ФЕДЕРАЛЬНЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ по диагностике и лечению иммунной тромбоцитопенической пурпуры у детей

Иммунная тромбоцитопения является самой частой иммунной гемопатией встречается у детей и взрослых с частотой регистрации 16-32 случая на 1 миллион в год. В 2009 году в двух номерах журнала Blood были опубликованы рекомендации по терминологии, диагностике и лечению ИТП, у детей и взрослых, разработанные международной группой признанных экспертов в ходе нескольких согласительных конференций [1, 2]. Следует отметить, что принято решение закрепить за заболеванием давно укоренившийся акроним ИТП, понимая под ним Иммунную Тромбоцитопению, а не «идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру», как это было принято в течение многих десятилетий. Это вполне логично, ибо этиология ИТП давно перестала быть загадкой, а наличие пурпуры вовсе не является обязательным ее симптомом. Если ИТП не связана с другими аутоиммунными и лимфопролиферативными заболеваниями или лечением препаратами, способными вызвать иммуноопосредованную тромбоцитопению, то речь идет о первичной ИТП, во всех остальных случаях - о вторичной ИТП. Пороговым значением числа тромбоцитов, необходимым для установления диагноза ИТП считается 100х10⁹/л. Это связано с тем, что только у 6-7% пациентов у которых число тромбоцитов колеблется в интервале 100-150х10⁹/л, в дальнейшем тромбоциты снижаются до уровня <100х10⁹/л.

Важным предложением консенсуса является введение новых определений фаз течения ИТП: впервые выявленной, затяжной и хронической. Термин «впервые выявленная» (newly diagnosed) предложен взамен острой ИТП и определяет заболевание, длящееся не более 3-х месяцев от момента установления диагноза. Исключение столь привычного детским гематологам понятия как «острая ИТП», связано с тем, что часто достаточно трудно определить точное время начала заболевания, также как невозможно точно предсказать течение заболевания. Окончательная характеристика течения ИТП возможна только по прошествии не менее 12 месяцев от установления диагноза. В то же время, очевидно, что у большинства детей понятие «острая» и «впервые выявленная» ИТП тождественны. Термин «затяжная» или «персистирующая» ИТП (persistent ITP) подразумевает заболевание, длящееся в течение 3-12 месяцев от установления диагноза, и характеризует течение ИТП у пациентов, не достигших спонтанной ремиссии или «не удержавших» ремиссию, достигнутую под влиянием медикаментозного лечения. Наконец, «хроническая ИТП» определяется как заболевание, длящееся более 12 месяцев. У 10-15% детей с впервые выявленной ИТП впоследствии будет констатировано хроническое заболевание. Важным предложением является введение определение «тяжелой ИТП» (severe ITP) как заболевания, при котором симптомы кровоточивости серьезны настолько, что диктуют необходимость терапевтического вмешательства, направленного на повышение числа тромбоцитов или при котором на фоне проводимого лечения развивается кровоточивость, требующая применения альтернативного лечения или повышения дозы применяемого препарата (чаще всего глюкокортикоидов). В предложенное определение тяжелой ИТП не входит количество тромбоцитов, и тяжесть ИТП предлагается полностью характеризовать только тяжестью геморрагического синдрома. Под термином «рефрактерная ИТП» у взрослых понимается ИТП, не ответившая на спленэктомию, или рецидивировавшая после нее, которая либо сопровождается опасной кровоточивостью, либо вследствие риска тяжелого кровотечения требует медикаментозного лечения. Для детей и взрослых, не подвергшихся спленэктомии, введено понятие «острой, затяжной или хронической ИТП, не ответившей на один или более видов медикаментозной терапии».

Диагноз ИТП формулируется как «иммунная тромбоцитопения впервые выявленная, персистирующая или хроническая», степень тяжести определяется исключительно выраженностью геморрагического синдрома.

В развитии ИТП ведущую роль играют антитела, направленные против узкого спектра гликопротеинов поверхности тромбоцитов и мегакариоцитов. Основной мишенью, против которой направлены антитромбоцитарные антитела, является гликопротеин GP IIb/IIIa, реже встречаются анти GPIb/IX антитела и еще реже - антитела, направленные против других антигенов поверхности тромбоцитов или антитела множественной специфичности [3, 4]. Было показано, что В-лимфоциты, продуцирующие анти-GP IIb/IIIa антитела, характеризуются узким репертуаром реаранжированных легких цепей иммуноглобулинов и, следовательно, происходят от ограниченного количества В- клеточных клонов. Помимо этого, продемонстрировано, что продукция анти GP IIb/IIIa антител В-лимфоцитами требует присутствия GP IIb/IIIa-специфичных Т-хелперов, которые активируют синтез анти-GP IIb/IIIa антител при распознавании не самого нативного протеина GP IIb/IIIa, а его фрагментов [5]. Гликопротеин GP-IIb/IIIa является иммунодоминантным антигеном и специфичные GP-IIb/IIIa Т-хелперы присутствуют в крови у всех здоровых людей. Это прямо указывает на то, что главную роль в поддержании толерантности по отношению к тромбоцитам играют периферические механизмы [6-8]. Кроме того, показано, что тромбоциты пациентов с ИТП экспрессируют лиганд CD40, способствуя синтезу антитромбоцитарных аутоантител В- лимфоцитами. Таким образом, в качестве основного патофизиологического механизма ИТП сегодня рассматривается срыв периферической толерантности с последующей активацией продукции антитромбоцитарных антител.

Финальным патофизиологическим событием, предшествующим фагоцитозу и деструкции тромбоцитов макрофагами, является связывание их антителами. «Сенсибилизированные» антителами тромбоциты после связывания с низкоаффинными FcyRIIA и FcyRIIIA рецепторами поглощаются макрофагами селезенки и, гораздо реже, печени или лимфоузлов. Иногда, особенно если ИТП вызвана анти-GPIb/IX антителами, механизмом деструкции тромбоцитов является комплемент-зависимый лизис [9]. Клиническое значение продемонстрированного in vitro лизиса тромбоцитов активированными Т-лимфоцитами неизвестна.

В отличие от аутоиммунной гемолитической анемии, при которой продукция эритроцитов костным мозгом всегда резко повышена, при классической, опосредованной антитромбоцитарными антителами, ИТП может отмечаться, как повышенная костномозговая продукция тромбоцитов и ускоренный периферический клиренс, так и резко сниженная продукция при нормальном или лишь незначительно сниженном времени жизни тромбоцитов. Последнее характерно примерно для 40% взрослых больных хронической ИТП и, хотя у детей подобных исследований не проводилось, весьма вероятно, что у детей этот механизм тромбоцитопении также играет существенную роль. В полном соответствии с этим лабораторные данные напрямую подтверждают угнетение тромбоцит-продуцирующей функции мегакариоцитов при воздействии антител к гликопротеинам поверхности тромбоцитов [10-12].

Тромбоцитопения является отличительной чертой ИТП. Международная рабочая группа по стандартизации терминологии в ИТП определила содержание тромбоцитов 100 × 10⁹ /л, как пороговое для постановки диагноза. Обоснованием этого решения было то, что пациенты с лёгкой тромбоцитопенией (150-100 × 10⁹ / л) имеют низкий риск (≈7%) развития стойкой тромбоцитопении ниже 100 × 10⁹ / л; содержание тромбоцитов немного ниже 150 × 10⁹ / л может быть нормальным для некоторых этнических групп, и лёгкая тромбоцитопения может быть вызвана физиологическими процессами (например, беременность). Тем не менее, первичная ИТП остается диагнозом исключения, в связи с этим диагностические исследования должны быть направлены на исключение неиммунных причин тромбоцитопении: псевдотромбоцитопении, МДС, тромботических микроангиопатий, спленомегалии, или наследственной тромбоцитопении и вторичных иммунных причин (инфекции, сопутствующей аутоиммунной болезни, или лимфопролиферативные расстройства).

Диагноз ИТП - это диагноз исключения, хотя в подавляющем большинстве случаев он не представляет никаких сложностей и не требует экстенсивного диагностического поиска, особенно у детей. Весьма важной частью диагностики ИТП у детей является сбор семейного анамнеза и внимательный физикальный осмотр с целью выявления характерных врожденных аномалий - например, ТAR-синдрома, под «ярлыком» ИТП месяцами и даже годами велись больные с синдромом Вискотта- Олдрича, врожденным дискератозом и анемией Фанкони. Для ИТП не характерны общие симптомы, потеря в весе, боли в костях, гепато- и спленомегалия, выраженная лимфаденопатия.

Тромбоцитопения при ИТП должна являться либо единственной гематологической аномалией, либо другие аномалии должны быть легко объяснимы: например, анемия - документированным значимым кровотечением. Средний объем тромбоцитов при ИТП находится в пределах нормы 7-11 фл, хотя при просмотре мазков нередко выявляются гигантские формы тромбоцитов. Необходимыми дополнительными лабораторными тестами является исследования на антитела к ВИЧ и HCV и уровень иммуноглобулинов. В то же время, рекомендации проводить всем пациентам с подозрением на ИТП исследования на Н. pylori и пробу Кумбса кажутся нам скорее уступкой «во имя консенсуса», нежели насущной необходимостью. Следует особенно подчеркнуть, что исследование тромбоцит-ассоциированных антител, популярное в нашей стране, не рекомендуется вследствие низкой чувствительности.

Одним из ключевых вопросов диагностики является необходимость выполнения костномозговой пункции при подозрении на ИТП. Согласно достигнутому международной группой экспертов консенсусу, при изолированной тромбоцитопении (т.е. нормальном количестве эритроцитов и нейтрофилов) и нормальной морфологии лейкоцитов и тромбоцитов на мазке периферической крови, а также отсутствии клинических признаков, указывающих на наличие злокачественной гемопатии, выполнение костномозговой пункции не рекомендуется. Это особенно верно, если принято решение не прибегать к медикаментозному лечению, направленному на повышение числа тромбоцитов или если в качестве лечения выбрано применение высоких доз внутривенного иммуноглобулина. Вероятность «пропустить» OЛЛ или другую опухоль при типичной презентации ИТП практически равна нулю. Важно, что и при атипичной гематологической презентации ИТП апластическая анемия диагностируется гораздо чаще, чем ОЛЛ [13]. Следует подчеркнуть, что сама по себе миелограмма не может подтвердить диагноз ИТП, она может лишь исключить лейкемию, МДС или поражение костного мозга метастазами злокачественной опухоли. Более сложен вопрос о том насколько необходимо проведение пункции костного мозга, если в качестве лечения выбраны глюкокортикоиды. При подозрении на ИТП и атипичной клинической презентации заболевания (например, потеря в весе, общее плохое самочувствие, лимфаденопатия, боли в костях, гепатоспленомегалия) необходимость выполнения костномозговой пункции не оспаривается, равно как необходимо исследование костного мозга при недостижении ремиссии ИТП после проведения терапии первой линии.

Доминирующим подходом в лечении впервые выявленной ИТП у детей должно стать «бдительное ожидание и наблюдение», поскольку в подавляющем большинстве случаев в течение 2-х месяцев наступает спонтанная ремиссия. При необходимости лечения, определяемой только индивидуальным риском жизнеугрожающего кровотечения, методом выбора является введение высоких доз иммуноглобулина. Лечение глюкокортикоидами не должно превышать 2-х недель. У многих детей с ИТП количество тромбоцитов находится на уровне> 30х10⁹/л и они не требуют лечения. В отношении хронической ИТП необходимо придерживаться принципа минимизации медикаментозного лечения и главной целью является поддержание максимально приближенного к нормальному качества жизни пациента.

Основной вопрос, в отношении пациентов с вновь выявленной ИТП - это стоит ли вообще предпринимать попытки лечения, направленного на повышение числа тромбоцитов, или достаточно внимательного наблюдения и готовности назначить лечение при появлении предвестников жизнеугрожающего кровотечения. Рекомендации международной группы экспертов недвусмысленны: учитывая редкость тяжелых кровотечений и тенденцию к быстрому восстановлению числа тромбоцитов, следует подходить к решению вопроса о необходимости лечения детей с острой ИТП консервативно, руководствуясь только тяжестью геморрагического синдрома и индивидуальным риском тяжелого кровотечения, а не числом тромбоцитов. В целом, такой подход представляется рациональным, однако необходимо подчеркнуть, что точно оценить риск внутричерепного кровоизлияния у ребенка трудно. Кроме того, необходимо помнить, что присущая ИТП остро возникшая кровоточивость является одним из самых пугающих симптомов как для родителей, так и для самих пациентов и зачастую лечение назначается не только, и не столько с целью предупреждения опасного кровотечения, но и для того, чтобы успокоить пациента и его семью. Быть может это и не является строго рациональным подходом, однако это реальность, с которой бороться и бессмысленно и, по нашему мнению, негуманно. Исходя из вышеизложенных соображений, решение о начале терапии необходимо принимать на основании тяжести геморрагического синдрома, возможности постоянно наблюдать пациента и надежно контролировать его поведение и защитить его от травмы головы, а также предпочтений его семьи. Для облегчения принятия решения о лечении, международной группой экспертов разработана шкала кровоточивости и рекомендации по подходу к терапии (таблица 1).

Несмотря на достижение клинической или клинико-гематологической ремиссией ремиссии у пациенток с ИТП могут сохраняться сенсибилизированные лимфоциты, антитромбоцитарные антитела, и в случае наступления беременности существует риск геморрагических осложнений во время беременности, кровоизлияний у новорожденных. Трансиммунная тромбоцитопения манифестирует вскоре после рождения, тяжесть проявлений вариабельна, исход благоприятный.

Перевод новорожденного на донорское молоко или искусственное вскармливание следует начать сразу, как только диагноз был установлен. Эффективным и предпочтительным методом медикаментозной терапии в случае глубокой тромбоцитопении или наличия выраженных геморрагических проявлений является ВВИТ.

Исследований риска вакцинации у детей с ИТП нет. Группой экспертов рекомендовано воздерживаться от вакцинации против краснухи, учитывая повышенную частоту ИТП после такой вакцинации. Данных о риске рецидива ИТП в состоянии ремиссии или усугубления тяжести течения ИТП после вакцинации нет, поэтому можно рекомендовать вакцинацию согласно календарю.

Диспансерное наблюдение пациентов с впервые выявленной ИТП осуществляется в течение не менее 2-х лет. Учитывая возможную триггерную роль инфекций, аллергических реакций, психических травм в развитии рецидивов ИТП, рекомендуется организация лечебно-профилактических мероприятий по санации очагов хронической инфекции, своевременной терапии интеркуррентных заболеваний, лечению сопутствующей патологии. Продолжительность диспансеризации определяется наступлением стабильной клинико-гематологической ремиссии. Экспертиза нетрудоспособности лиц, ухаживающих за детьми с ИТП предполагает кодирование листков нетрудоспособности 09 или 13, в случае наличия инвалидности у ребенка. Пациентов с хИТП, угрозой развития кровотечений целесообразно направлять на медико- социальную экспертизу для оформления инвалидности. Критически значимым уровнем тромбоцитопении является 100х 10⁹ и/или рецидивирующий характер течения заболевания с развитием симптомов кровоточивости.

Мониторирование проводится в медицинских организациях, оказывающих стационарную педиатрическую помощь больным.

Учреждение, ответственное за мониторирование настоящего протокола, назначают в установленном порядке. Перечень медицинских: учреждений, в которых проводят мониторирование настоящего протокола, определяет ежегодно учреждение, ответственное за мониторирование. Медицинские организации информируют о включении в перечень по мониторированию протокола письменно.

Мониторирование протокола включает в себя:

Исходными материалами при мониторировании являются:

При необходимости при мониторировании стандарта могут быть использованы и иные медицинские и немедицинские документы.

В настоящем протоколе рандомизация (медицинских учреждений, пациентов и т.д.) не предусмотрена.

Информацию о побочных эффектах лекарственных средств, возникших в процессе ведения больных, регистрируют в отчёте.

Оценка выполнения стандарта проводится один раз в год по результатам анализа сведений, полученных при мониторировании. Внесение изменений в протокол проводится в случае получения информации при получении убедительных данных о необходимости изменений требований протокола обязательного уровня.

Пациент считается включенным в мониторирование при установлении диагноза ИТП. Исключение из мониторирования проводится в случае невозможности продолжения наблюдения.

В этом случае в отчёте регистрируется причина исключения пациента из протокола.

Оценка качества жизни пациента при выполнении настоящего протокола не предусмотрена.

Расчет затрат на выполнение минимального объема медицинской помощи по протоколу проводят по формуле, утвержденной в установленном порядке. При оценке затрат учитываются все медицинские услуги, лекарственные средства, назначенные пациенту. При включении в план оказания медицинской помощи услуг и лекарственных средств дополнительного ассортимента они включаются в рассчитываемую общую стоимость выполнения протокола.

При мониторировании стандарта ежегодно проводится сравнение результатов выполнения требований протокола.

В ежегодный отчет о результатах мониторирования включаются количественные результаты, полученные при разработке медицинских карт, и их качественный анализ, выводы, предложения по актуализации протокола.

Отчет представляет в организацию, ответственную за мониторирование настоящего протокола.

Результаты отчета могут быть опубликованы в открытой печати.