терапевтическим протоколом).

При развитии признаков тяжелой винкристиновой токсичности (серьезные нарушения стула, парез кишечника, развитие тяжелой полинейропатии с ограничением двигательной активности или при развитии синдрома неадекватной секреции АДГ) следующее введение винкристина может быть отменено (возможно снижение дозы на ¹/₃). Одновременное применение итраконазола или вориконазола (вифенд) и винкристина вследствие резкого усиления токсичности последнего противопоказано.

Всем пациентам с ОЛЛ, получающим ПХТ показана универсальная профилактика пневмоцистной пневмонии триметоприм/сульфометоксазолом на протяжении всего периода лечения: Ко-тримоксазол (Сульфаметоксазол + Триметоприм) 3 раза в неделю в один прием в дозе 5 мг/кг по триметоприму или 20 мг/кг по сульфаметоксазолу per os (кроме периодов проведения высокодозного метотрексата).

Принципы проведения люмбальных пункций с введением препаратов в спинномозговой канал изложены в пункте 4.1.3.

Принципы и правила трансфузионно-заместительной терапии аналогичны таковым, изложенным в пункте 4.1.5.

Терапия пациентов с ОЛЛ группы высокого риска должна проводиться в стационарных условиях. При лечении больного с ОЛЛ необходимо быть готовыми к развитию тяжелых осложнений требующих безотлагательной интенсивной терапии. Необходимо наличие в структуре ЛПУ, проводящего лечение ОЛЛ отделения или палаты интенсивной терапии, оснащенного всеми необходимыми препаратами и оборудованием для ведения больного с тяжелой дыхательной и сердечно-сосудистой недостаточностью, септическим и др. видами шока, геморрагическим синдромом, почечной недостаточностью и др. Необходимо иметь возможность проведения экстракорпоральной детоксикации (гемодиализ), аппаратной ИВЛ.

Режим определяется индивидуально с учетом текущего состояния пациента и наличия осложнений. В общем случае должны соблюдаться стандартные рекомендации по профилактике инфекционных осложнений: избегать потенциальных источников инфекции; тщательное соблюдение правил личной гигиены (см. пункт 4.4.8); ежедневная дезинфекция места пребывания больного с помощью дезрастворов, бактерицидных ламп, при наличии агранулоцитоза – ежедневная смена постельного и нательного белья, желательно наличие в палатах воздухоочистителей; диета (см. пункт 4.4.9). В период тромбоцитопении избегать травмоопасных ситуаций.

Перечень медицинских услуг ухода за пациентом согласно «Номенклатуре услуг в здравоохранении» представлен в таблице:

Инфекции – самое частое осложнение химиотерапии и продолжают оставаться главной причиной смертности. Поэтому, для адекватного проведения терапии ОЛЛ необходимо тщательное выполнение правил по уходу за пациентом, направленных на предупреждение развития и своевременное выявление инфекционных осложнений:

Правила ухода за сосудистым катетером изложены в пункте 4.1.8.

В период проведения химиотерапии, вся пища, за исключением свежих фруктов и овощей, должна подвергаться термической обработке. Запрещаются копчености и сырокопчености. Запрещены любые кисломолочные продукты с живыми культурами. Разрешаются свежие фрукты и овощи в твердой неповрежденной кожуре, которые должны быть вымыты в теплой воде с мылом. Запрещены персики, абрикосы, киви, ягоды, цитрусовые, виноград, дыни, арбузы. Для питья использовать только бутилированную или кипяченую воду.

Информированное добровольное согласие пациент (родители/законные представители пациента) дают в письменном виде.

Пациенту (родителям/законным представителям) следует объяснить:

Протокол для данной модели пациента перестает действовать после выполнения ТГСК (медицинская помощь пациенту оказывается в соответствии с требованиями протокола ТГСК), либо при диагностике рефрактерного заболевания , либо после выполнения всей программы терапии для пациентов высокого риска. При развитии осложнений медицинская помощь пациенту оказывается в соответствии с требованиями протокола ведения больных с соответствующим заболеванием/синдромом.

Возможные исходы и их характеристика представлены в таблице: