1

Настоящие Федеральные клинические рекомендации разработаны в соответствии с Национальным Стандартом Российской Федерации Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии ГОСТ Р 56034-2014 «Клинические рекомендации (протоколы лечения). Общие положения», Москва, Стандартинформ, 2014.

Сведения о стандарте

1 РАЗРАБОТАН: Общественная организация Национальное общество детских гематологов, онкологов; ФГБУ «ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России

2АВТОРЫ: Румянцев А.Г., Масчан А.А., Масчан М.А., Новичкова Г.А.

2

2+ class="tr0 td0">

Оглавление

 

1

Область применения ...............................................................................................

5

2

Нормативные ссылки ...............................................................................................

5

3Цели и задачи стандартизации клинических рекомендаций (протоколов

3+ class="tr2 td4">

лечения)...............................................................................................................................

6

4

2+ class="tr3 td7">

Требования протокола.............................................................................................

6

3+ class="tr3 td4">

Основная информация ...........................................................................................................

6

3+ class="tr4 td4">

Клиническая картина.............................................................................................................

8

3+ class="tr5 td4">

Лабораторные проявления .....................................................................................................

8

3+ class="tr5 td4">

Вторичный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз ................................................................

9

3+ class="tr4 td4">

Дифференциальный диагноз ..................................................................................................

9

2+ class="tr5 td8">

Анамнез

10

 

2+ class="tr5 td8">

Осмотр

10

 

3+ class="tr5 td4">

Лабораторные и инструментальные исследования ...............................................................

10

3+ class="tr4 td4">

Верификация диагноза.........................................................................................................

12

3+ class="tr5 td4">

Первичный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз ..............................................................

12

3+ class="tr4 td4">

Вторичный гемофагоцитарный синдром ..............................................................................

13

3+ class="tr5 td4">

Первичные иммунодефициты ..............................................................................................

13

3+ class="tr5 td4">

Злокачественные новообразования ......................................................................................

14

3+ class="tr5 td4">

Системные аутоиммунные заболевания ...............................................................................

14

3+ class="tr4 td4">

Инфекции.14

 

3+ class="tr5 td4">

Стратегия терапии ...............................................................................................................

15

3+ class="tr5 td4">

Определение статуса заболевания........................................................................................

15

3+ class="tr4 td4">

Основные препараты ...........................................................................................................

16

3+ class="tr5 td4">

Иммуносупрессивная химиотерапия ....................................................................................

16

3+ class="tr5 td4">

Диспансерное наблюдение ..................................................................................................

16

3+ class="tr4 td4">

Социальная и психологическая реабилитация ......................................................................

16

 

4.2.1.

Критерии и признаки, определяющие модель пациента. ................

17

4.2.2.Перечень медицинских услуг основного и дополнительного

ассортимента ..............................................................................................

17

4.2.3.Характеристика алгоритмов и особенностей применения

медицинских услуг при данной модели пациента.......................................

24

4.2.4. Требования к лекарственной помощи стационарной......................

25

Противоопухолевые препараты и иммуномодуляторы ...............................

25

Средства, применяемые для профилактики и лечения инфекций ...............

25

Плазмозамещающие и перфузионные растворы .........................................

26

4.2.5.Характеристики алгоритмов и особенностей применения

медикаментов .............................................................................................

26

Этапы терапии Иммуносупрессивная химиотерапия.............................................................

26

3

 

Инициальная терапия ..........................................................................................................

26

Поддерживающая терапия ...................................................................................................

27

Терапия второй линии .........................................................................................................

28

Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток............................................................

28

Контроль эффективности терапии .......................................................................................

29

Сопроводительная терапия ..................................................................................................

30

Профилактика и терапия инфекционных осложнений ..........................................................

30

Профилактика и терапия прочих осложнений Трансфузии компонентов крови ....................

30

Модификация терапии.........................................................................................................

31

Гематологическая токсичность ............................................................................................

31

Нефротоксичность...............................................................................................................

31

Нейротоксичность ...............................................................................................................

31

Гепатотоксичность ..............................................................................................................

31

4.2.6.Требования к уходу за пациентом и вспомогательным процедурам

 

31

 

4.2.7.

Характеристика мероприятий по уходу за пациентом ....................

32

4.2.8.

Требования к диетическим назначениям и ограничениям ..............

33

4.2.9.Особенности информированного добровольного согласия пациента при выполнении протокола ведения больных и дополнительная информация

для пациента и членов его семьи ................................................................

33

4.2.10.Правила изменения требований при выполнении протокола и

прекращение действия требований протокола ...........................................

34

4.2.11. Возможные исходы и их характеристика ....................................

34

4.2.12.Графическое и схематическое представления протокола лечения

35

4

КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

(ПРОТОКОЛЫ ЛЕЧЕНИЯ) ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ГЕМОФАГОЦИТАРНОГО

ЛИМФОГИСТИОЦИТОЗА

Clinical recommendations. Diagnosis and treatment of hemophagocytic lymphohistiocytosis

1Область применения

Настоящий стандарт устанавливает общие положения разработки клинических рекомендаций (протоколов лечения) диагностики и лечения гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза (далее - протокол), определяющих объем и показатели качества выполнения медицинской помощи больному при гемофагоцитарном лимфогистиоцитозе.

Настоящий стандарт предназначен для применения медицинскими организациями и учреждениями федеральных, территориальных и муниципальных органов управления здравоохранением, систем обязательного и

добровольного медицинского страхования, другими медицинскими организациями различных организационно-правовых форм деятельности, направленной на оказание медицинской помощи.

2Нормативные ссылки

Внастоящем стандарте использована нормативная ссылка на следующий стандарт:

ГОСТ Р 56034 – 2014. Клинические рекомендации (протоколы лечения). Общие

положения.

П р и м е ч а н и е – При пользовании настоящим стандартом целесообразно проверить действие ссылочных стандартов в информационной системе общего пользования – на официальном сайте Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии в сети Интернет или по ежегодно издаваемому информационному указателю «Национальные стандарты», который опубликован по состоянию на 1 января текущего года, и по соответствующим ежемесячно издаваемым информационным указателям, опубликованным в текущем году. Если ссылочный

5

документ заменен (изменен), то при пользовании настоящим стандартом следует руководствоваться замененным (измененным) документом. Если ссылочный документ отменен без замены, то положение, в котором дана ссылка на него, применяется в части, не затрагивающей эту ссылку.

3Цели и задачи стандартизации клинических рекомендаций (протоколов лечения)

Протокол ведения больных «Диагностика и лечение гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза

удетей и подростков» разработан для решений следующих задач:

определения алгоритмов диагностики и лечения пациентов с гемофагоцитарным лимфогистиоцитозом

унификации расчетов затрат на медицинскую помощь, разработки программ обязательного медицинского страхования и тарифов на медицинские услуги;

осуществления контроля объемов, доступности и качества медицинской помощи,

оказываемой пациенту В медицинской организации, в том числе в рамках государственных гарантий обеспечения граждан бесплатной медицинской помощью.

Внастоящем стандарте используется унифицированная шкала оценки убедительности доказательств применения медицинских технологий в соответствии с ГОСТ Р 56034 – 2014.

4Требования протокола

4.1.Общие положения

Определение

Термин «гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз» очерчивает круг врожденных и приобретенных заболеваний, в основе которых лежит нарушение регуляции иммунного ответа, приводящее к аномальной активации цитотоксических Тлимфоцитов и моноцитов/макрофагов, их аккумуляции в пораженных органах и развитию системного воспалительного ответа.

Вклинике гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз определяется как характерное сочетание клинических (лихорадка, спленомегалия) и лабораторных (панцитопения, коагулопатия,

дислипидемия) проявлений, отражающих гиперактивацию иммунной системы и мультиорганное воспалительное повреждение.

Основная информация

6

С точки зрения классификации принято выделять первичный (семейный) гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз и вторичный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (синоним – вторичный гемофагоцитарный синдром).

Основными элементами патогенеза гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза являются 1) нарушение механизмов клеточной цитотоксичности; 2) избыточная активация цитотоксических Тлимфоцитов и макрофагов; 3) гиперпродукция провоспалительных

цитокинов (γинтерферон, фактор некроза опухоли1, интерлейкин6); 4) инфильтрация и повреждение органов и тканей активированными Тлимфоцитами и макрофагами.

Первичный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз – аутосомнорецессивное заболевание, развивающееся вследствие генетически обусловленного дефекта механизмов клеточной цитотоксичности. Заболеваемость составляет 1 на 50 000 новорожденных в год.

Внастоящее время выявлены пять генетических локусов, ассоциированных с развитием семейного гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза. Для трех локусов идентифицированы причинные гены. Информация о генетической природе семейного гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза суммирована в таблице 1.

Таблица 1. Генетические формы семейного гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза

Заболевание

Локус

Ген

Белок

Частота

 

 

 

 

 

FHL1

9q21.322

?

 

 

 

 

 

FHL2

10q2122

PRF1

перфорин

2050%

 

 

 

 

 

FHL3

17q25

UNC13D

MUNC13D

2030%

 

 

 

 

 

FHL4

6q24.2

STX11

синтаксин

510%

 

 

 

 

 

FHL5

9q34.1

STXBP

Синтаксин-

5-10%

 

 

 

связывающ

 

 

 

 

ий белок

 

 

 

 

 

 

Вторичные гемофагоцитарные синдромы развиваются как осложнение основного заболевания при широком круге патологических процессов. В зависимости от природы основного заболевания принято выделять гемофагоцитарный синдром, связанный с

7

Инфекцией

Опухолью

Первичным иммунодефицитом

Системной аутоиммунной патологией

Наследственными дефектами метаболизма

Клиническая картина

Первичный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз Клинческие проявления

Основными клиническими проявлениями гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза являются: длительная лихорадка, рефрактерная к антимикробной терапии; спленомегалия; отечный синдром; геморрагический синдром; гепатомегалия; желтуха; симптомы поражения центральной нервной системы (возбудимость, судороги, менингеальные знаки, угнетение сознания)

Клинические проявления заболевания, несмотря на тяжесть, не являются специфичными и позволяют установить диагноз гемофагоцитарного синдрома только в сочетании с характерными лабораторными проявлениями.

Лабораторные проявления

Клинический анализ крови. Выявляется цитопения периферической крови, с вовлечением 2х и более ростков кроветворения (анемия, тромбоцитопения, нейтропения).

Коагулограмма. Выявляется изолированная гипофибриногенемия, реже – тотальная гипокоагуляция.

Биохимический анализ крови. Наиболее характерны гипертриглицеридемия, гипоальбуминемия, гипонатриемия, повышение уровня АЛТ, АСТ, билирубина, ЛДГ. Характерно также повышение концентрации ферритина сыворотки, часто до экстремально высоких значений, > 10 000 мкг/л.

8

Анализ спинномозговой жидкости. Умеренный лимфоцитарномоноцитарный плеоцитоз, от 550 клеток/мкл, повышение уровня белка.

Миелограмма. При стандартном окрашивании выявляется инфильтрация активированными моноцитами/макрофагами, не несущими признаков злокачественного перерождения. Моноцитарный компонент сопровождается, как правило, инфильтратом из малых лимфоцитов. Часто удается обнаружить феномен гемофагоцитоза, т.е. макрофаги с явлением фагоцитоза клеточных элементов: эритроцитов, реже – тромбоцитов и лейкоцитов. На поздних этапах отмечается выраженное обеднение костного мозга, с формированием картины аплазии кроветворения.

Исследование активности НКклеток in vitro. Наиболее специфичным лабораторным проявлением гемофагоцитарного синдрома является снижение НКклеточной цитотоксичности. Снижение цитотоксичности сохраняются и после достижения ремиссии заболевания, что может служить важным признаком при дифференциальной диагностике первичных и вторичных форм гемофагоцитарного синдрома.

Разворачивание полного симптомокомплекса, как правило, происходит прогрессивно в короткие сроки. У части пациентов заболевание может манифестировать как острый энцефалит.

Вторичный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз

Клиническая картина вторичного гемофагоцитарного синдрома в целом идентична таковой при наследственных формах заболевания. Основным отличием является сочетание симптомокомплекса гемофагоцитарного синдрома с характерными клиническими и лабораторными проявлениями основного заболевания. Проявления вторичного гемофагоцитарного синдрома, как правило, более мягкие, реже развивается поражение центральной нервной системы. Вторичные гемофагоцитарные синдромы развиваются в более позднем возрасте.

Дифференциальный диагноз

Упациентов раннего детского возраста гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз следует дифференцировать с сепсисом, генерализованными перинатальными инфекциями,

синдромом ВискоттаОлдрича, острым лейкозом, ювенильным миеломоноцитарным

9

лейкозом, гистиоцитозом из клеток Лангерганса, аутоиммунным лимфопролиферативным синдромом. У пациентов старшего возраста гемофагоцитарный синдром необходимо дифференцировать с сепсисом, гемобластозами, вирусным гепатитом, вирусным энцефалитом.

Важной задачей является дифференциальный диагноз первичных и вторичных гемофагоцитарных лимфогистиоцитозов.

Анамнез

При сборе анамнеза необходимо обратить внимание на следующие элементы: длительность и характер лихорадки, динамику лихорадки при терапии антибиотиками, кортикостероидами. Появление раздражительности, изменения поведения, судороги, атаксия. Перенесенные инфекции и вакцинации. Семейный анамнез: указания на смерть сиблингов в младенчестве с диагнозом «острый лейкоз», «сепсис», «внутриутробная инфекция»; невынашивание беременности (особенно спонтанное прерывание на поздних сроках гестации); близкородственный брак, этническую принадлежность семьи. Задержку психомоторного развития.

Осмотр

При осмотре необходимо обратить внимание на следующие элементы:

температура тела, рост, вес, окружность головы, сыпь на коже головы и туловища, геморрагические элементы на коже, активные кровотечения, желтушность, бледность, альбинизм, лимфоаденопатию, тонзиллит, пороки развития скелета, одышку, тахипноэ, размеры печени, селезенки, периферические отеки, неврологическая симптоматика (парезы/параличи черепных нервов, уровень сознания, менингеальные знаки).

Лабораторные и инструментальные исследования

Минимальный обязательный объем обследования:

Клинический анализ крови: гемоглобин, гематокрит, лейкоциты, лейкоцитарная формула, тромбоциты

Биохимический анализ крови: триглицериды(натощак), ферритин сыворотки, АЛТ,

АСТ, билирубин общий/фракции, общий белок, альбумин, креатинин, мочевина,

электролиты.

10

Коагулограмма: фибриноген, АЧТВ, протромбиновый индекс

УЗИ брюшной полости

Рентгенография грудной клетки

Миелограмма

Спинномозговая пункция (посев, цитоз, белок, глюкоза, цитопрепарат)

Вирусология: ПЦР ДНК и серология цитомегаловируса, вируса ЭпштейнаБарр,

ВИЧ, HSV, HHV6, HHV8, HZV, парвовирус B19, аденовирус.

Гемокультура

МРТ головного мозга в режиме Т1, Т2, FLAIR, c контрастированием гадолинием.

Иммуноглобулины сыворотки

Иммунофенотипирование лимфоцитов периферической крови

HLAтипирование пациента и семьи

Исследование активности НКклеток*

Исследование уровня растворимого рецептора к интерлейкину2 (sCD25)*

Дополнительные элементы обследования (выполняются при наличии специальных показаний)

Исследование экспрессии перфорина в НК клетках методом проточной цитометрии либо иммуногистохимически.*

Исследование экспрессии CD107 на активированных НКклетках*

Молекулярногенетическое исследование генов PRF1, MUNC13D, STX11, STXBP, а

также, при наличии клинических и лабораторных указаний, генов SH2D1A, BIRC4, RAB27.*

FISH на делецию региона 22q11.2*

Метаболический скрининг: аммоний плазмы, аминокислоты мочи*

ЭХОкардиография

Биопсия лимфоузла

Биопсия печени

Компъютерная томография грудной клетки и брюшной полости

11

*Данные исследования не относятся к числу рутинных в большинстве стационаров РФ, должны выполняться при наличии соответствующей технологии

Верификация диагноза

Как указано выше, гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз не имеет патогномоничных клинических или лабораторных проявлений. Диагноз устанавливается на основании характерного сочетания симптомов и лабораторных признаков. Обществом по изучению

гистиоцитозов

разработаны

диагностические

критерии

2+ class="tr0 td10">

гемофагоцитарного

2+ class="tr1 td11">

лимфогистиоцитоза.

 

 

 

 

4+ class="tr5 td14">

 

 

 

4+ class="tr7 td16">

Диагностические критерии гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза,

 

 

 

2+ class="tr1 td17">

Histiocyte Society, 2004

 

 

 

 

 

 

 

 

 

o > 7 дней

 

 

 

 

Спленомегалия 3 см из под края рёберной дуги

Цитопения в ≥ 2•х линиях

Гемоглобин 90 г/л, тромбоциты 100х109/л, нейтрофилы 1

Гипертриглицеридемия и/или гипофибриногенемия

триглицериды 2,0 ммол/л или 3SD

мкг/л

 

Ед/л

Снижение активности НКклеток

Гемофагоцитоз в костном мозге, лимфатических узлах или ликворе

Для установления диагноза гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза необходимо наличие пяти из восьми критериев. Важными дополнительными критериями являются умеренный мононуклеарный плеоцитоз, повышенная концентрация белка в спинномозговой жидкости, билирубина и ЛДГ (> 1000 МЕ/л) в сыворотке. При выявлении биаллельной мутации в одном из генов, ассоциированных с семейным гемофагоцитарным лимфогистиоцитозом, диагноз устанавливается независимо от клинических и лабораторных проявлений заболевания.

Первичный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз

12

Диагноз первичного (генетически детерминированного) гемофагоцитарного синдрома устанавливается при 1) выявлении мутации в одном из причинных генов (PRF1, MUNC13D, STX11, STXBP); или 2) наличии указаний на аналогичное заболевание у сиблингов. Начало заболевания на первом году жизни, сохранение дефицита НКклеточной цитотоксичности после достижения клиниколабораторной ремиссии заболевания, рецидив заболевания, близкородственный брак также указывают на наследственную природу заболевания. Отсутствие экспрессии перфорина в НКклетках указывают на мутации в гене PRF1. Отсутствие экспрессии CD107a на мембране активированных НКклеток указывает на мутации в генах MUNC13D либо STX11.

Вторичный гемофагоцитарный синдром

Подходы к диагностике вторичного гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза не подлежат обобщению, так как симптомокомплекс гемофагоцитарного синдрома сосуществует и взаимодействует с проявлениями основного заболевания. Для установления диагноза рекомендованы приведенные выше критерии для семейного гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза. Опорные пункты для диагностики наиболее распространенных вариантов вторичных гемофагоцитарных синдромов приведены ниже.

Первичные иммунодефициты

Синдром ЧедиакХигаши. Парциальный кожноглазной альбинизм. Гигантские гранулы в нейтрофилах, других лейкоцитах. Нейтропения. Нейтропенические инфекции в анамнезе.

Синдром Грисселли. Парциальный альбинизм (серосеребристый оттенок волос). Аномальное распределение пигмента в волосах.

Хсцепленный лимфопролиферативный синдром. Мужской пол. Указание на Хсцепленное наследование в анамнезе. Клиника инфекционного мононуклеоза в дебюте заболевания. Высокая концентрация ДНК ЭБВ в крови.

13

Злокачественные новообразования

Гистологически верифицированный диагноз злокачественного новообразования. Список опухолей, достоверно связанных с гемофагоцитарным синдромом приведен в таблице 2.

Таблица 2. Злокачественные новообразования, ассоциированные с развитием гемофагоцитарного синдрома

Неходжкинские лимфомы: Т/НКклеточные лимфомы; анапластическая крупноклеточная лимфома (NPMALK+); Вкрупноклеточные лимфомы;

Герминогенноклеточные опухоли

Миелодиспластические синдромы

Гистиоцитоз из клеток Лангерганса

Острый лимфобластный лейкоз

Острый миелобластный лейкоз

Системные аутоиммунные заболевания

Ювенильный ревматоидный артрит: деформирующий полиартрит, серозиты, высокая концентрация фибриногена и тромбоцитоз в дебюте заболевания, высокая концентрация ферритина.

Инфекции.

Для установления диагноза гемофагоцитарного синдрома, связанного с инфекцией, необходима идентификация возбудителя для которого характерна ассоциация с гемофагоцитарным синдромом. Список возбудителей, достоверно связанных с гемофагоцитарным синдромом, приведен в таблице 3.

Таблица 3. Патогены, ассоциированные с развитием вторичного гемофагоцитарного синдрома

14

Вирусы

Бактерии

Грибы

Простейшие

 

 

 

 

Вирус Эпштейна-

Brucella melitensis

Aspergillus

Leishmani

Барр

Chlamydia psittaci

C.albicans

a Babesia

Цитомегаловирус

Mycoplasma

Criptococc

P.falcipar

Герпес симплекс

pneumonia

us

um

Варицелла зостер

Salmonella typhii

Histoplasm

Toxoplasm

Герпес 6 и 8 типа

Rikkettsia

a

a gondii

ВИЧ

M.Avium и M.

capsulatum

 

Аденовирусы

tuberculosis Borrelia

Penicillium

 

Парвовирус

burgdorferi Leptospira

marneffei

 

В19 Грипп А

Spirocheta pallidum

P.carinii

 

(H5N1)

 

Trychophyt

 

Парагрипп III

 

on beigelii

 

тип

 

 

 

Стратегия терапии

 

 

 

Настоящая стратегия терапии соответствует рекомендациям международного протокола HLH2004.

Все пациенты с подозрением на первичный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз должны получить комбинированную иммуносупрессивную химиотерапию препаратами дексаметазон, этопозид и циклоспорин А с целью контроля системного воспаления и предотвращения необратимых повреждений органов, в первую очередь – центральной нервной системы.

Всем пациентам с доказанным первичным гемофагоцитарным лимфогистиоцитозом показано выполнение аллогенной трансплантации кроветворных стволовых клеток.

Единого подхода к терапии вторичных гемофагоцитарных синдромов нет в связи с гетерогенностью этой группы. Общая тактика заключается в комбинации этиотропной терапии и иммуносупрессивной\иммуномодулирующей терапии, интенсивность которой должна варьировать в зависимости от клинической ситуации.

Определение статуса заболевания

15

Активное заболевание: сохранение лихорадки >380, массивной

гепатоспленомегалии, тромбоцитов < 50х109/л, нейтрофилов <1х109/л, потребности в трансфузиях эритроцитной массы.

Частичный ответ: отсутствие лихорадки, печень <3 см, селезенка <5 см изпод

ребра, тромбоцитов >50х109/л, нейтрофилов >1х109/л, отсутствие потребности в трансфузиях эритроцитной массы.

Полный ответ: разрешение всех клинических и лабораторных признаков заболевания (за исключением клеточной цитотоксичности)

Основные препараты

Иммуносупрессивная химиотерапия

Этопозид – ингибитор топоизомеразы II, полусинтетический химиопрепарат растительного происхождения.

Дексаметазон – синтетическийглюкокортикостероид.

Циклоспорин А – иммуносупрессант, ингибитор кальциневрина.

Метотрексат – антиметаболит, антагонист фолатов.

Преднизолон – синтетический глюкокортикостероид.

Диспансерное наблюдение

Подход к диспансерному наблюдению соответствует наблюдению пациентов после аллогенной трансплантации кроветворных стволовых клеток (смотри рекомендации по амбулаторному наблюдению пациентов после трансплантации кроветворных стволовых клеток)

Социальная и психологическая реабилитация

Социальная и психологическая реабилитация пациентов с гемофагоцитарным лимфогистиоцитозом основана на междисциплинарном взаимодействии врача, психолога и

16

социального работника. Ключевым фактором реабилитации является установление открытых доверительных отношений и формирование у пациента и его родителей ясных представлений о характере заболевания, вариантах течения болезни, возможных осложнениях и отдаленных последствиях. Необходимо указать на предопределенность неблагоприятного исхода при первичных формах лимфогистиоцитоза и обусловленную этим необходимость проведения трансплантации кроветворных стволовых клеток.

При идентификации причинного генетического дефекта необходимо обсудить с семьей возможности пренатальной диагностики.

4.2 Модель пациента

Модель пациента 1 Дети и подростки (0-18 лет) с гемофагоцитарным лимфогистиоцитозом

Обязательная составляющая модели

Описание составляющей

 

 

Нозологическая форма

Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз

 

 

 

 

Стадия заболевания

1 острый период

 

 

Фаза заболевания

-

 

 

Осложнения

Без осложнений

 

 

Код по МКБ-10 [1]

D-76.1

 

D-76.2

 

 

4.2.1.Критерии и признаки, определяющие модель пациента.

Все пациенты с впервые установленным диагнозом гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза в возрасте 0-18 лет.

Диагноз гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза установлен на основании стандартных критериев

4.2.2.Перечень медицинских услуг основного и дополнительного ассортимента

1.Перечень медицинских услуг (МУ) согласно «Номенклатуре услуг в здравоохранении» для диагностики в стационаре представлен в таблице 1:

17

Условия оказания МУ: стационарные

Функциональное назначение МУ: диагностика заболеваний

Таблица 1. Диагностика в стационаре

 

 

Усредн

 

 

 

енная

 

 

Усредненн

кратно

 

 

ая частота

сть

 

 

предостав

примен

 

Код услуги

ления

ения

Наименование услуги (справочно)

 

 

 

 

 

 

 

Осмотр (консультация) врачом-анестезиологом-реаниматологом

B01.003.001

1,000

1,000

первичный

 

 

 

 

B01.010.001

0,100

1,000

Прием (осмотр, консультация) врача-детского хирурга первичный

 

 

 

 

B01.013.001

1,000

1,000

Прием (осмотр, консультация) врача-диетолога

 

 

 

 

 

 

 

Прием (осмотр, консультация) врача-детского кардиолога

B01.015.003

0,100

1,000

первичный

 

 

 

 

B01.024.001

0,100

1,000

Прием (осмотр, консультация) врача-нейрохирурга первичный

 

 

 

 

 

 

 

Прием (осмотр, консультация) врача-оториноларинголога

B01.028.001

0,200

1,000

первичный

 

 

 

 

B01.029.001

1,000

1,000

Прием (осмотр, консультация) врача-офтальмолога первичный

 

 

 

 

 

 

 

Прием (осмотр, консультация) врача-детского эндокринолога

B01.058.003

0,800

1,000

первичный

 

 

 

 

 

 

 

Профилактический прием (осмотр, консультация) врача-

B04.023.002

1,000

1,000

невролога

 

 

 

 

B01.005.001

1,000

1,000

Прием (осмотр, консультация) врача-гематолога первичный

 

 

 

 

B03.016.003

1,000

1,000

Общий (клинический) анализ крови развернутый

 

 

 

 

 

 

 

Морфологическое (гистологическое) исследование препарата

A08.01.001

0,100

1,000

кожи

 

 

 

 

A08.01.003

0,100

1,000

Гистохимическое исследование препарата кожи

 

 

 

 

A08.03.002

0,010

1,000

Гистологическое исследование препарата костной ткани

 

 

 

 

A08.06.003

0,500

1,000

Гистологическое исследование препарата тканей лимфоузла

 

 

 

 

 

 

 

Молекулярно-биологическое исследование мутации генов в

A08.30.008

1,000

1,000

тканях

 

 

 

 

A09.05.018

1,000

1,000

Исследование уровня мочевой кислоты в крови

 

 

 

 

 

 

 

Исследование уровня свободного и связанного билирубина в

A09.05.022

1,000

1,000

крови

 

 

 

 

A09.05.025

1,000

1,000

Исследование уровня триглицеридов в крови.

 

 

 

 

 

 

 

18

.2+ class="tr4 td46">

A09.05.076

1,000

1,000

Исследование уровня ферритина в крови.

 

 

 

A09.05.032

1,000

1,000

Исследование уровня общего кальция в крови

 

 

 

 

A09.05.033

1,000

1,000

Исследование уровня неорганического фосфора в крови

 

 

 

 

A09.05.034

1,000

1,000

Исследование уровня хлоридов в крови

 

 

 

 

A09.05.037

1,000

1,000

Исследование концентрации водородных ионов (рН) крови

 

 

 

 

A09.05.038

1,000

1,000

Исследование уровня осмолярности (осмоляльности) крови

 

 

 

 

A09.05.044

1,000

1,000

Исследование уровня гамма-глютамилтрансферазы в крови

 

 

 

 

A09.05.045

1,000

1,000

Исследование уровня амилазы в крови

 

 

 

 

A09.05.046

1,000

1,000

Исследование уровня щелочной фосфатазы в крови

 

 

 

 

A09.05.050

1,000

1,000

Исследование уровня фибриногена в крови

 

 

 

 

A09.05.228

1,000

1,000

Молекулярно-биологическое исследование крови на ДНК ВИЧ -1

 

 

 

 

A09.23.001

1,000

1,000

Цитологическое исследование клеток спинномозговой жидкости

 

 

 

 

A09.23.003

1,000

1,000

Исследование уровня глюкозы в спинномозговой жидкости

 

 

 

 

A09.23.004

1,000

1,000

Исследование уровня белка в спинномозговой жидкости

 

 

 

 

 

 

 

Микроскопическое исследование спинномозговой жидкости,

 

 

 

подсчет клеток в счетной

A09.23.008

1,000

1,000

камере (определение цитоза)

 

 

 

 

A09.28.019

1,000

1,000

Определение осмолярности мочи

 

 

 

 

A09.28.022

1,000

1,000

Определение удельного веса (относительной плотности) мочи

 

 

 

 

A12.05.005

1,000

1,000

Определение основных групп крови (А, В, 0)

 

 

 

 

A12.05.006

1,000

1,000

Определение резус-принадлежности

 

 

 

 

A12.05.010

1,000

1,000

Определение HLA-антигенов

 

 

 

 

 

 

 

Определение протромбинового (тромбопластинового) времени в

A12.05.027

1,000

1,000

крови или в плазме

 

 

 

 

 

 

 

Определение времени свертывания плазмы крови,

 

 

 

активированного

A12.05.039

1,000

1,000

каолином и (или) кефалином

 

 

 

 

A12.06.001

1,000

1,000

Исследование популяций лимфоцитов

 

 

 

 

A26.05.001

1,000

1,000

Бактериологическое исследование крови на стерильность

 

 

 

 

 

 

 

Молекулярно-биологическое исследование крови на вирус

A26.05.011

1,000

1,000

Эпштейна-Барра

 

 

 

 

 

 

 

Молекулярно-биологическое исследование крови на

A26.05.017

1,000

1,000

цитомегаловирус

 

 

 

 

 

 

 

Определение антител классов M, G (IgM, IgG) к аденовирусу

A26.06.005

1,000

1,000

(Adenovirus) в крови

 

 

 

 

 

 

 

Определение антител классов M, G (IgM, IgG) к антигену

A26.06.040

1,000

1,000

вирусного гепатита В в крови

 

 

 

 

 

 

 

19

 

 

 

Определение антител классов M, G (IgM, IgG) к вирусному

A26.06.041

1,000

1,000

гепатиту С в крови

 

 

 

 

 

 

 

Определение антител классов M, G (IgM, IgG) к вирусу

 

 

 

иммунодефицита человека

A26.06.048

1,000

1,000

ВИЧ-1 в крови

 

 

 

 

 

 

 

Определение антител классов M, G (IgM, IgG) к вирусу

 

 

 

иммунодефицита человека

A26.06.049

1,000

1,000

ВИЧ-2 в крови

 

 

 

 

 

 

 

Определение антител классов M, G (IgM, IgG) к парвовирусу В19

A26.06.063

1,000

1,000

(Parvovirus B19) в крови

 

 

 

 

 

 

 

Определение антител к бледной трепонеме (Treponema pallidum) в

A26.06.082

1,000

1,000

крови

 

 

 

 

A26.06.100

1,000

1,000

Определение иммуноглобулинов (IgA, IgM, IgG) в крови

 

 

 

 

 

 

 

Микробиологическое исследование спинномозговой жидкости на

 

 

 

аэробные

 

 

 

и факультативно-анаэробные условно-патогенные

A26.23.006

1,000

1,000

микроорганизмы

 

 

 

 

B03.016.004

1,000

1,000

Анализ крови биохимический общетерапевтический

 

 

 

 

B03.016.006

1,000

1,000

Анализ мочи общий

 

 

 

 

A05.10.006

1,000

1,000

Регистрация электрокардиограммы

 

 

 

 

 

 

 

Ультразвуковое исследование мягких тканей (одна анатомическая

A04.01.001

0,300

1,000

зона)

 

 

 

 

 

 

 

Ультразвуковое исследование лимфатических узлов (одна

A04.06.002

1,000

1,000

анатомическая зона)

 

 

 

 

A04.10.002

0,500

1,000

Эхокардиография

 

 

 

 

 

 

 

Ультразвуковое исследование органов брюшной полости

A04.16.001

1,000

1,000

(комплексное)

 

 

 

 

A04.30.003

1,000

1,000

Ультразвуковое исследование забрюшинного пространства

 

 

 

 

A04.30.004

1,000

1,000

Ультразвуковое определение жидкости в брюшной полости

 

 

 

 

A05.10.007

0,300

1,000

Мониторирование электрокардиографических данных

 

 

 

 

A05.23.009.00

 

 

Магнитно-резонансная томография головного мозга с

1

1,000

1,000

контрастированием

 

 

 

 

A06.03.001

0,200

1,000

Рентгенография черепа тангенциальная

 

 

 

 

A06.03.002.00

 

 

 

1

0,500

1,000

Компьютерная томография головы с контрастированием

 

 

 

 

A06.03.020

0,050

1,000

Рентгенография позвоночника, вертикальная

 

 

 

 

A06.03.021

0,050

1,000

Рентгенография верхней конечности

 

 

 

 

 

 

 

20

A06.03.036

0,050

1,000

Рентгенография нижней конечности

 

 

 

 

A06.03.041

0,050

1,000

Рентгенография всего таза

 

 

 

 

A06.03.060

0,050

1,000

Рентгенография черепа в прямой проекции

 

 

 

 

A06.09.005

1,000

1,000

Компьютерная томография органов грудной полости

 

 

 

 

A06.09.007

1,000

1,000

Рентгенография легких

 

 

 

 

A06.30.005

0,700

1,000

Компьютерная томография органов брюшной полости

 

 

 

 

A06.30.007

0,700

1,000

Компьютерная томография забрюшинного пространства

 

 

 

 

A07.03.001

0,050

1,000

Сцинтиграфия костей

 

 

 

 

A11.12.001

1,000

1,000

Катетеризация подключичной и других центральных вен

 

 

 

 

A11.01.001

0,100

1,000

Биопсия кожи

 

 

 

 

A11.03.001

0,050

1,000

Биопсия кости

 

 

 

 

 

 

 

Получение цитологического препарата костного мозга путем

A11.05.002

1,000

1,000

пункции

 

 

 

 

A11.06.002

0,050

1,000

Биопсия лимфатического узла

 

 

 

 

A11.14.001

0,050

1,000

Чрескожная биопсия печени

 

 

 

 

A11.23.001

1,000

1,000

Спинномозговая пункция

 

 

 

 

A11.28.007

0,050

1,000

Катетеризация мочевого пузыря

 

 

 

 

A11.30.015

1,000

4,000

Перестановка центрального венозного катетера

 

 

 

 

A16.05.001

1,000

1,000

Трансплантация костного мозга

 

 

 

 

 

 

 

Анестезиологическое пособие (включая раннее

B01.003.004

1,000

5,000

послеоперационное ведение)

 

 

 

 

2.Перечень медицинских услуг (МУ) согласно «Номенклатуре услуг в здравоохранении» для контроля лечения представлен в таблице 2:

Условия оказания МУ: стационарные

Функциональное назначение МУ: лечение заболеваний

Таблица 2. Диагностические МУ для контроля лечения.

 

 

Усредн

 

 

Усредне

енная

 

 

нная

кратно

 

 

частота

сть

 

 

предоста

примен

 

Код услуги

вления

ения

Наименование услуги (справочно)

 

 

 

 

B01.003.002

0,500

11,000

Осмотр (консультация) врачом-анестезиологом-

 

 

 

 

 

 

2+ class="tr22 td73">

21

 

 

 

реаниматологом повторный

 

 

 

 

 

 

 

Прием (осмотр, консультация) врача-детского хирурга

B01.010.002

1,000

3,000

повторный

 

 

 

 

 

 

 

Прием (осмотр, консультация) врача-детского кардиолога

B01.015.004

0,010

3,000

повторный

 

 

 

 

B01.024.002

0,100

1,000

Прием (осмотр, консультация) врача-нейрохирурга повторный

 

 

 

 

 

 

 

Прием (осмотр, консультация) врача-оториноларинголога

B01.028.002

0,100

4,000

повторный

 

 

 

 

B01.029.002

1,000

8,000

Прием (осмотр, консультация) врача-офтальмолога повторный

 

 

 

 

 

 

 

Прием (осмотр, консультация) врача-детского эндокринолога

B01.058.004

1,000

1,000

повторный

 

 

 

 

B01.023.002

1,000

10,000

Прием (осмотр, консультация) врача- невролога повторный

 

 

 

 

B01.013.002

1,000

7,000

Прием (осмотр, консультация) врача-диетолога повторный

 

 

 

 

B03.003.005

0,100

10,000

Суточное наблюдение реанимационного пациента

 

 

 

 

B01.005.002

1,000

264,000

Прием (осмотр, консультация) врача-гематолога повторный

 

 

 

 

B03.016.003

1,000

36,000

Общий (клинический) анализ крови развернутый

 

 

 

 

 

 

 

Цитологическое исследование мазка костного мозга (подсчет

A08.05.001

0,100

1,000

формулы костного мозга)

 

 

 

 

A08.05.002

0,100

1,000

Гистологическое исследование препарата костного мозга

 

 

 

 

A09.05.018

1,000

36,000

Исследование уровня мочевой кислоты в крови

 

 

 

 

 

 

 

Исследование уровня свободного и связанного билирубина в

A09.05.022

1,000

36,000

крови

 

 

 

 

A09.05.025

1,000

36,000

Исследование уровня триглицеридов в крови.

 

 

 

 

A09.05.032

1,000

36,000

Исследование уровня общего кальция в крови

 

 

 

 

A09.05.033

1,000

36,000

Исследование уровня неорганического фосфора в крови

 

 

 

 

A09.05.034

1,000

36,000

Исследование уровня хлоридов в крови

 

 

 

 

A09.05.035

1,000

8,000

Исследование уровня лекарственных препаратов в крови

 

 

 

 

A09.05.037

1,000

10,000

Исследование концентрации водородных ионов (рН) крови

 

 

 

 

A09.05.038

1,000

10,000

Исследование уровня осмолярности (осмоляльности) крови

 

 

 

 

A09.05.044

1,000

36,000

Исследование уровня гамма-глютамилтрансферазы в крови

 

 

 

 

A09.05.045

1,000

36,000

Исследование уровня амилазы в крови

 

 

 

 

A09.05.046

1,000

36,000

Исследование уровня щелочной фосфатазы в крови

 

 

 

 

A09.05.050

1,000

10,000

Исследование уровня фибриногена в крови

 

 

 

 

 

 

 

Молекулярно-биологическое исследование крови на ДНК

 

 

 

вируса иммунодефицита человека ВИЧ -1 (Humman

A09.05.228

1,000

1,000

immunodeficiency virus HIV-1)

 

 

 

 

A09.19.011

0,200

4,000

Исследование кала на наличие токсина клостридии диффициле

 

 

 

 

 

 

 

22

 

 

 

(Сlostridium difficile)

 

 

 

 

A09.20.003

1,000

10,000

Определение Д-димера

 

 

 

 

 

 

 

Цитологическое исследование клеток спинномозговой

A09.23.001

0,100

1,000

жидкости

 

 

 

 

A09.23.004

0,100

1,000

Исследование уровня белка в спинномозговой жидкости

 

 

 

 

 

 

 

Микроскопическое исследование спинномозговой жидкости,

A09.23.008

0,100

1,000

подсчет клеток в счетной камере (определение цитоза)

 

 

 

 

A09.28.006

0,200

4,000

Исследование уровня креатинина в моче (проба Реберга)

 

 

 

 

A09.28.010

0,200

4,000

Исследование уровня мочевой кислоты в моче

 

 

 

 

A09.28.011

0,200

4,000

Исследование уровня глюкозы в моче

 

 

 

 

A09.28.020

0,200

4,000

Тест на кровь в моче

 

 

 

 

A12.05.004

0,200

2,000

Проба на совместимость перед переливанием крови

 

 

 

 

A12.05.005

0,200

1,000

Определение основных групп крови (А, В, 0)

 

 

 

 

A12.05.006

0,200

1,000

Определение резус-принадлежности

 

 

 

 

 

 

 

Определение подгруппы и других групп крови меньшего

A12.05.007

0,200

1,000

значения А-1, А-2, D, Сc, E, Kell, Duffy

 

 

 

 

A12.05.008

0,200

4,000

Непрямой антиглобулиновый тест (тест Кумбса)

 

 

 

 

A12.05.026

1,000

10,000

Исследование уровня кислорода крови

 

 

 

 

A12.05.028

1,000

10,000

Определение тромбинового времени в крови

 

 

 

 

A12.05.028

1,000

10,000

Определение тромбинового времени в крови

 

 

 

 

A12.05.032

1,000

10,000

Исследование уровня углекислого газа в крови

 

 

 

 

 

 

 

Определение времени свертывания плазмы крови,

A12.05.039

1,000

10,000

активированного каолином и (или) кефалином

 

 

 

 

A12.06.001

1,000

2,000

Исследование популяций лимфоцитов

 

 

 

 

A12.06.001.001

1,000

2,000

Исследование CD3+ лимфоцитов

 

 

 

 

A12.06.001.002

1,000

2,000

Исследование CD4+ лимфоцитов

 

 

 

 

A12.06.001.003

1,000

2,000

Исследование CD8+ лимфоцитов

 

 

 

 

A12.06.001.004

1,000

2,000

Исследование CD16+/ CD56+лимфоцитов

 

 

 

 

A12.06.001.005

1,000

2,000

Исследование CD19+лимфоцитов

 

 

 

 

A12.06.001.006

1,000

2,000

Исследование CD20+лимфоцитов

 

 

 

 

A12.06.001.009

1,000

2,000

Исследование CD45+лимфоцитов

 

 

 

 

A12.06.001.011

1,000

2,000

Исследование HLADR±лимфоцитов

 

 

 

 

 

 

 

Бактериологическое исследование раневого отделяемого на

A26.02.001

0,200

1,000

аэробные и факультативно-анаэробные микроорганизмы

 

 

 

 

A26.05.001

1,000

5,000

Бактериологическое исследование крови на стерильность

 

 

 

 

 

 

 

Молекулярно-биологическое исследование крови на вирус

A26.05.011

1,000

4,000

Эпштейна-Барра (Epstein – Barr virus)

 

 

 

 

 

 

 

23

 

 

 

Молекулярно-биологическое исследование крови на

A26.05.017

0,200

10,000

цитомегаловирус (Cytomegalovirus)

 

 

 

 

 

 

 

Определение антигена к вирусу гепатита В (НBsAg Hepatitis B

A26.06.036

1,000

1,000

virus) в крови

 

 

 

 

 

 

 

Бактериологическое исследование слизи с миндалин и задней

 

 

 

стенки глотки на аэробные и факультативно-анаэробные

A26.08.005

0,500

2,000

микроорганизмы

 

 

 

 

 

 

 

Определение чувствительности микроорганизмов к

A26.30.004

1,000

5,000

антибиотикам и другим лекарственным препаратам

 

 

 

 

A26.30.007

0,100

10,000

Определение метаболитов грибов

 

 

 

 

 

 

 

Коагулограмма (ориентировочное исследование системы

B03.005.006

1,000

10,000

гемостаза)

 

 

 

 

B03.016.004

1,000

36,000

Анализ крови биохимический общетерапевтический

 

 

 

 

B03.016.006

1,000

18,000

Анализ мочи общий

 

 

 

 

A05.10.006

1,000

2,000

Регистрация электрокардиограммы

 

 

 

 

A06.09.005

0,500

2,000

Компьютерная томография органов грудной полости

 

 

 

 

A06.30.005

0,200

2,000

Компьютерная томография органов брюшной полости

 

 

 

 

 

 

 

Ультразвуковое исследование органов брюшной полости

A04.16.001

1,000

4,000

(комплексное)

 

 

 

 

 

 

 

Магнитно-резонансная томография головного мозга с

A05.23.009.001

1,000

1,000

контрастированием

 

 

 

 

A06.03.002.001

0,500

1,000

Компьютерная томография головы с контрастированием

 

 

 

 

A06.09.007

1,000

4,000

Рентгенография легких

 

 

 

 

4.2.3.Характеристика алгоритмов и особенностей применения

медицинских услуг при данной модели пациента

Клинические проявления гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза неспецифичны,

патогномоничные признаки, за исключением специфической молекулярно-генетической аномалии, отсутствуют. В связи с этим круг дифференциального диагноза расширяется, обследование на этапе диагностики в стационаре включает дополнительные тестирующие.

Основными элементами диагностики гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза являются: 1) установление диагноза «гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз» на основании стандартных критериев. Необходимо подчеркнуть, что от на данном этапе предъявляются высокие требования к оперативности установления диагноза, так как терапия назначается на основании предварительного диагноза. Своевременное начало терапии предотвращает смерть пациента и формирование необратимого неврологического дефицита при поражении

24

центральной нервной системы. 2) установление генетической природы заболевания. Наследственная природа заболевания является показанием к выполнению трансплантации костного мозга. Наследственная природа заболевания может быть установлена прямо, на основании молекулярно-генетического исследования, либо косвенно, на основании семейного анамнеза (смерти сиблингов при аналогичных клинических обстоятельствах, близкородственный брак). Установление генетической природы заболевания должно быть выполнено в течение 1-го месяца от установления диагноза. В случае, если наследственная природа гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза не подтверждена, показания к трансплантации устанавливаются на основании характера течения заболевания, в первую очередь – рецидиве заболевания после остановки иммуносупрессивной терапии.

4.2.4.Требования к лекарственной помощи стационарной

Требования к лекарственной помощи стационарной представлены в заполненной

форме, показанной на Рисунке 4.1.

.2+ class="tr5 td76">

Фармако-

 

 

 

 

Ориентирово

Эквивалентн

.2+ class="tr0 td72">

АТХ под-

 

.2+ class="tr0 td34">

Непатентованное

.2+ class="tr0 td83">

Частота

.2+ class="tr0 td84">

чная дневная

.2+ class="tr0 td85">

ая курсовая

.2+ class="tr0 td86">

терапевтическая

 

.2+ class="tr0 td72">

группа

 

.2+ class="tr0 td34">

наименование

.2+ class="tr0 td83">

назначения

.2+ class="tr0 td84">

доза

.2+ class="tr0 td85">

доза

.2+ class="tr0 td86">

группа

 

 

 

 

 

.2+ class="tr0 td84">

(ОДД)

.2+ class="tr0 td85">

(ЭКД)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

4+ class="tr24 td93">

Противоопухолевые, иммунодепрессивные и сопутствующие

.2+ class="tr4 td83">

1

 

 

.2+2+ class="tr0 td94">

средства

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

3+ class="tr12 td97">

Противоопухолевые препараты и

1

 

 

 

3+ class="tr0 td97">

иммуномодуляторы

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2+ class="tr24 td98">

Этопозид

1

75 мг

1500 мг

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2+ class="tr12 td98">

Циклоспорин А

1

50 мг

1500 мг

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2+ class="tr12 td98">

Метотрексат

0,5

10 мг

40 мг

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Гормональные

 

препараты для

1

 

 

 

3+ class="tr0 td97">

системного использования

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Дексаметазон

1

5 мг

440 мг

 

2+ class="tr11 td103">

 

 

 

 

 

 

2+ class="tr0 td104">

 

 

 

 

 

Средства, применяемые

2+ class="tr12 td106">

для профилактики

и лечения

1

 

 

2+ class="tr0 td94">

инфекций

 

 

 

 

 

 

3+ class="tr11 td107">

 

 

 

 

 

3+ class="tr12 td97">

Противомикробные препараты для

1

 

 

 

3+ class="tr0 td97">

системного использования

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ко-тримоксазол

1

480 мг

74880 мг

 

 

 

(Сульфаметоксазол +

 

 

 

 

 

 

Триметоприм)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

25

.2+ class="tr2 td59">

Фармако-

 

 

 

Ориентирово

Эквивалентн

.2+ class="tr3 td65">

АТХ под-

.2+ class="tr3 td66">

Непатентованное

.2+ class="tr3 td67">

Частота

.2+ class="tr3 td68">

чная дневная

.2+ class="tr3 td69">

ая курсовая

.2+ class="tr4 td70">

терапевтическая

.2+ class="tr4 td65">

группа

.2+ class="tr4 td66">

наименование

.2+ class="tr4 td67">

назначения

.2+ class="tr4 td68">

доза

.2+ class="tr4 td69">

доза

.2+ class="tr4 td70">

группа

 

 

 

.2+ class="tr4 td68">

(ОДД)

.2+ class="tr4 td69">

(ЭКД)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

3+ class="tr13 td77">

Растворы, электролиты, средства коррекции кислотного

1

 

 

2+ class="tr4 td78">

равновесия, средства питания

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2+ class="tr17 td81">

Плазмозамещающие и

1

 

 

 

2+ class="tr4 td81">

перфузионные растворы

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Натрия хлорид

1

27000 мг

600000 мг

 

 

 

 

 

 

 

 

Натрия гидрокарбонат

1

14500 мг

100000 мг

 

 

 

 

 

 

 

 

Эритровзвесь

.2+ class="tr10 td67">

0,8

.2+ class="tr10 td68">

250 мл

.2+ class="tr10 td69">

2000 мл

 

 

.2+ class="tr4 td66">

фильтрованная

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Тромбоконцентрат

.2+ class="tr11 td67">

0,8

.2+ class="tr11 td68">

3 доз

.2+ class="tr11 td69">

45 доз

 

 

.2+ class="tr4 td66">

аферезный

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Свежезамороженная

.2+ class="tr11 td67">

0,8

.2+ class="tr11 td68">

250 мл

.2+ class="tr11 td69">

2000 мл

 

 

.2+ class="tr4 td66">

плазма

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Рисунок 4.1. Приведенные в форме дозы препаратов являются усредненной величиной. ОДД и ЭКД рассчитаны для «стандартного» пациента с площадью поверхности тела 0.5 м2 при использовании наиболее распространенного в России протокола HLH-2004

4.2.5.Характеристики алгоритмов и особенностей применения медикаментов

Этапы терапии Иммуносупрессивная химиотерапия

Выделяют два этапа: инициальная терапия и поддерживающая терапия. Терапия дексаметазоном, этопозидом и циклоспорином должна быть начата немедленно после установления диагноза. Течение инфекций и глубокая нейтропения не являются основанием для отсрочки начала терапии.

Инициальная терапия

Курс инициальной терапии проводится в течение 8 недель. Цель инициальной терапии – достижение полного либо частичного ответа.

Дексаметазон вводится per os (при необходимости внутривенно), в дозе 10 мг/м2/сутки в течении недели 12, в дозе 5 мг/м2/сутки в течении недели 34, в дозе 2.5 мг/м2/сутки в течении недели 56, в дозе 1.25 мг/м2/сутки в течении недели 78.

26

Этопозид вводится внутривенно капельно в дозе 150 мг/м2/введение. Два раза в неделю в течении недели 12, один раз в неделю в течении недели 38.

Циклоспорин А вводится per os (при необходимости внутривенно) в стартовой дозе 5 мг/кг/сутки, ежедневно. Целевая концентрация Т0150250 мкг/л.

Эндолюмбальное введение препаратов осуществляется только при сохранении плеоцитоза/повышении уровня белка в контрольной спинномозговой пункции либо при прогрессии неврологической симптоматики. Возрастные дозы препаратов представлены в таблице 4. Терапевтическая люмбальная пункция выполняется еженедельно в течение недели 36.

 

< 1 года

12 года

23

> 3х

 

 

 

 

 

Метотрексат

6мг

8мг

10мг

12мг

 

 

 

 

 

Преднизолон

4мг

6мг

8мг

10мг

 

 

 

 

 

Поддерживающая терапия

Поддерживающая терапия начинается немедленно по завершении инициальной терапии. Цель поддерживающей терапии – сохранение клиниколабораторной ремиссии до выполнения трансплантации кроветворных стволовых клеток. Длительность поддерживающей терапии не ограничена определенным временным интервалом. У

пациентов с верифицированным диагнозом семейного гемофагоцитарного

лимфогистиоцитоза поддерживающая терапия продолжается до начала кондиционирования перед трансплантацией костного мозга. При отсутствии доказательств наследственной природы заболевания поддерживающая терапия может быть остановлена через год от начала лечения. В этом случае пациент остается под пристальным наблюдением.

Дексаметазон вводится per os (при необходимости внутривенно), в дозе 10 мг/м2/сутки в течении трех дней, с интервалом в две недели.

27

Этопозид вводится внутривенно капельно в дозе 150 мг/м2/введение, однократно, с интервалом в две недели.

Циклоспорин А вводится per os (при необходимости внутривенно) в стартовой дозе 5 мг/кг/сутки, ежедневно. Целевая концентрация Т0150250 мкг/л.

Терапия второй линии

Общепринятых стандартов терапии второй линии при реактивации/рефрактерном течении заболевания не существует. Альтернативой терапии этопозидом является применение антитимоцитарного глобулина в комбинации с циклоспорином А либо химиотерапия на базе комбинации нуклеозидных аналогов (флударабин) с алкилирующими препаратами (циклофосфамид, тиофосфамид). При необходимости перевода пациента на терапию второй линии рекомендуется консультация и/или перевод пациента в федеральную клинику.

Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток

Выбор донора

Диагноз первичного гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза – абсолютное показание к аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. В качестве донора могут быть использованы 1) HLAидентичный сиблинг; 2) HLAидентичный неродственный донор; 3) частично совместимый (гаплоидентичный) родственный донор; 4) неродственная пуповинная кровь (совместимость не менее 4/6 по HLA A,B,DR

низкого разрешения, клеточность не менее 3х107 нуклеарных клеток на кг массы тела). При трансплантации от сиблинга необходимо исключить у донора гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз.

Срок трансплантации

При первичном гемофагоцитарном синдроме трансплантация должна быть выполнена настолько быстро, насколько возможно. Оптимально – в течение двух месяцев от окончания инициальной фазы терапии. Предпочтительно выполнение трансплантации в ремиссии заболевания, однако отсутствие ремиссии не является противопоказанием для выполнения пересадки.

28

Режим кондиционирования

Исторически основными проблемами трансплантации костного мозга при гемофагоцитарном лимфогистиоцитозе являлись 1) неприживление и 2) высокая частота токсических осложнений.

В настоящее время рекомендуется использование следующих режимов кондиционирования (приведены суммарные курсовые дозы):

Мельфалан 180мг/м2; Тиофосфамид 10 мг/кг; Флударабин 160мг/м2; алемтузумаб 1 мг/кг либо антитимоцитарный глобулин (доза варьирует).

Или

Треосульфан 42г/м2; Тиофосфамид 10 мг/кг; Флударабин 160мг/м2; алемтузумаб 1 мг/кг либо антитимоцитарный глобулин (доза варьирует).

Контроль эффективности терапии

Оценка эффективности терапии проводится на основании клинического и лабораторного обследования по завершении инициальной терапии. Сроки и объем необходимого обследования суммированы в таблице 3. Объем обследования может быть изменен по индивидуальным клиническим показаниям.

Таблица 3.

 

Инициальная терапия

3+ class="tr9 td116">

Поддерживающая терапия

 

 

3+ class="tr12 td119">

 

Клинический анализ

Ежедневно до достижения

3+ class="tr10 td122">

Один раз в неделю

крови

частичного ответа, далее –

 

 

 

 

 

3+ class="tr17 td119">

 

Мочевина, креатинин

Трипять раз в неделю

3+ class="tr3 td122">

Один раз в неделю

 

 

3+ class="tr27 td119">

 

АЛТ, АСТ,

Один раз в неделю

3+ class="tr10 td122">

Один раз в две недели

альбумин,

 

 

 

 

 

 

2+ class="tr17 td126">

 

 

Фибриноген, АЧТВ, ПИ

Два раза в неделю

2+ class="tr10 td128">

Один раз в месяц

 

 

 

 

2+ class="tr24 td130">

 

Спинномозговая

Дни 1, 15. При сохранении

При

2+ class="tr10 td131">

клинических

пункция

плеоцитоза

 

2+ class="tr4 td131">

признаках реактивации

 

 

3+ class="tr17 td119">

 

МРТ головного мозга

По клиническим показаниям

3+ class="tr10 td122">

Один раз в шесть месяцев

 

 

либо

при

клинических

 

 

2+ class="tr20 td126">

признаках

реактивации

29

Сопроводительная терапия

Основные побочные эффекты используемых химиопрепаратов и иммуносупрессивных препаратов

Этопозид: миелосупрессия (анемия, тромбоцитопения, лейкопения), мукозит (эзофагит, гастроэнтероколит), дерматит, вторичная миелодисплазия/острый миелобластный лейкоз.

Дексаметазон: подавление клеточного иммунитета; центрипетальное ожирение; стероидный диабет; остеопороз; асептический некроз головки бедренной кости; миопатия; катаракта; психоз; эмоциональная лабильность; гастропатия; артериальная гипертензия;

Циклоспорин А: иммуносупрессия (подавление клеточного иммунитета); нарушение функции почек (повышение уровня мочевины, креатинина); нейротоксичность (задняя обратимая лейкоэнцефалопатия, тремор); электролитные нарушения (гиперкалиемия, гипомагнезиемия); артериальная гипертензия; гирсутизм; гипертрофия десен.

Профилактика и терапия инфекционных осложнений

Профилактика пневмонии, вызванной P.jiroveci (P.carini): проводится до завершения поддерживающей терапии. Триметоприм/сульфометоксазол в дозе 5 мг/кг/сутки по триметоприму, три дня в неделю.

Профилактика грибковой инфекции: назначение профилактической противогрибковой терапии остается на усмотрение лечащего врача. Рекомендованы к использованию флуконазол, вориконазол, позаконазол в стандартных дозировках. Выбор препарата определяется доступностью и локальной эпидемиологической ситуацией

Терапия инфекций у пациентов в нейтропении выполняется в соответствии с принятыми стандартами.

Применение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора остается на усмотрение лечащего врача.

Профилактика и терапия прочих осложнений

Трансфузии компонентов крови

Компонент

Показание

Доза

 

 

 

30

Эритроцитная масса

Нв < 80 г\л

1020 мл/кг

 

 

 

Тромбоконцентрат

Тромбоциты < 20 х109

12 дозы на 10 кг

СЗП

Гипокоагуляция

20 мл/кг/сутки

 

 

 

При необходимости трансфузии клеточных компонентов крови рекомендуется лейкодеплеция и гаммаоблучение компонентов. Трансфузии от родственников противопоказаны.

Модификация терапии

Гематологическая токсичность

Наличие панцитопении, обусловленной основным заболеванием, не является основанием для редукции доз препаратов во время интенсивной фазы терапии. При развитии панцитопении, обусловленной проводимой химиотерапией, у пациентов с полным ответом на терапию, рекомендуется отложить очередное введение цитостатиков

до восстановления уровня гранулоцитов > 1х109/л и тромбоцитов >100х109/л.

Нефротоксичность.

При развитии нефротоксичности, обусловленной циклоспорином А, необходимо приостановить введение препарата. Терапия возобновляется в дозе 50% от предшествующей только при нормализации показателей креатинина/мочевины.

Нейротоксичность

При развитии центральной нейротоксичности циклоспорина А препарат должен быть отменен. Возобновление терапии не рекомендуется.

Гепатотоксичность

Снижение доз препаратов при развитии гепатотоксичности не предусмотрено

4.2.6.Требования к уходу за пациентом и вспомогательным процедурам

31

Перечень медицинских услуг ухода за пациентом согласно «Номенклатуре услуг в

здравоохранении» представлен в таблице:

Код

Наименование

Частота

Кратность

 

медицинской услуги

предоставления

выполнения

 

 

 

 

A14.12.001

Уход за сосудистым катетером

1

40

 

 

 

 

.2+ class="tr11 td92">

A11.12.002

Катетеризация кубитальной и других

.2+ class="tr11 td94">

0,2

.2+ class="tr11 td95">

15

.2+ class="tr3 td93">

периферических вен

 

 

 

 

 

 

 

.2+ class="tr11 td92">

A11.12.003

Внутривенное введение

.2+ class="tr11 td94">

1

.2+ class="tr11 td95">

40

.2+ class="tr4 td93">

лекарственных препаратов

 

 

 

 

 

 

 

A11.12.009

Взятие крови из периферической вены

0,5

30

 

 

 

 

A11.12.013

Взятие крови из центральной вены

1

18

 

 

 

 

A02.30.001

Термометрия общая

1

80

 

 

 

 

.2+ class="tr10 td92">

A02.12.002

Измерение артериального давления на

.2+ class="tr10 td94">

1

.2+ class="tr10 td95">

80

.2+ class="tr4 td93">

периферических артериях

 

 

 

 

 

 

 

A02.01.001

Измерение массы тела

1

52

 

 

 

 

.2+ class="tr11 td92">

A11.28.014

Сбор мочи для лабораторного

.2+ class="tr11 td94">

1

.2+ class="tr11 td95">

18

.2+ class="tr4 td93">

исследования

 

 

 

 

 

 

 

A02.03.005

Измерение роста

1

12

 

 

 

 

.2+ class="tr11 td92">

B03.003.005

Суточное наблюдение

.2+ class="tr11 td94">

0,05

.2+ class="tr11 td95">

10

.2+ class="tr3 td93">

реанимационного пациента

 

 

 

 

 

 

 

4.2.7.Характеристика мероприятий по уходу за пациентом

Инфекции – самое частое осложнение химиотерапии и продолжают оставаться главной причиной смертности. Поэтому, для адекватного проведения терапии гистиоцитоза из клеток Лангерганса необходимо тщательное выполнение правил по уходу за пациентом, направленных на предупреждение развития и своевременное выявление инфекционных осложнений:

Уход за ротовой полостью: 4 раза в день полоскание полости рта дезинфицирующими растворами (например, водным раствором хлоргексидина

0,05%, раствором Braunol или Betaisodon), 1-2 раза в день обработка полости рта вяжущими средствами (Kamillosan).

тщательный, но щадящий уход за зубами и деснами; использование только мягких зубных щёток или ротового душа; при тромбоцитопении или ранимых слизистых, дефектах слизистых полости рта использование зубных щёток должно быть исключено, вместо этого обработка рта раствором хлоргексамеда и

вяжущими средствами.

32

Профилактика запоров и пареза кишечника: При запорах лактулёза per os (или другие слабительные препараты).

Дезинфекция кожи: ежедневное мытье под душем или обтирание водным раствором хлоргексидина, обработка мацераций и повреждений. Тщательно мыть и вытирать перианальную область при каждой дефекации.

Необходима ежедневная дезинфекция места пребывания больного с помощью дезрастворов, бактерицидных ламп, при наличии агранулоцитоза – ежедневная смена постельного и нательного белья.

Обязательна личная гигиена родителей и посетителей, мытье рук персонала при входе в палату (бокс).

Ежедневная термометрия (частота определяется клиническим состоянием и фазой терапии)

4.2.8.Требования к диетическим назначениям и ограничениям

Впериод индукции, вся пища, за исключением свежих фруктов и овощей, должна подвергаться термической обработке. Запрещены любые кисломолочные продукты с живыми культурами. Разрешаются свежие фрукты и овощи в твердой неповрежденной кожуре, которые должны быть вымыты в теплой воде с мылом. Запрещены персики,

абрикосы, киви, ягоды, цитрусовые, виноград, дыни, арбузы. Для питья использовать только бутилированную или кипяченую воду.

4.2.9.Особенности информированного добровольного согласия пациента при выполнении протокола ведения больных и дополнительная информация для пациента и членов его семьи

Информированное добровольное согласие пациент (родители/законные представители пациента) дают в письменном виде.

Пациенту (родителям/законным представителям) следует объяснить:

Необходимость проведения химиотерапии, прогноз без соответствующей терапии

Прогноз при проведении адекватной терапии, возможность развития рефрактерного заболевания

33

Действие химиотерапии (уничтожение опухолевых клеток, восстановление нарушенной функции костного мозга, необходимость в комбинации определенных фаз химиотерапии)

Возможные побочные эффекты химиотерапии, осложнения терапии

Необходимость и правила режима, диеты

Необходимость установки венозного катетера

Необходимость трансфузий препаратов крови, возможных осложнениях трансфузий

4.2.10.Правила изменения требований при выполнении протокола и прекращение действия требований протокола

При развитии осложнений медицинская помощь пациенту оказывается в соответствии с требованиями протокола ведения больных с соответствующим заболеванием/синдромом.

4.2.11.Возможные исходы и их характеристика

Возможные исходы и их характеристика представлены в таблице:

Наименование

Частота

Критерии и

Ориентировоч

Преемственност

исхода

развития

признаки

ное время

ь и этапность

 

исхода, %

исхода при

достижения

оказания

 

 

данной модели

исхода, дней

медицинской

 

 

пациента

 

помощи при

 

 

 

 

данном исходе

 

 

 

 

 

Полный ответ

70

Разрешение всех

8 недель

Выполняется

 

 

обратимых

 

аллогенная

 

 

клинических и

 

трансплантация

 

 

лабораторных

 

гемопоэтических

 

 

признаков

 

стволовых клеток

 

 

заболевания

 

 

 

 

 

 

 

Частичный ответ

10

Сохранение части

8 недель

Выполняется

 

 

лабораторных или

 

аллогенная

 

 

клинических

 

трансплантация

 

 

признаков

 

гемопоэтических

 

 

заболевания

 

стволовых клеток

 

 

 

 

 

Прогрессия заболевания

15

Появление новых

4-8 недель

Выполняется

 

 

 

 

 

34

 

 

или ухудшение

 

аллогенная

 

 

инициальных

 

трансплантация

 

 

лабораторных или

 

гемопоэтических

 

 

клинических

 

стволовых клеток

 

 

проявлений

 

 

 

 

заболевания

 

 

 

 

 

 

 

Летальный исход

5

Наступление

1-52 недель

___

 

 

смерти

 

 

 

 

 

 

 

4.2.12.Графическое и схематическое представления протокола лечения

Рисунок ХХХ Терапия первичного гемофагоцитарного

лимфогистиоцитоза

До

ТКМ

Недели

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Дексаметазон 10 мг/м2/сутки, дни 114, 5 мг/м2/сутки, дни 1529, 2,5 мг/м2/сутки, дни 3043, 1,25

мг/м2/сутки, дни 4457, per os. При необходимости – внутривенно.

Этопозид 150 мг/м2/введение, дни 1,4,8,11, 15, 22, 29, 37, 45, 53, 61, далее – 1 раз в две недели, внутривенно.

Циклоспорин А 5 мг/кг/сутки, ежедневно, per os, на два приема, поддерживать концентрацию То = 150250 нг/дл. При необходимости эквивалентная доза может быть введена внутривенно.

Метотрексат и преднизолон – возрастная доза (см. таблицу) эндолюмбально, дни 15, 22,29, 37 вводится только при сохранении плеоцитоза через две недели от начала системной терапии

Дексаметазон 10 мг/м2/сутки, дни 13, 1 раз в две недели

35

36

Литература

1.Детская гематология/ Под ред: А.Г. Румянцева, А.А. Масчана, Е.В. Жуковской. Авторы :Айзенберг В.Л., Балашов Д.Н., Биккулова Д.Ш., Вдовин В.В., Володин Н.Н., Демихов В.Г., Демихова Е.В., Евдокимова М.А., Жарков П.А., Журина, О.Н., Зозуля Н.И., Инякова Н.В., Карачунский А.И., Клипинина Н.В., Копылов К.Г., Кузминова Ж.А., Кумирова Э.В., Кумскова М.А., Лазарев В.В., Луговская С.А., Лукина Е.А., Лунякова Е.А., Масчан М.А., Морщакова Е.Ф., Мякова Н.В., Новичкова Г.А., Орлов А.Б., Панкратьева Л.Л., Полевиченко Е.В., Птушкин В.В., Румянцева Ю.В., Самочатова Е.В., Свирин П.В., Сигарева И.А., Скворцова Ю.В., Скобин В.Б., Сметанина Н.С., Спиридонова Е.А., Стефаненко Е.А., Тарасова И.С., Хаин А.Е., Хамин И.Г., Харькин А.В., Хачатрян Л.А., Цветаева Н.В., Цыпин Л.Е., Чернов В.М., Щербина А.Ю., Щукин В.В.// Москва. Издательская группа « ГЭОТАР- Медиа» 2015 г. С. - 656.

2.Волкова Е.Н., Бронин Г.О., Высоцкая Т.А. и др. Результаты ретроспек¬тивного моноцентрового исследования гистиоцитоза из клеток Л ангерганса у детей//Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. — 2009. — Т. 88, №4. — С. 33-40.

3.Масчан М.А., Полтавец Н.В., Скворцова Ю.В. и др. Результаты транс¬плантации гемопоэтических стволовых клеток при первичном гемофагоци- тарном лимфогистиоцитозе у детей // Вопр. гематологии, онкологии и им¬мунопатологии в педиатрии. — 2011. — Т. 10, № 1. — С. 6-14.

4.Масчан М.А. Молекулярно-генетическая диагностика и дифференци¬рованная терапия гистиоцитарных пролиферативных заболеваний у детей: Автореф. дис.... д- ра мед. наук. — М., 2011.

5.Минков М.Л., Новичкова Г.А. Цельгер Г., Чернов В.М., Штайнер М. Гистиоцитозы детского возраста / Под ред. X. Гаднера и А. Г. Румянцева. — Изд.: МАКС Пресс, Москва, 2005: 156с.

6.Новичкова Г.А. Гемофагоцитарныелимфогистиоцитозы у детей: Авто¬реф. дисс....

канд. мед. наук. — М., 1999.

7.Новичкова Г.А., Минков М.Л., Масчан М.А. Гистиоцитозы. В кн.:Клиническая онкогематология: руководство для врачей / Под ред. М.А. Волковой. — М.: Медицина, 2007. — С. 891-911.

8.Полтавец Н.В., Масчан М.А., Масчан А.А. и др. Мутации в гене UNC13D — наиболее частая причина семейного гемофагоцитарного лим¬фогистиоцитоза в группе российских больных// Мед. генетика. — 2010. — Т. 9, № 3. - С. 26-33.

9.Minkov М., Grois N.. Heitger A. et al. Treatment of multisystem Langerhans cell histiocytosis. Results of the DAL-HX 83 and DAL-HX 90 studies. DAL-HX Study // Group. Klin. Padiatr. — 2000. — Vol. 212, № 4. — P. 139-144.

10.Kriz J., Eich H.T., Bruns F. et al. Radiotherapy in langerhans cell histiocytosis - a rare indication in a rare disease // Radiat Oncol. — 2013 — Vol. 8. — P. 233.

11.Xu G., Liu B., He G. et al. Clinical analysis of Langerhans cell histiocytosis of head and face.

12.Lin Chung Er Bi Yan Hou Tou Jing Wai Ke Za Zhi. — 2013. — Vol. 27 N 13.-P. 704- 707.

13.Ducassou S., Seyrig F., Thomas C. et al. Investigators of the French LCH Study Group. Thymus and mediastinal node involvement in childhood Langerhans cell histiocytosis:

37

long-term follow-up from the French national cohort // Pediatr Blood Cancer. -2013. - Vol. 60, N 11.-P. 1759-1765.

14.Simko S.J., Tran H.D., Jones J. et al. Clofarabine salvage therapy jn refractory multifocal histiocytic disorders, including Langerhans cell histiocytosis juvenile xanthogranuloma and Rosai-Dorfman disease // Pediatr Blood Cancer — 2014. - Vol. 61, N 3. - P. 479-487.

15.Chandekar S.A., Shah V.B., Kavishwar V. Cytological diagnosis of Langerhans cell histiocytosis with cutaneous involvement // J. Cytol. — 2013 — Vol. 30, N 1. — P. 81— 83.

16.Dokmanovic L., Krstovski N.. Jankovic S., Janie D. Hemophagocytic lymphohistiocytosis arising in a child with Langerhans cell histiocytosis // Turk J. Pediatr. — 2014. — Vol. 54, N 4. — P. 452-457.

17.Grana N. Langerhans cell histiocytosis // Cancer Control. — 2014. — Vol 21, N4.-P. 328-334.

18.17 Aric6 М., Astigarraga I., Braier J. et al. Lack of bone lesions at diagnosis is associated with inferior outcome in multisystem langerhans cell histiocytosis of childhood // Br. J. Haematol. — 2015. — P. 241-248.

19.Jun Y., Quan Q.M., Bin W. et al. Haploidentical parental hcmatopoietic stem cell transplantation in pediatric refractory Langerhans cell histiocytosis // Pediatr. Transplant.

— 2014. — Vol. 18, N 4. — P. 124-129.

20.Golpanian S., Tashiro J., Gerth D.J., Thaller S.R. Pediatric histiocytoses in the United States: incidence and outcomes //J. Surg. Res. — 2014. — Vol. 190, N 1. — P. 221-229.

21.Pagni F., Fazio G., Zannella S. et al. The role of PAX5 and С/EBP a/P in atypical non- Langerhans cell histiocytic tumor post-acute lymphoblastic leukemia//Leukemia. — 2014. — Vol. 28, N 6. — P. 1377-1379.

22.Kim B.E., Koh K.N., SuhJ.K.et al. Clinical features and treatment outcomes of Langerhans cell histiocytosis: a nationwide survey from Korea histiocytosis working party// J. Pediatr. Hematol. Oncol. — 2014. — Vol. 36, N 2. — P. 125— 133.

23.Mehta B., Venkatramani R. Images in clinical medicine. Langerhans’-cell histiocytosis//N. Engl. J. Med. — 2014. — Vol. 371, N 11. — P. 1050.

24.Martin A., Macmillan S., Murphy D.. Carachi R. Langerhans cell histiocytosis: 23 years’ paediatric experience highlights severe long-term sequelae //Scott. Med.J.-2014.-Vol. 59, N 3.-P. 149-157.

25.Ribeiro K.B., Dcgar B., Antoneli C.B. et al. Ethnicity, race, and socioeconomic status influence incidence oflangerhans cell histiocytosis // Pediatr. Blood Cancer. - 2015. - Vol. 62. N 6. - P. 982-987.

26.Salotti J.A., Tennant P.W., Windebank K., Rankin J. Langerhans cell histiocytosis in children with congenital anomalies: a population-based record linkage study // Birth. Defects. Res. A Clin. Mol. Teratol. — 2015. — Vol. ЮЗ, N2,- P. 157-160.

38