ФЕДЕРАЛЬНЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ по диагностике и лечению гистиоцитоза из клеток Лангерганса у детей

Гистиоцитоз из клеток Лангерганса — заболевание, в основе которого лежат аномальная пролиферация и аккумуляция в органах и тканях патологических клеток Лангерганса (ПКЛ), ведущие к локальному повреждению и нарушению функции пораженных органов. Гистиоцитоз из клеток Лангерганса – миелоидное новообразование, в основе которого лежат соматические генетические аберрации, приводящие к активации сигнального пути MEK-ERK в миелоидных дендритных клетках. Основными механизмами развития заболевания являются клональная пролиферация патологических клеток Лангерганса и аномальная регуляция взаимодействия клеток иммунной системы в очагах поражения. Клеточный инфильтрат носит полиморфный характер и содержит, помимо патологических клеток Лангерганса, лимфоциты, эозинофилы, моноциты, макрофаги.

Термин «гистиоцитоз из клеток Лангерганса» объединяет заболевания, ранее известные как эозинофильная гранулема, болезнь Хэнда-Шуллера—Крисчена и болезнь Абта—Леттерера—Зиве.

Гистиоцитоз из клеток Лангерганса встречается с частотой 3—10 случаев на 1 млн детского населения в год. Соотношение мальчиков и девочек составляет 2:1. Пик заболеваемости — ранний детский возраст.

Клиническое течение заболевания варьирует от локализованных форм с доброкачественным течением и спонтанным выздоровлением до диссеминированных форм с быстро прогрессирующим течением и летальным исходом.

В патологический процесс могут вовлекаться любые органы и системы в различном сочетании. В соответствии с числом пораженных органов принято выделять моно- и мультисистемное поражение. При моносистемном поражении выделяют: 1) унифокальное поражение (солитарное поражение скелета, солитарное поражение лимфатического узла) и 2) мультфокальное поражение (множественные очаги поражения скелета, множественное поражение лимфоузлов). При мультисистемном поражении различают формы с вовлечением органов риска и без такового. К органам риска относят печень, кроветворную систему и селезенку.

Клиническая картина заболевания разнообразна и зависит от локализации очагов поражения. В патологический процесс могут быть вовлечены следующие органы и системы: скелет, кожа, лимфатические узлы, наружное ухо, печень, селезенка, костный мозг, легкие, эндокринные железы, центральная нервная система , желудочно-кишечный тракт, тимус и др.

Скелет. Поражение костной системы встречается в 60—80% случаев. Поражение носит характер штампованных остеолитических очагов с четким контуром на рентгенограммах и выраженным мягкотканным компонентом. Характерная локализация: свод черепа, глазница, тело позвонка, диафизы трубчатых костей, кости таза, ребра, сосцевидный отросток. Поражение костей орбиты сопровождается экзофтальмом. При поражении костей, несущих осевую нагрузку, характерно развитие патологических переломов. В динамике мягкотканный компонент инволюционирует, лигические очаги заживают с формированием краевого склероза. Срок заживления остеолитических очагов варьирует от нескольких месяцев до нескольких лет.

Кожа. Поражение кожи встречается в 40—50% случаев. Поражение носит характер распространенного дерматита. Пятнисто-папулезная сыпь с характерным бурым оттенком, корочками, геморрагическим компонентом. Характерная локализация: кожа головы, паховые складки, подмышечные впадины, туловище, заушная область, наружный слуховой проход.

Лимфатические узлы. Поражение лимфатических узлов встречается в 10—15% случаев. Выявляется локальная либо генерализованная лимфаденопатия. Увеличение регионарных лимфоузлов, ассоциированное с участками специфического дерматита. Лимфатические узлы могут образовывать конгломераты.

Наружное ухо. Характерно длительное, рецидивирующее течение наружного отита, не отвечающего на антимикробную терапию. Часто ошибочно диагностируется отомикоз.

Печень. Поражение печени встречается в 10—15% случаев. Клинически проявляется гепатомегалией, желтухой, а также симптомами, ассоциированными с печеночно-клеточной недостаточностью (периферические отеки, кровоточивость, энцефалопатия) и/или холестазом (зуд, ксантомы, дефицит жирорастворимых витаминов). В исходе поражения печени формируются цирроз и портальная гипертензия.

Селезенка. Выявляется спленомегалия и ассоциированные с ней явления гиперспленизма.

Костный мозг. Поражение костного мозга встречается в 10% случаев и ведет к его недостаточности: развитию анемии, тромбоцитопении, лейкопении и нейтропении. Клинически цитопенический синдром проявляется симптомами анемии, кровоточивостью и инфекционными осложнениями, характерными для глубокой нейтропении.

Легкие. Поражение легких встречается в 10% случаев и может протекать бессимптомно либо проявляется одышкой, кашлем, снижением толерантности к физической нагрузке. Рентгенологически выявляются мелкоочаговые инфильтративные тени, на месте которых формируются множественные тонкостенные кисты и буллы. Спонтанный или индуцированный терапией разрыв субплевральных кист может приводить к рецидивирующему пневмотораксу с развитием острой дыхательной недостаточности. В исходе поражения может формироваться фиброз легких и легочная гипертензия.

Эндокринные железы. Наиболее характерно поражение задней доли гипофиза с формированием несахарного диабета, клинически проявляющимся полиурией и полидипсией. Встречается тотальное поражение гипофиза с развитием пангипопитуигаризма. Поражение щитовидной железы, поджелудочной железы и других желез внутренней секреции может сопровождаться нарушением их функции с соответствующими клиническими проявлениями.

Центральная нервная система. Поражение центральной нервной системы может носить очаговый дегенеративный характер либо характер объемного образования. Клиническая симптоматика включает общемозговые симптомы и очаговый неврологический дефицит, характер которого определяется локализацией поражения.

Желудочно-кишечный тракт. Поражение желудочно-кишечного тракта проявляется клиникой энтероколита: тошнотой/рвотой/срыгиванием, диареей, гемоколитом. В редких случаях, развивается экссудативная энтеропатия с потерей сывороточного белка.

Подход к дифференциальному диагнозу определяется локализацией поражения и распространенностью процесса.

Кожа: кожное поражение при гистиоцитозе из клеток Лангерганса следует дифференцировать с тяжелыми формами экземы, атопического дерматита, инфекциями кожи, гистиоцитозами из группы ювенильной ксантогранулемы.

Скелет: остеолитические очаги следует дифференцировать с остеолизисом, вызванным опухолевой инфильтрацией (лимфома, PNET), костным туберкулезом, остеомиелитом, лимфангиоматозом.

Мультисистемные формы следует дифференцировать с гемофагоцитарным лимфогистиоцитозом, генерализованными перинатальными инфекциями, синдромом Вискотга—Олдрича, острым лейкозом, ювенильным миеломоноцитарным лейкозом

При сборе анамнеза необходимо обратить внимание на следующие элементы: лихорадку, боли, раздражительность, задержку физического развития, пониженный аппетит, диарею, полидипсию, полиурию, рецидивирующий отит, кожную сыпь, активность, изменения поведения.

При осмотре необходимо обратить внимание на следующие элементы: температуру тела, рост, вес, окружность головы, оценку полового развития, сыпь на коже головы и туловища, геморрагические элементы на коже, активные кровотечения, желтушность, бледность, отделяемое наружного слухового прохода, аномалии строения орбиты, изменения на твердом нёбе, аномалии десен, аномалии роста зубов, лимфаденопатию, наличие мягкотканных образований, одышку, тахипноэ, участие вспомогательной мускулатуры в акте дыхания, размеры печени, селезенки, периферические отеки, неврологическую симптоматику (парезы/параличи черепных нервов, атаксия), изменения на глазном дне (отек диска зрительного нерва).

Минимальный обязательный объем обследования:

Цель стратификации — выделение групп пациентов с благоприятным и неблагоприятным прогнозом заболевания и назначение риск-адаптированной терапии.

Прогноз заболевания и вероятность ответа на терапию определяется распространенностью патологического процесса, т.е числом пораженных органов, и вовлеченностью органов риска. К органам риска относят печень, селезенку, костный мозг. Наличие поражения органов риска устанавливается на основании критериев приведенных ниже.

Костный мозг/кроветворение: гемоглобин <100 г/л (<90 г/л у детей первого года жизни) при исключении железодефицитной анемии); тромбоциты <100х10⁹/л; лейкоциты <4,0х10⁹/л.

Селезенка: увеличение >2 см из-под края реберной дуги (подтвержденное ультразвуковым исследованием).

Печень: увеличение >3 см из-под края реберной дуги (подтвержденное ультразвуковым исследованием) и/или нарушение функции печени (гипербилирубинемия, гипопротеинемия, гипоальбуминемия, повышение у-ГТП, ЩФ, АЛТ/АСТ, асцит, отеки) и/или гистологическое подтверждение.

Группа низкого риска: пациенты с локальным поражением одного органа/системы.

Исключение: пациенты с локальным поражением, угрожающим функции органа (интракраниальный объем, сдавление спинного мозга).

Группа промежуточного риска: пациенты с поражением нескольких органов/систем без вовлечения органов риска. Пациенты с локальным поражением, угрожающим функции органа (интракраниальное объемное образование, сдавление спинного мозга). Пациенты с литическими очагами основания черепа, височной кости, основной кости, сосцевидного отростка, орбиты (указанная локализация поражения ассоциирована с высоким риском реактивации заболевания на территории ЦНС).

Группа высокого риска: пациенты с поражением ≥2 органов/ систем с вовлечением органов риска.

Настоящие рекомендации разработаны на основании синтеза результатов международных исследовательских протоколов.

Группа низкого риска: основной подход — локальный контроль. При невозможности осуществления адекватного локального контроля по решению лечащего врача пациент может быть оставлен под динамическим наблюдением без терапии либо получать минимальную системную терапию.

Группа промежуточного и высокого риска: основной подход — системная комбинированная химиотерапия.

Основные препараты

Локальный контроль достигается хирургическим иссечением объемного образования/кюретажем остеолитического очага и введением кортикостероидов в очаг поражения. Для локального введения могут быть использованы любые инъекционные стероиды в дозе, эквивалентной 2 мг/кг массы тела по преднизолону. При невозможности полного удаления патологической ткани существуют две принципиальные опции:

Основные принципы: системная химиотерапия препаратами винбластином и преднизолоном. Выделяют два этапа терапии: интенсивная фаза и поддерживающая терапия. Оценка ответа на терапию через 6,12,24 недели и по завершении поддерживающей терапии.

Ответ на терапию и статус заболевания должны быть оценены через 6, 12, 24 нед от начала терапии и по завершении поддерживающей терапии. На этом сроке должно быть выполнено клиническое обследование в объеме, оговоренном ниже.

Разрешение всех обратимых клинических и лабораторных проявлений заболевания. К необратимым изменениям относятся несахарный диабет, фиброз легких, склерозирующий холангит, цирроз печени. Сохранение инициальных остеолитических очагов на рентгенограммах при полной регрессии ассоциированного объемного образования не противоречит оценке ответа как полного.

Отрицательная динамика со стороны клинических и/или лабораторных проявлений заболевания и/или появление новых очагов поражения.

Лабораторные и/или инструментальные признаки нарушения функции печени, костного мозга, легких. При оценке поражения органов риска во время терапии необходимо четко дифференцировать изменения, ассоциированные с заболеванием от побочных эффектов химиотерапии и сопроводительной терапии.

План диспансерного наблюдения представлен в табл. 1.

На период прохождения лечения дается отвод от профилактической вакцинации. По завершении поддерживающей терапии вакцинация должна быть продолжена согласно Национальному календарю.

Социальная и психологическая реабилитация пациентов с гистиоцитозом из клеток Лангерганса основана на междисциплинарном взаимодействии врача, психолога и социального работника. Ключевым фактором реабилитации является установление открытых доверительных отношений и формирование у пациента и его родителей ясных представлений о характере заболевания, вариантах течения болезни, возможных осложнениях и отдаленных последствиях. Необходимо подчеркнуть благоприятный прогноз в отношении жизни у пациентов промежуточного риска. У пациентов высокого риска следует указать на возможность неблагоприятного исхода и обусловленную этим необходимость проведения интенсивной терапии, связанной с риском осложнений.

Подход к реабилитации должен быть индивидуализирован в соответствии с характером перманентных последствий заболевания. Так, пациентам с поражением легких необходимо указать на абсолютные противопоказания к курению.

Во время терапии обучение должно быть продолжено по индивидуальному плану, во время поддерживающей терапии предпочтительно домашнее обучение.

По завершении поддерживающей терапии пациент должен продолжить обучение в общеобразовательной школе по общей программе. Исключение составляют пациенты с нейрокогнитивным дефицитом в исходе специфического поражения ЦНС.

Решение о занятиях спортом принимается на основании индивидуального функционального тестирования.

Модель пациента 1 Дети и подростки (0-18 лет) с гистиоцитозом из клеток Лангерганса

Все пациенты с впервые установленным диагнозом гистиоцитоза из клеток Лангерганса в возрасте 0-18 лет.

Диагноз гистиоцитоза из клеток Лангерганса доказан путем морфологического, и иммуногистохимического анализа биоптата.

Условия оказания МУ: стационарные
Функциональное назначение МУ: диагностика заболеваний

Гистиоцитоз из клеток Лангерганса может поразить любую систему органов, для верификации зоны и объема поражения необходимо использовать дополнительные тестирующие методики (табл. 4).

Для гистологической верификации диагноза необходимо выполнение биопсии пораженного органа. Выбор места биопсии определяется локализацией поражения и анатомической доступностью. Предпочтение отдается биопсии кожи, остеолитических очагов, лимфоузлов.

Биопсия печени, легкого выполняется только при отсутствии возможности верификации диагноза иным методом.

Гистология. При стандартной окраске гематоксилин-эозином в патологических очагах выявляется инфильтрация крупными округлыми клетками со складчатым ядром и обильной бледной цитоплазмой. Помимо патологических клеток Лангерганса в инфильтрате встречаются лимфоциты, эозинофилы, моноциты/макрофаги.

Иммуногистохимия. Верификация диагноза осуществляется при окрашивании клеток инфильтрата реагентом, специфичным к антигенам CD1a и CD207 (лангерин). Характерна также экспрессия белка S100, a-D-маннозидаза, АТФаза.

Электронная микроскопия. Выявляется характерная цитоплазматическая структура, по форме напоминающая теннисную ракетку, — гранула Бирбека.

Требования к лекарственной помощи стационарной представлены в заполненной форме, показанной на Таблице 5.

Приведенные в форме дозы препаратов являются усредненной величиной. ОДД и ЭКД рассчитаны для «стандартного» пациента с площадью поверхности тела 0.5 м2 при использовании наиболее распространенного в России протокола LCH-IV

Интенсивная фаза I. Винбластин в дозе 6 мг/м² внутривенно струйно. 6 введений с интервалом в одну неделю. Преднизалон в дозе 40 мг/м²/сут per os. Суточная доза разделена на 3 приема. Полная доза дается ежедневно в течение четырех недель с постепенной отменой за 2 нед.

При достижении полного ответа на терапию через 6 нед начинается поддерживающая терапия.

При достижении частичного ответа на терапию через 6 нед выполняется интенсивная фаза II. План терапии идентичен интенсивной фазе I с модификацией режима введения преднизолона: преднизолон дается в дни 1—3 каждой недели.

При отсутствии ответа/прогрессии заболевания через 6 нед выполняется интенсивная фаза II. План терапии идентичен интенсивной фазе I с модификацией режима введения преднизолона: преднизолон дается в дни 1—3 каждой недели.

При достижении полного ответа на терапию через 12 нед начинается поддерживающая терапия.

При отсутствии полного ответа на терапию через 12 нед пациент переводится на терапию второй линии.

При появлении новых клинических и лабораторных признаков поражения органов риска на любом этапе лечения пациент переводится на терапию второй линии.

Длительность поддерживающей терапии составляет 40—46 нед (12 мес от начала интенсивной фазы). Циклы винбластин + преднизолон с интервалом в 21 день. Винбластин в дозе 6 мг/м² внутривенно струйно. Вводится 1 раз в первый день цикла терапии. Преднизолон в дозе 40 мг/м² per os. Суточная доза разделена на три приема. Вводится в дни 1—5 цикла терапии.

Основные принципы: системная химиотерапия препаратами винбластином, преднизолоном, 6-меркаптопурином. Два этапа терапии: интенсивная фаза и поддерживающая терапия. Оценка ответа на терапию через 6, 12, 24 нед и по завершении поддерживающей терапии. При отсутствии ответа на терапию первой линии или прогрессии заболевания ранний перевод на терапию второй линии.

Интенсивная фаза I. Винбластин в дозе 6 мг/м² внутривенно струйно. 6 введений с интервалом в одну неделю. Преднизолон в дозе 40 мг/м² per os. Суточная доза разделена на 3 приема. Полная доза дается ежедневно в течение четырех недель с постепенной отменой за 2 нед.

При достижении полного ответа на терапию через 6 нед начинается поддерживающая терапия.

При достижении частичного ответа и разрешении органной дисфункции (нормализации показателей клинического и биохимического анализа крови) через 6 нед выполняется интенсивная фаза II. План терапии идентичен интенсивной фазе I с модификацией режима введения преднизолона: преднизолон дается в дни 1—3 каждой недели.

При отсутствии частичного ответа, прогрессии заболевания и частичном ответе с сохранением дисфункции печени и/или костного мозга через 6 нед пациент переводится на терапию второй линии.

При отсутствии полного ответа на терапию через 12 нед пациент переводится на терапию второй линии.

Длительность поддерживающей терапии составляет 40—46 нед (12 мес от начала интенсивной фазы). 6-Меркаптопурин ежедневно в дозе 50 мг/м²/сут per os. Циклы комбинированной терапии винбластин+преднизолон с интервалом в 21 день. Винбластин в дозе 6 мг/м² внутривенно струйно. Вводится 1 раз в первый день цикла терапии. Преднизолон в дозе 40 мг/м² per os. Суточная доза разделена на 3 приема. Вводится в дни 1—5 цикла терапии.

Согласно данным литературы, наиболее эффективными методами терапии рефрактерных форм гистиоцигоза из клеток Лангерганса являются: комбинированная химиотерапия препаратами 2-хлордезоксиаденозин и цитарабин; Терапия второй линии проводится в условиях гематологического стационара. В состав курса высокодозной химиотерапии входят 2-хлордезоксиаденозин в дозе 9мг/м²/сут и цитарабин в дозе 500мг/м²/сут. Данные препараты вводят ежедневно в течение 5 суток. Курсы высокодозной химиотерапии проводят с интервалом в 28 дней.

Винбластин: миелосупрессия (анемия, тромбоцигопения, лейкопения), периферическая нейропатия: боли в ногах, нижней челюсти, животе. Автономная нейропатия: запоры.

Преднизолон: подавление клеточного иммунитета; центрипетальное ожирение; стероидный диабет; остеопороз; асептический некроз головки бедренной кости; миопатия; катаракта; психоз; эмоциональная лабильность; гастропатия; артериальная гипертензия.

6-Меркапгопурин: миелосупрессия (анемия, тромбоцигопения, лейкопения); подавление клеточного иммунитета; нарушение функции печени (повышение АЛТ/АСТ, гипербилирубинемия).

2-хлордезоксиаденозин: миелосупрессия (анемия, тромбоцигопения, лейкопения); подавление клеточного иммунитета;

Цитарабин: миелосупрессия (анемия, тромбоцигопения, лейкопения); острое повреждение легкого/ острый респираторный дистресс-синдром; стоматит; энтероколит;

Профилактика пневмонии, вызванной P.jiroveci (P. carini): проводится до завершения поддерживающей терапии. Триметоприм/сульфоме-токсазол в дозе 5 мг/кг/сут по триметоприму, 3 дня в неделю.

Профилактика грибковой инфекции: назначение профилактической противогрибковой терапии остается на усмотрение лечащего врача. Рекомендован к использованию флуконазол в дозе 3—5 мг/кг/сут либо неабсорбируемые полиеновые препараты. Профилактическое применение вориконазола, итраконазола, позаконазола не допускается в связи с риском тяжелой токсичности винбластина.

Терапия инфекций у пациентов в нейтропении выполняется в соответствии с принятыми стандартами.

Применение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора остается на усмотрение лечащего врача.

Трансфузии компонентов крови: при необходимости трансфузии клеточных компонентов крови рекомендуется лейкодеплеция и гамма-облучение компонентов.

Профилактика запоров: всем пациентам, получающим винбластин, показано профилактическое назначение мягких слабительных (лактулоза).

Интенсивная фаза

Наличие панцитопении, обусловленной основным заболеванием, не является основанием для редукции доз препаратов во время интенсивной фазы терапии. При развитии панцитопении, обусловленной проводимой химиотерапией, у пациентов с полным ответом на терапию рекомендуется отложить очередное введение цитостатических химиопрепаратов до восстановления уровня гранулоцитов >1х10⁹/л и тромбоцитов >100х10⁹/л.

При снижении уровня гранулоцитов <0,5х10⁹/л терапия 6-меркаптопурином. После восстановления уровня гранулоцитов >1,0х10⁹/л терапия возобновляется, доза препаратов снижается на 25% по отношению к предыдущей дозе.

Возраст <6 мес — доза всех препаратов снижается на 50% по отношению к расчетной. Возраст >6 мес <12 мес — доза всех препаратов снижается на 25% по отношению к расчетной.

При развитии явлений пареза кишечника/динамической кишечной непроходимости или других проявлений нейротоксичности винбластина (выраженной парестезии, мышечной слабости) очередное введение винбластина должно быть отменено. Терапия может быть возобновлена после разрешения клинических проявлений нейропатии. При возобновлении терапии доза винбластина должна быть снижена на 50%.

Перечень медицинских услуг ухода за пациентом согласно «Номенклатуре услуг в здравоохранении» представлен в таблице 6:

Инфекции – самое частое осложнение химиотерапии и продолжают оставаться главной причиной смертности. Поэтому, для адекватного проведения терапии гистиоцитоза из клеток Лангерганса необходимо тщательное выполнение правил по уходу за пациентом, направленных на предупреждение развития и своевременное выявление инфекционных осложнений:

В период индукции, вся пища, за исключением свежих фруктов и овощей, должна подвергаться термической обработке. Запрещены любые кисломолочные продукты с живыми культурами. Разрешаются свежие фрукты и овощи в твердой неповрежденной кожуре, которые должны быть вымыты в теплой воде с мылом. Запрещены персики, абрикосы, киви, ягоды, цитрусовые, виноград, дыни, арбузы. Для питья использовать только бутилированную или кипяченую воду.

Информированное добровольное согласие пациент (родители/законные представители пациента) дают в письменном виде.

Пациенту (родителям/законным представителям) следует объяснить:

При развитии осложнений медицинская помощь пациенту оказывается в соответствии с требованиями протокола ведения больных с соответствующим заболеванием/синдромом.

Возможные исходы и их характеристика представлены в таблице 7

^** ОР— — отсутствие признаков поражения органов риска, ОР+ — наличие признаков поражении органов риска