ФЕДЕРАЛЬНЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ по диагностике и лечению синдрома делеции 22-й хромосомы у детей

Синдром делеции 22-й хромосомы — это совокупность морфологических, иммунологических и неврологических изменений, которые являются следствием делеции длинного плеча 1 копии 22-й хромосомы — del 22q11.2.

В классическом понятии этот синдром представляет собой комплекс симптомов, состоящую из патологии лицевого скелета (расщелины твердого неба), врожденного порока сердца, гипоплазии (аплазии) тимуса и гипокальциемии, как результат гипоплазии паращитовидной железы.

Как ни один другой синдром, синдром del 22q11.2 вариабелен в количестве признаков и степени их выраженности, что и объясняет тот факт, что этот синдром имеет порядка десятка различных названий, включая синлром ДиДжорджи, САТСН 22, велокардиофациальный сидром, Шпринтцена синдром, Кайлера синдром, синдром лицевых и конотрункальных аномалий и т.д.

Синдром делеция 22-й хромосомы — одна из самых частых делеций среди других хромосомных аберраций в человеческом геноме, по частоте она уступает лишь синдрому Дауна, трисомии по 21-й хромосоме. Частота встречаемости варьирует от 1:4000 до 1:6000 новорожденных. Не наблюдается ни половой, ни этнической предрасположенности к данному синдрому. Большинство пациентов с синдромом делеции 22q11.2 имеют патологию лицевого скелета и врожденный порок сердца и развивают гипокальциемию вскоре после рождения. Пациенты, не имеющие данных симптомов, зачастую просматриваются, и правильный диагноз выставляется позже на основании других признаков. С развитием кардиохиругии, генетики и иммунологии все большему количеству пациентов выставляют правильный диагноз, в связи с чем у них увеличивается продолжительность жизни.

Исторически сложилось, что в литературе часто используется разделение синдрома на полный и неполный (частичный).

Кроме того, что синдром делеции 22-й хромосомы ассоциируется с дефицитом Т- клеточного звена, в последнее время обнаружено немало пациентов, имеющих изменения в других звеньях иммунитета (количество В-клеток, количество иммуноглобулинов). В одном из исследований, включающих более 1000 пациентов с синдромом делеции 22-й хромосомы старше трех лет, 15 % больных имели гипогаммаглобулинемию, половина из них регулярно получали заместительную терапию ВВИГ.

Цитогенетические и молекулярные исследования показали, что делеция 22q11.2 является ведущей причиной синдрома и встречается спорадически более чем в 90%. В 10% случаев делеция наследуется от одного из родителей, так как наследование происходит аутосомно- доминантным путем. В редких случаях синдром является проявлением перестроек других хромосом.

Анализ ДНК пациентов с синдромом делеции 22 хромосомы выявил, что в 85-90% случаев выпадающий участок является одним и тем же. Локализация проецируется между D22S427 на 22q11.21 и D22S801 на 22q11.23. В этом участке локализовано не менее 40 генов, что составляет около 3 млн пар нуклеиновых оснований. В 10-12% случаев встречаются более короткие делеции, которые составляют 1,5-2 млн парных оснований. Было описано несколько пациентов с синдромом делеции 22-й хромосомы, имеющих делеции за пределами наиболее часто выпадающих участков. Результаты проведенных исследований свидетельствуют о том, что степень выраженности фенотипа не коррелирует с размером делеции, т.е. пациент с потерей 1,5 млн парных оснований может иметь такой же по тяжести фенотип, как и с делецией в 3 млн парных оснований. Кроме того, было замечено, что вариабельность фенотипических проявлений варьирует как внутри одной семьи, так и между семьями, несмотря на идентичные участки делеции.

Делеция вызывает выпадение участка, включающего ген ТВХ 1, ген фактора транскрипции, участвующего в развитии фарингеальных дуг. Эти изменения, в свою очередь, ведут к нарушению формирования сердца и магистральных сосудов, иммунологическим изменениям, расщеплению нёба и верхней губы, гипопаратиреоидизму, задержке умственного развития.

Несмотря на то что ТВХ 1, без сомнения, является главным геном, формирующим фенотип при синдроме делеции 22-й хромосомы, в результате исследований были выявлены и другие гены, недостаточная экспрессия которых может играть роль в формировании фенотипических проявлений. 2.

Учитывая результаты работ по выяснению молекулярных основ заболевания, ясно, что в формировании фенотипа играет роль комплексное нарушение экспрессии и взаимодействия генов, их модификаторов и других составляющих, что приводит к дальнейшему нарушению эмбрио- и органогенеза.

Соответственно при отсутствии или нарушении функции и экспрессии генов и дальнейших процессов происходит формирование пороков развития, характерных для синдрома микроделеции 22-й хромосомы.

Спектр клинических проявлений при синдроме делеции 22-й хромосомы достаточно широк.. Кроме того, для этого синдрома характерно преобладание тех или иных признаков в зависимости от возраста пациента, чего не скажешь о других иммунодефицитных состояниях. Так, у детей после рождения на первом месте по тяжести преобладают врожденный порок сердца и гипокальциемия, в то время, как с возрастом появляются проблемы другого характера: задержка психомоторного развития, инфекционные и аутоиммунные осложнения. Поэтому необходимо определить ключевые симптомы и признаки, сочетание которых должно насторожить врача и отправить пациента на обследование для исключения синдрома делеции 22-й хромосомы.

Гипокальциемия, врожденный порок сердца, и характерные черты лица помогают заподозрить синдром делеции 22-й хромосомы в неонатальном периоде. Микроделеция в хромосоме 22q идентифицируется методом FISH. Пациенты с синдромом делеции 22q11.2 обычно характеризуются незначительной лимфопенией. Характерно снижение содержания различных субпопуляций Т-клеток, Содержание иммуноглобулинов, как правило, нормальное, иногда повышен IgE и снижен IgA. Общее количество CD3+ Т-клеток снижено, однако CD4 / CD8 соотношение не нарушено. Соотношение наивных Т-клеток / Т-клеток памяти понижено. Ответ лимфоцитов после стимуляции митогеном отсутствует, снижен, или нормальный (в зависимости от степени гипоплазии тимуса). Содержание сывороточных иммуноглобулинов часто не нарушено, однако ответ на иммунизацию часто снижен. Визуализация может показать отсутствие тени тимуса.

В настоящее время не существует куративной терапии данного заболевания. Проведение ТГСК при синдроме делеции 22-й хромосомы не показано. Терапия пациентов с синдромом делеции 22-й хромосомы направлена главным образом на купирование осложнений, возникающих в тот или иной период жизни пациента Коррекция пороков сердца и лицевого скелета проводится по соответствующим протоколам.. В зависимости от степени выраденности иммунологического дефекта пациенты могут нуждаться в заместитеотной терапии внутривенным иммуноглобулинов в дозе 0.4-0.6 г\кг ежемесячно, профилактической антибактериальной, противогрибковой терапии. При возникновении аутоиммунных осложнений терапия их проводится по соответствующим протоколам.

Частота посещения того или иного специалиста и частота анализов зависит от клинических проявлений данного синдрома. Однако годовая диспансеризация необходима доя контроля инфекционной заболеваемости, иммунологических показателей и функций основных систем организма.

Вакцинация: Пациенты не должны вакцинироваться живыми вакцинами (корь, паротит, краснуха, ветряная оспа, живая полиомиелитная вакцина).

Наиболее значимые проблемы — психиатрического плана. Пациенты наблюдаются с диагнозами «психоз» или «шизофрения», «депрессия», «биполярный синдром». Терапия в большинстве случаев не отличается от таковой от обычных людей, однако у данных пациентов больше выражена резистентность. Если имеет место гипокальциемия, то она должна быть скорректирована, так как она самостоятельно может спровоцировать обострение психоза. Инфекционные и аутоиммунные нарушения должны лечиться адекватно.

Определяется умственным развитием и психическими отклонениями.

Известным фактором риска является наличие одного из родителей с синдромом делеции 22-й хромосомы, так как наследование является аутосомно-доминантным. Следовательно, 50% вероятности того, что патология унаследуется. При этом обнаружено, что у потомства синдром более выражен, чем у родителя. Большинство случаев с синдромом делеции 22-й хромосомы носит спорадический характер, и факторы риска неизвестны.

Пренатальная диагностика необходима, если один из родителей имеет делецию 22 хромосомы, так как в 50% случаев патология наследуется с более выраженной тяжестью. Проводится FISH-диагностика при выполнении амниоцентеза.

Мониторирование проводится в медицинских организациях, оказывающих стационарную педиатрическую помощь больным. Учреждение, ответственное за мониторирование настоящего протокола, назначают в установленном порядке. Перечень медицинских: учреждений, в которых проводят мониторирование настоящего протокола, определяет ежегодно учреждение, ответственное за мониторирование. Медицинские организации информируют о включении в перечень по мониторированию протокола письменно.

Мониторирование протокола включает в себя:

Исходными материалами при мониторировании являются:

В настоящем протоколе рандомизация (медицинских учреждений, пациентов и т.д.) не предусмотрена.

Информацию о побочных эффектах лекарственных средств, возникших в процессе ведения больных, регистрируют в отчёте.

Оценка выполнения стандарта проводится один раз в год по результатам анализа сведений, полученных при мониторировании. Внесение изменений в протокол проводится в случае получения информации при получении убедительных данных о необходимости изменений требований протокола обязательного уровня.

Пациент считается включенным в мониторирование при установлении диагноза нейтропении. Исключение из мониторирования проводится в случае невозможности продолжения наблюдения.

В этом случае в отчёте регистрируется причина исключения пациента из протокола.

Оценка качества жизни пациента при выполнении настоящего протокола не предусмотрена.

Расчет затрат на выполнение минимального объема медицинской помощи по протоколу проводят по формуле, утвержденной в установленном порядке. При оценке затрат учитываются все медицинские услуги, лекарственные средства, назначенные пациенту.

При включении в план оказания медицинской помощи услуг и лекарственных средств дополнительного ассортимента они включаются в рассчитываемую общую стоимость выполнения протокола.

При мониторировании стандарта ежегодно проводится сравнение результатов выполнения требований протокола.

В ежегодный отчет о результатах мониторирования включаются количественные результаты, полученные при разработке медицинских карт, и их качественный анализ, выводы, предложения по актуализации протокола.

Отчет представляет в организацию, ответственную за мониторирование настоящего протокола.

Результаты отчета могут быть опубликованы в открытой печати.

Унифицированная шкала оценки убедительности доказательств целесообразности применения медицинских технологий

Унифицированная шкала оценки включает в себя: