ФЕДЕРАЛЬНЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ по диагностике и лечению детей с синдромом Вискотта-Олдрича

Синдром Вискотта-Олдрича (СВО) - Х сцепленный комбинированный первичный иммунодефицит, для которого, помимо иммунологических нарушений, характерны тромбоцитопения с малым размером тромбоцитов и атопический дерматит. Как и для других комбинированных иммуноефицитов, для СВО также характерна высокая частота аутоиммунных и опухолевых осложнений. Синдромом Вискотта -Олдрича страдают лица мужского пола. Однако есть сообщения о единичных случаях заболевания девочек (связанные с неслучайной инактивацией здоровой Х-хромосомы). В популяции СВО встречается с частотой 1 на 250 000 мальчиков. На данный момент СВО является заболеванием с поражением единственного гена WASP, располагающегося на Хр11.23. Белок WASP экспрессируется исключительно в клетках гематопоэтического ряда. WASP необходим для реорганизации клеточного цитоскелета, что играет важную роль в таких функциях клетки, как формирование иммунологических синапсов, движение клеток, а также перемещение белков внутри клетки. Мутации гена приводят к значительному снижению или полному отсутствию белка WASP. Степень выраженности проявлений варьирует между больными, и частично коррелирует с концентрацией белка в клетках, что в свою очередь, зависит от локализации и вида мутации.

Имеющиеся исследования позволяют предположить, что тромбоцитопения при СВО в основном связана с повышенным разрушением тромбоцитов.

На данный момент не существует единой классификации СВО. Наиболее часто используемой является балльная система, описанная в обзоре Ochs 1998. Эта система основывается на утверждении, что у всех больных СВО присутствует тромбоцитопения, и что у большинства больных развивается иммунодефицит разной степени выраженности. Отсутствие дерматита или легкий атопический дерматит, поддающийся местному лечению и легкие, нечастые инфекции, проходящие без осложнений, соответствуют легкому течению СВО (1-2 балла). Тяжелый дерматит, рекуррентные инфекции, аутоиммунные заболевания и злокачественные новообразования характерны для так называемого классического СВО, который оценивается в 3 - 4 балла (средне-тяжелый) и 5 баллов (тяжелый)

Тяжесть проявлений заболевания у больных с СВО варьирует от интермиттирующей тромбоцитопении с минимальными геморрагическими проявлениями до тяжелого заболевания с выраженным инфекционным и аутоиммунным синдромами. Таким образом, на настоящий момент не удалось установить четкой корреляции между тяжестью заболевания и типом мутации. Расхождения между несколькими группами исследователей могут объясняться отсутствием четкой классификации СВО и, как следствие этого, исследователи классифицируют больных со сходной выраженностью болезни по-разному. Тем не менее, в целом большинство миссенс мутаций в 1 и 2 экзоне сопровождаются легким течением заболевания, другие мутации как правило ведут к тяжелому СВО.

Средний возраст постановки диагноза СВО по данным исследования 1994 года составляет 21 месяц, и у 90% больных геморрагический синдром присутствует в момент постановки диагноза. Поскольку тромбоцитопения, как правило, отмечается с рождения, заболевание может манифестировать кровотечениями из пупочной ранки, а также такими симптомами, как мелена, эпистаксис, гематурия, петехиальная сыпь, а также жизнеугрожающими внутричерепными и желудочно-кишечными кровотечениями. Кровотечения являются основной причиной летальности при СВО.

У некоторых больных с СВО тромбоцитопения и геморрагические проявления являются единственными симптомами заболевания, и на протяжении многих лет, до выявления гена, ответственного за данный синдром, этих больных относили в группу Х - сцепленной тромбоцитопении. При более тщательном обследовании у некоторых из них удавалось выявить лабораторные нарушения иммунного ответа при отсутствии или минимальных клинических проявлениях иммунодефицита.

Атопический дерматит различной степени выраженности проявляется, как правило, на первом году жизни и часто сопровождается местным инфицированием. У больных с легким течением СВО дерматит может отсутствовать или носить легкий, преходящий характер.

У большинства больных СВО с возрастом проявляются прогрессирующие признаки иммунодефицита. Вследствие нарушений гуморального и клеточного иммунитета, у больных со среднетяжелым или тяжелым течением СВО наблюдаются частые инфекции, которые нередко встречаются в первые шесть месяцев жизни. Из них наиболее распространенны отиты (78%), синуситы (24%) и пневмония (45%). У 24% больных наблюдался сепсис, у 7% менингит и инфекции елудочно-кишечного тракта у 13%. Наиболее частыми возбудителями являются H. influenzae, S. pneumoniae, P. carinii, C. albicans. Реже встречаются вирусные инфекции, в первую очередь цитомегаловирусные поражения глаз, легких, других органов. Грибковые заболевания встречаются редко. У больных с легким течением СВО упоминания о частых инфекциях могут отсутствовать. Аутоиммунные нарушения наблюдаются у 40% больных СВО. Наиболее часто встречаются гемолитическая анемия, васкулиты и поражение почек.

Аутоиммунные нарушения характерны для тяжелого течения болезни. Некоторые больные развивают более одного аутоиммунного заболевания.

Нередко больные СВО развивают иммунную тромбоцитопению.

Злокачественные новообразования чаще развиваются у взрослых или подростков с СВО, но могут встречаться и у детей. Средний возраст развития злокачественных новообразований у больных СВО составляет 9,5 лет. Ранее у больных СВО старше 5 лет частота опухолевых заболеваний составляла в среднем 18-20%. Большинство опухолей имеют лимфо-ретикулярное происхождения, среди них чаще всего встречаются неходжкинские лимфомы. Лимфомы часто имеют экстра-нодальную локализацию и характеризуются неблагоприятным прогнозом.

Так как для СВО характерен широкий спектр клинических проявлений, то этот диагноз должен рассматриваться у всех мальчиков с кровотечениями, врожденной или рано выявленной тромбоцитопенией. Инфекции и иммунологические нарушения могут отсутствовать или, наоборот, быть ярко выраженными. У некоторых больных могут развиться аутоиммунные заболевания.

Согласно диагностическому консенсусу, принятому ESID (Европейским обществом иммунодефицитов) абсолютным критерием постановки диагноза СВО является выявление значительного снижения концентрации белка WASP в клетках крови и/или выявление мутации гена.

При сборе семейного анамнеза надо обращать внимание на случаи повторных тяжелых инфекций и\или смертей мальчиков в раннем возрасте с клиникой инфекционных заболеваний и\или кровотечений.

При опросе родителей следует уточнить сроки возникновения, частоту и тяжесть проявления геморрагического синдрома (кожная сыпь, кровотечения, стул с кровью), инфекционных заболеваний у ребенка, наличия и выраженности атопического дерматита, сроки и частоту госпитализаций в стационары. Необходимо выяснить наличие проблем со стулом: диаррейного синдрома, гемоколита.

Пациенты с СВО могут отставать в росте. Важно обратить внимание на наличие петехий, экхимозов, проявлений атопического дерматита, наличия инфицированных очагов. Для больных с СВО характерна локализованная или генерализованная лимфоаденопатия. У больных с СВО нередко отмечается гепатоспленомегалия.

Как было сказано выше, наиболее постоянным проявлением СВО является тромбоцитопения со снижением объема тромбоцитов. Сниженный объем тромбоцитов является практически уникальным симптомом, позволяющим проводить дифференциальный диагноз с другими тромбоцитопениями. Проводить определение функциональных характеристик тромбоцитов в условиях клинической лаборатории не рекомендуется, так как это исследование усложнено уменьшенным объемом тромбоцитов больных СВО.

Исследование внутриклеточной экспрессии белка WASP позволяет не только с большой долей вероятности подтвердить диагноз, и предположить прогноз заболевания в зависимости от его концентрации. Больные с наличием экспрессии белка WASP имеют более благоприятный прогноз.

В анализах крови нередко выявлется анемия, генез которой неясен. Биохимический анализ крови с обязательным исследованием мочевины, креатинина, билирубина, АлТ, АсТ, ЛДГ, ЩФ, глюкозы - для оценки поражения внутренних органов.

Иммунные нарушения при СВО включают в себя нарушения как гуморального, так и клеточного звена. Нарушения Т-клеточного иммунитета включают в себя в первую очередь, лимфопению, которая отмечается у больных СВО с раннего возраста. В большей степени у больных снижены CD8 лимфоциты. Кроме того, у больных СВО отмечаются снижение реакции на митогены, снижение пролиферации в ответ на стимуляцию аллогенными клетками и моноклональными антителами к СD3, нарушение реакции гиперчувствительности замедленного типа в ответ на специфические антигены. Реакции гиперчувствительности замедленного типа нарушены у 90% больных. В гуморальном звене отмечается умеренное снижение В-лимфоцитов, снижение уровня IgM, нормальный или сниженный уровень IgG, повышение IgA и IgE. Интересной особенностью иммунного статуса больных СВО является относительное и абсолютное повышение натуральных киллеров. Существуют данные, что этот факт имеет патогенетическое значение. Для СВО также характерна неспособность больных синтезировать антитела к полисахаридным антигенам. Впервые этот дефект был описан как отсутствие у этих больных изогемагглютининов. Позже было показано, что больные с СВО неспособны продуцировать антитела в ответ на такие антигены, как пневмококковые полисахариды, липополисахарид VI E.coli, антигены сальмонеллы.

Учитывая комбинированный иммунодефицит, необходимо контролировать вирусные инфекции, в первую очередь, цитомегаловирусную виремию, для чего рекомендовано использовать метод количественой полимеразной цепной реакции ( ПЦР). Копрология и кал на скрытую кровь при подозрении на гемоколит.

Анализ на выявление мутации гена WASP проводится с помощью полимеразной цепной реакции и последующего секвенирования продуктов.

Ультразвуковое исследование брюшной полости и забрюшинного пространства для выявления спленомегалии.

Компьютерная томография органов брюшной и грудной полости - по показаниям. При наличии острой инфекционной симптоматики - рентгенография грудной клетки, придаточных пазух носа в динамике.

Другие инструментальные исследования - при наличии соответствующих клинических показаний.

Дифференциальный диагноз должен проводиться с иммунной тромбоцитопенией, которая может являться как самостоятельным заболеванием, так и сопровождать течение других иммунодефицитных состояний (например, гипер-IgM синдром). Кроме того, необходимо исключать другие Х- сцепленные заболевания, сопровождающиеся тромбоцитопенией, например, Х- сцепленная тромбоцитопения с талассемией. Х-сцепленный врожденный дискератоз характеризуется пигментными нарушениями, лейкоплакией, повышенной частотой опухолей, атрезией слезных желез, анемией и тромбоцитопенией.

Первым выбором в лечении СВО является трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК). Выживаемость больных СВО после ТГСК от HLA- идентичных доноров достигает 80%. Трансплантация гематопоэтических стволовых клеток проводится от родственного совместимого, неродственного совместимого или гапло- идентичного донора по стандартной методике, с использование протоколов кондиционирования, разработанных для СВО

Спленэктомия снижает вероятность кровотечений, но сопровождается повышенным риском септицемии и в настоящее время не рекомендуется. Хорошо себя зарекомендовала терапия агонистом тромбопоэтиновых рецепторов ромипластином, что является хорошей альтернативой коррекции тромбоцитопении. Препарат используется в дозе 9-10 мг\кг 1 раз в неделю. Переливания тромбоцитов следует избегать, если у больного нет серьезной угрозы для жизни, и кровотечение может быть остановлено консервативными способами. Кровоизлияния в ЦНС требуют немедленного переливания тромбоцитов. Тромбоциты и другие продукты крови должны подвергаться облучению перед переливанием для предотвращения реакции трансплантат против хозяина. Так как у больных СВО наблюдается нарушение продукции антител в ответ на многие разновидности антигенов, то профилактическое лечение с помощью внутривенного переливания иммуноглобулинов (ВВИГ) показано практически всем больным СВО. Оно проводится в стандартных дозах 400-600 мг\кг 1 раз в 4 недели, независимо от уровня IgG. В случае развития аутоиммунного компонента высокие дозы ВВИГ и системных стероидов могут дать положительный результат, затем доза стероидов может быть снижена.

Развитие тяжелых инфекций требует терапии антибиотиками широкого спектра действия, при выявлении вирусной природы заболевания (ЦМВ, герпес 1-2 типа ) – применение соответствующих противовирусных препаратов.

При успешной ТГСК прогноз в целом благоприятный, он во многом определяется тяжестью сформировавшихся к моменту ТГСК хронических очагов инфекции. Средняя продолжительность жизни больных СВО без проведения им ТГСК в настоящий момент составляет 11 лет. Больные с изолированной тромбоцитопенией имеют лучший прогноз, он зависит от возможности уменьшить риск кровотечений.

После установления диагноза, подбора доз препаратов пациент передается под диспансерное наблюдение педиатра (если есть должность - иммунолога) по месту жительства. Профилактическая терапия проводится амбулаторно, длительно/пожизненно. Больные и члены их семей должны быть обучены правилам индивидуальной гигиены.

Периодичность осмотра специалистами, проводившими терапию и смежных специальностей

Иммунолог осматривает пациента 1 раз в 3 месяца в первый год наблюдения, далее 1 раз в 6 мес. При частых / хронических инфекционных заболеваниях - чаще. Осмотр хирурга - 1 раз в год Осмотр окулиста - 1 раз в 6 мес. Осмотр стоматолога - 1 раз в год Осмотр ЛОР врача - 1 раз в год

Вакцинация: не показана.

Возможности хирургического вмешательства: ограничены числом тромбоцитов, перед вмешательством требуется терапия ромипластином или заместительная терапия тромбоконценратом. Возможности ортодонтического лечения: не ограничены.

Основные положения при развитии других заболеваний В случае лихорадки и/или значимых очагов инфекции - срочная госпитализация в стационар, немедленное назначение антибиотиков широкого спектра действия парэнтерально.

Рекомендации по оформлению инвалидности: рекомендовано оформление инвалидности.

Возможность пребывания в организованном коллективе: на фоне профилактической терапии возможно пребывание в детском коллективе при условии избегания пациентами травмоопасных ситуаций.

Возможность путешествий, поездок за границу, пребывания в детском оздоровительном лагере ограничена эпидемиологической ситуацией и возможностью регулярной профилактической терапии.

Возможность нагрузок и занятий спортом: возможны бесконтактные виды спорта (плавание, др.).

При отсутствии ТГСК избегать профессий, связанных возможными травмами, а также с необходимостью частых поездок в самолетах и поездах. Избегать работы в больших коллективах, работы, требующей длительного проезда в общественном транспорте. При успешной ТГСК ограничений нет.

Без ТГСК детородная функция обычно не страдает, после проведенной ТГСК возможно бесплодие.

Необходима пренатальная диагностика при всех последующих беременностях матери в данном или других браках. Необходимо тестирование на носительство мутации сестер больного, всех сестер матери детородного возраста, по показаниях - других родственников женского пола.

Пренатальная диагностика не показана, так как риск заболевания у мальчиков (сыновей больного) отсутствует, у девочек (дочерей больного) составляет менее 0.1%. Риск носительства пораженного гена у дочерей больного составляет 50%, необходимо обследование до достижения детородного возраста, семейное консультирование.

Мониторирование проводится в медицинских организациях, оказывающих стационарную педиатрическую помощь больным.

Учреждение, ответственное за мониторирование настоящего протокола, назначают в установленном порядке. Перечень медицинских: учреждений, в которых проводят мониторирование настоящего протокола, определяет ежегодно учреждение, ответственное за мониторирование. Медицинские организации информируют о включении в перечень по мониторированию протокола письменно.

Мониторирование протокола включает в себя:

Исходными материалами при мониторировании являются:

При необходимости при мониторировании стандарта могут быть использованы и иные медицинские и немедицинские документы.

В настоящем протоколе рандомизация (медицинских учреждений, пациентов и т.д.) не предусмотрена.

Информацию о побочных эффектах лекарственных средств, возникших в процессе ведения больных, регистрируют в отчёте.

Оценка выполнения стандарта проводится один раз в год по результатам анализа сведений, полученных при мониторировании. Внесение изменений в протокол проводится в случае получения информации при получении убедительных данных о необходимости изменений требований протокола обязательного уровня.

Пациент считается включенным в мониторирование при установлении диагноза СВО. Исключение из мониторирования проводится в случае невозможности продолжения наблюдения.

В этом случае в отчёте регистрируется причина исключения пациента из протокола.

Оценка качества жизни пациента при выполнении настоящего протокола не предусмотрена.

Расчет затрат на выполнение минимального объема медицинской помощи по протоколу проводят по формуле, утвержденной в установленном порядке. При оценке затрат учитываются все медицинские услуги, лекарственные средства, назначенные пациенту.

При включении в план оказания медицинской помощи услуг и лекарственных средств дополнительного ассортимента они включаются в рассчитываемую общую стоимость выполнения протокола.

При мониторировании стандарта ежегодно проводится сравнение результатов выполнения требований протокола.

В ежегодный отчет о результатах мониторирования включаются количественные результаты, полученные при разработке медицинских карт, и их качественный анализ, выводы, предложения по актуализации протокола.

Отчет представляет в организацию, ответственную за мониторирование настоящего протокола.

Результаты отчета могут быть опубликованы в открытой печати.

Унифицированная шкала оценки включает в себя: