ФЕДЕРАЛЬНЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ по диагностике и лечению детей с врожденной нейтропенией

Тяжелая врожденная нейтропения - это генетически обусловленная, гетерогенная группа заболеваний, характеризующаяся наличием в костном мозге обрыва созревания на уровне промиелоцита, снижением абсолютного количества нейтрофилов (АКН) в периферической крови менее 500 клеток в 1 мкл, возникновением с первых месяцев жизни повторных бактериальных инфекций. В популяции врожденная нейтропения встречается с частотой 1-2 случая на 1 млн населения. Среди заболевших детей отмечается примерно равное соотношение полов.

Выделяют тяжелую врожденную нейтропению, циклическую нейтропению, нейтропению, ассоциированную с другими врожденными состояниями.

Кроме того, выделяют нейтропении с аутосомно-доминантным, аутосомно-рецессивным и Х-сцепленным типами наследования.

В клинической картине преобладают гнойные бактериальные и инвазивные грибковые инфекции. . Так, повторные или тяжело протекающие инфекции:омфалит, парапроктит, абсцессы, острые лимфадениты, стоматиты, гингивиты, гнойные отиты, пневмонии, также и случаи сепсиса в первые 6-12 месяцев жизни требуют исключения диагноза врожденной нейтропении. При циклической нейтропении инфекции обычно развиваются с определенной периодичностью во время нейтропенической фазы, обычно с интервалом в 21 день. У более старших детей нередко отмечаются признаки хронического гингивита, парадонтита.

Примерно в 20% случаев врожденная нейтропения осложняется развитием миелодиспластического синдрома (МДС) \или острого миелолейкоза (ОМЛ), в связи с этим необходим регулярные контроль миелограммы и цитогенетических нарушений (не реже 1 раза в год)

При сборе семейного анамнеза врожденную нейтропению можно заподозрить при склонности родственников к частым тяжелым инфекционным заболеваниям, ранней инфекций. Близкородственный брак между родителями увеличивает вероятность аутосомно-рециссивной паталогии.

При опросе родителей следует уточнить сроки возникновения, частоту и тяжесть проявления инфекционных заболеваний у ребенка (омфалита, парапроктита, кожных абсцессов, острых лимфаденитов, стоматитов, гингивитов, отитов, бронхопневмоний и инфекций других локализаций), эпизодов немотивированной лихорадки, сроки и частоту госпитализаций в стационары. Опросить, как у ребенка заживают раны после порезов, ссадин, травм.

При оценке результатов предыдущих анализов крови пациента уточнить возраст, когда было впервые обнаружено снижение АКН в периферической крови, продолжительность и степень нейтропении. Все клинические анализы крови пациента желательно представить в виде таблицы.

Оценка физического развития: из-за перенесенных частых инфекций дети могут отставать в физическом развитии. Термометрия: из-за инфекций возможно повышение температуры тела. Важно обратить внимание на наличие кожных сыпей, фурункулов, кожных абсцессов. Оценка состояния слизистой полости рта, зубов:стоматиты, частые гингивиты приводят к расшатыванию и ранней потере зубов. Необходимо оценить размеры, консистенцию, болезненность периферических лимфоузлов: из-за частых инфекционных заболеваний возможно развитие локализованной или генерализованной лимфоаденопатии. Спленомегалия иногда развивается при длительном применении Г-КСФ у пациентов с тяжелой врожденной нейтропенией.

Другие инструментальные исследования - при наличии соответствующих клинических показаний.

Дифференциальный диагноз следует проводить:

Все больные с врожденной нейтропенией нуждаются в терапии препаратами гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ), выпускаемые в формах филграстим или ленограстим. Доза препарата подбирается индивидуально и варьирует от 5 мкг\кг\сут до 80 мкг\кг\сут подкожно. Режим введения также подбирается индивидуально – от ежедневного введения до введения 2-3 раза в неделю. Целью терапии является поддержание концентрации гарнулоцитов крови не менее 1000 в мкл.

При проведении терапии необходимо мониторировать концентрацию нейтрофилов. Во время подбора дозы при терапии Г-КСФ ежедневно забор крови производится через 18 часов после введения, при более редком введении - в день инъекции. Такой режим контроля осуществляется в первые 4-6 недель лечения или до подбора адекватной дозы Г - КСФ.

Около 10-15% больных не отвечают на терапию даже максимальными дозами Г-КСФ. У таких больных необходимо проведение профилактической антибактериальной и противогрибковой терапии и рассмотрение вопроса о трансплантации гематопоэтических стволовых клеток.

При возникновении инфекции на фоне терапии или без таковой необходимо немедленное взятие общего анализа крови с подсчетом лейкоцитарной формулы.

При развитии МДС\ОМЛ необходимо немедленно рассмотреть вопрос о провдении ТГСК.

Лечение пациентов может проводиться амбулаторно, в том числе и в домашних условиях обученными родителями. Однако первоначальное обследование и подбор терапии рекомендовано проводить в стационарном ЛПУ, которое должно иметь в структуре отделение (палату) анестезиологии-реанимации, отделение хирургии, способное выполнять торакальные и абдоминальные операции любой степени сложности. Кроме того, необходимо иметь в штате эндокринолога, гастроэнтеролога, невропатолога, окулиста, ЛОР-врача. Обязательно наличие цитологической, иммунологической, бактериологической, биохимической и экспресс-лаборатории. После установления диагноза, подбора дозы препарата Г-КСФ пациент передается под диспансерное наблюдение педиатра (если есть должность - гематолога) по месту жительства. Терапия препаратами Г-КСФ проводится длительно/пожизненно. Больные и члены их семей должны быть обучены навыкам подкожных инъекций и правилам индивидуальной гигиены.

Инструментальные исследования:

Гематолог, проводивший лечение, после подбора индивидуальной дозы и кратности введения препаратов Г-КСФ, осматривает пациента 1 раз в 3 месяца. При снижении АКН менее 1000 /мкл, возникновении инфекционного заболевания - чаще.Осмотр хирурга - 1 раз в год Осмотр стоматолога - 1 раз в год Осмотр ЛОР врача - 1 раз в год

Вакцинация: живыми вакцинами возможна при уровне гранулоцитов стойко выше 500 кл/мкл, по возможности необходима замена на инактивированные. Вакцинация инактивированными вакцинами проводится по стандартному графику.

Возможно проведение оперативного вмешательства при получении адекватной дозы Г- КСФ и при АКН более 1000/мкл и/или на фоне упреждающей антибактериальной терапии.

Возможность ортодонтического лечения: при получении адекватной терапии возможна постановка ортодонтического аппарата при отсутствии на нем острых краев и шероховатых поверхностей

В случае лихорадки и/или очагов инфекции - срочная госпитализация в стационар, немедленное назначение антибиотиков широкого спектра действия и коррекция дозы и частоты введения препарата гранулоцитарного колониестимулирующего фактора.

Рекомендовано оформление инвалидности

Возможность пребывания в организованном коллективе. После подбора дозы и кратности введения возможно пребывание в детском коллективе при условии соблюдении пациентов правил личной гигиены и гигиены полости рта.

Возможность путешествий, поездок за границу, пребывания в детском оздоровительном лагере

Ограничена эпидемиологической ситуацией и клинико-лабораторным статусом пациента и возможностью получать препарат Г-КСФ.

Возможность нагрузок и занятий спортом: физические нагрузки не противопоказаны

При уровне АКН > 1000/мкл ограничений нет.

Детородная функция больных с врожденной нейтропенией без провдения ТГСК не нарушена.

Необходимо планирование беременности и проведение пренатальной диагностики.

При врожденной нейтропении с аутосомо - доминантным типом наследования и при циклической нейтропении риск развития заболевания потомства больного составляет 50%.

При врожденной нейтропении с аутосомно - рецессивным типом наследования риск рождения носителя патогенной мутации 50% (кроме близкородственных браков, в которых есть риск рождения больного ребенка)

При Х-сцепленной нейтропении необходима пренатальная диагностика при всех последующих беременностях матери больного в данном или других браках. Необходимо тестирование на носительство мутации сестер больного, всех сестер матери детородного возраста, по показаниях - других родственников женского пола.

В случае Х-сцепленной нейтропении пренатальная диагностика потомства больного не показана, так как риск заболевания у мальчиков (сыновей больного) отсутствует, у девочек (дочерей больного) составляет менее 0.1%. Риск носительства пораженного гена у дочерей больного составляет 50%, необходимо обследование до достижения детородного возраста, семейное консультирование.

Мониторирование проводится в медицинских организациях, оказывающих стационарную педиатрическую помощь больным.

Учреждение, ответственное за мониторирование настоящего протокола, назначают в установленном порядке. Перечень медицинских: учреждений, в которых проводят мониторирование настоящего протокола, определяет ежегодно учреждение, ответственное за мониторирование. Медицинские организации информируют о включении в перечень по мониторированию протокола письменно.

Мониторирование протокола включает в себя:

Исходными материалами при мониторировании являются:

При необходимости при мониторировании стандарта могут быть использованы и иные медицинские и немедицинские документы.

В настоящем протоколе рандомизация (медицинских учреждений, пациентов и т.д.) не предусмотрена.

Информацию о побочных эффектах лекарственных средств, возникших в процессе ведения больных, регистрируют в отчёте.

Оценка выполнения стандарта проводится один раз в год по результатам анализа сведений, полученных при мониторировании. Внесение изменений в протокол проводится в случае получения информации при получении убедительных данных о необходимости изменений требований протокола обязательного уровня.

Пациент считается включенным в мониторирование при установлении диагноза нейтропении. Исключение из мониторирования проводится в случае невозможности продолжения наблюдения.

В этом случае в отчёте регистрируется причина исключения пациента из протокола.

Оценка качества жизни пациента при выполнении настоящего протокола не предусмотрена.

Расчет затрат на выполнение минимального объема медицинской помощи по протоколу проводят по формуле, утвержденной в установленном порядке. При оценке затрат учитываются все медицинские услуги, лекарственные средства, назначенные пациенту.

При включении в план оказания медицинской помощи услуг и лекарственных средств дополнительного ассортимента они включаются в рассчитываемую общую стоимость выполнения протокола.

При мониторировании стандарта ежегодно проводится сравнение результатов выполнения требований протокола.

В ежегодный отчет о результатах мониторирования включаются количественные результаты, полученные при разработке медицинских карт, и их качественный анализ, выводы, предложения по актуализации протокола.

Отчет представляет в организацию, ответственную за мониторирование настоящего протокола.

Результаты отчета могут быть опубликованы в открытой печати.