ФЕДЕРАЛЬНЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ по диагностике и лечению неходжкинских лимфом у детей

Нозологическая группа: неходжкинские лимфомы (НХЛ), код по МКБ-10 С 81 – С 85, системные злокачественные опухоли иммунной системы из клеток внекостномозговой лимфоидной ткани различной гистогенетической принадлежности и степени дифференцировки.

Нозологические единицы по классификации ВОЗ 2008

Основные варианты НХЛ возрастной группы до 18 лет (дети и подростки) (Таб. 1).

В-клеточные:

Т- клеточные:

Среди злокачественных опухолей у детей НХЛ составляют 5-7%, у подростков старше 15 лет - до 10%. Распространенность НХЛ у детей и подростков до 18 лет в странах Европы и Северной Америки составляет 0,6-1,5 случая на 100 000, в России этот показатель, по данным существующей статистики, находится в таких же пределах. Пик заболеваемости приходится на возраст 5-10 лет, дети до 3-х лет болеют НХЛ крайне редко. До 14 лет преобладают мальчики – соотношение мальчики:девочки среди заболевших составляет ~3,5:1, у подростков ~1,5:1.

Резко повышен риск заболеть НХЛ у детей с первичными иммунодефицитными состояниями, болезнями нестабильности хромосом, после трансплантации органов и тканей.

НХЛ у детей и подростков - первично генерализованные злокачественные опухоли с диффузной гистологической структурой и высоким пролиферативным потенциалом, чувствительные к специфической цитостатической химиотерапии. Характерна высокая частота экстранодальных локализаций, инициальное вовлечение в процесс костного мозга (КМ) и центральной нервной системы (ЦНС). Независимо от клинического оформления при выявлении в костном мозге более 25% опухолевых клеток (лимфобластов в случаях НХЛ из предшественников) заболевание определяется как острый лейкоз (ОЛЛ), при морфологии L3 (по ФАБ – классификации) как В- клеточный острый лейкоз (В-ОЛ или лейкоз Бёркитта).

Терапия: риск-адаптированная интенсивная (по дозам и временным режимам) полихимиотерапия (ПХТ) при условии адекватного выполнения комплекса сопроводительных мероприятий. Хирургические вмешательства ограничены диагностической биопсией и помощью при неотложных состояниях; резекция опухоли при возможности малотравматичного удаления, осложнения неоправданно обширных операций и задержка ПХТ ухудшает прогноз. В последнее 10-летие в лечении НХЛ также используют иммунотерапию.

Для многих НХЛ этой возрастной группы известны неслучайные хромосомные аномалии. Наиболее редкие у детей Т-клеточные лимфомы из зрелых клеток развиваются преимущественно у детей с нарушениями иммунной системы (аутоиммунные заболевания, первичные иммунодефицитные состояния, после трансплантации органов и тканей).

При сборе семейного анамнеза надо обращать внимание на случаи повторных тяжелых инфекций и\или смертей мальчиков в раннем возрасте с клиникой инфекционных заболеваний и\или кровотечений.

В-симптомы вариабельны, как правило, чаще всего имеет место выраженная потеря массы тела. Инициальные симптомы разнообразны ,обусловлены локализацией и массой опухоли. Более 50% НХЛ (преимущественно из зрелых В-клеток) у детей инициально локализуются в брюшной полости: илеоцекальная область, аппендикс, восходящая кишка, мезентериальные и другие группы внутрибрюшных лимфоузлов. Часто инициальным симптомокомплексом является клиника острого живота: боли, тошнота и рвота, симптомы кишечной непроходимости, острого аппендицита, желудочно-кишечного кровотечения или перфорации кишки. Однако первым проявлением может быть просто увеличение живота при общем удовлетворительном состоянии ребенка. В-НХЛ являются частой причиной кишечной непроходимости у школьников. При физикальном осмотре у больного иногда бывает можно пальпировать опухоль и, как правило, выявляется значительная гепатоспленомегалия, асцит. Даже в отсутствии специфического поражения почек у больных ЛБ часто развивается острая почечная недостаточность, обусловленная метаболическими расстройствами (синдром острого лизиса опухоли, СОЛ), что, наряду с инфекционными осложнениями, является основной причиной летального исхода на догоспитальном этапе и в первые дни лечения [4,5].

Локализация опухоли в средостении и тимусе (20-25% НХЛ детского возраста) наиболее часто присуща Т-ЛБЛ. Проявляется нарушениями дыхания,навязчивый кашель без признаков воспаления, затруднение дыхания и глотания, иногда потеря голоса. Развивается синдром сдавления верхней полой вены - головные боли, расширение вен и отек шеи, лица. Часто развивается гидроторакс , усиливая симптомы дыхательной недостаточности; выпот в перикард может привести к тампонаде сердца. Быстро присоединяются поражение костного мозга с цитопенией и ЦНС с судорогами, нарушением сознания. Учитывая быстрый рост опухоли, эти симптомы быстро становятся жизнеугрожающими.

10-15% НХЛ у детей локализуются в лимфоидных образованиях Вальдейерова кольца, головы и шеи, с вовлечением слюнных желез, отеком нижней челюсти, односторонним увеличением глоточной миндалины с соответствующей симптоматикой, включая парезы черепно-мозговых нервов как первой презентации болезни.

Лимфома с поражением только периферических лимфатических узлов у детей бывает нечасто (10~12% случаев ). Пораженные лимфоузлы увеличен, плотные, ненапряженные, безболезненные, без местной кожной гиперемии, расположены асимметрично, чаще выше уровня диафрагмы или по обе ее стороны, с тенденцией к образованию конгломератов; антибактериальная терапия неэффективна.

Поражение центральной нервной системы (ЦНС) может быть при любом описанном выше симптомокомплексе, проявляется головной болью, не связанной с приемом пищи рвотой, обусловленными сдавлением опухолью болевыми симптомами, нарушениями зрения и слуха, парезами и параличами, особенно при внутричерепной и эпидуральной локализации.

Другие инициальные локализации: почки, кости, орбита, кожа, щитовидная и слюнная железы, печень (редко) – сопровождаются соответствующей локализации и объему опухоли симптоматикой.

При выявлении быстро растущей опухоли любой локализации (особенно в брюшной полости) у детей до 14 лет, кроме младенцев, надо прежде всего исключать НХЛ.

С НХЛ у детей и подростков ассоциированы неотложные состояния: кишечная непроходимость, синдром «острого живота» - кровотечение, инвагинация, перфорация; синдром сдавления верхней полой вены (СВПВ) и дыхательная недостаточность; синдром острого лизиса опухоли (СОЛ) и развитие острой почечной недостаточности; при локализации опухоли в эпидуральном пространстве ведущими являются неврологическая симптоматика и выраженный болевой синдром.

При выявлении у ребенка/подростка явлений лимфопролиферативного синдрома или ургентных синдромокомплексов, характерных для НХЛ, диагностический процесс должен проводиться в срочном режиме до начала противоопухолевой терапии.

Необходимо безотлагательно решить организационные и технические вопросы, связанные с проведением хирургического вмешательства (биопсия, радикальная операция), купировать и мониторировать жизненно угрожающие синдромы.

Диагностика включает:

Лабораторные методики:

Инвазивные процедуры (проводятся в условиях обезболивания):

Критерии диагностики инициального поражения ЦНС

Консультации отолоринголога, офтальмолога, невропатолога; гинеколога, других специалистов – по показаниям

Инструментальные методы исследования

Интерпретация результатов УЗИ, КТ, МРТ и других специальных методик, должна проводиться рентгенологом с педиатрической подготовкой.

Все инвазивные методики должны проводиться с обеспечением анестезии (седации), при тромбоцитопении использовать заместительную терапию для достижения показателя тромбоцитов ≥30 000/мкл).

При наличии опухолевых инфильтратов материалом для диагностического исследования является опухолевая ткань, полученная в результате биопсии экстранодальных опухолевых образований или эксцизии лимфатического узла. При наличии специфического асцита, плеврита, лейкемического поражения костного мозга возможна диагностика без хирургического вмешательства на основании морфологического, иммунофенотипического и цитогенетического исследований опухолевых клеток биологических жидкостей без гистологического исследования. Данная тактика оправдана при тяжелом состоянии пациента, отсутствии периферической лимфаденопатии, необходимости проведения оперативного вмешательства для получения биопсийного материала при локализации опухоли в грудной и/или брюшной полости, забрюшинном пространстве или в полости малого таза.

В результате хирургической (эксцизионной) биопсии опухоли (лимфоузла) должно быть получено достаточное количество материала для проведения комплекса необходимых исследований, включая: цитологическое и гистологическое исследование отпечатков и биоптата опухоли с оценкой морфологии и иммуногисто-(цито-)химических характеристик, цито- и молекулярно-генетические анализы; часть материала оставить для возможных дополнительных исследований, обеспечить условия для их длительного хранения.

Биопсию проводят под общей анестезией до начала противоопухолевой терапии за исключением жизнеугрожающих ситуаций вследствие синдрома сдавления; хирургическое вмешательство должно быть максимально щадящим; материал немедленно доставить в патологоанатомическую лабораторию с соблюдением условий, определенных патологом; желательно присутствие патолога на операции и участие в обработке материала.

Получение и забор диагностического материала - общие правила.

Полученный материал поместить в физ.раствор (не дольше чем на 2 часа) и передать в пат.лабораторию, где материал должен быть помещен в фиксатор и подвергнут дальнейшей обработке. Фиксация происходит только в забуференном 10% растворе формалина. Если нет условий для передачи материала в указанные сроки в лабораторию, то полученная ткань должна быть сразу помещена в указанный раствор формалина, где может храниться без ограничения времени до проведения дальнейших процедур процессинга (приготовление парафиновых блоков).

При наличии влажного архива фрагменты ткани хранятся в забуференном 10% формалине и при необходимости предоставляются на референс исследование.

Весь операционно-биопсийный материал, а также изготовленные из него парафиновые блоки и стекла с гистологическими препаратами, являются собственностью пациента и беспрепятственно передаются на руки пациенту либо его законному представителю по запросу согласно официально оформленным документам.

Исследования субстрата опухоли включают:

Цитогенетическое и молекулярно-цитогенетическое исследование (FISH) при лимфомах у детей проводится с целью подтверждения/исключения диагноза лимфомы Беркитта – обнаружение перестроек гена c-myc в составе транслокаций t(8;14)(q24;q32), t(8;22)(q24; q ), t(2;8)(;q24) и ALK-позитивных крупноклеточных лимфом – подтверждение перестроек гена ALK. Основной метод исследования в этом случае – флуоресцентная in situ гибридизация (FISH). В остальных случаях хромосомные перестройки носят разнообразный характер, их прогностическое и диагностическое значения неоднозначны. Исследование проводится только в начале заболевания до лечения.

Материал для исследования и условия транспортировки – согласно установкам лаборатории, проводящей анализ.

К материалу приложить направление и выписку.

Описанные диагностические мероприятия необходимы для установления принадлежности опухоли к одному из вариантов НХЛ и определения адекватной тактики терапии. Комплекс одинаков независимо от вида НХЛ, особенности обследования могут быть результатом локализации опухоли и тяжести состояния больного – обсуждаются в зависимости от индивидуального случая.

По результатам обследования определить стадию НХЛ.

Клиническая стадия определяет распространенность опухолевого процесса, устанавливается в соответствии со следующими критериями (S.Murphy, 1978):

Поражением костного мозга при НХЛ большинство онкогематологов считают наличие в клеточном составе >5 (при варианте L3 или неклассифицируемых по ФАБ - единичных клеток) и < 25% опухолевых клеток. При выявлении более 25% бластных клеток в костном мозге диагностируют острый лейкоз.

Оценка характеристик лейкемических клеток и варианта лейкоза – по аналогии с используемыми для диагностики острых лейкозов.

Диагноз неходжкинской лимфомы формулируется в соответствии с классификацией ВОЗ 2008 года, включает определение нозологической формы, варианта НХЛ, распространенности опухоли – стадию (по S.Murphy) с указанием областей поражения и осложнений, обусловленных основным заболеванием. Группа риска определяется в соответствии с используемым протоколом.

Лечение НХЛ у детей и подростков относится к высоким медицинским технологиям, требует кроме соответственных условий стационарного подразделения наличия качественной лабораторной и трансфузиологической службы, возможностей проведения интенсивной и реанимационной терапии, участия в лечебном процессе специалистов различного профиля.

Независимо от модели НХЛ основу терапии составляет противоопухолевая полихимиотерапия, которая проводиться условиях стационара (бокс);

Стандарты противоопухолевой полихимиотерапии (ПХТ)

Введение высокодозированных препаратов осуществляется через центральный венозный катетер (ЦВК) из полихлорвинила или полиуретана - для безопасного долговременного стояния.

ЦВК имплантируют одновременно с диагностическими процедурами под общей анестезией. при синдроме верхней полой вены общий наркоз противопоказан. Дозы пероральных и внутривенных средств химиотерапии рассчитывать на площадь поверхности тела по номограммам. Пациенты в возрасте до 6 месяцев должны получать 2/3 полной дозы, 7-12 месяцев - 3/4 полной дозы, рассчитанной на площадь поверхности тела.Измерять площадь поверхности тела перед каждым курсом ПХТ.

Дозы, сроки и длительность введения химиопрепаратов должны соответствовать условиям используемого терапевтического протокола; замена препаратов, пропуски введения, другие изменения – по показаниям в исключительных случаях.

При лечении НХЛ должно быть отделение или палата интенсивной терапии для ведения больного с дыхательной и сердечно-сосудистой, почечной недостаточностью, шоком и др., иметь возможность проведения гемодиализа и гемофильтрации, ИВЛ. Также отделение хирургии, способное выполнять торакальные и абдоминальные операции. В штате должны быть невропатолог, окулист, отолоринголог, возможность консультаций других специалистов (эндокринолог, гинеколог, нейрохирург, уролог).

Обязательно наличие квалифицированной лабораторной службы и возможность использовать современные методы визуализации, включая КТ и МРТ.

Оценить и купировать жизнеугрожающие симптомы и синдромы, начать инфузионную и антибактериальную терапию; обеспечить трансфузионную поддержку.

Обеспечить центральный венозный доступ одновременно с диагностическими процедурами под общей анестезией.

Основой эффективной терапии НХЛ у детей и подростков является риск- адаптированная полихимиотерапия (ПХТ)

при всех вариантах НХЛ больным данной возрастной группы обязательна профилактика нейролейкоза;

не используется локальная (на место поражения) лучевая терапия за редкими исключениями

комплекс адекватной сопроводительной и заместительной терапии.

В России с начала 90-х годов широко применяют протоколы группы БФМ - для В-клеточных НХЛ, не-В-НХЛ (лимфобластных) и анапластической Т- (0- )крупноклеточной лимфоме. В большинстве случаев эти протоколы модифицированы, в ряде случаев используют программы лечения, разработанные российскими клиниками.

Лимфобластные Т- и В-клеточные лимфомы из клеток- предшественников (ЛБЛ) МКБ10 С-91.0; С 83.5

ЛБЛ составляют ~20-25% всех случаев НХЛ в возрастной группе до 18 лет, из них до 75% составляют лимфомы из предшественников Т-клеток и до 25% - В-клеток. Это быстро прогрессирующие высоко агрессивные опухоли, без лечения заканчиваются фатально в течение нескольких месяцев. При использовании современных программ терапии результаты долгосрочной выживаемости достигают 80%.

Т-ЛБЛ – типичны для мальчиков-подростков. Инициальная локализация в 50% случаях в средостении (лимфоузлы и тимус) с развитием синдрома верхнего средостения и плевральным выпотом; также могут быть поражены периферические л/у, кожа, печень, лимфоидные образования вальдейерова кольца, гонады; чаще, чем при других НХЛ, в процесс вовлечены костный мозг и ЦНС.

Иммунофенотипические характеристики опухолевых клеток Т-ЛБЛ представлены в табл.1

Позитивны: терминальная дезоксинуклеотидил трансфераза (TdT), CD7 и цитоплазматическая CD 3; вариабельны СD 1a, CD2, CD4, СD5, CD8; может быть

Клинические проявления обусловлены локализацией опухоли, нередко в сочетании с В - симптомами. Часто первые симптомы болезни обусловлены сдавлением опухолью сосудов и органов, расположенных в средостении. Часто в процесс вовлечены костный мозг и, ЦНС. Лечение Т-ЛБЛ должно включать выполнение мероприятий, направленных на поддержание основных жизненных функций, профилактику/лечение инфекционных осложнений, обусловленных цитопенией, и симптомов поражения центральной и периферической НС.

ЛБЛ из В-клеток-предшественников (преВ-ЛБЛ)

Особенностью является нередкость инициальной локализации опухоли в костях, периферических лимфоузлах, коже и подкожной клетчатке, иногда – в глоточных миндалинах. Крайне редко в процесс вовлекается средостение, органы брюшной полости.

Иммунофенотипические характеристики опухолевых клеток В - ЛБЛ представлены в табл.1.

Лечение ЛБЛ из Т- и В-предшественников

В лечении лимфобластных НХЛ у детей и подростков используют ОЛЛ- ориентированные программы ПХТ.

Лечение ЛБЛ из Т- и В-предшественников

Независимо от иммуноварианта (T- или B - лимфобластного) протоколы лечения ЛБЛ включают:

От использования краниального облучения для профилактики ЦНС поражения в большинстве протоколов отказались, его применяют только больным с инициальным поражением ЦНС. Для интенсификации профилактики поражения ЦНС предложено увеличить количество э/л введений метотрексата в фазах индукции и реиндукции.

Терапевтическая стратификация: независимо от иммунофенотипа определение группы прогностического риска основано на стадии НХЛ.

Группа стандартного риска: больные ЛБЛ, I и II стадии
Группа среднего риска: больные ЛБЛ, III и IV стадии
Группа высокого риска: отсутствие ремиссии на 33 сутки индукционной терапии

Элементы лечения больных ЛБЛ групп стандартного и среднего риска представлены в таблицах 2 и 3, на рис.1

В оригинальном протоколе без модификации метотрексат используется в дозе 5 г/м²/24ч

Критерии достижения ремиссии при лечении ЛБЛ из Т- и В- предшественников

Ремиссия считается полной, если на 33-й день индукционной терапии (протокол I):

При наличии полной ремиссии рекомендуется продолжить терапию согласно протоколу.

Если по завершении индукции (33-й день протокола 1) имеется остаточное образование, ремиссия считается неполной.

I.Если на 33-й день опухоль уменьшилась более чем на 70%, выполнить II-ю фазу протокола 1 и через 1 неделю после её окончания провести контрольное обследование с КТ инициальных очагов поражения. При отсутствии остаточного образования продолжить лечение согласно протоколу.

Если после завершения протокола I по данным КТ/МРТ определяется остаточное образование, необходимо уточнить его характеристики на основании данных ПЭТ и/или проведения повторной биопсии.

При наличии гистологических доказательств активной опухоли пациента надлежит перевести в группу высокого риска. При отсутствии «живого» резидуального образования следует продолжить терапию согласно протоколу.

Оценка состояния остаточного образования должно проводиться квалифицированными патологами

II. Если на 33-й день протокола I опухоль уменьшилась менее чем на 70% от исходных размеров или увеличилась, биопсия не проводится, пациент переводится на протокол для больных группы высокого риска.

III. Если у больного было инициально поражение КМ и / или ЦНС и на 33- й день полной ремиссии не получено, он переводится в группу высокого риска.

IV. Если у больного было инициальное поражение яичек и после протокола М отмечается полная нормализация их размеров и консистенции – по данным УЗИ, провести облучение яичек.

Терапевтический план для больных ЛБЛ группы высокого риска

Пациенты группы высокого риска по завершении I фазы I протокола получают ПХТ, состоящую из нескольких последовательно сменяемых коротких курсов (высокий риск ВР-1, -2, -3) (рис.2). В протоколе БФМ 95 запланировано проведение 6 таких курсов (HR-I, HR-2 и HR-3 повторно) с последующим выполнением консолидации (протокол II) (рис.1, табл.2), краниального облучения в дозе 18 Гр и поддерживающей терапии (до 24 мес с момента начала лечения).

Перед началом каждого терапевтического элемента производить перерасчет площади поверхности тела.

Отсутствие ремиссии после первых 3-х курсов терапии ЛБЛ для больных группы высокого риска, наличие продолженного роста опухоли или рецидива являются показаниями для проведения больному терапии 2-й линии, при достижении ремиссии - ТГСК.

УЗИ органов брюшной полости, малого таза и забрюшинного пространства до окончания поддерживающей терапии проводятся 1 раз в 3 месяца. После окончания поддерживающей терапии – 1 раз в 6 месяцев.

КТ инициальных локализаций опухоли: при наличии показаний.

ЛБЛ развиваются, как правило, в первые 2 года после достижения ремиссии, чаще локальные.

Терапия рецидива определяется характеристиками рецидива (локализация и сроки развития) и тактикой лечения 1-го острого периода.

Используют протоколы лечения рецидивов ОЛЛ, высокодозную терапию, препараты, не применявшиеся в первом остром периоде – (курсы ICE, препараты гемцитабин , винорелбин, фородезин, неларабин, др. );

-при достижении второй ремиссии рекомендуется аллоТГСК.

Эффективность терапии рецидивов Т-клеточных ЛБЛ остается крайне низкой, В-ЛБЛ- несколько лучше.

НХЛ из дифференцированных (зрелых) В–клеток. Составляют более 60% случаев лимфом в возрастной группе от 3 до18 лет, среди них до 44-55% случаев приходится на лимфому /лейкоз Беркитта (ЛБ/В-ОЛ), особенно у детей младшего школьного возраста; 10-12% случаев, в основном, у подростков, составляют диффузные В-крупноклеточные лимфомы (ДВКЛ)

Лимфома Бёркитта (ЛБ) - высоко агрессивная опухоль с преимущественной локализацией в брюшной полости, лимфоидных образованиях вальдейерова кольца.

Опухолевые образования имеют зрелоклеточный СД20+ В- иммунофенотип, обязательные элементы - наличие поверхностного IgM (или легких цепей κ или λ), высокий пролиферативный показатель (Ki 67 составляет почти 100%), реаранжировка С–myc протоонкогена на 8 хромосоме с образованием специфических хромосомных транслокаций t(8;14), (8;22) или (2;8).

ЛБ одна из самых быстро растущих злокачественных опухолей, чувствительная к ПХТ.

Поражение костного мозга бывает часто, один из критериев определения стадии IV В-НХЛ; при выявлении в миелограмме более 25% опухолевых клеток с морфологией L3 (по FAB) и идентичным иммунофенотипом диагностируется острый В-клеточный лейкоз (ВIV-ОЛ). У больных В-ОЛ выражены цитопенический и гиперпластический синдромы, часто имеются В-симптомы.

Диффузные В - крупноклеточные лимфомы (ДВКЛ) включают несколько отличных по молекулярно-генетическим характеристикам вариантов:

– из В-клеток, подобных клеткам герминальных центров (germinal center B-cell-like, GCB) - из активированных постгерминальных В-клеток (АВС) - первичная медиастинальная В-клеточная лимфома (ПМВКЛ).

Опухолевые клетки имеют иммунофенотип зрелых В-клеток: позитивны CD19, CD 20, CD 22, CD79a, м.б. экспрессия цитоплазматических и иногда - поверхностных иммуноглобулинов. Большинство ДВККЛ детского возраста относятся к варианту GCB, как правило, CD10+, BCL6+, ПМВКЛ с наибольшей частотой встречается у девочек подросткового возраста.

Типична презентация с поражения органов и лимфоузлов брюшной полости, зачастую как хирургическая патология (кишечная непроходимость, острый аппендицит).

Другие симптомы обусловлены сдавлением желчевыводящих путей, мочеточников, органов ЖКТ. Нередко развивается асцит, в асцитической жидкости (лапароцентез) находят опухолевые клетки, исследование которых позволяет верифицировать диагноз. Часто опухоль располагается в илеоцекальной области - имеются симптомы аппендицита с поражением региональных мезентериальных лимфоузлов. Специфическая инфильтрация почек быстро приводит к почечной недостаточности. Локализация в лимфатических образованиях вальдейерова кольца приводит к последующему распространению опухоли в носоглотку и полость черепа.

Вовлечение средостения нетипично для ЛБ, бывает при ДВККЛ и является патогномоничным симптомом ПМВКЛ с развитием синдрома ВПВ, плеврита; легкие в процесс вовлечены редко (кроме случаев ПМВКЛ). Поражение ЦНС и костного мозга при ЛБ происходит часто (IV стадия). Другие возможные локализации – менингеальные оболочки, яичники, молочные железы, кожа, матка, желчный пузырь, кости, мозг (чаще у больных с ВИЧ- инфекцией), печень. При ДВКЛ нередки нодальные локализации опухоли.

Предположение о наличии у больного зрелоклеточной В-НХЛ означает, что диагностический процесс, включая инвазивные и визуализационные методики,

консультации специалистов должны проводиться в срочном режиме до начала противоопухолевой терапии. Получение и исследование диагностического материала считать неотложной процедурой.

Имеет целью

См. раздел «Диагностика»

Предложенные ведущими международными исследовательскими группами детально разработанные протоколы лечения НХЛ из зрелых В-клеток и В-ОЛ эффективны у 75-80% больных.

Принципы стратегии: адаптированность интенсивности и продолжительности терапии варианту опухоли и её распространенности, важность временного темпа проведения курсов ПХТ в составе цитостатических препаратов (алкилирующий агент (оксазофорины), высокодозный метотрексат и цитозара в комплексе с винкристином, доксорубицином, вепезидом и дексаметазоном) [8, 9, 10]. Сопроводительная терапия, включая профилактику и лечение инфекций, мукозита, адекватную терапию инициальных ургентных cиндромов, обусловленных локализацией и массой опухоли и метаболическими нарушениями в связи с её распадом (синдром лизиса опухоли)[12]. Поддерживающая терапия не применяется т.к. не улучшает прогноз, обязательна профилактика поражения ЦНС , которая включает эндолюмбальные введения метотрексата, цитозара и дексаметазона в возрастных дозировках, без краниального облучения.

Общая продолжительность лечения составляет от 2 до 5 месяцев в зависимости от стадии и группы риска.

Система групп риска для В-клеточных лимфом (BFM-90) (Р(R)( 1,2,3)

R)Р1 - стадия I-II R; первичная опухоль макроскопически полностью удалена.

R)Р2 - стадия II NR-III; первичная опухоль не удалена или удалена неполностью:

R)Р3 - стадия II NR, III, IV; первичная опухоль не удалена или удалена неполностью, и имеет место хотя бы один из нижеперечисленных признаков:

Тактика терапии В-НХЛ

После постановки диагноза и купирования инициальных сопутствующих инфекционных заболеваний или обусловленных опухолью метаболических нарушений, почечной недостаточности, последствий хирургических вмешательств - максимально быстро (в течение 3-5 дней) начать противоопухолевую терапию (рис.3, таблица 5).

При выборе и выполнении терапевтического протокола руководствоваться авторизованным текстом с подробным описанием деталей всего комплекса терапии.

* метотрексат/цитозар/преднизолон

** доза лейковорина определяется по концентрации метотрексата в сыворотке

Курсы А и В отличаются дозой метотрексата ( 500 мг/м² за 24 час) и лейковорина 12мг/м² на 42 и 48 час от начала инфузии Mtx

Пациенты группы риска R(P)1: курс циторедукции и блоки А+В;

Пациенты группы риска R(P)2: курс циторедукции и блоки АА + ВВ + АА + ВВ;

Пациенты группы риска R(P)3: курс циторедукции и блоки АА + ВВ + АА + ВВ + АА + ВВ

Интервалы между началом курсов (блоков) не должны быть больше 18- 21дня.Для выполнения интервалов можно использовать Г-КСФ

При инициальном поражении ЦНС ( особенно при наличии инфильтративных очагов) больным после блока АА при наличии технических возможностей возможно имплантировать резервуар Оммайа и продолжить терапию блоками ВВz-ААz-ВВz-ААz-ВВz с интравентрикулярными введениями ХТ; краниальное облучение не проводится;

-при невозможности имплантации резервуара Оммайа проводить эндолюмбальную терапию (по 2-3 введения в течение одного блока в полной возрастной дозе трех препаратов, кроме введений на блоке СС).

Контроль ЛДГ и УЗИ проводят перед началом каждого блока ПХТ; контроль миелограммы –пациентам с первичным вовлечением костного мозга и В-ОЛ – до полной санации клеточного состава. Контроль инициальных опухолевых инфильтратов – после курса 2 (определение необходимости проведения блока СС) и после курса 4 , если ранее не произошло полной редукции опухоли.

Локальное облучение не показано.
Первым препаратом таргетного действия в случаях зрелоклеточных В- НХЛ, является ритуксимаб (мабтера, Хоффманн-Ла Рош, Швейцария) – химерный человеческий иммуноглобулин G1, является анти - CD-20 антитело. Показана высокая эффективность препарата в стандартной дозе 375 мг/м² в виде в/в инфузии в комплексе с ПХТ при генерализованных стадиях СД20- позитивных В-НХЛ и В-ОЛ. Протокол иммуно-химиотерапии для лечения В- НХЛ у детей и подростков – В-НХЛ 2004м , представлен на рисунке 4.

Мабтера 375мг/м² вводится в/в инфузией (в течение 6-8 час) после циторедукции за 12 часов до первых 4-х курсов ПХТ по модифицированному протоколу В-НХЛ БФМ 90, в первых 2-х курсах доза метотрексата снижена до 1 г/м² за 24 час.

При использовании протокола В-НХЛ 2004М для лечения детей и подростков с III-IV стадиями В-НХЛ / В-ОЛ показатель общей выживаемости составил 88,5% за 7 лет наблюдения [11, 13].

не содержала клеток опухоли.

В случаях обнаружения остаточного образования после завершения лечения статус ремиссии необходимо подтвердить на основании ПЭТ и/или результатов биопсии .

По результатам решить вопрос о олнительной терапии и ТГСК.

Динамическое наблюдение и снятие с лечения

Регулярное наблюдение поле завершения лечения по поводу зрелоклеточных В-НХЛ детей и подростков проводить в течение не менее 3-х лет, в последующем - при появлении жалоб или симптомов.

Обследование включает клиническую оценку, анализы крови (клинический и биохимический) с определением ЛДГ, УЗИ очагов первичного поражения, при наличии серьезных показаний КТ/МРТ. При наличии клинических показаний или изменений в анализах - обследование, аналогичное инициальному.

Прогноз: общая выживаемость при использовании современных протоколов лечения В_НХЛ/-ОЛ составляет более 75 – 80%.

Причины неудач: резистентность, рецидивы и фатальные осложнения на инициальном этапе терапии, единичные вторичные опухоли.

Рецидивы зрелоклеточных В-НХЛ развиваются в течение первого года ремиссии, часто с поражением костного мозга и ЦНС. При терапии с ритуксимабом отмечено увеличение сроков развития рецидивов, частота нейрорецидивов уменьшилась. При рецидив В-НХЛ несмотря на использование «терапии второй линии» (препараты платины,гемцитабин и др., постановка резервуара Оммайа) повторную краткосрочную.

Первичная медиастинальная крупноклеточная В-клеточная лимфома (ПМВКЛ) имеет клинические, морфологические и иммунологические особенности. Заболевание отличается массивным опухолевым поражением средостения, приводящим к сдавлению его органов и структур.

ПМККЛ чаще болеют девочки подростки.

Как правило диагностируется 3-я стадия НХЛ. Костный мозг и ЦНС вовлечены редко. Влечени использовали протоколы БФМ для В-НХЛ, результаты были неудовлетворительными, Включение ритуксимаба в терапию ПМВКЛ достоверно улучшило прогноз этих больных и сейчас активно включается в программы терапии ведущих педиатрических клиник. В последние годы для лечения ПМВКЛ используют DA-R-EPOCH.

По окончании лечения – как правило 6 курсов интенсивной ИХТ- при ПМВКЛ часто выявляется остаточное образование, для оценки которого рекомендуется провести ПЭТ (в положенные сроки). В случаях ПЭТ- позитивного результата обсудить вопрос о проведении локальной лучевой терапии.

Протокол DA-R-EPOCH

Лечение возобновляется на 22 день

В данной дозировке проводится 1 курс. Далее дозы этопозида, доксорубицина и циклофосфана корректируются относительно предыдущего в зависимости от низшего уровня показателей крови, определенных во время и после проведения курса, по следующей схеме:

При условии адекватной диагностики прогноз у больных НХЛ возрастной группы до 18 лет определяется:

Условия передачи пациента педиатру (гематологу) по месту жительства.

Пациент передается под наблюдение педиатра (гематолога и/или – онколога) по месту жительства при наличии полной ремиссии перед началом поддерживающей терапии (ЛБЛ) или по окончании лечения (зрелоклеточные Т- и В-НХЛ). Поддерживающую терапию пациент получает по месту жительства.

Педиатр (гематолог-онколог) по месту жительства руководствуется рекомендациями, данными специалистами учреждения, проводившего лечение.

Периодичность осмотра специалистами, проводившими терапию.

Гематолог/онколог, проводивший лечение, после начала поддерживающей терапии и передачи пациента педиатру (гематологу/онкологу) по месту жительства осматривает пациента 1 раз в 3 месяца до окончания поддерживающей терапии, 1 раз в 6 месяцев после окончания поддерживающей терапии и при подозрении на развитие рецидива заболевания.

Периодичность контрольных осмотров специалистами смежных спецальностей. В случае наличия у пациента патологии какой-либо системы органов, развившейся в процессе терапии и потребовавшей вмешательства смежных специалистов, периодичность контрольных осмотров устанавливается индивидуально смежным специалистом.

Основные положения при развитии в процессе наблюдения других заболеваний.

Снятие пациента с диспансерного учета Пациент снимается с диспансерного учета при условии окончания поддерживающей терапии, наличия полной ремиссии и отсутствия сопутствующих заболеваний - по истечении 5 лет после окончания лечения.

Социальная и психологическая реабилитация

Решить вопрос в оформлением инвалидности.

Ограничения могут быть обусловлены развившимися поздними осложнениями, инвалидностью.

Отношение к рождению детей.

Ограничений нет. Риск развития НХЛ у потомства минимален.