НАСЛЕДСТВЕННЫЕ НАРУШЕНИЯ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ В КАРДИОЛОГИИ. ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ

Общие подходы к диагностике ННСТ должны быть основаны на комплексном анализе результатов клинических, генеалогических, лабораторно-инструментальных и молекулярно-генетических исследований.

Клиническое обследование должно включать в себя уточнение жалоб пациента, сбор наследственного и семейного анамнеза, антропометрию, анализ родословной, фенотипическое и физикальное обследование. Чрезвычайно важной частью комплексного исследования пациента является обследование семьи, позволяющее подтвердить наследственную природу выявленной патологии.

Лабораторная диагностика. Перечень лабораторных показателей, изменение которых удается выявить при ННСТ, чрезвычайно широк, однако большинство из них не является специфичными для того или иного синдрома, а лишь характеризуют состояние отдельных видов соединительнотканных структур (собственно соединительной, хрящевой и костной ткани, а также крови и лимфы).

1. Гликозаминогликаны являются компонентом основного вещества соединительной ткани. Они обеспечивают межклеточные и межмолекулярные связи, участвуют в формировании различных элементов и свойств соединительной ткани.

Определение общих гликозаминогликанов в крови даёт достаточно полное представление о тканевом метаболизме этих соединений. При различных вариантах ННСТ отмечено усиление выделения гликозаминогликанов с мочой и повышение содержания их в крови, преимущественно за счёт сульфатированных. При этом не следует забывать, что определение гликозаминогликанов в моче должно производиться с учётом функции почек.

Наиболее информативным методом определения гликозаминогликанов является тонкослойная хроматография, позволяющая определить отдельные классы данных соединений.

2. Фибронектин – гликопротеин, существующий в плазменной и тканевой фракциях. Обеспечивает межклеточные и межмолекулярные связи, способствует миграции и пролиферации фибробластов и гладкомышечных клеток, участвует в регуляции свободно-радикальных процессов и входит в состав первичного матрикса после повреждения.

Отмечено снижение содержания фибронектина в крови при синдроме Элерса – Данло.

Метод исследования: иммуноферментный анализ.

3. Фибриллин относится к гликопротеинам; входит в состав микрофибрилл, формирующих основу эластина; находится в хрусталике, периосте, аорте. Мажорная мутация гена FBN1 при синдроме Марфана приводит к аминокислотной замене пролина на аргинин в молекуле фибриллина.

1. Нарушение образования и сборки коллагена имеет место при многих ННСТ. Так, уменьшение количества коллагена I типа выявляется при несовершенном остеогенезе. При синдроме Марфана наблюдается повышенный синтез коллагена III типа и уменьшение продукции коллагена I типа, нарушающие их нормальное соотношение (в норме отношение I тип/III тип равно 6/4, а при синдроме Марфана – 3/7).

При синдроме Элерса – Данло V типа уменьшается количество поперечных сшивок коллагена, а нарушение структуры концевых участков коллагена выявляется при синдроме Элерса – Данло IV типа. При некоторых типах этого синдрома выявляется уменьшение количества гидроксилизина, недостаточность лизилгидроксилазы, а также снижение активности N-терминальной пептидазы проколлагена I типа. Для оценки состояния коллагена в клинической практике используется иммуногистохимический метод, основанный на типировании коллагена с помощью иммунофлюоресцентных антител к коллагенам различных типов. Кроме того, для оценки метаболизма коллагена используются биохимические методы, включающие определение белковосвязанного и свободного гидроксипролина в крови и моче, концевых про- и телопептидов, галактозилоксилизина, пиридинолина и дезоксипиридинолина.

2. Гидроксипролин. Определение в крови и моче гидроксипролина – основного маркера коллагена по методу J. Bergman и R. Loxley (1969) в модификациях Е. И. Дайхина с соавт. (1983) и П. Н. Шараева (1990) даёт представление об интенсивности обмена коллагена в целом и ограничено в использовании, так как данный показатель не имеет типовой специфичности и зависит от коллагена, содержащегося в пище, а также от функционального состояния почек.

3.Маркеры биосинтеза коллагена I типа – карбокси- и аминотерминальные пропептиды проколлагена I типа, используются в качестве показателя остеогенеза и могут использоваться для его оценки при синдромах Марфана, Элерса – Данло и несовершенном остеогенезе. Количество данных пропептидов прямо пропорционально количеству откладываемого в кости коллагена. Их содержание в крови не зависит от состояния клубочковой фильтрации, так как молекулярная масса данных соединений составляет 100 КДа и они не фильтруются почками.

4. Маркеры деградации коллагена I типа.

4.1. Телопептиды коллагена I типа: С-телопептиды (карбокситерминальные телопептиды коллагена I типа) и N-телопептиды (аминотерминальные телопептиды коллагена I типа) – показатели резорбции кости при синдромах Марфана, Элерса – Данло и несовершенном остеогенезе.

Уровень С-телопептидов повышается при остеопорозе; для определения в крови применяют радиоиммунологический метод с использованием поликлональных антител и Serum CrossLaps тест (иммуноферментный анализ – ИФА), а в моче – Urine Beta CrossLaps тест (ИФА).

N-телопептиды являются предикторами переломов костей при ряде наследуемых синдромов; в сыворотке крови или моче определяют с помощью ИФА.

4.2. Галактозилоксилизин – показатель резорбции кости. Может использоваться для её выявления при синдромах Марфана, Элерса – Данло и несовершенном остеогенезе. Он весьма специфичен для коллагена I типа, является более чувствительным маркером разрушения кости, чем гидроксипролин, не метаболизируется в печени и практически в неизмененном виде экскретируется с мочой.

Для определения галактозилоксилизина используется высокоразрешающая жидкостная хроматография с последующим флюоресцентным анализом.

Дефицит лизил-4-гидроксилазы 1, участвующей в гидроксилировании лизина приводит к развитию гиперэластоза у пациентов с синдромом Элерса – Данло.

4.3. Поперечные соединения («сшивки» – cross-links) коллагенов I, II, III и IX типов: пиридинолин и дезоксипиридинолин – показатели резорбции кости, которая может иметь место при синдромах Марфана, Элерса – Данло и несовершенном остеогенезе.

5. Регуляторы обмена коллагена.

1. Трансформирующий фактор роста β (TGF-β) существует в нескольких изоформах: TGF-β1, TGF-β2, TGF-β3, TGF-β4.

Различий в функциональной активности TGF-β1 и TGF-β2 не выявлено.

К числу основных эффектов относится накопление белков внеклеточного матрикса (коллагена и эластина), с которым связывают анаболическое действие данного фактора, а также регуляция иммунного ответа и стимуляция ангиогенеза.

При ряде синдромов (IV типе синдрома Элерса – Данло, синдроме Марфана и Луиса – Дитца), которые сопровождаются развитием аневризмы аорты, обнаружено наличие полиморфизмов генов рецепторов TGFBR1 и TGFBR2. В результате этого TGF-β, действующий через альтернативные пути, оказывает эффекты, противоположные классическим, то есть индуцирует апоптоз гладких мышечных клеток, способствует трансформации фибробластов в миофибробласты, повышению активности матриксных металлопротеиназ и деградации экстрацеллюлярного матрикса (Jeffrey A. J. et al., 2009).

Определяется с помощью иммуноферментного анализа.

2. Тенасцин Х относится к группе морфогенетических белков и является регулятором активности матриксных металлопротеиназ.

3. Аскорбиновая кислота. Её дефицит приводит к нарушению созревания коллагена, биосинтеза хондроитин-сульфатов. Дефицит аскорбиновой кислоты выявляется при различных наследуемых синдромах.

Метод определения – жидкостная хроматография в сочетании с электрохимическим детектированием.

4. Макро и микроэлементы: кальций, фосфор, магний, железо, медь, сера, кобальт, селен, цинк, марганец, фтор, ванадий, кремний и бор:

1. Остеокальцин:

2. Костная щелочная фосфатаза: её синтез возрастает в процессе дифференциации остеобластов в условиях ускоренного формирования кости.

3. Содержание в крови кальция, фосфора, а также кальций-регулирующих гормонов (паратгормон, соматотропный гормон и пролактин) и витамина D3 (25-OН-витамин D)

4. Пентосидин и гомоцистеин в крови и моче: оба соединения позволяют оценить риск переломов костей независимо от минерального обмена и плотности.

При многих наследуемых синдромах удается выявить также нарушения энергетического обмена, нарушения в системе гемостаза, однако описание лабораторных методов их диагностики не входит в задачи настоящих рекомендаций. В заключение еще раз следует подчеркнуть, что все перечисленные лабораторные методы лишь характеризуют особенности метаболизма соединительной ткани и не являются патогномоничными для отдельных синдромов ННСТ. Распознавание того или иного наследуемого синдрома требует применения молекулярно-генетических и ферментных методов исследования.

Среди инструментальных методов исследования наиболее важным является эхокардиография (ЭхоКГ), выполнение которой обязательно при подозрении на ННСТ, поскольку сердечно-сосудистые осложнения являются основной причиной смерти таких пациентов. Не менее важным является ультразвуковое исследование органов брюшной полости и почек, позволяющее выявить птозы внутренних органов, малые аномалии развития желчного пузыря, селезенки и почек. Лучевые методы диагностики: рентгенография тазобедренных суставов, компьютерная томография или магнитно-резонансная томография позвоночника, а также аорты, при упоминании о ее расширении должны входить в обязательный комплекс инструментального обследования пациентов с подозрением на синдром Марфана.

Подчеркнем, что современные иммуногистохимические и молекулярно-генетические исследования, равно как и высокотехнологичные инструментальные методы, в большинстве случаев малодоступны практическому врачу. В силу сказанного, первостепенную роль приобретает фенотипическое обследование пациента.

Определенные сочетания внешних признаков позволяют с высокой вероятностью предположить тот или иной наследственный синдром или фенотип. Следует отметить, что наименьшей диагностической чувствительностью среди внешних признаков ННСТ обладают признаки гипермобильности суставов. Последние часто выявляются при наследственных синдромах и диспластических фенотипах.

Именно, исходя из результатов фенотипического, клинического и семейного обследования, следует направлять пациента на консультацию к специалистам, выполнять инструментальные исследования, а также молекулярно-генетическое, иммуногистохимическое или иные специальные исследования, позволяющие уточнить диагноз.

Все проявления ННСТ следует разделять на группы в зависимости от того, какие органы и системы оказываются вовлеченными в патологический процесс.

Ниже приведен перечень основных внешних и висцеральных признаков, характеризующих изменения различных органов и систем при ННСТ.

МАР, как и признаки ННСТ, следует разделять на внешние и висцеральные. К внешним относятся аномалии развития кожи и костной системы (гиперпигментация и депигментация кожи, оттопыренные уши, отсутствие мочки уха, долихоцефалия, энофтальм, антимонголоидный разрез глаз, гипоплазия скуловых костей, ретрогнатия, синдактилия, сандалевидная щель и др.). К висцеральным – изменения строения внутренних органов (удвоение чашечно-лоханочного аппарата почек, добавочная долька селезенки и малые аномалии сердца). Среднее количество МАР у лиц с ННСТ достоверно выше, чем в популяции, что лишь подтверждает существование тесной взаимосвязи между ННСТ и нарушениями эмбриогенеза.

МАР могут приобретать самостоятельное клиническое значение, выступая фактором предрасполагающим к развитию заболеваний (парадоксальные эмболии при открытом овальном окне, стеноз аорты при асимметрии трехстворчатого аортального клапана, тромбоэмболические осложнения при аневризме межпредсердной перегородки).

На основе фенотипического обследования, семейного анамнеза, результатов инструментального обследования врач должен уметь заподозрить тот или иной наследственный синдром, что делает необходимым знакомство широкого круга врачей с действующими рекомендациями по диагностике наиболее распространенных моногенных ННСТ.

Синдром Марфана – аутосомно-доминантное ННСТ. Его диагностика до недавнего времени была основана на Гентских критериях 1996г (De Paepe A. et al., 1996). Эти критерии себя вполне оправдали так как позволяют диагностировать синдром Марфана примерно в 95% случаев. Это очень важное обстоятельство, которое дает основание в условиях малой доступности и высокой стоимости молекулярно-генетических методов исследования мутаций гена фибриллина-1 (FBN1), настаивать на необходимости широкого распространения знаний о клинических признаках синдрома Марфана и близких ему моногенных заболеваний соединительной ткани.

Пересмотренные в 2010г Гентские критерии характеризуются клинической ориентированностью. Вместо множества признаков, встречающихся при синдроме Марфана, выделено два, обладающих наибольшей специфичностью. Речь идет о дилатации/расслоении аорты и эктопии (подвывихе) хрусталика. Все остальные признаки были оценены с точки зрения специфичности для данного заболевания. Наиболее значимые признаки сведены в таблицу, анализ которой позволяет оценить выраженность системного вовлечения соединительной ткани.

Важно подчеркнуть, что в рамках ревизованных критериев определение мутации в гене FBN1 не обязательно (это связано с его высокой стоимостью), но приобретает больший диагностический вес, если оно всё же выполнено. Кроме того, диагностика синдрома Марфана зависит и от семейного анамнеза.

В отсутствие семейного анамнеза диагноз синдрома Марфана может быть установлен в следующих случаях:

В случае отягощенного по синдрому Марфана семейного анамнеза этот диагноз может быть установлен, если дополнительно к данным анамнеза выявляется эктопия хрусталика или расширение аорты или системное вовлечение соединительной ткани на 7 или более баллов.

Оценку размеров аорты следует проводить при трансторакальной ЭхоКГ. При этом следует оценивать размеры аорты не только на уровне синусов Вальсальвы, но также определять размеры восходящего отдела аорты. Особенно важно подчеркнуть, что следует рассчитывать Z-критерий, позволяющий учесть возраст и росто-весовые данные пациента. Для его расчета следует определить площадь поверхности тела по формуле или номограмме Дюбуа, определить должный диаметр корня аорты (ДДКа) по номограмме или формуле Roman M.J. с соавт., (1989) (приложение 1, рис. 1–1), а затем определить Z-критерий, который представляет собой разность между истинным и должным диаметрами корня аорты, деленную на поправочный коэффициент (k), различный в зависимости от возраста пациента.

Площадь поверхности тела человека по формуле Дюбуа (DuBois and DuBois, 1916):

ППТ = 0,007184 × (H × 0,725) × (M × 0,425),

где ППТ – площадь поверхности тела, (м²); H – рост человека, (см); М – масса тела (кг).

Расчет должного диаметра аорты для данного возраста (Roman M. J., 1989):

ДДКа = 1,92 + 0,74 × ППТ

Расчет Z-критерия:

Z = (ДКа – ДДКа)/k,

где k для возраста до 20 лет – 0,18; от 20 до 39 лет – 0,24; старше 40 лет – 0,37; ДКа – диаметр корня аорты на уровне синусов Вальсальвы (см); ДДКа – должный диаметр корня аорты (см).

Однако нельзя говорить об универсальности данного показателя. Например, пациенты молодого возраста с низкой массой тела и в норме могут иметь более высокие показатели Z-критерия. В то же время пациенты старших возрастных групп, которые с возрастом набирают вес, могут иметь искусственно заниженный Z-критерий.

За увеличение размера аорты принято значение Z-критерия ≥2 для пациентов в возрасте старше 20 лет и Z ≥3 для пациентов моложе 20 лет.

Важным компонентом диагностики синдрома Марфана является оценка системного вовлечения соединительной ткани. Его оценивают в баллах, которые имеют отдельные внешние и висцеральные признаки согласно таблице 1.

Как видно из таблицы 1, в понятие системной вовлеченности включены признаки, характеризующие дефекты в разных органах и системах, однако, наиболее широко в списке признаков для балльной оценки представлена костная система. Хотя в оценку системной вовлеченности включены далеко не все признаки, сопутствующие синдрому Марфана, но отобраны именно те, которые обладают наибольшей специфичностью (приложение 1, рис. 1-2 – 1-14).

Наибольшее количество баллов (три) получило сочетание признаков арахнодактилии, к которым относятся симптомы «запястья» и «большого пальца».

Килевидная деформация грудной клетки более специфична для синдрома Марфана, нежели воронкообразная деформация грудной клетки. В новых Гентских критериях килевидная деформация оценивается в 2 балла, тогда как воронкообразная – в 1 балл. По 2 балла имеют вальгусная деформация стопы, спонтанный пневмоторакс, эктазии твердой мозговой оболочки и протрузия вертлужной впадины.

Сочетание уменьшения величины соотношения верхнего сегмента туловища к нижнему (В:Н) (для белых взрослых менее 0,85; для чернокожих взрослых менее 0,78) с увеличенным отношением размаха рук к росту (РР:Р) (для взрослых более 1,05) при наличии невыраженного сколиоза вносит один балл в оценку системного вовлечения соединительной ткани. В пересмотренных критериях уточнены признаки долихостеномелии (удлинение костей скелета) для детей. Для соотношения В: Н у детей в возрасте 0–5 лет аномальными показателями являются значения менее 1,0; В:Н менее 0,95 (в возрастной группе 6–7 лет); В:Н менее 0,9 (в возрасте 8–9 лет) и менее 0,85 (старше 10 лет).

Следует обращать внимание на корректность выполнения методики расчета коэффициентов долихостеномелии. За нижнюю часть туловища следует принимать расстояние от вершины лонного сочленения до пола в положении «стоя», а верхний сегмент туловища определяется как рост минус нижний сегмент. Важно отметить, что ни одно из этих соотношений не обеспечивает точного измерения избыточного роста костей при наличии тяжелой формы сколиоза или кифоза. Сколиоз может быть диагностирован клинически, если при наклоне вперед наблюдается различие по вертикали не менее 1,5 см между межреберными промежутками левой и правой половины грудной клетки или, если угол сколиоза составляет, по меньшей мере, 20°.

Наличие сколиоза или тораколюмбального кифоза оценивается одним баллом. Разгибание локтевого сустава считается неполным, если после полного разгибания угол между плечом и предплечьем составляет 170° или менее. Один балл может быть присвоен на основе выявления как минимум трех из пяти лицевых дизморфий (долихоцефалия, антимонголоидный разрез глаз, энофтальм, ретрогнатия, скуловая гипоплазия).

Как и ранее, любой спонтанно возникающий пневмоторакс остается диагностическим признаком. В перечень признаков системного вовлечения соединительной ткани включена и пояснично-крестцовая эктазия твердой мозговой оболочки, которая может быть диагностирована при проведении КТ или МРТ. Важно подчеркнуть, что эктазия твердой мозговой оболочки является чувствительным, но недостаточно специфичным признаком синдрома Марфана, поскольку может встречаться и при синдроме Луиса – Дитца и сосудистом типе синдрома Элерса – Данло. Таким образом, эктазия твердой мозговой оболочки не может считаться равной по диагностической значимости эктопии хрусталика или расширению корня аорты, как это было принято в Гентских критериях 1996 г.

Для диагностики протрузии вертлужной впадины могут быть использованы: классическое рентгенологическое исследование, КТ или МРТ. Выявление медиальной протрузии вертлужной впадины на 3 мм за пределы подвздошно-седалищной линии на рентгеновском снимке в передне-задней угловой проекции таза может рассматриваться в качестве диагностического признака.

По одному баллу системного вовлечения соединительной ткани имеют ПМК и миопия в 3 диоптрии и более. Эти признаки, равно как и иные признаки системного вовлечения соединительной ткани, не относящиеся к костной системе, могут наблюдаться при других ННСТ или выступать в качестве самостоятельных синдромов. Атрофические полосы кожи (стрии) рассматриваются в качестве значимого диагностического признака, если они не связаны с выраженными изменениями веса (или беременностью), приемом гормональных препаратов и имеют нетипичное расположение в области спины (середина, нижняя треть, поясница), передней поверхности плеча, подмышечной области или бедрах.

Из Гентских критериев 2010 исключены гипермобильность суставов, арковидное нёбо и рецидивирующие или послеоперационные грыжи, как обладающие недостаточной специфичностью. Важно подчеркнуть, что столь строгий подход к оценке системного вовлечения соединительной ткани ориентирован исключительно на диагностику синдрома Марфана и не может быть распространен на все наследуемые синдромы и фенотипы.

Особое внимание следует обращать на диагностику синдрома Марфана у детей и вынесению альтернативных диагнозов у взрослых.

Для лиц моложе 20 лет диагностика должна строиться с учетом данных семейного анамнеза синдрома Марфана, баллов системного вовлечения и значений Z-критерия. При недостаточном уровне системного вовлечения соединительной ткани (менее 7) и/или пограничных значениях показателей корня аорты (Z<3) (без мутации FBN1) в отсутствие семейного анамнеза следует пользоваться термином «неспецифическое нарушение соединительной ткани». Такие пациенты должны наблюдаться постоянно, а в случае выявления дилатации корня аорты (Z ≥3) может быть установлен диагноз синдрома Марфана.

В случаях, которые являются спорадическими или семейными, если обнаружена мутация FBN1, однако, Z-критерий не достигает 3,0, следует пользоваться термином «вероятный синдром Марфана». При постановке такого диагноза необходимо регулярное ЭхоКГ-наблюдение за пациентом, а диагноз «синдром Марфана» может быть установлен при превышении порогового значения размера аорты.

У лиц старше 20 лет в отсутствие семейного анамнеза синдрома Марфана следует постоянно помнить о возможности трех основных альтернативных диагнозов: синдром эктопии хрусталика, MASS-фенотип (миопия, пролапс митрального клапана, пограничное (Z<2) увеличение корня аорты, кожные и костные проявления), и синдром пролапса митрального клапана. В таблице 2 приведен перечень состояний, которые следует диагностировать при отсутствии критериев достаточных для диагностики синдрома Марфана.

Примечание: ^* - СВСТ — системное вовлечение соединительной ткани; ^** - по мнению членов Комитета экспертов РKO, диагностика синдрома пролапса митрального клапана не должна быть основана на подсчете количества баллов СВСТ; ^*** - семейный анамнез синдрома Марфана это наличие родственника с диагнозом «синдром Марфана», установленным на основе Гентской нозологии.

Как видно из таблицы 2, границы между MASS-фенотипом и синдромом ПМК весьма условны, так как оба диагноза предполагают отсутствие значимого расширения аорты при наличии ПМК, а избранная граница для оценки выраженности системного вовлечения соединительной ткани в 5 баллов не может быть признана надежным признаком для дифференциальной диагностики этих состояний.

Необходимо помнить и о ННСТ, имеющих сходные с синдромом Марфана клинические проявления, но более серьезный прогноз. Речь, прежде всего, идет о синдроме Луиса – Дитца, сосудистом типе синдрома Элерса – Данло и синдроме извитости артерий. Сходные с синдромом Марфана клинические проявления имеют также другие синдромы и заболевания, перечень которых представлен в таблице 3.

Среди заболеваний, требующих проведения дифференциального диагноза с синдромом Марфана, особого внимания заслуживает синдром Луиса – Дитца, характеризующийся триадой признаков: гипертелоризм, расщепление увулы/твёрдого нёба и/или извитость артерий с восходящей аневризмой/расслоением аорты. В основе синдрома лежат гетерозиготные мутации в генах TGFBR1 или TGFBR2, кодирующих рецепторы 1 или 2 типов TFG-β. По сравнению с синдромом Марфана, синдром Луиса – Дитца характеризуется более агрессивным течением. Так, расслоение аорты наблюдается в более молодом возрасте и/ или при меньших (до 40 мм) её размерах, а беременность у больных женщин сопровождается более частым развитием осложнений. Вопросы дифференциальной диагностики между синдромом Марфана и MASS-фенотипом будут рассмотрены ниже.

Название «MASS-фенотип» (синонимы: MASS-синдром, марфаноподобный синдром) исторически происходит от акронима латинских терминов, обозначающих миопию (Myopia), пролапс митрального клапана (Mitral valve prolapse), расширения аорты (Aotic dilatation), изменения кожи (Skin) и костей скелета (Skeleton). Накопленный за последние десятилетия опыт показал высокую вариативность признаков, сопутствующих MASS-фенотипу, который крайне трудно отличить от синдрома Марфана с неполным набором признаков. Именно поэтому критерии диагностики «MASS-фенотипа» согласно пересмотренным Гентским критериям существенно упрощены. Сегодня для постановки этого диагноза нет необходимости выявлять весь набор перечисленных в акрониме признаков. Согласно этим рекомендациям MASS-фенотип можно диагностировать у лиц старше 20 лет при пограничном расширении корня аорты (Z около 2,0, но не более!), наличии хотя бы одного скелетного признака и признаков системного вовлечения соединительной ткани на 5 баллов и более.

Само собой разумеется, MASS-фенотип может включать случаи синдрома Марфана с неполными набором признаков, включенных в упомянутые критерии. При отсутствии полного набора критериев, необходимых для диагностики синдрома Марфана, как показали недавно проведенные исследования (Faivre L. et al., 2008), признаки расширения аорты появляются в более позднем возрасте, что, однако, не снижает опасность развития осложнений. Пациенты с MASS-фенотипом нуждаются в динамическом наблюдении для своевременного выявления аневризмы аорты.

Первичный пролапс митрального клапана (ПМК) является наследственным нарушением соединительной ткани (Grau J. B. et al., 2007). Описаны три генных локуса на 16, 11 и 13 хромосомах, но генетические дефекты, лежащие в их основе, до сих пор не известны. Тип наследования при них – аутосомнодоминантный со сниженной пенетрантностью и вариабельной экспрессивностью. Связанная с Х-хромосомой рецессивная форма ПМК известна под названием миксоматозной дистрофии клапанов сердца, и недавно были выявлены мутации гена FLNA, кодирующего белок филамин А, ответственный за данную патологию (Kyndt F. et al., 2007; Lardeux A. et al., 2011).

Существует еще несколько вероятных патогенетических механизмов, способных объяснить возникновение ПМК. Имеются данные, свидетельствующие о возможной роли дефицита магния (из-за низкого содержания магния в мягкой воде) в развитии ПМК. Известно, что дефицит магния снижает активность магний-зависимой аденилатциклазы, обеспечивающей удаление дефектного коллагена (Громова О.А., 2008) и влияет на способность фибробластов продуцировать коллаген (Клеменов А. В., 2005). Помимо прямого участия ионов магния в процессах коллагенообразования, несомненна их роль в функционировании вегетативной нервной системы, поскольку дефицит ионов магния способствует повышению уровня катехоламинов плазмы крови, т. е. развитию гиперкатехоламинемии, изменению тонуса папиллярных мышц и формированию ПМК. Имеются также данные, указывающие на возможное участие вирусной инфекции в развитии и прогрессировании ПМК (Митрофанова Л. Б. и соавт., 2005).

Диагностика синдрома Элерса – Данло основана на Вильфраншских критериях (Beighton P. et al., 1998). В них вместо ранее признанных десяти типов выделены шесть: классический, гипермобильный, сосудистый, кифосколиотический, артрохалазия, дерматоспараксис. Большие и малые диагностические критерии определены для каждого типа и дополнены по мере возможности данными лабораторных исследований. Ниже охарактеризованы наиболее распространенные типы СЭД (табл. 4).

Примечание: OMIM, начинающийся с 1 указывает на аутосомно-доминантный, с 2 — на аутосомно-рецессивный типы наследования.

Для клинической диагностики необходимо наличие хотя бы одного большого критерия. По возможности диагноз должен быть подтверждён современными лабораторными методами исследования путём проведения гистохимического анализа коллагенов I, III, V типов и выявлением мутаций в генах коллагенов (COL1A1, COL1A2, COL3A1, COL5A1, COL5A2), тенасцина-X (TNXB), ферментов, участвующих в созревании молекулы коллагена (PLOD1, ADAMTS2), определения содержания тенасцина-ХВ, лизил-4-гидроксилазы 1, проколлагеновой N-протеиназы в сыворотке крови.

Выявление малых критериев дает основание полагать наличие состояния, подобного СЭД, характер которого будет выясняться по мере того, как станет известной его молекулярная основа.

Внешние признаки, используемые для распознавания СЭД, могут также встречаться при целом ряде других наследственных заболеваний:

Таким образом, наряду с СЭД, полностью отвечающим Вильфраншским критериям, во многих случаях имеет место неполный набор критериев. Такие случаи следует относить к элерсоподобному фенотипу.

Несовершенный остеогенез (osteogenesis imperfecta) – группа ННСТ, характеризующаяся повышенной ломкостью костей. В настоящее время выделяют 12 типов. Несовершенный остеогенез I–V типов наследуется аутосомно-доминантным путем и вызван мутацией генов коллагена I типа (COL1A1, COL1A2). VI–XII типы наследуются по аутосомно-рецессивному типу и обусловлены мутацией генов FKBP10, CRTAP, LEPRE1, PPIB, SERPINH2, SP7 и SERPINF1.

Для диагностики несовершенного остеогенеза до настоящего времени пользуются критериями D. O. Sillence et al. (1979). Заболевание встречается с частотой 1:10000 в общей популяции, а у больных с ортопедической патологией – намного чаще (1:1000).

Основные клинические проявления несовершенного остеогенеза: повышенная ломкость и деформация костей, слабость связочного аппарата суставов, низкий мышечный тонус, малый рост и голубые склеры. Также характерны аномалии развития зубов, снижение слуха. Нередко заболевание сопровождается гиперэластичностью кожи, гипермобильностью суставов и патологией клапанного аппарата сердца (ПМК, аортальная недостаточность, вторичная наследственная кардиомиопатия, клинически напоминающая дилатационную).

Диагноз несовершенного остеогенеза основывают на данных семейного анамнеза, клинических данных, результатах рентгенологического обследования; иммуногистоморфометрического исследования коллагена 1 типа в биоптате подвздошной кости или кожи, молекулярно-генетическом анализе.

Из всех ННСТ, имеющих согласованные критерии клинической диагностики, синдром гипермобильности суставов наиболее часто встречается в клинической практике. Гипермобильными следует считать суставы с избыточным диапазоном движений. Оценивая диапазон, следует учитывать возраст, пол и этническое происхождение пациента. Известно, что у здоровых людей суставная мобильность снижается с возрастом, у женщин ее уровень выше, чем у мужчин, у выходцев из Азии она наибольшая, а у европейцев наименьшая (Beighton P. et al., 1999). Гипермобильность суставов следует оценивать по девятибалльной шкале (табл. 5).

Примечание: один балл может быть получен для каждой стороны при манипуляциях 1–4, поэтому показатель гипермобильности составляет максимально 9 баллов.

Гипермобильность является результатом слабости связок, которая носит наследственный характер. Особую роль в этом отношении играют мутации генов, кодирующих коллаген, эластин, фибриллин и тенасцин Х.

Гипермобильность может быть приобретенной, поскольку объем движений в суставах может быть увеличен до гипермобильного диапазона под воздействием тренировок. Артистам балета, гимнастам, которые не обладают наследственной высокой растяжимостью связок, приходится развивать гипермобильность определенных суставов. При этом изначально неизмененные околосуставные ткани защищают их от травм (McCormack M. et al., 2004).

Синдромом гипермобильности следует называть сочетание признаков гипермобильности суставов с клинической симптоматикой. Речь идет о частых вывихах и подвывихах суставов, артралгиях, вовлечении вегетативной нервной системы (вегетативная дисфункция). Для понимания взаимоотношений между гипермобильностью суставов и синдромом гипермобильности суставов уместно привести формулу Р. Грехема (Keer R., Grahame R., 2003).

Гипермобильность суставов + симптоматика = синдром гипермобильности суставов

Клинические проявления СГМС частично совпадают с таковыми при других ННСТ. К ним, помимо гипермобильности суставов, относятся повышенная растяжимость кожи, нарушение рубцевания и стрии, марфаноидная внешность, а также остеопения. R. Grahame (2000) полагает, что СГМС и гипермобильную форму CЭД (ранее именовалась CЭД, тип III) следует считать синонимами. СГМС, хотя и не уменьшает продолжительность жизни, однако существенно снижает ее качество и влечет за собой возникновение суставных болей и нетрудоспособности.

В таблице 6 приведены критерии для распознавания СГМС (Grahame R. et al., 2000).

Примечание: ^* - сочетание этих больших и малых критериев взаимоисключается; ^** - критерии применимы для лиц от 16 до 85 лет.

Синдром гипермобильности суставов диагностируют при наличии двух больших критериев либо одного большого и двух малых критериев, или четырех малых критериев. Два малых критерия достаточны, если имеется близкий родственник, страдающий данным заболеванием. Синдром гипермобильности суставов исключают при наличии синдромов Марфана или Элерса – Данло, иных типов, кроме гипермобильного типа СЭД (ранее – СЭД III), в соответствии с определениями, предусмотренными Гентскими (De Paepe,1996) и Вилльфраншскими (Beighton et al., 1998) критериями.

Таким образом, диагноз синдрома гипермобильности суставов устанавливают при выявлении гипермобильности суставов и суставных болей при условии исключения синдрома Марфана, синдрома Элерса – Данло и ряда других близких им по клиническим проявлениям ННСТ. Диагноз синдрома гипермобильности суставов у части пациентов сегодня может быть подтвержден лабораторными исследованиями уровня тенасцина-Х сыворотки крови и при анализе полиморфизма гена тенасцина-Х. В заключение подчеркнем, что в отличие от других рассмотренных вариантов ННСТ, синдром гипермобильности суставов встречается достаточно часто.

Еще чаще в клинической практике приходится сталкиваться с различными синдромами и фенотипами, не удовлетворяющими требованиям согласованных критериев диагностики. Именно о них пойдет речь в следующем разделе.

Учитывая сходство симптоматики и возможность взаимного наложения признаков при различных диспластических синдромах, вопросы дифференциальной диагностики требуют уточнения:

Повышенная диспластическая стигматизация и повышенная, преимущественно висцеральная, диспластическая стигматизация занимают последние места в иерархии заключений, а оценка их клинической значимости требует проведения специальных исследований.

Диагностика вышеназванных синдромов и фенотипов требует не только знания внешних признаков, но и обследования состояния других органов и систем и, прежде всего, сердечно-сосудистой. Особое место в диагностике вовлечения сердца и сосудов в диспластический процесс занимает эхокардиография, без которой сегодня невозможно исключить наследственную патологию аорты и митрального клапана. Именно на результатах ЭхоКГ-исследования основана диагностика MASS-фенотипа и пролапса митрального клапана.

Генетический дефект может проявляться в разные возрастные периоды и, чем раньше возникают клинические симптомы такого дефекта, тем более выражена клиническая картина заболевания и тяжелее прогноз. В процессе роста и развития организма происходит накопление дефектов в системе соединительной ткани (белки внеклеточного матрикса, ферменты, клетки). Время появления клинических признаков различных ННСТ зависит от временных закономерностей генной экспрессии, пенетрантности генов и характера факторов внешней среды.

Убедительно показано, что в раннем детском возрасте диагноз синдрома Марфана вызывает особые затруднения и возможен на основе клинических данных лишь в 56% случаев (Faivre L.et al. 2008). С другой стороны, диагностика синдрома гипермобильности суставов по клиническим признакам гипермобильности просто невозможна у детей и подростков до 16 лет.

Говоря о возрастных аспектах проблемы, следует подчеркнуть, что многие признаки, обычно ассоциирующиеся с ННСТ, могут быть связаны с процессами старения (сколиотическая деформация позвоночника, плоскостопие, варикозная болезнь и др.), что затрудняет диагностику многих синдромов и фенотипов у лиц старших возрастных групп. Другие (мобильность суставов) с возрастом уменьшаются, что также требует целенаправленного сбора анамнеза для уточнения диагноза синдром гипермобильности суставов. Наибольшей чувствительностью и специфичностью для клинической диагностики ННСТ обладают костные признаки.

Вегетативная дисфункция является одним из наиболее распространенных синдромов, сопровождающих различные ННСТ (Гордон И. Б. и др., 1984, Gazit Y. et al., 2004). Более того, по мнению некоторых авторов, вегетативную дисфункцию следует рассматривать как малый диагностический критерий синдрома гипермобильности суставов (Rowe P. C. et al., 1999, Levy H. P., 2004).

Высокая частота вегетативной дисфункции, при различных ННСТ, по-видимому, обусловлена наследуемыми особенностями лимбико-ретикулярного комплекса. По данным литературы, у большинства пациентов с ННСТ, предъявляющих жалобы на слабость, утомляемость и сердцебиение, выявляются признаки ортостатической недостаточности или неустойчивости. У пациентов с синдромом Марфана в основе этих жалоб часто лежит ортостатическая гипотензия. У лиц с синдромом Элерса – Данло чаще регистрируется постуральная ортостатическая тахикардия. Отмечено, что применение малых доз β-адреноблокаторов и в том и в другом случаях дает положительный эффект. Большое число лиц с диспластическими фенотипами также предъявляют разнообразные жалобы, которые можно отнести к проявлениям вегетативной дисфункции. Речь идет об обмороках и пресинкопальных состояниях, кардиалгиях, ощущениях сердцебиения, чувстве нехватки воздуха, повышенной утомляемости, нарушениях терморегуляции и др. Часто именно эти жалобы и служат причиной первого обращения пациентов к врачу. При этом характер выявленных нарушений вегетативной регуляции может оказаться весьма различным (Белозеров Ю. М., 2004). Это обстоятельство необходимо учитывать при выборе тактики ведения пациентов. При выявлении признаков вегетативной дисфункции показано проведение комплексной терапии включающей общие мероприятия и медикаментозную поддержку с использованием β-адреноблокаторов при выраженной гиперсимпатикотонии.

Наличие и выраженность вегетативной дисфункции у лиц с диспластическими фенотипами не исключает наличия у них других нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы, таких как аритмии, артериальная гипо- и гипертензия.

Нарушения сердечного ритма и проводимости частый спутник различных ННСТ. В основе развития аритмий при этих состояниях лежат как аномалии структуры и функции проводящей системы сердца (дисфункция синусового узла и синоатриальной зоны, добавочные проводящие пути и межфасцикулярные соединения), так и те гемодинамические нарушения, которые возникают при регургитации крови из-за пролапса клапанов. Определенную роль в развитии нарушений ритма и проводимости при ННСТ могут играть и вегетативная дисфункция, и нарушения баланса электролитов (гипомагниемия, гипокалиемия). Терапевтическая тактика в каждом конкретном случае определяется характером и выраженностью аритмии, наличием сопутствующей патологии и метаболических нарушений.

В МКБ-Х отражены основные моногенные ННСТ и несколько наследственных синдромов, отнесенных к группе диспластических фенотипов:

Q 78.0 Несовершенный остеогенез. Врождённая ломкость костей.

Q 79.6 Синдром Элерса – Данло

Q 87.4 Синдром Марфана

I 34.1 Пролапс митрального клапана

М 35.7 Гипермобильный синдром разболтанности, излишней подвижности. Семейная слабость связок.

При кодировании диагноза у пациента с синдромами и фенотипами не классифицированными в МКБ (марфаноидная внешность, марфаноподобный фенотип и др.) следует использовать ведущие клинические проявления, рубрифицированные в МКБ. Для описания полиорганных поражений зачастую недостаточно одного шифра, лишь совокупность кодов МКБ позволяет отразить уникальный набор признаков ННСТ у конкретного пациента.

При формулировке диагноза пациента с признаками ННСТ необходимо стремиться на основании результатов обследования диагностировать конкретные наследственные синдромы, а диагноз «неклассифицируемый диспластический фенотип» использовать для случаев, когда идентифицировать ННСТ не представляется возможным. При формулировке диагноза следует указывать клинически значимые признаки, характеризующие тот или диспластический синдром или фенотип, формируя, таким образом, портрет пациента, понятный врачу последующего контакта.

Ниже приведены примеры формулировки диагнозов у лиц с ННСТ.

А. Диагноз основной: Синдром Марфана. Аневризма восходящего отдела аорты. Пролапс митрального клапана.

Осложнения: Аортальная регургитация II степени. Желудочковая экстрасистолия.

В. Диагноз основной: Синдром Элерса – Данло. Классический тип? Пролапс митрального клапана. Аневризма межпредсердной перегородки.

Осложнения: Митральная регургитация I степени. Редкая суправентрикулярная экстрасистолия.

C. Диагноз основной: MASS-фенотип. Пограничное расширение восходящего отдела аорты (Z критерий 1,9). Пролапс митрального клапана. Килевидная деформация грудной клетки. Продольное плоскостопие 1 ст. Висцероптоз. Миопия высокой степени (7D).

Осложнения: Митральная регургитация I–II степени.

D. Диагноз основной: Синдром пролапса митрального клапана (с признаками системного вовлечения соединительной ткани – 6 баллов). Марфаноидная внешность. Воронкообразная деформация грудной клетки II степени. Асимметричный трехстворчатый аортальный клапан. Множественные хорды левого желудочка.

Соматоформная вегетативная дисфункция.

Осложнения: Митральная регургитация II степени. Предсердная экстрасистолия.

E. Диагноз основной: Первичный миксоматозный пролапс митрального клапана. Килевидная деформация грудной клетки 1 ст. Грыжа белой линии. Гипермобильность суставов (4/9 по Бейтону);

Осложнения: Митральная регургитация II степени.

F. Диагноз основной: Cиндром гипермобильности суставов.

Грыжа пищеводного отверстия диафрагмы.

Соматоформная вегетативная дисфункция.

Осложнения: Привычный вывих правого локтевого сустава

Гастроэзофагеальный рефлюкс II степени. Хронический эзофагит.

Важно подчеркнуть, что диагнозы «синдром дисплазии соединительной ткани» или «дисплазия соединительной ткани» не имеет права на существование, поскольку не предполагают наличия конкретной этиологии, механизмов патогенеза и алгоритма диагностики, а также отсутствуют в МКБ-10.

Общие подходы к лечению ННСТ и, прежде всего, диспластических фенотипов должны содержать рекомендации по психологической поддержке, режиму дня и двигательной активности, диетотерапии, физическим методам лечения, медикаментозной терапии метаболического характера. Это особенно важно для лиц до 20 лет, когда такие мероприятия могут оказать существенное влияние на метаболизм соединительной ткани.

Несмотря на недостаточный уровень доказательности (С или D), всем пациентам с признаками ННСТ рекомендуется принимать курсами основные группы препаратов, прямо и опосредованно воздействующих на метаболизм соединительной ткани.

1 группа: стимуляторы коллагенообразования – витамин С (аскорбиновая кислота), кроме случаев кальциурии и оксалатно-кальциевой кристаллурии, кальцитрин, стекловидное тело, L-карнитин, карнитина хлорид, солкосерил в сочетании с витаминами группы В (В₁, В₂, фолиевая кислота, В₆) и микроэлементными добавками, содержащими ионы Cu²⁺, Zn²⁺ Mg²⁺, Mn²⁺.

2 группа: корректоры нарушения синтеза и катаболизма гликозаминогликанов – хондроитинсульфан, ДОНА (глюкозамина сульфат), содержащие гликозаминогликаны – глюкозамин, румалон.

3 группа: регуляторы обмена кальция и фосфора – альфа-кальциферол (витамин D₂), кальций-D₃-Никомед, Витрум кальциум с витамином D, остеогенон, кальцимакс и др.

4 группа: антиоксиданты и препараты улучшающие клеточное дыхание – фосфаден, милдронат, лецитин, и комплексы эссенциальных аминокислот (кофермент Q₁₀ – кудесан, L-карнитин – элькар, лецитин, лецитин-холин и др.).

1-й курс:

2-й курс:

3-й курс:

Кроме общих мер, направленных на улучшения метаболизма соединительной ткани, следует использовать целый ряд лечебных и профилактических мероприятий, которые определяются особенностями течения основного наследственного заболевания и преимущественным вовлечением тех или иных органов и систем.

Проведение специальных мероприятий, направленных на профилактику осложнений, необходимо при синдромах, сопровождающихся развитием аортальной и/или митральной регургитации.

Сосудистые поражения весьма часто сопутствуют различным формам ННСТ. Речь идет о расширении аорты и легочной артерии, формировании сосудистых аневризм. Среди ННСТ наиболее частой причиной развития аневризмы аорты является синдром Марфана. Кроме того, ряд других заболеваний соединительной ткани может вести к расширению и аневризме аорты. Известны мутации рецепторов TGFβR1 или TGFβR2, которые могут приводить к развитию синдрома Луиса – Дитца. Сосудистый тип синдрома Элерса – Данло обусловлен мутациями в гене COL3A1, кодирующем коллаген III типа, что создает предрасположенность к агрессивным и сосудистым заболеваниям. Развитие аневризмы брюшного отдела аорты связывают с высоким сывороточным уровнем тенасцина-X и уменьшением его содержания в аневризматической ткани (Zweers M. C. и соавт., 2004).

Разрывы и расслоение аневризмы аорты ежегодно становятся причиной от 1% до 2% от всех случаев смерти в промышленно развитых странах и 50000 смертей в США (Pearson G. D. и соавт., 2008). За последние 40 лет средняя продолжительность жизни при синдроме Марфана возросла приблизительно на одну треть (Keane M, Pyeritz R., 2008). Это стало возможным благодаря совершенствованию диагностической техники, медикаментозной терапии, направленной на снижение темпов прогрессии расширения аорты, своевременному выявлению пациентов для проведения кардиохирургических вмешательств, а также совершенствованию оперативной техники.

Первичный ПМК, благодаря своей распространенности, доступности для диагностики и клинической значимости занимает особое место среди ННСТ. Вопросы ведения пациентов с ПМК рассмотрены в рекомендациях по ведению пациентов с клапанными пороками сердца Американской коллегии кардиологов и Американской ассоциации сердца (Bonow R. O. et al., 2006).

Лечение синдрома Элерса – Данло зависит от конкретных проявлений, имеющихся у пациента. Важное значение имеет защита кожи от травм и воздействия прямых солнечных лучей. Учитывая высокую ранимость кожи, лечение травм требует большой осторожности, а профилактика инфицирования раны приобретает первостепенное значение. Наложение швов может быть затруднено из-за повышенной ранимости кожных покровов. Гипермобильный тип синдрома Элерса – Данло трудно отличим от синдрома гипермобильности суставов. Успешное лечение пациентов с СГМС предполагает своевременную диагностику избыточной подвижности суставов и определение приоритетных проблем пациента. Ведущим мероприятием при лечении является кинезотерапия с индивидуализированным подбором упражнений, выполняемых в домашних условиях для укрепления мышечного корсета в целом, так и мышечного аппарата, окружающего проблемные суставы. Для этого следует использовать сочетание динамических и статических упражнений. Необходимо также выработка правильного стереотипа движений у пациента и использование ортезов. При наличии выраженного болевого синдрома проводится курсовое физиотерапевтическое лечение, используются нестероидные противовоспалительные препараты.

Нарушения сердечного ритма и проводимости частый спутник различных наследуемых синдромов и диспластических фенотипов. Накопленный за последние годы опыт, свидетельствует, что нарушения ритма и проводимости особенно характерны для синдрома Марфана и ряда родственных ему ННСТ. Речь идет о MASS-фенотипе (марфаноподобном фенотипе), первичном ПМК с признаками системного вовлечения соединительной ткани и марфаноидной внешности. Следует помнить, что предупреждение внезапной сердечной смерти при наследуемых синдромах должно сводиться к своевременной диагностике моногенных ННСТ, конкретных диспластических фенотипов, выявлению у них сосудистых аномалий и, прежде всего, расширения аорты, а также клинически значимых аритмий.