Диагностика, лечение, профилактика ожирения и ассоциированных с ним заболеваний (национальные клинические рекомендации)

Коррекция диеты рекомендуется всем пациентам. Вначале проводится всесторонняя оценка существующего режима и характера питания. Все пациенты должны быть проинструктированы о принципах здорового питания (Приложение 8) и правильном планировании диеты квалифицированными специалистами-диетологами. Основные макро- и микроэлементы, клетчатка и жидкость должны быть представлены в рационе в достаточном количестве (Приложение 9). Следует разработать план питания в контексте контролируемого потребления калорий.

Для уменьшения калорийности питания рекомендуется [46]:

Целевое количество ежедневно потребляемых калорий должно рассчитываться индивидуально для каждого пациента путем определения его энергетического баланса по формуле:

Женщины
– 30 лет (0,0621 × вес в кг + 2,0357) × 240 (ккал)
– 60 лет (0,0342 × вес в кг + 3,5377) × 240 (ккал)
>60 лет (0,0377 × вес в кг + 2,7545) × 240 (ккал)

- низкая физ. активность
Х
- высокая и умеренная физ. активность

М
–30 лет (0,0630 × вес в кг + 2,8957) × 240 (ккал)  

Средние цифры калорийности рациона для поддержания энергетического баланса составляют:
−1200–1500 ккал/сут для женщин
−1500–1800 ккал/сут для мужчин

Для снижения веса должен быть достигнут дефицит калорий в размере 500–750 ккал/сутки или около 30% от общей калорийности, рассчитанной для пациента.

Этой цели можно достичь, рекомендуя пациенту оставлять 1/3 часть порции на тарелке при каждом приеме пищи. Питание по возможности должно быть частым и дробным (через каждые 2,5–3 часа) небольшими порциями. Пациенту рекомендуется есть медленно (пережевывая каждый кусок пищи не менее 20 раз). Последний прием пищи рекомендуется не позднее, чем за 3 часа до сна. Целесообразен контроль стимулов (удаление или ограничение событий/привычных действий, приводящих к перееданию).

Характеристики основных используемых при ожирении диетических режимов представлены в Приложение 8

В основе современного подхода лежит признание хронического характера ожирения и, следовательно, необходимости долгосрочного лечения. Следует воздерживаться от методов, гарантирующих быстрое снижение массы тела >5 кг в месяц (снижение уровня лептина из-за резкого похудения приведет к компенсаторному увеличению приема пищи и повторной прибавке веса).

Для предупреждения рецидива набора веса после его снижения следует рекомендовать пациентам избегать диет для быстрого снижения веса, поскольку они приводят к развитию патологического цикла колебаний веса, в результате чего имеет место значимо больший вес, чем у пациентов без колебаний веса, в течение последующих 4–6 лет, а сами колебания веса являются фактором повышенного риска общей и СС смертности, риска повышения АД у женщин и развития симптоматической ЖКБ у мужчин [47–54].

Ограничение суточного калоража пищи ниже 1200 ккал/сутки у женщин и 1500 ккал/сутки у мужчин должно происходить только под тщательным наблюдением лечащего врача.

Существует большое количество различных специальных диет для снижения веса. При оценке возможности и целесообразности их использования у пациентов целесообразно ответить на ряд вопросов:

У пациентов с избыточным весом и ожирением, находящихся на гипокалорийной диете, употребление воды перед каждым основным приемом пищи способствует потере веса. В среднем употребление 500 мл воды перед каждым основным приемом пищи способствует на 44% большему снижению веса в течение 12 недель, чем стандартный питьевой режим [55].

Адекватное потребление питьевой воды может способствовать дополнительной потере веса. Регулярное потребление 10 мл/кг холодной воды может привести к потере веса около 1.2 кг/год. Этот эффект достигается главным образом за счет увеличения расхода энергии в состоянии покоя [56].

Модификация физической активности является важным компонентом терапии ожирения, поскольку [57–59]:

Для профилактики ожирения и гиподинамии, а также с целью снижения риска сердечно-сосудистых осложнений взрослым необходимо по крайней мере 150 мин (2 часа 30 мин) в неделю аэробной физической активности умеренной интенсивности или 75 мин (1 час 15 мин) в неделю аэробной физической активности высокой интенсивности [60–61].

Пациентам с ожирением и избыточной массой тела рекомендуется 225–300 мин в неделю физической активности умеренной интенсивности или 150 мин в неделю аэробной физической активности высокой интенсивности, что эквивалентно тратам в 1800–2500 ккал в неделю [62].

При этом умеренная физическая нагрузка — это такая нагрузка, которую можно выдержать в течение 1 часа, а интенсивная физическая нагрузка — это такая нагрузка, при которой через 30 минут появляется усталость [60].

Физические нагрузки рекомендуются по принципу «начинаем с малого, наращиваем постепенно»:

Перед определением плана физической активности необходимо оценить не только подвижность пациента, но и выбрать приемлемые варианты упражнений:

Нет значимых ограничений подвижности:

Ограниченная подвижность, пациент способен самостоятельно ходить:

Неспособные самостоятельно ходить пациенты:

При работе с этими пациентами важны постановка четких целей и оценка необходимости использования специальных приспособлений [63].

Целесообразно использовать «пирамиду физической активности», позволяющую наглядно объяснить пациенту его цели модификации уровня физической активности (Приложение 10).

У пациентов с ожирением отсутствие стойкого эффекта от проводимого лечения часто связано с их низкой приверженностью к лечебным рекомендациям. Для пациентов обязательно ведение дневника питания, изменения веса и физической активности.

Перед началом терапии (особенно медикаментозной) целесообразно оценить потенциальную готовность пациента к выполнению рекомендаций (Приложение 11) лечению, которая должна оцениваться у всех пациентов исходно и в процессе терапии.

Эффективность участия больного в лечении зависит от мотивации и навыков самоконтроля, поэтому поведенческая терапия (мотивационное обучение больных) должна проводиться у всех пациентов и предполагает участие психотерапевтов и клинических психологов [62; 64–65].

Интернет предлагает новые инструменты влияния на пациента и техническое обеспечение для образовательных программ, в перспективе обладая достаточным потенциалом их реализации по более низкой цене, по сравнению с традиционными способами поведенческой и образовательной терапии. Увеличение потери веса в рамках этих программах связано с увеличением частоты самоконтроля и включения дистанционного в режиме онлайн участия лечащего врача [66]. В настоящее время происходит накопление доказательств эффективности этого нового подхода. Вместе с тем подобные программы имеют ограничения, связанные с компьютерной грамотностью и доступом к Интернету у участников [67].

Поведенческая терапия — это изменение особенностей поведения, которые способствуют чрезмерному потреблению пищи, неправильному питанию, сидячему образу жизни. Хотя этот подход дает хорошие результаты, он является сложным и трудоемким [68]. Осуществление изменений начинается с детальной оценки повседневной деятельности пациента. После этого определяют мероприятия, обстоятельства и действия, которые способствуют потреблению пищи. Затем специалист-психотерапевт разрабатывает индивидуальный план для конкретного пациента. Необходимо долгосрочное наблюдение специалиста для постоянного поддержания достигнутых успехов [69; 70].

Помимо этого, особое внимание следует обращать на качество сна пациента. Достаточная продолжительность сна благотворно влияет на жировой обмен, тогда как недостаток сна ограничивает способность организма перерабатывать энергетические ресурсы и регулировать массу жировой ткани [71]. Оптимальная продолжительность сна для взрослого человека от 7 до 8 часов. Меньшая (<6 ч) или большая продолжительность сна (> 9 ч) повышает риск увеличения массы тела. Лечение синдрома обструктивного апноэ сна, если он присутствует, также помогает в снижении веса.

Существует большое количество инвазивных (липосакция) и неинвазивных (криолиполиз, радиочастотное воздействие, инфракрасное облучение, мезотерапия, инъекции фосфатидилхолина, УЗ воздействие, ударно-волновая терапия и т. д.) косметологических процедур, разработанных для локального уменьшения количества подкожного жира.

Поскольку их эффективность в плане снижения веса и влияния на показатели углеводного, липидного обмена и воспаление в долгосрочной перспективе сопоставимы с эффектом от модификации пищевого поведения, в рутинной практике использование методов для лечения ожирения не рекомендуется, но при этом они могут использоваться по своему основному косметологическому назначению [72; 73].

Вмешательства на основе виртуальной реальности, как правило, сочетают воздействие сред виртуальной реальности и когнитивной терапии [74].

На сегодняшний день разработано несколько приложений для использования виртуальной реальности в сочетании с традиционными методами лечения, эффективность которых была продемонстрирована в ряде крупных исследований [75].

Использование систем виртуальной реальности позволяет воздействовать как на поведенческий аспект терапии, так и на изменение представлений о собственном теле (аллоцентрической блокировке ожирения) [76]. Невозможность его коррекции многие исследователи рассматривают в качестве одной из основных причин неудач программ по снижению массы тела и побочных эффектов при попытке контроля веса (пищевые расстройства, злоупотребление слабительными и мочегонными средствами), обусловленных негативным опытом тела [75].

Производное лейцина, ингибирует желудочно-кишечные липазы, что на 30% уменьшает всасывание триглицеридов в кишечнике. Может применяться в течение длительного времени. Эффективность сохраняется на всем протяжении приема препарата. Степень безопасности сравнима с плацебо. Не имеет неблагоприятных сердечнососудистых эффектов.

Препарат в дозе 60 мг 3 раза в сутки относится к безрецептурным препаратам, а в дозе 120 мг 3 раза в сутки — к препаратам, отпускаемым по рецепту.

При приеме орлистата в дозе 120 мг 3 раза в сутки процент пациентов, которые достигли клинически значимой (≥5%) потери веса за 1 год, варьируется от 35 до 73%. По данным мета анализа средняя потеря веса при приеме орлистата составляет 2,9 кг [83].

Прием орлистата в дозе 120 мг 3 раза в сутки снижает риск развития ССО и сопровождается улучшением показателей ОХ и ЛПНП, глюкозы, АД [84]. Данные исследования XENDOS (3305 пациентов, терапия орлистатом в течение 4 лет в дозе 120 мг 3 р/сутки) выявили потерю массы тела в течение 4 лет на 2,7 кг (≈2,4% от начальной массы тела) больше, чем в группе плацебо, и значительное снижение риска развития СД 2-го типа с 9,0% в группе плацебо до 6,2% [85]. Прием орлистата в дозе 60 мг 3 раза в сутки приводит к потере массы тела на 2,5 кг больше по сравнению с плацебо в течение 12 месяцев [86;87].

Побочные эффекты: размягчение стула, жировые выделения из ануса, диарея, снижение всасывания жирорастворимых витаминов, синдром мальабсорбции. Эти неблагоприятные последствия могут снизить комплаентность пациентов или привести к прекращению приема препарата. Побочные явления могут быть уменьшены путем совместного применения волоконно-содержащих БАД [88].

Препарат центрального действия, ингибитор обратного захвата серотонина и норадреналина. Вследствие такого двойного эффекта достигается чувство насыщения и снижается количество потребляемой пищи, увеличивается расход энергии в результате усиления термогенеза. Не может применяться более 1 года. После прекращения приема происходит быстрое восстановление массы тела [89]. Препарат эффективен в дозе 10–15 мг/сутки и малоэффективен в дозе 5 мг/сутки. По данным мета анализа среднее снижение веса на терапии сибутрамином составляет 4.2 кг [90]. Наибольшая эффективность наблюдается в течение первых 1–3 месяцев терапии с последующим ее снижением.

В исследовании STORM (Sibutramine Trial of Obesity Reduction and Maintenance) снижение веса в группе принимавших препарат в течение 2 лет составило в среднем 10,2 кг (против 4,5 кг в группе плацебо). Был выявлен достоверный антиатерогенный эффект сибутрамина: уровень ТГ снизился на 19%, а уровень ЛПВП повысился на 21% [91].

Согласно анализу данных 15355 пациентов, получающих сибутрамин в Великобритании, потеря веса составляла около 1,28 кг в месяц (1,26–1,30) за первые 4 месяца, затем эффективность снижалась. При дальнейшем наблюдении показано незначительное превышение исходной массы тела через три года после окончания приема препарата [89].

Побочные эффекты: может обуславливать повышение АД и ЧСС, возникновение аритмий, ксеростомию, анорексию, запор, головную боль. В первые дни приема часто наблюдаются бессонница и раздражительность, существует угроза остановки сердца.

Препарат запрещен к применению в Европе и США после опубликования результатов исследования SCOUT (Sibutramine Cardiovascular Morbidity/Mortality Outcomes Study in Overweight or Obese Subjects at Risk of a Cardiovascular Event), посвященного изучению связи между снижением массы тела при долгосрочной фармакотерапии ожирения сибутрамином и сердечно-сосудистыми исходами (сердечно-сосудистая смерть, стенокардия, инфаркт миокарда, инсульт). В исследование были включены 10 744 пациента старше 55 лет с высоким СС риском. Результаты исследования SCOUT показали, что длительная терапия сибутрамином у пожилых пациентов с избыточным весом и ожирением с уже существующими сердечно-сосудистыми заболеваниями приводила к повышению на 16% относительного риска развития несмертельного инфаркта миокарда и несмертельного инсульта, но не риска смерти от сердечно-сосудистых осложнений или любой другой причины. При этом между группами лечения — основной и плацебо — не наблюдалось разницы в риске смерти от сердечно-сосудистых заболеваний или смерти от других причин. Кроме этого, было выявлено повышение АД у пациентов, у которых не было снижения веса или оно было минимальным [92].

В России было проведено 2 исследования, изучавших эффективность сибутрамина у пациентов с ожирением («Весна» и «Примавера»). Эти исследования, включавшие более 100 000 пациентов, продемонстрировали эффективность и безопасность применения сибутрамина при его назначении целевой аудитории (т.е. пациентам, не имеющим противопоказаний) [93; 94].

Аналог человеческого глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1), произведенный методом биотехнологии рекомбинантной ДНК с использованием штамма Saccharomyces cerevisiae, имеющий 97% гомологичности с человеческим ГПП-1, который связывается и активирует рецепторы ГПП-1 у человека. Лираглутид снижает массу тела и уменьшает жировую ткань при помощи механизмов, вызывающих уменьшение чувства голода и снижение расхода энергии. Он действует как гормон насыщения, снижая аппетит и объем потребляемой пищи

Препарат был первоначально разработан для терапии СД 2-го типа и зарегистрирован в РФ для терапии СД 2-го типа в дозе 0,6–1,8 мг/сут. Однако данные мета анализов показали способность препарата снижать массу тела в среднем на 5,8 кг или 6% от исходной массы тела за год [95–98].

В клинической программе SCALE об изучении применения лекарственного средства лираглутид в дозе 3 мг при ожирении принял участие 3731 пациент. В нем использование препарата лираглутид позволило достичь значительно большего снижения веса, чем плацебо, при его применении в комбинации с диетой и физическими упражнениями в течение 56 недель лечения.

В ходе исследования у больных с исходной средней массой тела около 106 кг и индексом массы тела 37 кг/м² при применении лираглутида в дозе 3 мг и 1,8 мг масса тела снизилась на 6 и 5%, соответственно, а при применении плацебо — только на 2%.

Количество пациентов, у которых масса тела снизилась как минимум на 5 и 10%, в группе лираглутида 3 мг составило 50 и 22%, в группе лираглутида 1,8 мг — 35 и 13%, а в группе плацебо — 13 и 4% соответственно. За 12 недель наблюдения после отмены лираглутида у больных выявлено незначительное повышение массы тела [95; 99–100].

Помимо этого, у пациентов с СД 2-го типа для лираглутида показана способность снижать риск основных нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы. Эти результаты были получены в многоцентровом международном исследовании «Эффекты и действие лираглутида при диабете: изучение результатов в области сердечно- сосудистых конечных точек — Долгосрочное исследование» (Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results — A Long Term Evaluation, акроним LEADER) [101]. Исследование было начато в 2010 г.; в его рамках в течение 5 лет наблюдались 9340 взрослых пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и высоким риском кардиоваскулярных осложнений. Участники были рандомизированы на группы, которые наряду со стандартным лечением получали лираглутид или плацебо. Медиана продолжительности наблюдения составила 3,8 года.

Первичная конечная точка определялась как комбинация смерти от сердечно- сосудистых заболеваний, первого нефатального инфаркта миокарда или первого нефатального инсульта. Для всех этих компонентов первичной конечной точки удалось достигнуть и критериев не меньшей эффективности, и критериев большей эффективности [102].

Так, число пациентов, у которых развились первичные исходы, соответствующие определению первичной конечной точки, было меньше в группе лираглутида (608 из 4668 пациентов [13,0%]), чем в группе плацебо (694 из 4672 пациентов [14,9%]) (отношение рисков 0,87; 95% доверительный интервал (ДИ): 0,78–0,97; P < 0,001 для доказательства гипотезы о том, что лираглутид по крайней мере не уступает плацебо; P = 0,01 для доказательства преимущества). В группе лираглутида меньше пациентов умерло по причинам, связанным с сердечно-сосудистыми заболеваниями (219 пациентов [4,7%]), чем в группе плацебо (278 пациентов [6,0%]) (отношение рисков 0,78; 95% ДИ: 0,66–0,93; P = 0,007). Общая смертность в группе лираглутида (умер 381 пациент [8,2%]) была ниже, чем в группе плацебо (447 [9,6%]) (отношение рисков 0,85; 95% ДИ: 0,74–0,97; P = 0,02). Частота случаев инфаркта миокарда без смертельного исхода, инсульта без смертельного исхода и госпитализаций по поводу сердечной недостаточности в группе лираглутида была незначительно ниже, чем в группе плацебо. Профиль безопасности препарата вполне соответствовал более ранним исследованиям с лираглутидом.

Терапию лираглутидом при ожирении начинают с дозы 0,6 мг/сут в виде подкожных инъекций. Затем каждую неделю дозу увеличивают на 0,6 мг/сут до 3,0 мг/сут. При развитии побочных эффектов, например, тошноты, следует приостановить эскалацию дозы до их исчезновения [2].

Побочным эффектом препарата является развитие у части больных тошноты и рвоты на фоне приема, чаще в начале терапии. Кроме того, существуют данные о возможной связи приема препарата с развитием панкреатита [103; 104].

Противопоказанием для использования препарата является наличие у пациента в анамнезе или в настоящее время медуллярного рака ЩЖ, множественной эндокринной неоплазии второго типа МЭН синдрома 2-го типа [2].

Таким образом, алгоритм медикаментозного лечения ожирения можно представить следующим образом (Рис. 3) [79]:

Хирургическое лечение может проводиться при неэффективности ранее проводимых консервативных мероприятий (недостаточное снижение массы тела, повторный набор массы тела после лечения, недостаточная компенсация сопутствующей патологии) у лиц в возрасте 18–60 лет и [105–110]:

Наличие сопутствующих заболеваний не является противопоказанием к бариатрической хирургии. Однако состояние больного должно быть стабилизировано и он должен получать адекватное лечение до операции.

Сопутствующие заболевания, положительное влияние на которые было доказано после проведения хирургического лечения ожирения (Таблица 10):

Существуют также доказательства улучшения качества жизни и репродуктивной функции после оперативного вмешательства, а также свидетельства того, что хирургическое лечение, проведенное по надлежащим показаниям, может существенно снизить риск макрососудистых осложнений (например, инфаркта миокарда), инсульта, ампутации, связанных с ожирением злокачественных опухолей и предрасположенность к инфекции, грыжам и варикозному расширению вен [111].

Кроме того, хирургическое лечение, помимо влияния на метаболические осложнения, связанные с ожирением, оказывает положительное воздействие на повышенное внутрибрюшное давление в условиях выраженного ожирения (ИМТ ≥ 50 кг/м²) [112].

Повышение внутрибрюшного давления при ожирении играет важную роль в развитии ассоциированных с ожирением осложнений (таких, как псевдотуморозные состояния ГМ, нарушения кровоснабжения нижних конечностей, язвы и дерматиты, тромбофлебит, ГЭРБ, ГПОД, гипертония, нефротический синдром) [113–115].

Для периоперационного и последующего ведения больных необходимо участие следующих специалистов: эндокринолога, хирурга, анестезиолога, терапевта/кардиолога, диетолога, психиатра, социального работника, при необходимости — других специалистов [118; 119].

В дополнение к обычным процедурам предоперационной оценки для абдоминальной хирургии пациенту может понадобиться также оценка следующих состояний (в зависимости от состояния пациента и вида хирургического вмешательства):

Всем пациентам должно быть проведено кардиологическое обследование с целью оценки факторов риска ССЗ, риска оперативного вмешательства и оценки функциональных резервов сердечно-сосудистой системы. Алгоритм обследования определяется индивидуально.

Рутинное кардиологическое обследование пациента с ожирением должно включать в себя:

Предоперационная стратегия ведения пациента также должна включать в себя:

Эффективность хирургического лечения определяется:

Бариатрические операции могут выполняться как из традиционного хирургического доступа, так и с применением лапароскопической техники [105; 107; 117].

Используемые виды хирургических вмешательств приведены в таблице 11.

Выбор оперативного вмешательства зависит от выраженности ожирения, сопутствующих заболеваний и пищевого поведения. Несмотря на большое количество операций, направленных на снижение веса, мировым стандартом являются два вида операций — наложение регулируемого кольца и желудочное шунтирование.

Вертикальная гастропластика применяется значительно реже. Это объясняется принципиальным недостатком такой операции — низкой долговременной эффективностью и невозможностью регулировки диаметра сужения.

Билиопанкреатическое отведение обладает самым мощным эффектом в отношении веса, однако после него возникает слишком много отдаленных осложнений в системе обмена веществ, что также ограничивает его использование.

Операции, направленные на снижение аппетита (вживление электростимулятора желудка), в практической работе не используются, поскольку находятся на этапе научных исследований [105; 107; 117].

Послеоперационное наблюдение пациента должно быть долгосрочным и включать скрининг нарушений вследствие мальабсорбции, достигнутой при хирургическом лечении. Алгоритм послеоперационного наблюдения в зависимости от вида вмешательства представлен в Приложение 12.

При наличии нарушений после оперативного лечения пациенты нуждаются в проведении заместительной терапии препаратами железа, кальция, показан приём поливитаминов. При наличии остеопороза (Т-критерий -2,5) может быть рекомендовано его лечение согласно рекомендациям.

Корригирующие операции — абдоминопластика, липосакция — возможны лишь после стабилизации массы тела.

Ожирение — важный фактор в оценке анестезиологического статуса пациента. Ожирение и связанные с ним нарушения создают анестезиологу многочисленные трудности, требуя тщательного планирования. В частности, СОАС и гиповентиляционный синдром всегда следует рассматривать в качестве факторов дополнительного риска у пациентов с ожирением, которым планируется хирургическое вмешательство [123].

Ожирение может способствовать осложнениям на всех этапах анестезии. Это состояние осложняет интубацию и ИВЛ из-за увеличения размера шеи и сужения просвета верхних дыхательных путей. Пациенты с СОАС и гиповентиляционным синдромом, кроме того, часто имеют несогласованную мышечную активность верхних дыхательных путей, что вызывает дополнительные проблемы в поддержании проходимости дыхательных путей [124]. Это усугубляется приемом седативных и обезболивающих препаратов, необходимых в ходе процедур, чьи дозы также затруднительно определить точно в связи с увеличением объема распределения [125;126].

Кроме этого, анестезиолог должен успешно интубировать пациента в течение меньшего времени, так как у пациентов с ожирением, как правило, быстрее происходит снижение сатурации кислорода [127; 128]. Сниженные дыхательные объемы приводят к тому, что пациенты с ожирением исходно имеют худшую оксигенацию. Увеличение работы дыхания создает дополнительную нагрузку на уже нарушенную сердечную и легочную функции. Коморбидная патология, связанная с ожирением, еще более усложняет процесс анестезии. В частности, пациенты с СОАС и гиповентиляционным синдромом имеют более высокие риски системных и легочных заболеваний. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь у таких пациентов может предрасполагать к регургитации и аспирационной пневмонии [127].

У пациентов с ожирением на ИВЛ в связи с изменением давления в грудной полости и неправильным положением диафрагмы повышается риск формирования ателектазов, которые в послеоперационном периоде сохраняются дольше. Это приводит к рецидивирующим гипоксемиям и послеоперационным легочным осложнениям [129; 130].

Анатомические ориентиры у таких пациентов менее выражены, что создает проблемы при установлении сосудистого доступа и катетеризации. Увеличение веса приводит к сложностям и даже невозможности правильного позиционирования при рентгенографии. Фармакокинетика анестетиков часто является труднопредсказуемой из-за большого количества жировой ткани. Тучные хирургические больные сталкиваются с более высокими рисками вмешательства и анестезии и часто требуют более длительного пребывания в стационаре. Это обуславливает увеличение затрат на таких пациентов. Помимо этого, они склонны к более частым послеоперационным сердечно-сосудистым и легочным осложнениям, включая пневмонию (ассоциированную с 30–46% риском смертности) и тромбоэмболии [129; 131].

Ожирение также создает проблемы во время экстубации и в ближайшем послеоперационном периоде. Все вышеперечисленные факторы усугубляются остаточными эффектами анестетиков и постэкстубационным отеком дыхательных путей. Таким образом, у послеоперационного больного может наблюдаться рецидивирующая обструкция верхних дыхательных путей и гипоксемия. Региональная анестезия, например спинальная или эпидуральная, может иметь преимущества у пациентов с ожирением, хотя также имеет ограничения. Риск неудачной блокады у пациентов с ожирением повышается в 1,6 раза [132]. Применение положительного давления в конце выдоха (ПДКВ) у таких пациентов, кроме того, эффективно для профилактики ателектаза во время индукции и интраоперационно [129].

Во время послеоперационного восстановления применение высокого потока кислорода в положении сидя или на боку имеет основополагающее значение для пациентов с ожирением для предотвращения обструкции дыхательных путей и формирования базальных ателектазов легких сразу после экстубации. Это особенно важно для пациентов с СОАС и гиповентиляционным синдромом [133].

Нарушения углеводного обмена имеют место не менее, чем у половины пациентов с ожирением. При этом ежегодная конверсия нарушенной толерантности к глюкозе в сахарный диабет наблюдается у 5–10% пациентов и у 20–34% за 5 лет, а при сочетании гликемии натощак (>5 ммоль/л) и нарушенной толерантности к глюкозе — у 38–65%. Вероятность перехода нарушенной толерантности к глюкозе в сахарный диабет существенно выше у лиц с избыточной массой тела. Вероятность развития сахарного диабета 2-го типа определяется также длительностью ожирения и особенностями отложения жировой ткани в организме. Поэтому у пациентов с ожирением обязательно обследование на выявление нарушений углеводного обмена и СД 2-го типа (Таблица 12). Регулярный скрининг проводится с частотой не реже 1 раза в 3 года — при отрицательном результате, или чаще — по решению врача (в зависимости от результатов предыдущего обследования и количества факторов риска) [134].

Помимо возраста старше 45 лет, дополнительными факторы риска развития СД 2-го типа являются:

Традиционно диагностику СД осуществляют по уровню глюкозы плазмы натощак, или при случайном измерении, или по результатам ПГТТ. ADA и ВОЗ приняли решение о возможности использования в качестве диагностического критерия СД уровня гликированного гемоглобина (HbA1c) — интегрального показателя, отражающего средний уровень гликемии за предшествующие 90–120 дней (период жизни эритроцитов). С 2011 года использование HbA1c для диагностики СД одобрено и в Российской Федерации. Нормой является уровень HbA1c < 5,7%. Диагноз СД устанавливается при HbA1c ≥6,5%. Уровень HbA1c 5,7–6,4% относится к группе повышенного риска СД. При данном уровне для подтверждения нарушений углеводного обмена требуется выполнение ПГТТ. Верификация диагноза СД требует наличия не менее двух исследований (или одного, выполненного дважды), результаты которых находятся в диабетическом диапазоне. Например, однократное исследование уровня HbA1c и однократное определение гликемии или двукратное исследование уровня HbA1c. Исключение составляют случаи гипергликемии с развитием очевидной симптоматики (полиурии, полидипсии, ацетонурии, потери массы тела), когда достаточно одного исследования.

Преимуществами использования HbA1c являются:

Необходимо учитывать возможность получения ложных результатов у пациентов с анемией и гемоглобинопатиями.

Выбор индивидуальных целей лечения и уровня гликемического контроля зависит от следующих факторов: возраста или ожидаемой продолжительности жизни (ОПж), тяжести осложнений и сопутствующей патологии (особенно сердечно-сосудистой), риска развития тяжелой гипогликемии

Алгоритм выбора индивидуальных целей терапии представлен в Таблице 13 [134].

Стратификация лечебной тактики и выбор сахароснижающей терапии: зависят от исходного уровня HbA1c:

Оценка эффективности терапии также осуществляется посредством мониторинга уровня HbA1c (каждые 3 месяца). При неэффективности монотерапии назначается комбинация из 2 (максимально 3) препаратов, следующим этапом является инсулинотерапия. Безопасные темпы интенсификации лечения при недостижении целевого контроля гликемии на предшествующем этапе терапии — не позднее, чем через 6 месяцев [134; 135].

В настоящее время в России применяются 8 классов ССП [134] (Таблица 14). По своему механизму действия они подразделяются на 5 групп:

Сравнительные характеристики, влияющие на выбор сахароснижающих препаратов при ожирении, представлены в таблице 15.

Поскольку у лиц с ожирением СД 2-го типа часто протекает с более выраженным поражением почек, необходимо тщательно оценивать риск СС осложнений у таких пациентов (Таблица 16) и выбирать препараты, обладающие низким риском гипогликемий и требующие минимальной коррекции при снижении почечной функции (Таблица 17).

Примечание:
* — низкий риск — как в общей популяции, в отсутствии признаков повреждения почек категории СКФ С1 или С2 не удовлетворяют критериям ХБП;
** — альбуминурия — определяется как отношение альбумин/креатинин в разовой (предпочтительно утренней) порции мочи, СКФ – рассчитывается по формуле CKD-EPI.

* — с осторожностью, тщательный мониторинг функции почек

Основными их свойствами являются способность снижать глюконеогенез и уменьшать продукцию глюкозы печенью, тормозить всасывание глюкозы в тонком кишечнике, снижать ИР и улучшать секрецию инсулина. В настоящее время применяется единственный препарат этого класса — метформин, так как было доказано, что он обладает минимальным риском развития лактатацидоза [137–140].

Метформин не оказывает влияния на секрецию инсулина, чем и обусловлено отсутствие гипогликемических эпизодов при его назначении. Это относится не только к больным СД, но и к пациентам с нормогликемией. Повышение чувствительности тканей к инсулину в результате терапии метформином уменьшает ГИ, способствует снижению массы тела, уровня АД и улучшению функции эндотелия сосудов у больных ожирением и АГ.

Наряду с действием метформина на углеводный обмен он оказывает и благоприятное влияние на липидный обмен. Восстановление чувствительности гепатоцитов к инсулину приводит к снижению продукции в печени ХС ЛПОНП, следствием чего является снижение уровня ТГ.

Результаты исследования DPP (Diabetes Prevention Program) с участием 3234 пациентов с высоким риском развития СД типа 2 установили, что прием метформина снижал частоту развития СД типа 2 на 31% по сравнению с плацебо.

В исследовании UKPDS у больных СД 2 типа с ожирением на фоне лечения метформином было отмечено снижение смертности от всех причин на 36%, уменьшение частоты макрососудистых осложнений СД на 30%, в том числе риска развития инфаркта миокарда — на 39%, в сравнении с группой диетотерапии.

Среди побочных эффектов метформина, таких как диарея и другие диспепсические расстройства, самым опасным является развитие лактатацидоза, но при применении метформина риск развития лактатацидоза минимален — в 20 раз меньше по сравнению с другими бигуанидами, применяемыми ранее. Необходимо учитывать все противопоказания к назначению метформина. К ним относятся гипоксические состояния: сердечная, дыхательная, почечная, печеночная недостаточность, анемии, требующие редукции дозы препарата.

Метформин принимают по 500–3000 мг с кратностью приема 1–3 раза в день под контролем глюкозы крови. Для минимизации побочных эффектов рекомендуется титрация дозы при старте с постепенным достижением целевой дозы (средний темп увеличения дозы –на 500 мг/неделю).

Два новых класса сахароснижающих препаратов, основанных на эффекте инкретинов — гормонов ЖКТ (ГПП-1 и ГИП), стимулирующих секрецию инсулина в ответ на прием пищи. Обладают комплексным механизмом действия [141]:

В экспериментальных моделях выявлено увеличение массы функционирующих β- клеток (это свойство препарата пока не подтверждено в клинических условиях). Действие этих препаратов строго глюкозозависимое, т.е. проявляется только при повышенном уровне глюкозы крови, при нормализации гликемии препараты не стимулируют секрецию инсулина и не подавляют секрецию глюкагона, поэтому риск развития гипогликемий на данной терапии очень низкий. Еще одно преимущество препаратов инкретинового ряда — снижение веса, что является очень важным преимуществом у пациентов с СД 2, в большинстве случаев имеющих избыточный вес или ожирение. Общие противопоказания связаны с крайне осторожным назначением у пациентов с острым панкреатитом в анамнезе.

Ситаглиптин, вилдаглиптин, саксаглиптин, линаглиптин, алоглиптин являются препаратами для перорального применения. Они ингибируют фермент, расщепляющий ГПП-1, тем самым повышая его уровень в крови до физиологических концентраций. В отношении снижения веса эффект менее выражен, чем у аГПП-1 [142]. Также, в отличие от аГПП-1, не влияют на моторику ЖКТ и не вызывают связанных с этим эффектом нежелательных явлений (тошноты, рвоты и т.д).

Лираглутид, ликсисенатид, эксенатид, дулаглутид являются инъекционными препаратами для подкожного введения. Они представляют собой генно-инженерные пептиды, гомологичные собственному ГПП-1. За счет фармакологической активации рецепторов ГПП-1, обладают более выраженным действием по сравнению с иДПП-4, проявляя все 4 эффекта нативного ГПП-1 [142]. Наиболее частые нежелательные эффекты — тошнота и рвота, непосредственно связаны с механизмом действия, как правило, легкой или умеренной степени выраженности и могут быть существенно снижены за счет уменьшения объема порций пищи. Действие на вес характеризуется как умеренное снижение — в среднем на 2-3 кг, при длительном применении в клинических исследованиях среднее снижение веса составило 5,5 кг, однако у ряда пациентов достигается снижение веса до 10 кг и более [96]. Также на терапии аГПП1 отмечается достоверное снижение ряда факторов сердечно-сосудистого риска уровня АД и атерогенных фракций липидов.

иДПП-4 и аГПП-1 могут применяться на любых этапах лечения СД 2-го типа, как в монотерапии, так и в комбинации с любыми ССП, в том числе с базальным инсулином (вилдаглиптин, саксаглиптин, лираглутид). При уровне HbA1c 6.5–7.5% позиционируются в качестве препаратов первого ряда выбора наряду с метформином. В случае если приоритетом является дополнительное снижение веса, предпочтение отдается аГПП-1.

Ингибиторы SGLT2 — дапаглифлозин, эмпаглифлозин, канаглифлозин, таблетированные препараты суточного действия. Снижают концентрацию глюкозы в крови за счет стимуляции ее выведения с мочой, нормализуют ее уровень в плазме крови, не вызывая гипогликемии. Они обеспечивают снижение уровня гемоглобина A1c у больных с СД2, которое в среднем составило 0,54–0,89% [143], и снижение массы тела на 2–3 кг по сравнению с плацебо [144; 145]. В группе дапаглифлозина также наблюдалось снижение артериального давления (систолического на 2–5, диастолического на 1,5–3,0 мм рт. ст.), не приведшее к повышению частоты сердечных сокращений, и увеличение гематокрита (на 1– 2%), что связывают с его диуретическим эффектом [146]. В исследовании EMPA-REG OUTCOME с применением эмпаглифлозина также было отмечено снижение артериального давления и более выраженное снижение уровня HbA1c и массы тела по сравнению с плацебо. Эмпаглифлозин продемонстрировал статистически значимое снижение (на 14%) риска трех основных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий: смертности от ССЗ, нефатального инфаркта или инсульта при назначении в дополнение к стандартной терапии у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа с высоким риском возникновения сердечнососудистых событий [147].

В настоящее время ингибиторы SGLT2 используются как препараты второго ряда для лечения больных СД2, для которых оказалась неэффективной терапия метформином, или для пациентов с его непереносимостью и в составе комбинированной терапии СД 2-го типа [134].

Механизм действия — снижение инсулинорезистентности и повышение транспорта глюкозы в ткани, однако посредством активации другого типа рецепторов — PPARγ (рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом), поэтому может применяться в сочетании с метформином [148]. Как и для метформина, характерно «мягкое» и плавное, но менее выраженное сахароснижающее действие (снижает HbA1c на 0.5–1.4%), а также мощный гиполипидемический эффект (снижает уровень триглицеридов и повышает уровень атерогенной (возможно, неатерогенной) фракции ЛПВП). В России, как и во всем мире, зарегистрировано 2 препарата этой группы — росиглитазон и пиоглитазон. Серьезным осложнением при применении данных препаратов, особенно у женщин в постменопаузе, является повышение риска остеопороза и переломов. Препараты могут рассматриваться в качестве старта терапии в случае непереносимости или противопоказаний к препаратам первого ряда выбора или в комбинации на последующих этапах, кроме комбинации с инсулином.

Препараты сульфонилмочевины (СМ) — стимулируют секрецию инсулина. Представители — глибенкламид, глимепирид, гликлазид, глипизид, гликвидон. Этот класс ССП был разработан в 1950-х годах, однако до сих пор остается одним из наиболее часто применяемых, вследствие высокой сахароснижающей эффективности — снижают уровень HbA1c на 1,5–2,5% [149]. Применение СМ предпочтительно в интервале HbA1c 7.0-8.5%. Алгоритм Американской диабетической ассоциации и Европейской ассоциации по изучению диабета (ADA/EASD) приравнивает назначение СМ в качестве второго этапа интенсификации терапии к назначению базального инсулина [150].

Терапия СМ традиционно ассоциируется с наиболее высоким риском гипогликемий и повышения массы тела среди пероральных ССП. Однако, пожалуй, ни одна группа ССП не обладает столь высокой вариабельностью побочных эффектов внутри класса [151].

Вследствие мощной стимуляции секреции инсулина и развития выраженной гиперинсулинемии, в том числе между приемами пищи, терапия глибенкламидом сопряжена с наиболее высоким риском гипогликемий, особенно в группах риска: пожилые, пациенты с ИБС и другой тяжелой сердечно-сосудистой патологией, автономной нейропатией (снижением или отсутствием распознавания гипогликемий), нарушением функции почек (при СКФ <60 мл/мин/1,73 м² препарат абсолютно противопоказан) [152].

Ведущие рекомендации по лечению СД 2 в мире и России рекомендуют быть осторожными при назначении терапии глибенкламидом. В Алгоритме ADA/EASD препараты СМ рекомендуются в качестве терапии первого ряда выбора при интенсификации лечения СД 2 с поправкой: кроме глибенкламида. Согласно Консенсусу экспертов РАЭ при исходном уровне HbA1c 6,5–7,5% глибенкламид исключен из стартовых сахароснижающих средств даже из группы резерва. В целом при данных показателях HbA1c терапия СМ ограничивается группой резерва, при этом рекомендуется назначение гликлазида МВ или глимепирида. Гликлазид МВ, глимепирид, гликвидон можно безопасно применять у пациентов с умеренным нарушением функции почек (СКФ >30 мл/мин/1,73 м²).

Представители — репаглинид и натеглинид. Стимулируют β-клетки, но действуют на рецепторы, отличные от сульфонилмочевинных. Достаточно выраженное, но короткое (3–4 ч) сахароснижающее действие — кратность приема соответствует количеству приемов пищи. Практически не влияют на гликемию натощак. Уступают по эффективности метформину и СМ — снижают уровень HbA1c на 0,5–1,5% [153]. Спектр побочных эффектов и место в алгоритме терапии аналогичны СМ, однако, частота использования этих препаратов в нашей стране традиционно низкая.

Акарбоза — представитель класса ингибиторов альфа-глюкозидаз. Является одним из самых безопасных препаратов, влияющих на постпрандиальный уровень глюкозы и ИР. Механизм действия акарбозы — обратимая блокада альфа-глюкозидаз (глюкомилазы, сахоразы, мальтазы) в верхнем отделе тонкой кишки. Это приводит к нарушению ферментативного расщепления поли- и олигосахаридов и всасыванию моносахаридов, вследствие чего предотвращается развитие постпрандиальной гипергликемии и снижается уровень инсулина.

Исследование STOP-NIDDM наглядно продемонстрировало высокую эффективность акарбозы в предотвращении СД типа 2 у больных с НТГ [154]. Главным итогом исследования STOP–NIDDM явилось то, что у больных, находившихся на активном лечении акарбозой, относительный риск развития СД типа 2 был на 36% меньше, чем в группе плацебо. Относительный риск развития новых случаев АГ на фоне активного лечения снизился на 34%, инфаркта миокарда — на 91%, а любого зафиксированного сердечно-сосудистого события — на 49%. Результаты Российского исследования АПРЕЛЬ продемонстрировали, что акарбоза позитивно воздействует на основные факторы сердечнососудистого риска — избыточную массу тела, постпрандиальную гипергликемию и АГ [155].

Обычно первые 10–15 дней акарбозу принимают по 50 мг 3 раза в день непосредственно перед или во время еды, затем дозу постепенно увеличивают до 100 мг 3 раза в день с учетом переносимости. Подобная тактика назначения акарбозы позволяет предотвратить или уменьшить желудочно-кишечные симптомы, такие как метеоризм и диарея. При расстройствах кишечника, вызванных приемом препарата, необходимо строго соблюдать диету с ограничением углеводов и уменьшить его дозу. Противопоказаниями к назначению акарбозы являются заболевания кишечника, сопровождающиеся нарушением всасывания, язвы, дивертикулы, трещины, стенозы. Акарбозу не следует назначать лицам моложе 18 лет, при беременности и лактации.

Назначение инсулина у пациентов с СД 2-го типа является наиболее эффективным методом интенсификации терапии и достижения целевых показателей гликемии. Абсолютным показанием для назначения инсулинотерапии является развитие кетоацидоза как клинического проявления выраженной декомпенсации углеводного обмена. Перевод на инсулинотерапию может быть временным — при окончании острого фактора, повлекшего декомпенсацию, и устранения явлений глюкозотоксичности, возможно возвращение к терапии пероральными ССП при условии сохранения целевых параметров углеводного обмена.

Показания для перевода на инсулинотерапию:

Проблема лишнего веса характерна для некоторых девочек периода полового созревания. Причина этого кроется в конституциональной предрасположенности, переедании и нарушении обменных процессов по типу юношеского диспитуитаризма, усиливающихся на фоне липогенетического эффекта эстрогенов. При СД склонность к ожирению поддерживается ятрогеннным влиянием гиперинсулинизма, индуцирующим полифагию. Избыток веса и вторичное повышение холестерина приводят к повышенному риску сосудистых осложнений.

При склонности к ожирению необходимо снижать калораж питания, но при этом доза инсулина должна быть достаточной для компенсации углеводного обмена. Для уменьшения процессов всасывания в кишечнике у отдельных больных используются препараты из группы кишечных альфа-гликозидаз в индивидуально переносимых дозах.

При ожирении частота АГ прямо коррелирует с увеличением ИМТ. АГ, высокое нормальное АД и «гипертония белого халата» с высокой частотой встречаются при ожирении и часто ассоциированы с увеличением окружности талии и инсулинорезистентностью. По данным Framingham study прибавка в весе на 1 кг способствует повышению АД на 1 мм рт.ст. [156]

Особенностями АГ при ожирении являются гиперактивация РААС и САС, наличие воспаления, обусловленного продукцией адипоцитами провоспалительных адипокинов, склонность к задержке натрия на фоне увеличения его потребления, связанная с гиперсимпатикотонией и лептинорезистетностью, раннее и выраженное поражение органов-мишеней (сердце, почки, сосуды). В связи с тем, что активация РААС и воспаление тесно связаны с количеством и размером адипоцитов, предпочтение отдается антигипертензивным препаратам с высокой липофильностью, которые могут уменьшить продукцию атерогенных факторов.

При выборе антигипертензивных препаратов у пациентов с ожирением необходимо учитывать их влияние на вес пациентов при длительном лечении. С этих позиций блокаторы РААС являются наиболее предпочтительными. Бета-блокаторы (за исключением небиволола) обладают антилипазным эффектом и уменьшают термогенез, что приводит к увеличению веса.

Сочетание АГ с метаболическими нарушениями увеличивает общий риск, поэтому рекомендовано назначать антигипертензивные препараты всем пациентам с АД > 140/90 мм рт.ст. Так как при ожирении существенно повышен риск «предиабета», предпочтительными являются блокаторы РААС и антагонисты кальция, поскольку они не ухудшают и даже могут улучшать чувствительность к инсулину. Бета-блокаторы (кроме небиволола и карведилола) и ГХТЗ следует считать лишь дополнительными препаратами и назначать их преимущественно в малых дозах. При использовании диуретиков необходимо исключить появление гипокалиемии, поскольку она ухудшает толерантность к глюкозе [157].

Исследование ONTARGET (средний ИМТ пациентов, включенных в исследование, —28,1 кг/м²) показало отсутствие статистически значимых различий по положительному влиянию на частоту основных сердечных конечных точек, инсультов и по общей смертности между ИАПФ (рамиприл) и БРА (телмизартан) у пациентов старше 55 лет и высоким риском сердечно-сосудистых осложнений (ССО) [158]. Рамиприл так же продемонстрировал свое положительное влияние на сердечно-сосудистые осложнения в исследовании HOPE (средний ИМТ пациентов, включенных в исследование — 28,1 кг/м²) [159] и тенденцию к снижению частоты развития СД и замедлению по времени его развития по сравнению с группой плацебо в исследовании DREAM (средний ИМТ пациентов, включенных в исследование, — 31 кг/м²) [160].

ИАПФ и БРА по данным метаанализов занимают лидирующие позиции в уменьшении гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ), толщины комплекса интима-медиа сонной артерии (ТИМ), улучшении эластичности крупных сосудов и снижении риска развития сахарного диабета.

К хорошо известным дополнительным свойствам ИАПФ и БРА относится только им присущий эффект снижения протеинурии, а также улучшение исходов при хронической сердечной недостаточности.

Блокаторы РААС также положительно влияют на инсулинорезистетность, иммунное воспаление, протромбогенный статус и фиброз.

ИАПФ снижают активность РААС как в плазме, так и в тканях, замедляют деградацию брадикинина. Достоинством препаратов этой группы является отсутствие негативного влияния на углеводный, липидный и пуриновый обмены. В крупных многоцентровых исследованиях SOLVD, HOPE выявлено достоверное снижение числа новых случаев СД и его осложнений, частоты неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у этих больных (MICRO-HOPE, EUCLID, BRILLIANT) [161–164].

Ангиопротективный эффект ИАПФ обусловлен улучшением функции эндотелия сосудистой стенки, антипролиферативным, противоспалительным и антиатерогенным действием. В крупных клинических исследованиях (PHYLLIS, SECURE) установлено, что терапия ИАПФ уменьшает толщину комплекса интима-медиа сонной артерии у пациентов с бессимптомным или манифестированным атеросклерозом [165–166].

Имеются данные о том, что липофильные ИАПФ (периндоприл, рамиприл) у пациентов с ожирением демонстрируют более выраженный противовоспалительный и органопротективный эффекты.

БРА (антагонисты рецепторов ангиотензина II, сартаны) снижают активность РААС, но при этом не замедляют деградацию брадикинина. Отличительной чертой БРА является наилучший среди всех антигипертензивных препаратов профиль переносимости и самый высокий уровень приверженности пациентов к лечению при их применении.

Выраженное снижение риска развития СД 2-го типа при терапии сартанами установлено в многочисленных исследованиях (LIFE, VALUE, CHARM, NAVIGATOR). Мета анализ указывает на то, что благодаря взаимодействию с PPARγ-рецепторами телмизартан в наибольшей степени улучшает инсулинорезистентность и воспаление [167; 168].

БРА обладают выраженным кардиои ангиопротективным действием — уменьшают ГЛЖ (LIFE), толщину комплекса интима-медиа сонных артерий и объем крупных атеросклеротических бляшек (МORE).

БРА увеличивают продолжительность периода удержания синусового ритма при пароксизмальной форме фибрилляции предсердий, уменьшают степень микроальбуминурии (МАУ) и протеинурии, замедляют прогрессирование сердечной и почечной недостаточности. Для лозартана доказана возможность снижения уровня мочевой кислоты.

Данные нескольких мета анализов позволяют предполагать, что эти препараты могут быть более эффективны для профилактики инсульта, и менее эффективными, чем диуретики, бета-блокаторы и ингибиторы АПФ в профилактике развития сердечной недостаточности [169]. В нескольких контролируемых исследованиях антагонисты кальция продемонстрировали более высокую эффективность, чем бета-блокаторы, в отношении замедления прогрессирования атеросклероза сонных артерий и уменьшения гипертрофии левого желудочка [170].

Бета-блокаторы (за исключением бета-блокаторов с вазодилатирующими свойствами) имеют больше побочных эффектов и хуже, чем ингибиторы РААС и антагонисты кальция уменьшают ГЛЖ, ТИМ, аортальную жесткость и ремоделирование мелких артерий. Меньшая эффективность бета-блокаторов в профилактике инсульта может быть связана с их меньшей способностью снижать центральное САД и пульсовое давление.

Бета-блокаторы не повышают, а даже снижают риск обострений и смертность при хронической обструктивной болезни легких, которая часто сопутствует ожирению у пациентов без ХСН.

Многочисленные исследования (ALLHAT, INSIGHT, ALPINE, ASCOT, PHYLLIS, CROSS, MEDICA, VALMARC) установили, что тиазидные диуретики вызывают повышение уровня глюкозы крови, мочевой кислоты, холестерина, ухудшение гломерулярной фильтрации, усиление инсулинорезистентности и воспаления, активацию САС.

В исследовании Treatmentin Obese Patients with Hypertension (TROPHY) при сравнении ИАПФ и тиазидного диуретика у 232 пациентов с ожирением и АГ (ИМТ 28 — 40 кг/м² у мужчин и 27 — 40 кг/м² у женщин, ДАД 90–109 мм рт.ст.) на протяжении 12 недель лечения выявлено, что в группе лизиноприла (10 мг/сут.) снижение диастолического АД ниже 90 мм рт. ст. отмечено у 57% респондеров, в то время как на низкой дозе Гхт (12,5 мг/сут.) их было 29%. Даже при увеличении дозы ГХТЗ до 50 мг/сутки достичь целевого ДАД удалось только у 46% респондеров. Оба препарата не оказали существенного влияния на уровни инсулина или липидный профиль, однако уровень глюкозы плазмы через 12 недель различался в группах лизиноприла (сократился на 0,21 ммоль/л) и гидрохлортиазида (прирост 0,31 ммоль/л). На дозе лизиноприла 10 мг/сутки было 57% респондеров и 29% респондеров на дозе ГХТЗ 12.5 мг/сутки [171].

В исследовании Candesartan Role on Obesity and on Sympathetic System (CROSSstudy) у 127 пациентов с ожирением (ИМТ >30 кг/м²) и АГ при сравнении БРА и тиазидного диуретика было выявлено достоверное снижение мышечной нервной симпатической активности в группе кандезартана, но не в группе ГХТЗ. Также повышение чувствительности к инсулину имело место в группе кандезартана и снижение в группе ГХТЗ [172].

Кроме этого, для ГХТЗ характерны меньшая антигипертензивная эффективность и приверженность к лечению, слабая кардио-, ангиои нефропротекция [173].

Петлевые диуретики (фуросемид) также могут вызывать нарушение толерантности к глюкозе, глюкозурию.

Для лечения АГ у больных с ожирением предпочтение отдается метаболически более нейтральным диуретикам — индапамиду и хлорталидону. Особенностью индапамида является то, что он обладает двойным действием — устраняет избыточное содержание натрия в сосудистой стенке и незначительно увеличивает диурез на фоне вазодилатирующего эффекта, обусловленного блокадой каналов кальциевого тока и влиянием на синтез простагландинов. Российское исследование МИНОТАВР продемонстрировало, что индапамид-ретард эффективно снижает АД, не вызывая гипокалиемии и оказывает положительное влияние на углеводный, липидный и пуриновый обмены у пациентов с избыточной массой тела [174].

Моксонидин является агонистом I2-имидазолиновых рецепторов вентролатерального отдела продолговатого мозга, что обуславливает снижение активности симпатической нервной системы (СНС) и АД. Высокая гипотензивная эффективность моксонидина в виде монотерапии и в составе комбинированной антигипертензивной терапии у больных АГ с избыточным весом и СД 2 была продемонстрирована в исследованиях CAMUS и МЕRSY [175]. При этом отмечалось достоверное снижение ИМТ пациентов на 1 кг/м², улучшение показателей углеводного и липидного обмена, уменьшение инсулинои лептинорезистетности. В исследовании АЛМАЗ моксонидин при сравнении с метформином у пациентов с избыточной массой тела оказался более эффективным в достижении контроля АД, уменьшении инсулинорезистетности при сопоставимом положительном влиянии на вес и показатели липидного обмена [176].

Моксонидин уменьшает гипертрофию миокарда левого желудочка, улучшает диастолическую функцию сердца, когнитивные функции мозга, снижает МАУ.

Альфа-адреноблокаторы (доксазозин, празозин) применяют в лечении АГ у пациентов с ожирением, как правило, в составе комбинированной терапии. Они улучшают углеводный и липидный обмен, чувствительность тканей к инсулину, почечную гемодинамику. Доказан выраженный положительный эффект этого класса препаратов на размеры и клиническую симптоматику гипертрофии предстательной железы.

Ввиду того, что альфа-адреноблокаторы могут вызывать постуральную гипотензию, их с осторожностью применяют у пациентов с диабетической нейропатией.

Среди большого числа РКИ по антигипертензивной терапии только в трех систематически применялась конкретная комбинация из двух препаратов хотя бы в одной из групп. В исследовании ADVANCE (ИМТ 28 кг/м²) сравнивали комбинацию ингибитора АПФ и диуретика с плацебо на фоне ранее уже проводимой антигипертензивной терапии.

В исследовании FEVER (ИМТ >27 кг/м²) сравнивали комбинацию антагониста кальция и диуретика с монотерапией диуретиком (плюс плацебо). В исследовании ACCOMPLISH (ИМТ 31 кг/м²) сравнивали один и тот же ингибитор АПФ в комбинации либо с диуретиком, либо с антагонистом кальция. Во всех остальных работах лечение в каждой группе начинали с монотерапии, а затем части больных назначали дополнительную терапию (один и более препаратов). За исключением блокатора рецепторов ангиотензина и антагониста кальция (никогда систематически не использовавшихся в исследовании с конечными точками), все комбинации применялись как минимум в одной группе активной терапии в плацебо-контролируемых исследованиях. При этом в группе активной комбинированной терапии были продемонстрированы существенные преимущества, но без значимых различий в эффективности между ними. Исключением являются исследования ASCOTBPLA (ИМТ 28.7 кг/м²) и LIFE (ИМТ 28 кг/м²), где большая часть пациентов получала либо комбинацию блокатора рецепторов ангиотензина и диуретик, либо комбинацию антагониста кальция с ингибитором АПФ [177; 178]. Обе эти комбинации превосходили комбинацию бета-блокатора с диуретиком по снижению числа сердечно-сосудистых событий. Следует признать, что на фоне применения комбинации бета-блокатора и диуретика, по-видимому, чаще, чем на других комбинациях, регистрируются новые случаи впервые выявленного диабета у предрасположенных к нему лиц [179]. В то же время в исследовании ADVANCE [180] комбинация ИАПФ периндоприла и диуретика индапамида приводила к снижению сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с СД 2-го типа. В исследованиях ACCOMPLISH (ИМТ 31 кг/м²) [181] и STAR (ИМТ 33.8 кг/м²) [182] с прямым сравнением двух комбинаций у всех пациентов было выявлено значимое превосходство комбинации ингибиторов АПФ с антагонистами кальция (соответственно амлодипином и верапамилом) перед их комбинациями с тиазидным диуретиком, при том, что АД в двух группах терапии не различалось.

Для уменьшения инсулинорезистетности, снижения веса и лучшего контроля АД в составе комбинированной терапии может использоваться моксонидин [183].

Алгоритм антигипертензивной терапии при ожирении и принцип выбора препаратов комбинации представлен на Рисунке 4.

Эпидемиологические данные о распространенности дислипидемии у больных с ожирением ограничены и могут быть косвенно получены из наблюдательных и кросссекционных исследований (WHO MONICA и HAPPIE), согласно которым абдоминальное ожирение имело место у 59% мужчин и 79% женщин с дислипидемией. При ожирении значительно чаще встречаются гипертриглицеридемия и снижение ЛПВП [184; 185].

Метаанализы применения статинов выявили наличие у них дозозависимого от степени снижения уровня ЛПНП уменьшения сердечно-сосудистой смертности — снижение уровня ЛПНП на каждые 1,0 ммоль/л ассоциируется с 20–25-процентным снижением сердечно-сосудистой смертности и нефатального ИМ [186].

Доказано также, что достижение целевого уровня триглицеридов может снизить сердечно-сосудистую смертность у пациентов с высоким уровнем триглицеридов и низким ЛПВП. Установлено, что уровень триглицеридов >1,7 ммоль/л является фактором повышенного сердечно-сосудистого риска, но положительный эффект от снижения триглицеридов ниже 1,7 ммоль/л не подтвержден данными доказательной медицины. Безусловно, гипертриглицеридемия является самостоятельным независимым фактором риска сердечно-сосудистой смертности, но ее влияние все же меньше, чем у гиперхолестеринемии [187]. При этом наиболее значимоe повышение сердечнососудистого риска имеет место при умеренной, а не тяжелой гипертриглицеридемии (>10 ммоль/л), которая является важным фактором риска развития панкреатита.

Низкий уровень ЛПВП является независимым фактором риска повышения сердечнососудистой смертности [188]. Особенно неблагоприятно сочетание низкого уровня ЛПВП и гиперхолистеринемии, при котором значительно повышен риск ИБС [189].

Сочетание повышения триглицеридов и снижения ЛПВП наиболее часто встречается при абдоминальном ожирении, инсулинорезистетности, сахарном диабете 2-го типа и гиподинамии. Уровень ЛПВП < 1,0 ммоль/л у мужчин и <1,2 ммоль/л у женщин может расцениваться как как фактор риска, однако роль снижения ЛПВП в повышении риска сердечно-сосудистой смертности требует дополнительных доказательств [190]. Роль модификации образа жизни (отказ от курения, увеличение физической активности) играет не меньшую роль, чем лекарственное лечение, в нормализации уровня ЛПВП.

Снижение ЛПНП до уровня <2,5 ммоль/л является наиболее распространенной целью гиполипидемической терапии при первичной профилактике у пациентов, когда тактика лечения зависит от степени сердечно-сосудистого риска. При вторичной профилактике, особенно у пациентов с очень высоким риском сердечно-сосудистых осложнений, может быть оправданным снижение ЛПНП до уровня <1,8 ммоль/л или на 50% от исходного уровня, так как это сопровождается дополнительным уменьшением повторных сердечно-сосудистых событий [191].

Эффект от гиполипидемической терапии зависит от исходного уровня сердечнососудистого риска: чем он исходно выше, тем больше выражен эффект его абсолютного снижения.

SCORE = Systematic Coronary Risk Estimation.

Терапия статинами сопровождается достоверным уменьшением общей смертности и смертности от сердечнососудистых заболеваний, смертельного и несмертельного инфаркта миокарда, острого коронарного синдрома, периферического атеросклероза. Статины остаются единственным классом гиполипидемических препаратов, который, по данным проспективных контролируемых исследований, снижает риск инсультов.

Снижая ЛПНП, статины уменьшают сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность, а при снижении ЛПНП на 50% замедляют прогрессирование и способствуют регрессу коронарного атеросклероза [192–194]. Статины способствуют умеренному снижению уровня триглицеридов и, по данным мета анализа, снижают риск панкреатитa [195].Они являются препаратами выбора при гиперхолистеринемии и комбинированной гиперлипидемии. В соответствии с имеющимися рекомендациями по дислипидемиям уровень ХС ЛПНП — основная цель для терапии и у больных очень высокого и высокого риска назначение статина показано в максимально рекомендуемой или максимально переносимой дозе для достижения целевых уровней ХС ЛПНП [196]. Каждое удвоение дозы статина приводит к дополнительному снижению уровня ХС ЛПНП на 6% («правило шести»). Эффективность разных статинов в отношении снижения уровня ХС ЛПНП не одинакова. Согласно имеющимся данным 5 мг розувастатина эквивалентны 10 мг аторвастатина, 20 мг симвастатина, 40 мг ловаи правастатина и 80 мг флувастатина [197].

Розувастатин в большей степени, чем другие статины, повышает уровень ЛПВП, снижает уровень СРБ и не взаимодействует с цитохромом P450 [198].

Осложнения со стороны печени на терапии статинами встречаются крайне редко, и поэтому биохимический мониторинг ферментов АСТ/АЛТ у больных на подобранной дозе препарата не требуется. Определение прямого билирубина для выявления дисфункции печени считается более патогномоничным, чем определение АСТ/АЛТ. Если активность АСТ/АЛТ ≤ 3 верхних пределов нормы, лечение статином продолжается; при активности АСТ/АЛТ > 3 верхних пределов нормы, необходимо повторить анализ. Если установлена четкая причинно-следственная связь с лечением статином, препарат отменяется и пациент переводится на альтернативную липидснижающую терапию (эзетимиб, фибраты или никотиновая кислота). Пациенты с хроническими болезнями печени, алкогольной и неалкогольной жировой болезнью печени могут получать лечение статинами [199].

Миалгии, миопатии на терапии статинами встречаются несколько чаще, чем бессимптомное повышение трансаминаз. К предикторам миопатий и рабдомиолиза относят: пожилой возраст, женский пол, почечную/печеночную недостаточность, гипотиреоидизм, полипрагмазию. Мышечные проблемы бывают несколько чаще у лиц, принимающих статины с более высокой биодоступностью, липофильные статины, которые катаболизируются через изоформы цитохрома P450 [200].

Особая осторожность необходима, если у пациента на фоне лечения статинами развивается острая инфекция с необходимостью приема антибиотиков (особенно макролидных), получена тяжелая травма с большим поражением мышц, необходима полостная операция, либо если есть эндокринные или электролитные нарушения.

Перед назначением статинов необходимо взять анализ крови на липиды, АСТ, АЛТ, креатининфосфокиназу (КФК). Через 4–8 недель лечения следует оценить их переносимость и безопасность (повторный анализ крови на липиды, АСТ, АЛТ). При титровании дозы прежде всего надо ориентироваться на переносимость и безопасность лечения и только потом пытаться достичь целевых уровней липидов.

Статины противопоказаны при заболеваниях печени в активной фазе, гиперферментемии любой этиологии (повышении активности АСТ и АЛТ более трех верхних пределов нормы). Статины абсолютно противопоказаны беременным, кормящим женщинам и женщинам репродуктивного возраста, которые не используют адекватные методы контрацепции.

Фибраты используются для снижения триглицеридов и повышения уровня ЛПВП, в том числе в виде монотерапии. Фибраты являются единственными применяющимися в реальной клинической практике препаратами, повышающими уровень апобелков «хорошего холестерина» апо А-I и апо А-II [201]. Фибраты существенно снижают выраженность постпрандиальной дислипидемии [202].

Помимо гиполипидемического эффекта они активируют гормональные нуклеарные альфа-РPARa рецепторы, вследствие чего обладают многочисленными положительными плейотропными эффектами (снижение уровня мочевой кислоты, СРБ), включая положительное влияние на течение ретинопатии, нефропатии, полинейропатии и поражение сосудов нижних конечностей у больных с СД 2-го типа [203]. Из класса фибратов наиболее хорошо изучен фенофибрат у больных с СД 2-го типа в исследованиях DAIS, FIELD, ACCORD. Кроме этого, фенофибрат обладает наилучшей переносимостью и безопасностью применения, в том числе при поражении почек [204]. Фибраты могут потенцировать действие гипогликемических средств и антикоагулянтов.

Обычно не используются для монотерапии, а применяются в комбинации со статинами, если на последних при использовании в максимально переносимых дозах не достигнут целевой уровень ЛПНП или по каким-либо причинам статины не могут применяться [205].

Профиль неблагоприятных событий в группе пациентов, получавших эзетимиб сходен с таковым в группе плацебо [206].

Комбинация фибратов со статинами обычно хорошо переносится и способствует не только снижению триглицеридов, повышению ЛПВП, но и дополнительному снижению ЛПНП на фоне статинов. При решении вопроса о комбинированной терапии со статинами рекомендуется сочетание фенофибрата с розува-, аторва-, флува- и симвастатином. Фибраты рекомендуется принимать утром, а статины вечером для снижения риска развития миопатии.

Ожирение является независимым фактором риска ишемической болезни сердца (ИБС), в том числе и таких форм ее проявления, как стенокардия, инфаркт миокарда (ИМ) и внезапная сердечная смерть [206–209]. Установлено, что наличие ожирения в молодом возрасте ускоряет развитие атеросклероза коронарных артерий, а высокие значения отношения талия–бедро тесно коррелирует с уровнем кальция в коронарных артериях [210; 211]. Следует подчеркнуть, что отношение талия–бедро выступает в роли более мощного предиктора развития ИМ, чем ИМТ [212], а абдоминальное ожирение является независимым предиктором смерти от всех причин у пациентов с острым ИМ, даже при исключении влияния таких факторов, как артериальная гипертония и сахарный диабет

[213]. Высокие значения отношения талия–бедро также ассоциируются с неблагоприятными исходами у больных с ИМ без подъема сегмента ST, особенно у женщин, которым было выполнено чрезкожное коронарное вмешательство (ЧКВ) [214]. Ожирение часто встречается у пациентов с ИБС, а взаимосвязь между ИМТ и смертностью больных может носить U-образный характер: наиболее высокая летальность наблюдается при значениях ИМТ, равных <20 кг/м²и ≥30 кг/м² [215].

Диагностика и стратификация риска, а также ведение пациентов ИБС, страдающих ожирением, имеет свои особенности. Смещение сердца в силу поднятия диафрагмы в положении лежа у больных с ожирением, увеличение расстояния между сердцем и электродами из-за подкожного и эпикардиального жира могут оказывать влияние на параметры электрокардиограммы (ЭКГ). У пациентов с ожирением возрастает частота сердечных сокращений (ЧСС), увеличивается отклонение электрической оси сердца влево и чаще встречаются ложноположительные признаки нижнего ИМ, депрессия сегмента STи дисперсия комплекса QRS [216;217]. Считается, что при ожирении модифицированный Корнелльский критерий со значениями зубца R в отведении aVL и зубца S в отведении V₃ ≥35 мм у мужчин и ≥ 25 мм у женщин может рассматриваться как более специфический по сравнению с критерием Соколова–Лайона [218; 219].

Низкое качество эхокардиографических изображений нередко встречается у пациентов с ожирением. По данным метаанализа 22 исследований, включивших 5486 больных с ожирением, эхокардиографическое исследование выявляет гипертрофию левого желудочка (ГЛЖ) в 56% случаев (от 20 до 85%), при этом чаще фиксируется эксцентрический тип ГЛЖ [220]. У пациентов с ожирением часто наблюдается нарушение диастолической функции [221], а наличие эпикардиального жира может создавать трудности при его дифференциации с перикардиальным выпотом [222].

Выполнение стандартного стресс-теста у пациентов с ожирением и ИБС может быть ограничено изменениями ЭКГ, создающими трудности для интерпретации, дисфункцией легких, диастолической дисфункцией левого желудочка (ЛЖ), а также ортопедическими факторами. Многие больные с ожирением не могут достичь субмаксимальной ЧСС на нагрузке. Стандартные протоколы Брюса и Рампа позволяют получить достоверные результаты у большинства больных, прекративших выполнение теста из-за усталости, боли в ногах или одышки [223]. Для выявления ишемии миокарда может быть полезна стресс- эхокардиография, которая рассматривается как валидная методика для пациентов с ожирением, несмотря на более высокую потребность в контрасте и иногда — необходимость получения чрезпищеводного изображения [224]. Позитронно-эмисcионная компьютерная томография (ПЭКТ) обладает высокой чувствительностью и специфичностью в определении ишемии и жизнеспособности миокарда. Основными ограничениями метода являются его недостаточная доступность, радиационная нагрузка и высокая стоимость. Нормальные изображения перфузии миокарда по данным ПЭКТ ассоциируются с очень низкой частотой смерти по сердечной причине у всех категорий больных с ожирением [225].

Возрастающее число больных ИБС, страдающих ожирением, которым показана коронарная ангиография, потребовало увеличения значений максимального веса пациентов для ангиографических столов до 220 кг. При выполнении коронарной ангиографии предпочтительно использовать чрезкожный лучевой доступ, поскольку он характеризуется меньшей частотой сосудистых осложнений, особенно кровотечений и более короткой продолжительностью пребывания в стационаре. Этот доступ особенно полезен для больных с ожирением, у которых ограничена возможность длительно находиться в горизонтальном положении. Эффективность лучевого доступа может быть повышена при выполнении процедуры под ультразвуковым контролем артерии [226]. При использовании чрезкожного бедренного доступа у пациентов с ожирением после завершения исследования следует рассмотреть использование сшивающих устройств [227].

Выполнение ЧКВ у больных ИБС и ожирением в период их пребывания в госпитале характеризуется более высокой частотой развития смертельных исходов и других неблагоприятных событий. По данным двух регистров, включивших в общей сложности 310903 пациента, подвергнутых ЧКВ, наличие тяжелого ожирения ассоциируется с более высоким уровнем смертности, более частым развитием контраст-индуцированной нефропатии, нефропатии, требующей выполнения гемодиализа, а также сосудистых осложнений (преимущественно при чрезкожном бедренном доступе) [228; 229]. В свою очередь, частота кровотечений у этих больных остается на прежнем уровне или даже встречается реже [215; 229].

Долгосрочное наблюдение за больными ИБС и ожирением, которым было выполнено ЧКВ, подтвердило значение «парадокса ожирения» для этой категории пациентов. Достоверно более низкий риск смерти после процедур ЧКВ был отмечен у больных ИБС с ИМТ 25–30 кг/м² и ≥30 кг/м² пол сравнению с пациентами, имеющими ИМТ, равный 18.5–25 кг/м² [230; 231]. Следует подчеркнуть, что более высокий риск развития сердечно-сосудистых событий после выполнения ЧКВ чаще наблюдается у больных с низким ИМТ [232].

Выбор стента для больных ИБС и ожирением, по возможности, должен быть сделан в пользу стентов с лекарственным покрытием. По данным анализа исследования TAXUSIV имплантация голометаллических стентов пациентам с ожирением по сравнению с больными с нормальной массой тела ассоциируется с достоверно более высоким риском развития рестенозов и таких сердечно-сосудистых событий, как смерть по сердечной причине, ИМ и реваскуляризация целевого сосуда из-за развития ишемии миокарда [233].

При назначении двойной антитромбоцитарной терапии необходимо учитывать, что у больных с ожирением повышена активность тромбоцитов, а также снижена чувствительность к физиологическим и фармакологическим антиаггрегационным агентам [234; 235]. По данным M.Pankert и соавт. [236], у пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС) и ИМТ ≥30 кг/м², находящихся на терапии клопидогрелом или прасугрелом, через 1 месяц после ЧКВ и стентирования активность тромбоцитов была достоверно выше, чем у больных с нормальной массой тела. Вместе с тем повышенная активность тромбоцитов не оказывала влияния на частоту развития тромбозов стентов. В свою очередь подавление активности тромбоцитов тикагрелором не зависело от массы тела, а снижение риска смерти по сердечно-сосудистой причине, ИМ или инсультов было одинаковым у пациентов с ИМТ ≥ 30 кг/м² и ≤30 кг/м² [237; 238].

В случаях показаний к коронарному шунтированию у больных ИБС и ожирением следует обсудить возможность выполнения оперативного вмешательства на работающем сердце, имеются данные о более низкой госпитальной смертности по сравнению с использованием искусственного кровообращения [239]. По-видимому, взаимосвязь ИМТ и смертности в периоперационном периоде носит U-образный характер [240], а данные по влиянию ожирения на долгосрочную выживаемость больных ИБС после коронарного шунтирования продолжают оставаться противоречивыми [230; 241]. Среди основных осложнений, наблюдаемых у больных ИБС и ожирением после коронарного шунтирования, следует выделить почечную и дыхательную недостаточность, фибрилляцию предсердий и раневую инфекцию грудины [242]. Вместе с тем у пациентов с ожирением, подвергнутых коронарному шунтированию в периоперационном периоде, не возрастает риск цереброваскулярных событий, ИМ и кровотечений [243].

Ожирение является независимым фактором риска сердечной недостаточности (СН) [244–247]. Показано, что по мере роста ИМТ на каждый 1 кг/м² риск развития СН повышается на 7% у женщин и на 5% у мужчин [244]. При этом не только тяжесть, но и длительность ожирения повышают вероятность возникновения СН [245]. Установлено, что помимо ИМТ, другие параметры, отражающие тяжесть ожирения, такие как окружность талии, отношения талия–бедро и талия–рост, тесно коррелируют с риском госпитализаций и смерти по поводу СН [246]. Повышение риска развития СН у больных с ожирением, повидимому, определяется совокупностью механизмов, в том числе более высокой вероятностью развития артериальной гипертонии, сахарного диабета, которые являются самостоятельными факторами риска СН, повышением риска ИМ, ремоделированием левого желудочка (ЛЖ), нейрогуморальной активацией и повышенным оксидативным стрессом [248; 249]. Ожирение вызывает значительные изменения структурных и функциональных характеристик сердца, которые могут рассматриваться в качестве предшественников дисфункции ЛЖ и СН. К ним следует отнести гипертрофию ЛЖ (ГЛЖ), расширение левого предсердия и правого желудочка, а также нарушение диастолической функции ЛЖ [249–251]. У большинства пациентов с ожирением сохранена систолическая функция ЛЖ, причем при отсутствии сердечно-сосудистых заболеваний фракция выброса ЛЖ продолжает оставаться нормальной даже при тяжелом ожирении. С другой стороны, распространенность диастолической дисфункции прогрессируют по мере роста тяжести ожирения [252]. В ряде исследований было показано, что при ожирении снижается уровень натрийуретического пептида [253; 254], что может вести к потере определяемой пептидом вазодилатации, меньшему противодействию активации ренин-ангиотензиновой системы и меньшей способности к натрийурезу.

У больных с СН ожирение может встречаться достаточно часто, до 32–49% [255; 256]. При этом большую часть из них составляют пациенты с СН и сохраненной с фракцией выброса ЛЖ [257]. Примечательно, что наличие ожирения уже при установленном диагнозе СН ассоциируется с более низкой частотой смертельных исходов [258–261], став одним из ярких проявлений «парадокса ожирения», наблюдаемого и при других хронических заболеваниях. Дальнейшая детализация роли «парадокса ожирения» в различных популяциях больных с СН подтвердила его значение для пожилых пациентов с острой декомпенсацией СН (без сахарного диабета, с фракцией выброса ЛЖ <50% и недавним началом СН) [261] и больных с неишемической этиологией СН [262]. Возможно, более высокая выживаемость, наблюдаемая у больных с СН и ожирением, связана с тем, что дополнительная жировая ткань обеспечивает большую защиту против катаболических изменений, приводящих к сердечной кахексии, которая ассоциируется с плохим прогнозом у данной категории пациентов.

Несмотря на очевидные преимущества снижения массы тела в профилактике СН, отсутствуют доказательства того, что снижение веса будет целесообразным для больных с СН и ожирением. Хотя этот вопрос может быть рассмотрен у больных с выраженным ожирением (ИМТ 35–45 кг/м²) для контроля симптомов и повышения толерантности к физическим нагрузкам. Следует подчеркнуть, что пока отсутствуют клинические исследования по изучению эффективности и безопасности снижения массы тела у пациентов с СН и ожирением с помощью диеты, физических нагрузок или бариатрической хирургии.

Менопаузальное ожирение возникает с наступлением менопаузы и проявляется быстрой прибавкой массы тела с формированием абдоминального ожирения, инсулинорезистентности и дислипидемии и/или артериальной гипертензии.

В период менопаузы в первую очередь снижается концентрация эстрадиола. Многочисленные международные исследования показали, что эстрогены оказывают влияние на состояние сердечно-сосудистой системы, вызывая: снижение ЧСС, вазодилатацию, снижение активности ренина плазмы крови и ангиотензина II примерно на треть, снижение концентрации инсулина, уменьшение выброса адреналина, снижение чувствительности β адренорецепторов. Снижение протективного действия эстрогенов — не единственная причина поражения сердечно-сосудистой системы в менопаузе. Вслед за гипоэстрогенией у многих пациенток развивается менопаузальный метаболический синдром. По данным Answell B. J., 2003 метаболический сердечно-сосудистый синдром встречается у 35–49% женщин в постменопаузе (NHANES III), и частота этого синдрома неуклонно увеличивается [263]. Менопаузальный метаболический синдром характеризуется быстрой прибавкой массы тела за короткое время (6–8 месяцев) и развитием абдоминального ожирения после наступления менопаузы.

Абдоминальное ожирение и дефицит половых гормонов ведут к снижению уровня ГСПГ, что способствует увеличению содержания свободных андрогенов в кровотоке, которые сами по себе могут снижать холестерин ЛПВП и вызывать инсулинорезистентность, гиперинсулинемию и андроидное распределение жира [264]. При ожирении и инсулинорезистентности часто выявляется активация факторов провоспалительной реакции (ФНО α, ИЛ-6, ИАП-1 и др.), что ведет к эндотелиальной дисфункции, оксидативному стрессу, воспалительному каскаду цитокинов, способствуя возникновению атеросклеротических изменений [265].

Общая стратегия поддержания здоровья женщин в перии постменопаузе, наряду с обязательным соблюдением здорового образа жизни, включает менопаузальную гормонотерапию (МГТ) [266]. МГТ включает большой спектр гормональных препаратов для перорального и парентерального введения в различных дозах с учетом данных личного и семейного анамнеза, мотивации женщин, результатов соответствующих исследований и здоровья женщины [267].

В настоящее время рекомендуется придерживаться так называемой временной гипотезы: начинать МГТ в возрасте моложе 60 лет, при длительности постменопаузы менее 10 лет [268].

Доля женщин с избыточной массой тела (индекс массы тела (ИМТ) 25–30 кг/м²) или ожирением (ИМТ >30 кг/м²) среди пациенток с СПКЯ варьирует в различных странах. Например, в Великобритании у 90% женщин с СПКЯ ИМТ >25 кг/м², тогда как в Китае только 20% пациенток имеют избыточную массу тела или ожирение. Высокая доля больных ожирением наблюдается в США (61%) и Австралии (76%) [269]. У большинства женщин с СПКЯ время начала формирования ожирения относится к препубертатному и пубертатному периоду.

Появление избыточной массы тела в эти возрастные периоды считается независимым фактором риска СПКЯ [270]. Согласно современным представлениям, у женщин с СПКЯ чаще развивается ожирение абдоминального типа («яблоко»), поэтому для сбора данных о нарушениях метаболизма используют измерение окружности талии. СПКЯ в сочетании с абдоминальным ожирением приводит к развитию инсулинорезистентности.

У 60% женщин с СПКЯ и избыточной массой тела выявляются базальная гиперинсулинемия и стойкий гиперинсулинизм после стимуляции глюкозой, а у 20% — НТГ. Гиперсекреция инсулина стимулирует выработку андрогенов тека-клетками яичников, андрогены нарушают нормальное развитие фолликулов, приводя к множественной атрезии. Кроме того, инсулин подавляет апоптоз, в результате чего атрезирующиеся фолликулы, которые в иных условиях погибли бы, получают возможность длительно функционировать. Избыток инсулина усиливает выброс ЛГ в ответ на стимуляцию гипофиза гонадолиберином и увеличивает биологическую активность андрогенов посредством снижения синтеза в печени ГСПГ [271].

При СПКЯ осложнения представляют еще более серьезную проблему, поскольку инсулинорезистентность у таких пациенток более выражена. Взаимосвязь ожирения и гиперандрогении, выявляемая как клинически (гирсутизм), так и лабораторно (повышение уровня тестостерона), опосредована инсулинрезистентностью и гиперинсулинемией. Также повышение концентрации лептина при ожирении нарушает ритмичность выделения гонадолиберина. ИМТ более 30 кг/м² ассоциируется с повышением частоты гирсутизма, гипертестостеронемии, нарушений менструального цикла и бесплодием.

В 2012 г. в Амстердаме решением консенсуса рабочей группы Европейского общества репродукции и эмбриологии человека (European Society for Human Reproduction and Embryology — ESHRE) и Американского общества репродуктивной медицины (American Society for Reproductive Medicine — ASRM) по вопросам здоровья женщин с СПКЯ было рекомендовано проводить систематический скрининг на выявление нарушенной толерантности к глюкозе при наличии: СПКЯ; ИМТ >30 кг/м²; и/или черного акантоза; и/или наличия родственников с СД 2-го типа; и/или гестационного сахарного диабета в анамнезе больной.

Важной особенностью ожирения у мужчин является его тесная взаимосвязь с уровнем половых стероидов и возрастным андрогенным дефицитом. Доказана роль андрогенного дефицита в развитии и прогрессировании ожирения у мужчин, а также к андрогенному дефициту может приводить и само абдоминальное ожирение [272]. В исследовании TROMS0 при обследовании 1548 мужчин в возрасте 25–84 лет была обнаружена обратная корреляция с поправкой на возраст между окружностью талии и уровнем общего и свободного тестостерона (r = -0,34; p < 0,001), причем у всех мужчин, у которых окружность талии превышала 102 см, уровень тестостерона был ниже нормальных значений [273].

Накоплены и другие данные о связи андрогенного дефицита с развитием висцерального ожирения и инсулинорезистентности, а также положительных эффектах гормональной заместительной терапии при этих заболеваниях [274]. Отрицательная взаимосвязь между ОТ, являющейся индикатором висцерального ожирения, и уровнем тестостерона, была выявлена во всех возрастных группах [273].

Существует убедительное эпидемиологическое свидетельство того, что низкий уровень тестостерона является независимым фактором риска развития ожирения [275; 276].

Однако чаще андрогенный дефицит развивается в качестве «вторичного» процесса на фоне возникшего ранее алиментарного ожирения, которое приводит к изменению метаболизма половых гормонов. Увеличение жировой ткани ведет к повышению количества ароматазы, фермента, участвующего в превращении андрогенов (тестостерона и андростендиона) в эстрогены (эстрадиол и эстрон соответственно), которые подавляют продукцию ЛГ гипофизом и выработку тестостерона [277]. При этом продемонстрирована нормализация уровня тестостерона при снижении веса у больных с ожирением [278].

Ожирение и связанный с ним гиперинсулинизм подавляют синтез СССГ и уровень циркулирующего тестостерона [279; 280]. Кроме того, гиперинсулинизм влияет на сперматогенез в тестикулах [281]. Инсулин оказывает непосредственное подавляющее действие на стероидогенез в яичках [282]. Определенный вклад в поддержание андрогенного дефицита при ожирении вносит повышение концентрации гормона жировой ткани — лептина. Поскольку рецепторы к лептину имеются и в тестикулах, включая тестостеронсекретирующие клетки Лейдига, можно предположить, что повышение его концентрации при ожирении способствует снижению секреторной функции тестикул.

Известно, что у мужчин с низким уровнем тестостерона и ожирением отмечается повышенный уровень лептина, а назначение препаратов тестостерона приводит к его снижению [283]. Таким образом, есть основания полагать, что ожирение является важным фактором в снижении уровня циркулирующего тестостерона, в том числе у мужчин в возрасте до 40 лет [284].

В том случае, когда ожирение развивается в возрасте старше 30–35 лет, в развитие дефицита тестостерона также вносит свой вклад параллельное развитие возрастного андрогенного дефицита [285].

Представляется вполне вероятным, что перечисленные факторы оказывают взаиморегулирующее влияние в организме. Следовательно, ведущее значение в патогенетической терапии мужчин с ожирением и андрогенным дефицитом должно быть отведено уменьшению количества жировой ткани.

Но в том случае, когда уменьшением ожирения у мужчин устранить андрогенный дефицит не удается, или андрогенный дефицит является первичным/возрастным, назначают заместительную терапию препаратами тестостерона [286; 287].

Андрогены стимулируют липолиз в адипоцитах путем повышения экспрессии адренорецепторов, аденилатциклазы, протеинкиназы А и гормонозависимой липазы. Активация липолиза ведет к уменьшению жировых включений в адипоцитах [288].

Многочисленные исследования показали, что заместительная терапия препаратами тестостерона безопасна, хорошо переносится и достоверно улучшает метаболический профиль пациентов с ожирением [289–296]. В настоящее время как в России, так и за рубежом проведен мета анализ результатов более чем 10-летнего опыта назначения андрогенной заместительной терапии у мужчин различных возрастных категорий. Анализ данных показывает, что назначение тестостерона значительно улучшает такие показатели, как окружность талии, объем висцеральной жировой массы, ИР [297–299].

Другой актуальной проблемой, возникающей вследствие формирования андрогенного дефицита и ожирения, является эректильная дисфункция (ЭД) [300]. В структуре половых нарушений на долю ожирения приходится более 30% случаев. Эректильная дисфункция — типичное осложнение ожирения, которое наряду с другими более хорошо изученными осложнениями (атеросклероз, артериальная гипертония и др.) приводит к значительному ухудшению качества жизни пациента.

Эректильная дисфункция определена как продолжительная (по крайней мере, в течение 6 месяцев) неспособность мужчины достигать эрекции и поддерживать ее на достаточном для удовлетворительной сексуальной активности уровне. По данным Massachusets Male Aging Study, распространенность эректильной дисфункции у мужчин в возрастной группе от 40 до 70 лет составила 52%. При анализе данных, полученных в этом исследовании, эректильная дисфункция развивалась параллельно развитию абдоминального ожирения у пациентов.

Объединяющим эти заболевания механизмом может являться эндотелиальная дисфункция, так как последняя способна поражать различные составляющие сосудистой системы полового члена. Висцеральное ожирение приводит к активации процессов воспаления и, таким образом, к дисфункции эндотелия, снижению уровня тестостерона в плазме, что способствует развитию гипогонадизма и повышает риск появления сосудистой патологии. В свою очередь дисфункция эндотелия и дефицит андрогенов приводят к развитию ЭД [301].

У мужчин с ожирением отмечается более тяжелая степень ЭД по сравнению с пациентами, имеющими нормальный вес. Риск развития ЭД коррелирует с наличием ожирения [300].

Таким образом, ЭД является типичным осложнением ожирения, для лечения которого необходим комплексный подход. В любом случае основной компонент терапии должен быть максимально направлен на устранение главного патогенетического фактора —ожирения [302]. Связь между изменением образа жизни, снижением массы тела и улучшением половой функции у мужчин, страдающих ожирением и ЭД, установлена [303].

Так, у всех пациентов, достигших снижения веса на 15% и более, была отмечена удовлетворительная эрекция, достаточная для интроитуса и адекватных по продолжительности фрикций, а также усиление интенсивности оргазма, что приводит к отказу от применения иФДЭ5, которые ранее они принимали для нормализации эрекции.

При неэффективности мероприятий по модификации образа жизни пациентам показано назначение иФДЭ5 по требованию, а также в постоянном режиме. Прием иФДЭ5 в постоянном режиме позволяет достичь не только нормализации половой функции, но и положительно воздействует на эндотелиальную функцию [304].

Ассоциация между ожирением, обструктивным апноэ сна и АГ хорошо известна [305]. На сегодняшний день существует клиническое определение «обструктивного апноэ сна», достигнутое путём консенсуса специалистов в области пульмонологии, кардиологии, медицины сна [308].

Обструктивное апноэ сна (ОАС) – гетерогенное парасомническое (возникающее во сне) заболевание, характеризующееся глоточными коллапсами и дыхательными паузами более 10 сек. с сохранёнными дыхательными усилиями, частыми ночными десатурациями (падениями насыщения артериальной крови кислородом), наличием характерных дневных проявлений (избыточная сонливость, артериальная гипертензия, сердечные аритмии, инсулин резистентность, метаболические нарушения) варьирующих во времени и интенсивности в зависимости от тяжести заболевания.

Современные представления об этиологии ОАС связаны с причинами развития глоточных коллапсов в период сна как у здоровых лиц, так и у пациентов с ожирением, инсулин резистентностью, метаболическими нарушениями, сердечно-сосудистыми и лёгочными заболеваниями (рис.1). Тяжесть заболевания описывается суммарным числом событий узости (гипопноэ) и окклюзии (апноэ) глотки к 1 часу регистрации сна (индекс апноэ-гипопноэ = ИАГ). Индекс ИАГ свыше 5 соб/час соответствует началу болезни. ИАГ от 5 до 15 соб/час соответствует лёгкому течению заболевания, ИАГ от 15 до 30 соб/час – среднетяжёлому течению, а ИАГ свыше 30 соб/час – тяжёлому течению заболевания.

Ожирение и ночная гиповентиляция формируют у пациентов ОАС устойчивую интермиттирующую гипоксемию и хроническую ночную гипоксию. Они являются пусковым механизмом нарушения основного обмена и метаболических расстройств. Интермиттирующая гипоксемия и хроническая ночная гипоксия является пусковым механизмом нарушения основного обмена и метаболических расстройств у пациентов ОАС. Публикации последних лет сообщают, что индекс десатурации обратно пропорционален расходу энергии во сне и в период бодрствования. Пост алиментарный термогенез (тепло, которое вырабатывает организм для обеспечения работы всех своих систем) у больных с избыточной массой тела достоверно ниже, чем у пациентов нормальной массой тела. Это обусловлено изменением активности симпатической нервной системы и нарушением чувствительности β-адренорецепторов к катехоламинам. Изменения в процессе термогенеза у пациентов ОАС вызывает резкое увеличение их массы тела, создаёт серьёзные проблемы коррекции веса тела. Обнаружена независимая связь между расходом энергии в покое и выраженностью явлений обструктивного апноэ сна. Так, при увеличении тяжести ОАС происходит нарастание дыхательного коэффициента, что приводит к парадоксальному окислению углеводов вместо жиров, а также активирует так называемые «стресс-системы». Данные механизмы признаются ведущими в развитии ожирения и инсулин резистентности у пациентов ОАС в период сна [309]. Для поддержания баланса свободных радикалов в организме работает антиоксидантная система, в которую входят ураты, глутатион, убихинон, тиоредоксин, некоторые белки (ферритин, трансферрин, церулоплазмин, лактоферрин). При возникновении дисбаланса между реактивными формами кислорода (ROS) и антиоксидантной системой возникает окислительный стресс. Интермиттирующая гипоксемия и ночная гипоксия, сопровождающая пациентов ОАС, приводит к значительной активации НАДФН-оксидаз, что способствует окислительному повреждению и усилению воспалительного ответа [310].

Систематическая ночная гипоксия способствует развитию и поддержанию «воспаления жировой ткани» у пациентов ОАС. В результате воспалительной реакции активируются cJun-N-терминальная киназа (JNK), ингибитор киназы «каппа-би» (IKK), протеин киназа. Активация высвобождает фактор транскрипции нуклеарного фактора «каппа-би» (NF-κB) и гипоксия-индуцируемого фактора-1 (HIF-1) как в адипоцитах, так и макрофагах. NF-κB мигрирует в ядро клетки и стимулирует транскрипцию регуляторных субстанций, в том числе адипокинов. Цитокины индуцируют в адипоцитах воспалительный сдвиг, вызывая ещё большую продукцию цитокинов. Процесс является самоподдерживающимся: инициированный однажды он прогрессирует без наличия дополнительных факторов. Важно, что чем выражение ночная гипоксия пациентов ОАС, тем активнее и масштабнее развивается воспаление. Ведущим морфологическим признаком воспаления жировой ткани является её инфильтрация макрофагами. Они могут занимать до 40% всех клеток жировой ткани. Более того, прогрессирование воспаления у пациентов ОАС приводит к фиброзу жировой ткани, накоплению соединительнотканных клеток и экстрацеллюлярного матрикса в виде аморфной зоны вокруг гипертрофированных или погибших адипоцитов [311]. В настоящий момент времени ОАС рассматривается, как независимый фактор риска развития нарушение толерантности к глюкозе (инсулин резистентность (ИР), гипергликемия натощак) и сахарного диабета 2 типа (CД2). Известно, что развитие нарушений углеводного обмена встречается у пациентов ОАС:

Эпидемиологические исследования, проведённые в разных странах и на разных популяциях, выявили достоверную связь между ИАГ, инсулин резистентностью и СД2 [312]. В ряде исследований установлено, что увеличение ИАГ у пациентов ОАС на 1 единицу увеличивает уровень инсулина натощак и HOMA-индекс на 0,5%. Более того, уровень HbA1c и глюкозы натощак оказался существенно выше у пациентов ОАС по сравнению с лицами без ОАС, не зависимо от их индекса массы тела (ИМТ) [313].

Патогенез нарушений углеводного и жирового обмена у пациентов ОАС включает в себя несколько взаимосвязанных звеньев (рисунок 2) [314]. Интермиттирующая гипоксия и фрагментация сна вызывают повышение активности симпатической нервной системы и уровня катехоламинов; происходит повышение уровня кортизола, связанное с нарушением регуляции гипоталамо-гипофизарно-адреналовой оси. Катехоламины стимулируют гликогенолиз, глюконеогенез и секрецию глюкагона. Активация симпатической нервной системы (СНС) стимулирует липолиз, вследствие чего повышается циркуляция свободных жирных кислот и глицерина в портальный кровоток. Поступая в печень, свободные жирные кислоты (СЖК) становятся субстратом для формирования атерогенных липопротеидов, препятствуют связыванию инсулина с гепатоцитом. Инсулин резистентность гепатоцитов приводит к снижению синтеза гликогена, активации гликогенолиза и глюконеогенеза. По мере истощения функции b-клеток поджелудочной железы, наступает декомпенсация углеводного обмена, сначала в виде нарушенной гликемии натощак, нарушенной толерантности к глюкозе, а затем и СД2 типа [315].

Оксидативный стресс инициирует системное воспаление, которое сказывается на метаболизме и секреции жировой ткани, повышает уровни циркулирующих интерлейкинов, ФНО-α, нарушается антистеатогенное действие лептина. В норме лептин, воздействуя на активность АМФ-киназы, увеличивает окисление жирных кислот в мышцах, снижает содержание интрамиоцеллюлярных липидов, повышает чувствительность тканей к инсулину, предохраняя организм от развития липотоксикоза.

В процессе лечения пациентов ОАС в сочетании с метаболическими и углеводными нарушениями важно предотвратить развитие глоточных коллапсов, снизить симпатическую активность на фоне ночной гипоксемии, устранить грубую фрагментацию сна. Необходимо разорвать порочный круг повреждения эндотелия сосудов, уменьшить кардиоваскулярные риски, нормализовать углеводный и липидный обмены, восстановить адекватные процессы энергетического обмена и пищевого поведения больных [316].

Патогенетической терапией для пациентов ОАС является вентиляция лёгких с постоянным положительным давлением в дыхательных путях (СРАР-терапия) (от английского Continuous Positive Airway Pressure = СРАР).

СРАР-терапия является вариантом неинвазивной вентиляции лёгких (НВЛ) – методом искусственной вентиляции лёгких при котором проведение воздуха в дыхательные пути осуществляется через естественные отверстия без использования дополнительных инвазивных инструментов (трубок, расширителей, держателей). Использование носовых или лицевых масок позволило с лёгкостью применять указанный метод у пациентов ОАС в стационарных и амбулаторных условиях. На сегодняшний день СРАР-терапию выделяют в отдельную категорию респираторная поддержка, поскольку она способна устойчиво контролировать просвет ВДП без влияния на дыхательный рисунок пациента (не требует синхронизации пациента с дыхательным оборудованием) (рисунок 3).

Стабилизация давления ВДП на вдохе и выдохе устраняет возможность развития окклюзии дыхательных путей (апноэ сна) у пациента в ночной период времени. СРАР-терапия проводится через носовую маску в домашних условиях (адаптировано из Sullivan C.E., 1981).

К сожалению, влияние СРАР-терапии на метаболический синдром и ожирение до конца не понятно. В большинстве исследований, за редким исключением [317], отмечена существенная стабилизация артериального давления при использовании СРАР [318-320]. В исследованиях, посвящённых воздействию СРАР-терапии на инсулинорезистентность [318;321;322] и липидный профиль [318;323-325], зарегистрированы противоречивые результаты. Выбор режимов вентиляционной поддержки, временных сроков её проведения и разработка алгоритмов комплексного лечения коморбидных пациентов СОАС и МС требуют детального исследования.

Синдром ожирения — гиповентиляции («пиквикский синдром») — это состояние дневной гиперкапнии и гипоксемии (PaCO2 ≥45 мм рт. ст. и PaO2 ≤70 мм рт. ст.) у пациентов с ожирением и нередко с дыхательными расстройствами во время сна при отсутствии любой другой причины гиповентиляции. Основные отличия между СОГ и СОАС представлены в Таблице 19.

Точная распространенность ПС неизвестна. Среди пациентов с ожирением и чрезмерной дневной сонливостью доля больных с ПС составляет 10%.

Патогенез данного синдрома связан с нарушением дыхательной функции при ожирении. Накопление жировой ткани приводит к снижению вентиляционной способности легких, как у взрослых, так и у детей. Увеличение ИМТ, как правило, ассоциируется со снижением объема форсированного выдоха в течение секунды (ОФВ1), форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ) [326; 327], жизненной емкости легких, функциональной остаточной емкости и объема резервного выдоха [328]. Снижение вентиляционной способности легких, связанное с ожирением, как правило, неярко выражено и возникает вследствие механического воздействия жировой массы на диафрагму и стенки грудной клетки, что препятствует экскурсии диафрагмы и приводит к снижению податливости грудной клетки. Клинически значимое снижение вентиляционной способности (ЖЭЛ < 85% от должного), как правило, наблюдается только у пациентов с морбидным ожирением [329; 330].

Кроме того, при ожирении может снижаться сила дыхательных мышц, что приводит к снижению максимального давления вдоха у пациентов с ожирением по сравнению с группой контроля с нормальной массой тела [331; 332]. Слабость дыхательных мышц при ожирении описывается как мышечная неэффективность, следствие снижения податливости грудной клетки, уменьшения функционирующего объема легких или сочетания этих факторов [331; 332].

Основная проблема пациентов с ПС заключается в чрезмерном тяжелом ожирении, соответственно основной акцент в лечении должен быть сделан на снижении веса. Помимо этого необходимо бороться с имеющимися осложнениями и не допустить развития опасных для жизни состояний [333].

Высокий уровень смертности при синдроме Пиквика обусловлен повышенным риском остановок дыхания во сне, патологическими изменениями сердца и легких и может достигать 70% без лечения.

Низкое соотношение ОФВ1/ФЖЕЛ (<70%), являющееся спирометрическим признаком обструкции, нехарактерно для респираторных заболеваний, связанных с ожирением, хотя есть доказательства [326; 334] влияния ожирения на течение и возникновение обструктивных заболеваний легких [328].

Существует четкая связь между одышкой и ожирением [334]. Ожирение увеличивает работу дыхательных мышц из-за снижения податливости грудной клетки [335] и одновременно — снижения мышечной силы [331]. Это создает дисбаланс между нагрузкой на дыхательные мышцы и их способностью генерировать напряжение [332], что приводит к ощущению затрудненного дыхания [333]. Кроме того, одышка у пациентов с ожирением может быть признаком других легочных и сердечных заболеваний. Среди них БА заслуживает особого внимания. Пациенты с ожирением часто предъявляют жалобы на одышку и хрипы, и поэтому им часто назначается терапия для лечения астмы без объективного подтверждения диагноза [334].

Избыточный вес или ожирение, как правило, чаще сочетается с ХОБЛ, а не с эмфиземой, хотя не всегда [337]. Доказано, что пациенты с ХОБЛ ведут более сидячий образ жизни, что способствует развитию ожирения: исследование случай–контроль показало, что у пациентов пожилого возраста с ХОБЛ уровень физической активности составлял в среднем 44 минуты в день, в то время как здоровые пациенты были физически активны около 81 минут в сутки [338].

При ИМТ более 24 кг/м² выявляется лучшая выживаемость, что позволило высказать предположение о том, что ожирение может улучшать прогноз пациентов с ХОБЛ [339; 340].

В крупном эпидемиологическом исследовании избыточный вес и ожирение у больных с ХОБЛ были связаны с уменьшением риска смерти по сравнению с пациентами, имеющими нормальный вес (отношение рисков 0,9, 95% доверительный интервал [ДИ] 0,7–1,0) [341].

Хотя в общей популяции избыточный вес увеличивает риск смерти, при некоторых хронических заболеваниях, как это ни парадоксально, наличие избыточного веса и ожирения связано с лучшим прогнозом.

Связь между бронхиальной астмой и ожирением особенно выражена у детей [342]. Эпидемия ожирения может привести к увеличению числа молодых людей с тяжелой астмой, поскольку ожирение является предиктором развития неконтролируемой астмы после полового созревания [343] и худшего контроля заболевания [344]. Взаимосвязь между ИМТ и течением астмы сильнее у женщин, что привело к формированию гипотезы о том, что этот факт связан с уровнем половых гормонов у женщин с ожирением [345; 346], так как эстрогены могут модулировать иммунный ответ и таким образом увеличивать риск астмы [347].

Таким образом, наличие ХОБЛ или астмы следует подозревать у любого пациента с хроническим кашлем, выделением мокроты, хрипами или одышкой, особенно если человек имеет факторы риска, например курение или контакт с аллергенами. В этой ситуации спирометрическое тестирование должно быть частью клинической оценки. Пациенты с ХОБЛ, как правило, показывают постоянное уменьшение ОФВ1 (например, ОФВ1 <80% от должного) и ФЖЕЛ вместе с отношением ОФВ1/ФЖЕЛ менее 70%.

У пациентов с БА потеря веса доказанно улучшает функцию легких и выраженность симптомов, независимо от изменения гиперреактивности дыхательных путей [348]. В исследовании 58 женщин с ожирением, 24 из которых страдали астмой, показано, что на каждые 10% потери веса, ФЖЕЛ улучшалось на 92 мл (р = 0,05), а ОФВ1 — на 73 мл (р = 0,04) [349]. В другом исследовании эффектов снижения веса у пациентов с астмой также показано, что снижение массы тела на 11% было связано с улучшением ОФВ1 на 7,6% по сравнению с контрольной группой (р = 0,02) [350].

Относительно существующей терапии ХОБЛ или БА у пациентов нет данных, что терапевтические подходы к ведению заболевания должны быть изменены при наличии у пациента ожирения.

Ожирение рассматривается как одна из значимых причин развития ХБП [351]. Патологический процесс, развивающийся в почках при ожирении, называется гломерулопатией, обусловленной ожирением (ГО) (obesity-related glomerulopathy) [352–355]. Морфологический субстрат этой патологии хорошо изучен в различных географических регионах мира [356–358]. Для ГО характерно значимое (>1,34 раза) увеличение объема клубочка, развитие гломерулярного сегментарного склероза, увеличение мезангия, утончение гломерулярной мембраны с последующим снижением числа функционирующих клубочков и развитием интерстициального фиброза и атрофии канальцев [359]. Ведущим патофизиологическим процессом является гиперфильтрация, развивающаяся на ранних этапах [360] и обусловленная снижением числа функционирующих клубочков [361]. Эти изменения приводят к раннему развитию МАУ ≈ у 40% пациентов с ожирением >2 ст. и альбуминурии у ≈ 4% с ожирением ≥ 3 ст. [362]. Изолированная протеинурия является самым частым проявлением ГО [363; 364].

Нефротический уровень протеинурии встречается по разным данным от 10 до 48%, а нефротический синдром — с частотой 0–6%. Отсутствие массивной протеинурии у пациентов с ГО и относительно медленную скорость ее прогрессии объясняют особенностями повреждения подоцитов [365]. Терминальная почечная недостаточность развивается у ≈10% пациентов с выраженным ожирением. Развитие и прогрессирование поражения почек при ожирении реализуется через гормоны и факторы роста, продуцируемые адипоцитами, особенно относящимися к бурой жировой ткани (лептин, ФНО-альфа, PAI1, эндотелин и АII). В частности, лептин индуцирует продукцию коллагена 1-го типа мезангиальными клетками и потенцирует развитие фиброза, стимулирует пролиферацию гладкомышечных клеток и вызывает гипертрофию клубочков [366]. ФНОальфа увеличивает синтез эндотелина 1 в мезангиальных клетках и потенцирует процесс фиброзирования почечной ткани [367]; АII стимулирует пролиферацию мезангиальных клеток, макрофагальную инфильтрацию тубулоинтерстициальной ткани, развитие в ней воспаления и склероза канальцев; ЭТ1 приводит к развитию стойкого спазма как афферентной, так и эфферентной артерий [368].

Наиболее значимые изменения в почках развиваются у пациентов, рожденных с низкой массой тела и развившимся впоследствии ожирением. Для этих пациентов характерна существенно большая скорость развития протеинурии [369–372]. Оценка функции почек у пациентов с ожирением важна не только для классификации по стадиям ХБП, но и для расчета дозы препаратов, выводимых преимущественно почками. Не существует формул, выведенных специально для пациентов, страдающих ожирением. Использование формулы Coucraft–Gold может привести к существенному завышению расчётного показателя. Формулы MDRD и CKD-EPI не требуют учета веса пациента, но также несколько завышают показатель СКФ. Принято считать, что формула CKD-EPI более точно отражает истинный уровень СКФ в популяции пациентов с ИМТ≤40 кг/м² [373]. Использование цистатина С сопряжено с трудностями, так как его уровень повышен у всех пациентов с ожирением и может нивелировать снижение почечной функции [374]. Определение СКФ по цистатину С у пациентов с ИМТ >40 кг/м² не рекомендовано. Расчет СКФ при ИМТ ≥40 кг/м² остается сложной задачей.

Главной целью лечения ГО является снижение уровня протеинурии и основано на снижении веса (контроль диеты или хирургические методы лечения), блокаде РААС системы.

Влияние снижения веса нехирургическим путем на ГО было изучено в двух контролируемых исследованиях и нескольких мета анализах [375–379]. Во всех исследованиях установлена прямая корреляционная связь выраженности снижения веса на фоне низкокалорийных диет с выраженностью снижения протеинурии. Через 5 месяцев гипокалорийных диет снижение веса на 4% приводило к 30-процентному снижению уровня протеинурии, при 6–10-процентном снижении веса — снижение протеинурии достигало 60–70%. Достоверных изменений СКФ на этом фоне не отмечено. Хирургическое снижение веса изучалось у пациентов с ИМТ 44–53 кг/м². На фоне хирургического метода лечения отмечено снижение веса на 11–21 кг/м². При этом отмечены увеличение СКФ и снижение протеинурии [380]. Снижение веса любым путем приводит к снижению уровня реабсорбции катионов Na в проксимальных канальцах [381] и способствует контролю АД, снижению активности РААС и снижению уровня реабсорбции Н₂О.

Уменьшение микроальбуминурии и протеинурии является главной целью терапии, поскольку изменение экскреции белка с мочой является важным предиктором неблагоприятных почечных и сердечно-сосудистых событий [382–384]. Установлено, что препараты, снижающие активность РААС, более эффективно уменьшают альбуминурию, чем другие антигипертензивные препараты, вне зависимости от вида нефропатии у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями [385; 386] и эффективно предотвращают первое появление микроальбуминурии.

Для достижения целевого АД при поражении почек у пациентов с ожирением часто требуется комбинированная терапия, и блокаторы РААС непременно должны быть включены в нее. Так, исследование ACCOMPLISH продемонстрировало, что комбинация ингибитора АПФ с антагонистом кальция более эффективно, чем комбинация с тиазидным диуретиком, и предотвращает удвоение уровня креатинина в сыворотке и ТСБП [387]. В исследовании ADVANCE комбинация ингибитора АПФ с диуретиком индапамидом снижала не только риск прогрессирования поражения почек, но и сердечно-сосудистую и общую смертность. При уровне креатинина сыворотки >1,5 мг/дл или рСКФ <30 мл/мин/1,73 м² тиазидные диуретики должны быть заменены петлевыми.

Post-hoc анализ исследования REIN показал, что антипротеинурический эффект рамиприла был более выражен у пациентов с ожирением или избыточным весом [388]. Регулярный прием рамиприла приводил к 86-процентному снижению риска развития терминальной почечной недостаточности у пациентов с ожирением. Всем пациентам, страдающим ожирением, свойственна повышенная активность альдостерона [389]. Снижение активности альдостерона комбинацией иАПФ и блокатора рецепторов минералкортикоидов приводило к большему снижению уровня протеинурии [390]. С другой стороны, такая комбинация требует большой осторожности из-за высокого риска развития гиперкалиемии и возможного ухудшения функции почек [391], что не позволяет рекомендовать такой подход к лечению как рутинный. Эти данные получены в небольших по численности проспективных исследованиях.

Таким образом, контроль уровня АД у пациентов с измененной функцией почек и ожирением требует использования комбинированных препаратов. Препаратами первого выбора являются иАПФ и сартаны, для которых доказаны метаболическая нейтральность и нефропротективное действие. Целесообразна комбинация с недигидропиридиновыми антагонистами кальциевых каналов (влияние на эфферентную артерию клубочка) или антагонистами имидазолиновых рецепторов. Комбинация иАПФ и тиазидоподобного диуретика — индапамида приводит к снижению риска прогрессирования патологии почек. Однако тиазидные диуретики могут использоваться только в случаях, когда СКФ >30 мл/мин/1,73 м², а уровень креатинина <1,5 мг/дл. При превышении этого уровня необходимо перейти на петлевые диуретики.

При ХБП с большой осторожностью должны применяться антагонисты минералокортикоидных рецепторов, особенно в комбинации с блокатором РААС, из-за очень высокого риска резкого ухудшения функции почек и развития гиперкалиемии [391].

В последние годы приходит новое понимание того, что гормонально- метаболический дисбаланс играет существенную роль в патогенезе многих заболеваний мочеполовой системы, как у мужчин, так и у женщин. Особое место в структуре урологических заболеваний в мужской популяции занимают заболевания предстательной железы, среди которых наибольшие дискуссии по-прежнему вызывает синдром хронической тазовой боли/хронический простатит (СХТБ/ХП) [394–397].

Согласно клиническим и экспериментальным данным последних лет, системные гормонально-метаболические факторы могут не только предопределять начальные механизмы развития СХТБ/ХП, но и существенно снижать эффективность современной стандартной терапии, что сопровождается резким снижением качества жизни мужчины и порождает мифы о неизлечимости этого заболевания [398; 399].

Абдоминальное ожирение и инсулинорезистентность имеют связь с урологическими нарушениями [400]. До 62,5% мужчин, особенно старше 50 лет, сталкиваются с проблемами мочеиспускания, которые также ухудшают качество их жизни [401]. Для описания этих расстройств в 2002 г. Международным обществом по проблемам, связанным с недержанием мочи (ICS), утвержден термин «симптомы нижних мочевых путей» (СНМП). Он объединил три группы симптомов: накопления, опорожнения и после мочеиспускания [402]. Накоплено большое количество данных, которые свидетельствуют о том, что абдоминальное ожирение связано с ДГПЖ и СНМП. В шведском исследовании была выявлена корреляция между средним ежегодным увеличением объема простаты и уровнем инсулина в плазме натощак [403]. Сходные результаты были отмечены в исследовании в Турции [404]. Kaplan и соавт. [405] обнаружили тесную положительную корреляцию между окружностью талии, объемом простаты и значениями СНМП и отрицательную корреляцию с максимальной скоростью потока мочи. Kristal и соавт. [406] в контексте исследования профилактики развития рака предстательной железы на 5667 субъектах обнаружили корреляцию между ДГПЖ и абдоминальным ожирением. Desgrandchamps установил связь между наличием большой окружности талии и СНМП (IPSS >8, согласно Анкете IPSS (Международная система суммарной оценки заболеваний предстательной железы) [407].

Результаты Boston Area Community Health Survey доказывают связь между абдоминальным ожирением и урологическими симптомами, в первую очередь такими, как неполное опорожнение мочевого пузыря, прерывистое мочеиспускание и никтурия. Эта связь была выраженнее у более молодых мужчин (моложе 60 лет) по сравнению с пожилыми (65 лет и старше) [408]. Другое исследование — Cinar et al., в котором 1899 мужчин были классифицированы в пять групп в зависимости от тяжести и характера мочевых симптомов. У мужчин с более выраженными симптомами (более частое мочеиспускание) отмечались высокие темпы развития гипертонии, сердечно-сосудистых и диабетических симптомов [409]. Поэтому частота мочеиспусканий может представлять простой и удобный показатель в диагностике не только осложнений, связанных с метаболическим синдромом, но и с дизурией. Аналогичным образом, Kim et al. [410] сообщили, что возраст, ПСА и частота мочеиспускания были факторами, прогнозирующими объем простаты в проспективном исследовании 465 мужчин с умеренным и тяжелым СНМП (IPSS ≥8). Ponholzer др. [411], сообщил, что наличие сосудистых факторов риска было связано с развитием СНМП, выявленных в ходе проведения Viennese health screening project у 2536 мужчин и женщин. Subak и др. [412] изучали 338 женщин с избыточным весом и ожирением, принимавших участие в интенсивной программе по снижению веса и отметили, что 6-месячная программа потери веса снизила частоту стрессового недержания мочи >70%. Аналогичные результаты были также зарегистрированы у мужчин. Khoo et al. [413] показали улучшение СНМП у 68 мужчин с ожирением, участвующих в 8-недельной программе потери веса при снижении веса минимум на 10%. Parsons and Kashefi [414] провели мета анализ 11 исследований с участием 43 083 пациентов, показывающий, что любая физическая нагрузка снижает риск развития ДГПЖ и СНМП.

Распространенность ГУ значительно превосходит частоту суставной формы подагры. Данные о распространенности ГУ среди взрослого населения варьируют от 2% до 20%. В России она составляет 14–19% среди лиц с повышением АД.

С возрастом, начиная с пубертатного периода, уровень мочевой кислоты повышается. Известно, что чаще всего дебют заболевания отмечается у мужчин в возрасте 30 лет и у женщин — 45 лет. При этом частота ГУ в 8 раз выше у мужчин, чем у женщин до менопаузы, и в 1,5–2 раза выше у мужчин, чем у женщин после менопаузы. Эти возрастные изменения уровня мочевой кислоты у женщин связаны с тем, что в репродуктивном периоде эстрогены благоприятно влияют на канальцевую экскрецию уратов и обеспечивают высокий почечный клиренс. С наступлением менопаузы этот защитный механизм перестает действовать, и уровень мочевой кислоты в крови повышается. Поэтому более высокая частота ГУ у женщин в период менопаузы скорее всего обусловлена не возрастным фактором, а изменениями гормонального статуса. Исследования показали тесную взаимосвязь между увеличением количества жировой ткани и гиперурикемией [415–419].

Кроме того, пациенты с подагрой или ГУ чаще имеют связанные с ожирением сопутствующие заболевания, например АГ, гипертриглицеридемию, нарушения углеводного обмена [420–427]. Поражение почек имеет место у 30–50% пациентов с подагрой и у каждого четвертого из них развивается хроническая почечная недостаточность. Однозначных данных о частоте поражения почек при изолированной ГУ нет, но известно, что при длительном повышении уровня мочевой кислоты крови > 476 мкмоль/л риск развития хронической почечной недостаточности увеличивается в 3–10 раз. Риск развития хронической почечной недостаточности повышен при наличии сопутствующей АГ, протеинурии >1 г/л, ожирении, СД, злоупотреблении алкоголем и в пожилом возрасте. Быстрое прогрессирование азотемии может иметь место при присоединение и частых обострениях хронического пиелонефрита.

Основой ведения пациентов с ГУ является низкопуриновая и низкокалорийная диета в сочетании с обильным щелочным питьем (до 2–3 л/сутки при отсутствии у пациента хронической сердечной и почечной недостаточности). Суточное потребление белков и жиров не должно превышать 1 г/кг соответственно (при наличии хронической почечной недостаточности норма потребления белка составляет 0,6–0,8 г/кг). Пурины пищи составляют примерно 30% выводимого урата. Назначение не содержащей пуринов диеты уменьшает концентрацию урата в плазме только на 10–20% и урикозурию — на 200–400 мг/сутки. Однако она способствует коррекции массы тела и уровня фосфатов крови, улучшает показатели липидного обмена и препятствует развитию метаболического ацидоза.

Пациентам надо исключить потребление пищи, богатой пуринами, — мясо, почки, печень, морепродукты, анчоусы, бобовые, грибы, шпинат, сладости, алкоголь, кофе и чай.

Следует избегать посещения бани, голодания. Необходимо помнить о том, что ряд лекарственных препаратов способствует повышению уровня мочевой кислоты (рибоксин, НПВС, ГКС, ниацин, циклоспорин, этамбутол).

Аллопуринол cнижает продукцию и уровень мочевой кислоты крови, блокируя фермент кcантиноксидазу. Его гипоурикемический эффект сочетается с уменьшением протеинурии, продукции ренина, свободных радикалов. Он также способствует замедлению гломерулосклероза и нефроангиосклероза.

Общепринятыми показаниями для назначения аллопуринола являются: бессимптомная гиперурикемия в сочетании с гиперурикозурией > 1100 мг/сутки, подагрический хронический тубулоинтерстициальный нефрит и уратный нефролитиаз. Суточная доза аллопуринола (от 200 до 600 мг/сутки) зависит от выраженности гиперурикемии. Начальная доза аллопуринола обычно составляет 300 мг/сутки. В случае неэффективности она увеличивается до 400–600 мг/сутки, а при достижении клинического эффекта постепенно снижается. Поддерживающая доза определяется уровнем гиперурикемии и обычно составляет 100–300 мг/сутки.

В начале применения аллопуринола высока вероятность обострения подагрического артрита, и поэтому в течение первых 7–10 дней его целесообразно комбинировать с нестероидными противовоспалительными средствами. Кроме этого, при лечении уратного нефролитиаза аллопуринолом необходимо сочетать с препаратами, повышающими растворимость уратов в моче (магурлит, уралит, блемарен). Аллопуринол противопоказан при тяжелой хронической почечной недостаточности (креатинин сыворотки > 500 мкмоль/л), а при хроническом тубуло-интерстициальном нефрите необходима коррекция его дозы в зависимости от величины клубочковой фильтрации. Наиболее часто используемый препарат для уменьшения образования мочевой кислоты аллопуринол продемонстрировал способность оказывать положительное влияние на эндотелийзависимую вазодилатацию у пациентов с СД и АГ. Сегодня активно обсуждается вопрос о том, способствует ли назначение аллопуринола в дополнение к антигипертензивной терапии более выраженному снижению риска сердечно-сосудистых осложнений. Недавно было показано, что назначение аллопуринола в дозе 300 мг/сутки на протяжении 3 месяцев существенно улучшает показатели пуринового и липидного обмена, а также уменьшает инсулинорезистеность.

В последние годы стало очевидным, что существенный вклад в коррекцию нарушений пуринового обмена могут внести антагонисты рецепторов ангиотензина II (прежде всего лозартан, в меньшей степени валзсартан и телмисартан) и статины (аторвастатин, в меньшей степени розувастатин), которые обладает гипоурикемическим эффектом. Среди ИАПФ это свойство присуще периндоприлу и рамиприлу. Влияние диуретиков и бета-адреноблокаторов, за исключением небиволола, на пуриновый обмен отрицательное.

Актуальность взаимосвязи ожирения и РА обусловлена тем, что изменилось представление о типичном больном РА, как о человеке с дефицитом массы тела. По данным Норфолкского регистра [428], среди больных с ранним артритом (поражение ≥2 суставов в течение ≥4 недель) ожирение имели 25% пациентов. В некоторых когортах РА доля пациентов с избыточной массой тела и ожирением достигает 63-68%, в то время как недостаток веса встречается гораздо реже, всего у 1-13% больных [428-430]. Кроме этого, появилось понятие «ревматоидной кахексии» состояния, при котором снижение веса обусловлено гипои атрофией мышечной массы на фоне стабильного или даже повышенного содержания жира [430]. При этом индекс массы тела (ИМТ) может не изменяться, или несколько отклоняться от нормы в любую сторону. Также жировая ткань продуцирует большое число различных провоспалительных цитокинов (интерлейкин -1, интерлейкин-6, фактор некроза опухоли α, лептин), участвующих в патогенезе РА [431].

Предполагают, что «эпидемия ожирения» в последние годы повлияла на рост заболеваемости РА: риск развития у пациентов с ожирением увеличивается в 1,5-3,7 раза [432; 433].

С помощью инструментальных методов (компьютерной томографии, денситометрии) было показано, что при РА происходит перераспределение жировой массы в организме. Отмечают преимущественное ее накопление в области туловища (абдоминальное ожирение), причем у женщин в подкожно-жировой клетчатке, а у мужчин – в брюшной полости и забрюшинном пространстве [434; 435].

Что касается непосредственного влияния на течение РА, то по данным S.Ajeganova и соавт., ИМТ ≥28 кг/м² ассоциировался с более высокой активностью РА по DAS28 и редким достижением ремиссии, худшими оценками пациентами выраженности боли и состояния здоровья в целом по визуальной аналоговой шкале [436]. Авторы предложили у больных РА в отличие от общей популяции использовать для определения ожирения более жесткий критерий (ИМТ, значение которого было ≥28 кг/м²). В нескольких работах у больных РА при наличии избыточного веса и ожирения наблюдался неудовлетворительный уровень качества жизни и выраженное снижение функциональных способностей (по опроснику HAQ) [428; 429; 436]. С другой стороны, продемонстрирован протективный эффект ожирения в отношении деструкции мелких суставов и рентгенологического прогрессирования РА [434; 437; 438].

У больных РА с избыточным весом и ожирением чаще встречаются такие сопутствующие заболевания как ИБС, АГ, СД, хронические заболевания легких и в 1,4 раза возрастает потребность в эндопротезировании крупных суставов [429; 436].

Главная цель фармакотерапии РА достижение ремиссии или низкой активности заболевания. Основное место в лечении РА занимает медикаментозная терапия: базисные противовоспалительные препараты и средства таргетной терапии, которые в настоящее время представлены генно-инженерными биологическими препаратами. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов и глюкокортикоидов, по современным представлениям, не обязательно и должно быть максимально ограничено. Следует рекомендовать пациентам избегать факторов, которые могут провоцировать обострение болезни (интеркуррентные инфекции, стресс и др.), отказаться от курения и стремиться к поддержанию нормальной массы тела [439].

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) — одно из ассоциированных с ожирением заболеваний. Наблюдается тревожная тенденция в росте распространенности НАЖБП среди населения России. Так, в 2008 году среди пациентов, обратившихся в первичное звено здравоохранения, у 27,0% была диагностирована НАЖБП, в 2015г. — у 37% [440–441].

Выделяют три клинико-морфологические формы НАЖБП: стеатоз, неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) и цирроз печени.

Важным критерием, отличающим НАЖБП от алкогольной болезни печени, служит отсутствие употребления пациентами алкоголя в гепатотоксичных дозах, т.е. более 40 г чистого этанола в сутки для мужчин и более 20 г — для женщин [442].

Для формулировки диагноза НАЖБП в клинической практике используются следующие коды МКБ-10:

НАЖБП — наиболее частая причина хронических заболеваний печени, это главный фактор риска прогрессирования печеночной недостаточности, цирроза печени, гепатоцеллюлярной карциномы [443–445]. Опасность заболевания в том, что оно развивается бессимптомно в течение длительного периода времени.

В трети случаев (особенно часто у пациентов с метаболическим синдромом и сахарным диабетом 2-го типа) НАЖБП протекает в форме НАСГ. НАЖБП и особенно НАСГ значительно увеличивают кардиососудистый риск: НАСГ в 5 раз увеличивает смертность от болезней сердца и сосудов и в 6–10 раз увеличивает смертность от болезней печени [446].

Ведущее звено патогенеза НАЖБП — накопление избыточного количества триглицеридов и других производных холестерина в гепатоцитах [447]. Платформой для развития этих процессов служат инсулинорезистентность и изменение активности гормонов, участвующих в жировом обмене (лептина, адипонектина и др.). Кроме этого, большое внимание уделяется жизнедеятельности кишечной микрофлоры, которая опосредованно, через увеличение концентрации липополисахаридов грамотрицательных бактерий в портальном кровотоке, активирует TLR4-рецепторы, следствием чего является запуск воспалительных реакций и фиброгенеза.

Как правило, НАЖБП характеризуется бессимптомным течением и диагностируется случайно при клинико-лабораторном обследовании пациента. В части случаев отмечаются жалобы на чувство тяжести или ноющую боль в правом подреберье, отчетливо не связанные с приемом пищи, повышенную утомляемость.

При осмотре определяется увеличение размеров печени, ее тестоватая консистенция. На стадии цирроза печени определяются характерные клинические и лабораторные признаки портальной гипертензии, печеночной недостаточности.

При стеатозе и неалкогольном стеатогепатите (НАСГ) чувствительным методом выявления жировой инфильтрации печени служат УЗИ (определяется гиперэхогенность паренхимы) и компьютерная томография — КТ (снижение плотности паренхимы). На стадии цирроза печени при УЗИ и эндоскопическом исследовании определяются признаки портальной гипертензии.

Для диагностики НАСГ необходимо провести оценку уровня печеночных ферментов. При повышении уровня АСТ, АЛТ, необходимо включить в круг дифференциального диагноза заболевания, которые могут проявляться гиперферментемией. С этой целью целесообразно исследование серологических маркеров вирусных гепатитов (HBsAG, anti-HCV; при выявлении последних — исследование HBVDNA, HCV-RNA). При подозрении на аутоиммунное повреждение печени следует оценить уровень аутоантител (ANA, ASMA, AMA). Однако нормальные показатели активности трансаминаз не позволяют надежно исключить НАСГ и фиброз печени. Степень повышения АСТ и АЛТ не является точным показателем тяжести процесса и не коррелирует с выраженностью стеатоза и фиброза печени. У пациентов с ожирением, как правило, уровень АЛТ — более чувствительный маркер развития процесса, чем АСТ и ГГТ [448]. Кроме того, у таких пациентов достоверно повышен уровень СРБ по сравнению со здоровыми лицами [449].

С целью неинвазивной оценки стадии фиброза печени используют шкалу NAFLD fibrosis score (онлайн-калькулятор http:www.nafldscore.com). Значения менее -1,455 позволяют исключить наличие выраженного фиброза; более 0,675 — свидетельствуют в пользу фиброза стадий F3–F4.

Повышение уровня ГГТ в ряде случаев может быть единственным отклонением в биохимическом анализе. Повышение уровня ЩФ наблюдается у трети больных и также обычно не превышает норму более чем в два раза. Примерно в 20% случаев выявляется умеренное повышение уровня общего билирубина за счет прямой фракции (в 1,5–2 раза).

Проведение пункционной биопсии печени показано в следующих случаях:

Надо помнить, что диагноз НАЖБП является диагнозом исключения, и помимо инсулинорезистентности к развитию подобных изменений в печени могут приводить другие (т.н. вторичные) причины:

Связь атеросклероза и НАЖБП продемонстрирована во многих исследованиях. Как известно, для развития атеросклероза необходимы два основных условия: нарушения липидного обмена и эндотелиальная дисфункция [450–452]. Оба этих условия реализуются у пациентов с НАЖБП. Усиленный оксидативный стресс, системное воспаление с высвобождением провоспалительных цитокинов, нарушенный метаболизм липопротеинов, оказывая свое проатерогенное действие, влияют на функцию эндотелия.

Стеатоз печени, который не так давно был всего лишь случайной находкой при УЗИ органов брюшной полости, способствует развитию и более тяжелому течению атеросклероза, приводя к повышенному риску ИБС, ИМ и инсульта.

Лечение пациентов с НАЖБП следует проводить в соответствии с современными рекомендациями Российского общества по изучению печени и Российской гастроэнтерологической ассоциации [442]. Пациенты с НАЖБП относятся к пациентам высокого сердечно-сосудистого риска. С целью первичной профилактики сердечнососудистых заболеваний следует добиваться целевых значений фракций липопротеинов. Для пациентов высокого сердечно-сосудистого риска необходимо добиваться значений ЛПНП ниже 2,5 ммоль/л, а общего холестерина — ниже 4,5 ммоль/л [453].

На сегодняшний день рекомендации РГА и РОПИП «Диагностика и лечение неалкогольной жировой болезни печени» 2015 г. предлагают алгоритм ведения больных с НАЖБП. Первым является обязательный скрининг НАЖБП у лиц с ожирением.

В настоящее время лекарственной терапии НАЖБП/НАСГ, эффективность которой подтверждена в РКИ, не существует: ключом к лечению НАЖБП/НАСГ является модификация образа жизни пациентов (WGO Global Guidelines NAFLD/NASH (long version), 2012, www.who.org). Первоочередными лечебными мерами при НАЖБП являются снижение массы тела и обеспечение минимальной аэробной физической нагрузки.

Рекомендуемые диеты должны иметь высокое содержание ненасыщенных жиров и клетчатки, поскольку они уменьшают инсулинорезистентость при НАЖБП [454]. Cнижение веса улучшает чувствительность к инсулину и клиническое течение НАЖБП [455]. С этой целью при НАЖБП стала чаще использоваться бариатрическая хирургия [456].

Среди средств медикаментозного воздействия у больных с высокими титрами триглицеридов традиционно применяют препараты полиненасыщенных жирных кислот [442]. К числу таких средств растительного происхождения относится α-линоленовая кислота и содержащие ее препараты эссенциальных фосфолипидов. Традиционно при НАЖБ широко используют эссенциальные фосфолипиды и урсодезоксихолевую кислоту (УДХК), поскольку фосфатидилхолин играет важнейшую роль в механизме обратного транспорта холестерина, участвуя в формировании липопротеидов, изменяет метаболизм простагландинов и арахидоновой кислоты, ослабляет воспаление в печени, восстанавливает активность S-аденозилметионинсинтетазы, снижает активацию звездчатых клеток и синтез коллагена. Применение высоких доз УДХК (более 28 мг/кг/сут) в течение одного года продемонстрировало отчетливое снижение уровней АЛТ, γ-глутамилтранспептидазы, фибротеста и содержания глюкозы [454]. В настоящее время считается, что УДХК необходимо применять в высоких дозах и желательно в составе комбинированной терапии [457].

Важное место в лечении НАСГ имеют инсулиносенситайзеры из группы тиазолидиндионов. Терапия метформином не оказывает значимого влияния на гистологию печени при НАЖБП и не рекомендована как метод специфической терапии НАСГ у взрослых [446; 458]. Однако по другим данным применение метформина в течение 12 месяцев у пациентов с НАЖБП без СД в дозе 2 г в день ассоциировалось с нормализацией аминотрансфераз и снижением содержания жира в печени [459]. Пиоглитазон существенно улучшает показатели стеатоза и воспаления у пациентов с НАЖБП [460]. Мета анализ отдает предпочтение тиазолидиндионам в лечении НАЖБП по сравнению с метформином [461; 462].

Положительный эффект при НАЖБП отмечен при применении орлистата, антагонистов рецепторов ангиотензина II (лосартан, телмисартан) и статинов (аторвастатин: розувастатин), которые замедляют и уменьшают фиброз печени и положительно влияют на биохимические показатели.

Препараты Омега-3, 6, 9-полиненасыщенных жирных кислот показаны только при наличии гипертриглицеридемии у пациентов с НАСГ. Витамин Е в дозе 400 мг/сут улучшает гистологическую картину у пациентов с НАСГ без сопутствующего сахарного диабета и, таким образом, может быть включен в комплексную терапию только данной группы пациентов.

Препараты УДХК в комплексной терапии НАЖБП в настоящее время показаны исключительно при сопутствующем холестазе, поскольку в многочисленных исследованиях продемонстрировали отсутствие влияния на стеатоз и воспаление в печени [446; 458].

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) — заболевание, развивающееся при наличии патологического рефлюкса желудочного содержимого в пищевод, приводящего к развитию патологических симптомов, таких как изжога, регургитация, а также к повреждению слизистой оболочки пищевода и формированию различных осложнений (пищевод Барретта, аденокарцинома пищевода). Симптомы ГЭРБ представляют одну из наиболее частых причин обращения пациентов. Так, распространенность ГЭРБ в Москве — 23,6%, в России (МЭГРЕ) — 13,3% (11,3–14,3%) [463].

ГЭРБ — это мультифакторная патология. В формировании заболевания большое значение имеют анатомические особенности строения и функционирования нижнего пищеводного сфинктера (НПС). Из анатомических факторов наиболее важным является транзиторная релаксация НПС, а из модифицируемых факторов риска — наличие у пациента избыточной массы тела/ ожирения. Так, симптомы ГЭРБ выявляются у 72% пациентов с ожирением [464].

Мета анализ эпидемиологических исследований о взаимосвязи ожирения и ГЭРБ показал, что наличие избыточной массы тела и ожирения ассоциировалось с появлением типичных жалоб, характерных для ГЭРБ (ОР — 1,43; 95% ДИ — 1,158–1,774 и ОР — 1,94; 95% ДИ — 1,468–2,566 соответственно), развитием эрозивного эзофагита и аденокарциномы пищевода [465].

Ведущими причинами высокой частоты развития ГЭРБ у пациентов с ожирением являются [465;466]:

Традиционная стандартная терапия ГЭРБ (ингибиторы протонной помпы (ИПП), антациды) у больных с сопутствующим ожирением часто бывает недостаточно эффективной: нередко у таких пациентов регистрируют «ночные кислотные прорывы», быстрый рецидив заболевания, неадекватную регенерацию эрозивных повреждений пищевода, прогрессирующее течение ГЭРБ [464].

Это связано с тем, у пациентов с сопутствующим ожирением назначение ИПП/антацидов не влияет на первопричину заболевания — нарушение запирательной функции НПС, замедление моторно-эвакуаторной функции желудка и двенадцатиперстной кишки, поэтому при лечении больных ГЭРБ, страдающих ожирением, показано обязательное назначение прокинетических препаратов [467; 468]. Помимо этого, обязательным компонентом терапии должно являться воздействие на массу тела. Снижение ИМТ приводит к достоверной клинической, эндоскопической и гистологической ремиссии у больных с ГЭРБ, страдающих абдоминальным ожирением [464].

Изначально понятие «метаболический синдром» было предложено для выделения кластера лиц, имеющих повышенный риск развития сердечно-сосудистых заболеваний и СД 2-го типа.

В отличие от определения и критериев диагностики ожирения, в настоящее время существует как минимум семь альтернативных определений и критериев диагностики метаболического синдрома (WHO — World Health Organization; EGIR — European Group for the Study of Insulin Resistance; NCEP-ATP III — National Cholesterol Education Program-Adult Treatment Panel III; AACE — American Association of Clinical Endocrinologists; IDF — International Diabetes Federation; Международного института метаболического синдрома, «Рекомендации по диагностике и лечению метаболического синдрома ВНОК», согласованное определение (Harmonizing the metabolic syndrome: a joint interim statement, JIS) IDF (Международной диабетической федерации), NHLBI (Национального института сердца, легких и крови), ВОЗ (Всемирной организации здравоохранения), IAS (Международного общества атеросклероза) и IASO (Международной ассоциации по изучению ожирения) 2009 года) [469–472]. Также отсутствуют какие-либо прогностические данные, касающиеся преимуществ различных критериев постановки диагноза метаболического синдрома.

В этой связи становится очевидным, что во врачебном сообществе отсутствуют единые критерии для кластера симптомов, ассоциируемых с метаболическим синдромом.

При этом сильное влияние на критерии его диагностики оказывают этнические особенности.

Все критерии диагностики метаболического синдрома предполагают наличие трех его компонентов. Фактически речь идет о различных вариантах сочетания ожирения, повышенного АД, повышения уровня ЛПНП, триглицеридов, снижения ЛПВП, нарушений углеводного обмена.

Так как во всех определениях метаболического синдрома основным критерием, без которого невозможно отнесение пациента к этой группе, считается ожирение (за исключением IDF, в котором к нему добавляется повышение АД), то становится очевидным, что фактически речь идет о вариантах сочетания повышенного АД, повышения уровня ЛПНП, триглицеридов, снижения ЛПВП, нарушений углеводного обмена (все они относятся к дополнительным критериям метаболического синдрома) на фоне центрального (абдоминального) ожирения. Практически это означает, что без ожирения нет метаболического синдрома.

Как и ожирение, метаболический синдром характеризуется увеличением массы висцерального жира, снижением чувствительности периферических тканей к инсулину и гиперинсулинемией, развитием нарушений углеводного, липидного, пуринового обмена, артериальной гипертонией, микроальбуминурией, повышением уровня фибриногена, высокочувствительного СРБ, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-18, фактора некроза опухоли, лептина и снижением уровня адипонектина. То есть оба состояния имеют абсолютно схожие патогенетические механизмы и клинические проявления.

В настоящее время также оспаривается мнение о том, что метаболический синдром является полезной клинической концепцией, поскольку убедительно не доказано, что он что-то добавляет к прогностической силе своих отдельных факторов [473; 474]. Однако наличие метаболического синдрома в ряде рекомендаций считается фактором, повышающим суммарный риск сердечно-сосудистых осложнений, поэтому целесообразно определить его критерии для РФ. В настоящее время нет оснований рекомендовать выставлять «метаболический синдром» в качестве самостоятельного диагноза. В диагнозе целесообразно формулировать наличие тех компонентов, которые характеризуют конкретную нозологию — АГ, дислипидемия, абдоминальное ожирение. При этом ожирение по МКБ Х является диагнозом хронического заболевания, для предупреждения осложнений которого необходимо лечить, прежде всего, само ожирение. Очевидно, что ожирение становится терапевтической, а не только эндокринной патологией.

Ожирение является одним из наиболее серьезных факторов риска развития и прогрессирования ОА [475]. В первую очередь это относится к первичному ОА коленных суставов, при котором выявлена четкая зависимость между уровнем ИМТ и риском ОА.

Многочисленные исследования (Фремингеймское, Чиндфорское, Балтиморское) [475–477], а также исследования, проведенные в других странах [480; 481], продемонстрировали взаимосвязь между ожирением (ИМТ >30) и наличием рентгенографических признаков ОА коленных суставов.

Согласно данным информационного центра Medical Research Council’s Epidemiology Resource Centre Southampton University (Англия), риск ОА коленных суставов прогрессивно увеличивается с повышением ИМТ [482]. В возрасте 45 лет и старше у людей с ИМТ >30 кг/м² риск развития ОА коленных суставов был в 4 раза выше, а с ИМТ 36 кг/м² и больше —в 14 раз выше, чем у людей, имеющих нормальный ИМТ. Ожирение было связано как с симптоматическим ОА, так и с ОА без клинических проявлений, но с рентгенологическими изменениями. Двойное контролируемое исследование F. Cicuttini [483] показало, что увеличение массы тела на каждый килограмм увеличивает риск появления рентгенологических признаков ОА коленных и карпометакарпальных суставов.

При варусном положении коленного сустава ожирение способствует перенесению оси тяжести тела и выраженному поражению медиальных тибиофеморальных сочленений.

Проспективные исследования [484; 485] показали, что повышенная масса тела способствует прогрессированию рентгенологических проявлений ОА коленных суставов, при этом влияние высокого ИМТ на заболеваемость ОА выше, чем на прогрессирование ОА [486; 487].

Существует ассоциация ожирения не только с риском ОА коленных суставов, но и с поражением суставов кистей, тазобедренных суставов, а также другой патологии скелетномышечной системы [488–490]. Вероятность развития туннельного синдрома кисти у лиц с повышенной массой тела в 2 раза выше, чем у людей со средней массой тела, при этом у женщин туннельный синдром развивался в 3 раза чаще, чем у мужчин [491]. Также выявлено, что у лиц с ожирением риск развития синдрома сдавления вращающей манжеты плеча значительно выше, чем в общей популяции. В исследовании «случай–контроль» [492], охватившем 311 пациентов, подвергавшихся оперативному лечению по поводу синдрома сдавления вращательной манжеты плеча, было установлено, что риск развития данного синдрома у людей с повышенной массой тела выше на 25%, при умеренном ожирении — на 80–120% и на 300% выше у лиц с ИМТ >35 кг/м². В датском исследовании [493], включившем 29 424 близнецов, установлена взаимосвязь между хронической и рецидивирующей болью в спине и ожирением. Данные литературы, отражающие связь между ожирением и ОА тазобедренных суставов, неоднозначны. Ряд исследователей выявили четкую взаимосвязь между ИМТ и риском ОА тазобедренных суставов, другие ее не обнаружили [494]. Увеличение ИМТ на 5 кг/м² увеличивало риск оперативного вмешательства на крупных суставах на 66% у мужчин и на 35% у женщин.

Жировая ткань не является пассивным накопителем энергии, она представляет собой активный метаболический и эндокринный орган, продуцирующий гормональные и биологически активные вещества. Особого рассмотрения заслуживают лептин и адипонектин, которые воздействуют на хрящевую, костную ткани и на сосудистую стенку [494-496]. Лептин, резистин и адипонектин обнаружены в синовиальной жидкости пациентов с ОА. Ожирение и ОА связывает порочный круг: ожирение является фактором риска ОА и многих других заболеваний, связанных с метаболическими нарушениями, а нарушения функции и ограничения нетрудоспособности, как правило, сопровождающие ОА, в свою очередь также приводят к увеличению ИМТ, индуцируют развитие диабета и кардиоваскулярных болезней [497–502].

Согласно рекомендациям, лечение ОА должно проводиться с учетом факторов риска: общих факторов риска — возраста, коморбидности (ожирения, сердечно-сосудистых заболеваний и т.д.), уровня интенсивности боли и функциональной недостаточности, наличия или отсутствия признаков воспаления, локализации и выраженности структурных изменений. Оптимальное лечение ОА должно включать комбинацию нефармакологических и фармакологических методов лечения. [502–504].

Терапия клинических проявлений ОА у больных с ожирением и другими метаболическими заболеваниями (АГ, ИБС и т.д. или их высоким риском) должна быть тщательно продумана врачом. При формировании схемы лечения большое внимание следует уделять немедикаментозным методам лечения — ЛФК, мероприятий, направленных на снижение ИМТ, организации режима труда и отдыха. На протяжении всего курса лечения необходим жесткий контроль уровня АД, ЭКГ. В настоящее время все более значимое место в терапии ОА занимают симптоматические препараты с возможным структурно-модифицирующим действием (SYSODOA). К ним относят глюкозамин (ГА) и хондроитин сульфат (ХС), диацериин, препараты гиалуроновой кислоты для внутрисуставных инъекций и экстракты авокадо и сои. Механизм лечебного действия ХС и ГА при ОА связан с их способностью подавлять катаболические (дегенеративные) и активировать анаболические (восстановительные) процессы в хрящевой ткани, оказывать собственное противовоспалительное и обезболивающее действие [505].

Группа пациентов пожилого (60–74 лет) и старческого (75 лет и старше) возраста гетерогенна по своему функциональному физическому и когнитивному статусу. Несмотря на то, что с возрастом распространенность ожирения увеличивается [506] и имеется достаточно оснований, чтобы считать снижение массы тела важной мерой профилактики сердечно-сосудистых, эндокринных и других заболеваний, существует ряд факторов, которые значительно затрудняют перенос стратегий коррекции повышенной массы тела, в том числе доказавших свою эффективность у людей среднего возраста, на пациентов пожилого и старческого возраста.

Во-первых, для пожилого возраста характерно развитие саркопенического ожирения с уменьшением мышечной массы [507]. Саркопения лежит в основе развития старческой астении — ведущего гериатрического синдрома, ассоциированного с утратой самостоятельности и развитием функциональной зависимости пациентов. Риск возникновения старческой астении особенно отчетливо увеличивается после 75 лет.

Регулярные физические нагрузки являются важным компонентом коррекции ожирения в любом возрасте, при этом у пожилых людей физическая активность за счет поддержания мышечной массы и силы способна отдалить развитие старческой астении и/или замедлить ее прогрессирование.

Во-вторых, эпидемиологические данные позволяют предполагать, что критерии необходимости снижения веса в пожилом и старческом возрасте могут отличаться от таковых у людей среднего возраста. Так, в отличие от людей среднего возраста, у пожилых повышение ИМТ до 25–29,9 кг/м² по сравнению с более низкими значениями ассоциировано со снижением, а не повышением риска смерти [508]. Более того, у пожилых пациентов более высокая масса тела ассоциирована с большей минеральной плотностью кости, меньшим риском остеопороза и перелома бедренной кости, а снижение массы тела ассоциировано со снижением костной массы [509].

В-третьих, в клинических исследованиях по коррекции ожирения с включением людей пожилого возраста внимание, как правило, уделялось риску сахарного диабета, сердечно-сосудистых осложнений, но не сохранению функциональной активности. При этом у лиц старческого возраста (75 лет и старше) любая потеря веса (намеренная или нет) может иметь потенциально опасные последствия в виде развития и/или прогрессирования саркопении, мальнутриции, потери костной массы и повышения смертности [508]. Для этой группы пациентов не рекомендуется снижение массы тела при ИМТ 25–29,9 кг/м² [510].

Для пациентов пожилого возраста важным является сохранение или наращивание мышечной массы, поддержание физической активности. Физические нагрузки должны включать упражнения для гибкости, растяжки, баланса и выносливости. В рационе питания важное значение имеет достаточное потребление белка (не менее 1,0 г/кг веса), прием витамина D [511-512].

Злокачественные новообразования (ЗНО) являются второй по значимости причиной смерти в Европе после сердечно-сосудистых заболеваний. Для оценки ожирения в плане риска малигнизации решающим является как ИМТ, так и соотношение ОТ/ОБ. Абдоминальное ожирение чаще сопровождается риском развития ЗНО. Повышенный риск злокачественных новообразований вызван изменениями в гормональном статусе. Существует несколько моделей, доказывающих это, но ключевую роль играют стероидные гормоны. Адипокины висцеральной жировой ткани увеличивают активность ароматазы в жировой ткани, особенно при высоком ИМТ, что приводит к росту числа циркулирующих и местных эстрогенов [513]. При раке молочной железы происходило 10-кратное увеличение уровня локальных эстрогенов, что доказывает связь «опухоль–адипоциты». МС с гиперинсулинемией приводит к повышению продукции и уровня инсулиноподобного фактора роста-1, который оказывает митогенное действие и потенцирует действие эстрогенов на рецепторы. Гиперинсулинемия также приводит к снижению уровня СССГ, что в свою очередь ведет к повышению свободных стероидных гормонов (так при ИМТ >30 число свободных эстрогенов и тестостерона увеличивается в 2–3 раза). Повышение секреции лептина, коррелирующее с числом адипоцитов, приводит к увеличению лептиновых рецепторов в ткани молочной железы (в 92% случаев рака молочной железы) и низкой выживаемости этой категории пациентов. Фреймингемское исследование показало повышенный риск рака молочной железы у женщин, страдающих ожирением. Был установлен относительный риск (ОР) 1,8% для класса с ожирением III. Аналогично проведенное американское исследование (495477 женщин) подтвердило результаты Фреймингемского исследования, выявило связь между висцеральным ожирением и размером опухоли, вовлечением лимфатических узлов и смертностью. Также была продемонстрирована зависимость между ожирением и раком эндометрия. Более одной трети эндометриоидных карцином можно связать с ожирением. ОР у женщин с ИМТ более 30 по сравнению с нормальным весом выше на 4,5%. В отличие от рака молочной железы рак эндометрия, ассоциированного с ожирением, встречается преимущественно у женщин в возрасте до 50 лет. Также доказана связь рака яичников и шейки матки с ожирением, хотя и менее выраженная. Малигнизация аденоматозных полипов толстой кишки на сегодняшний день считается доказанной, выявлена более низкая скорость апоптоза в слизистой оболочке кишки. Этот результат позволяет сделать предположение, что инсулин способен ускорять процесс малигнизации путем ингибирования апоптоза. В крупном исследовании Calle et al/USA [514] на протяжении 16 лет наблюдалось более 900 тыс. пациентов изначально без опухолей. В течение этого периода были зарегистрированы 57 145 случаев смерти от рака. При ожирении III смертность от ЗНО увеличилась на 52% у мужчин (ОР = 1,52) и 62% у женщин (ОР = 1,62). 14% и 20% всех смертей от рака у мужчин и женщин соответственно могут быть связаны с избыточным весом или ожирением (Рис. 6).

Ожирение может рассматриваться не только как фактор риска развития опухолей и отягчающий критерий в лечении (хирургия, химиотерапия и радиотерапия), но и как отрицательный прогностический фактор при уже диагностированных ЗНО.

Ожирение имеет черты психосоматического заболевания, в патогенезе и клинической картине которого сочетаются и взаимодействуют биологические и психологические факторы и симптомы [516].

Большинство лиц с ожирением не страдает конкретными расстройствами личности (психопатиями), однако им присущи некоторые личностные особенности. Важнейшая из них — алекситимия, т.е. сниженная способность распознавать и называть собственные чувства, в сочетании с ограниченной способностью к воображению. Пациентам с ожирением присущи также импульсивность, непредсказуемость поведения, пассивность, зависимость, раздражительность, ранимость, инфантильность, эмоциональная неустойчивость, эксцентричность, истероидность, тревожно-фобические и психоастенические черты. Неудачи со снижением массы тела усугубляют свойственную лицам с ожирением низкую самооценку, ощущение собственной несостоятельности, низкую самоэффективность (уверенность в своей способности что-либо изменить), замыкая «порочный круг» усилением депрессии и тревоги. Характерными особенностями мышления и восприятия, общими и для ожирения, и для тревожно-депрессивных расстройств, являются ригидность, склонность к «застреванию» в эмоциях, «черно-белое»

мышление (по принципу «все или ничего»), катастрофизация (ожидание наихудшего из 107 всех вариантов событий), склонность к необоснованным обобщениям («У меня никогда ничего не получается»), плохая переносимость неопределенности и ожидания [517].

Кроме того, существуют эпидемиологические и клинические ассоциации между тревожно-депрессивными расстройствами и ожирением. Некоторые категории пациентов имеют повышенный риск формирования или выявления нарушений психики. К ним относятся женщины, пациенты с морбидным ожирением, а также пациенты, которые активно обращаются к врачу для снижения массы тела [518; 519].

При морбидном ожирении частота субклинических и клинически значимых тревоги и депрессии достоверно выше, чем в популяции: хотя бы одно психопатологическое расстройство имеет более половины лиц с ИМТ > 40 [520].

Во многих случаях депрессия и тревога предшествуют развитию ожирения, а степень выраженности психических симптомов коррелирует с антропометрическими и биохимическими нарушениями, свойственными ожирению [521]. Депрессия, тревога и ожирение оказывают друг на друга взаимонегативное влияние [522]. Эта связь обусловлена многими факторами, в первую очередь — общностью некоторых звеньев центральной регуляции приема пищи и настроения.

Дисфункция моноаминергической (серотонин, норадреналин, дофамин) передачи нервного сигнала в ЦНС, лежащая в основе депрессивных и тревожных расстройств, играет роль и в патогенезе ожирения. Серотонин ускоряет насыщение, влияет на аппетит и выбор макронутриентов, подавляя желание потреблять углеводы и жиры; возможно, он опосредует некоторые из эффектов лептина на снижение массы тела. Дефицит серотонина при депрессии повышает влечение к углеводам, прием которых уменьшает вегетативные симптомы депрессии, но и увеличивает вес. Норадреналин модулирует прием пищи, влияя на нейропептид Y и лептин. Стимуляция дофаминовых рецепторов сопровождается не только снижением объема и числа приемов пищи, но и прямым влиянием на расход энергии [523].

Также возможные психологические механизмы связи ожирения и психических расстройств включают стигматизацию лиц с ожирением, развитие у них низкой самооценки, негативного отношения к образу «я» и последующей тревоги и депрессии [524]. Пациенты с ожирением очень часто подвергаются стигматизации со стороны общества [525]. У детей с ожирением подвергавшихся насмешкам по поводу внешнего вида, отмечается достоверное повышение частоты дисморфофобии и депрессии [526].

Симптомы тревоги и депрессии у тучных лиц нарастают параллельно увеличению психосоциальных проблем. Психопатологический дистресс выявляется у 26% лиц с ожирением и ухудшает качество жизни достоверно больше, чем сопутствующие ожирению соматические заболевания. Психотравмирующие события детства в 4,6 раза повышают риск ожирения во взрослом возрасте [527].

Значение психосоматических нарушений для ведения пациентов с ожирением неоспоримо. Наличие депрессии и тревоги ухудшает комплаентность пациентов с ожирением в рамках программы коррекции массы тела.

Таким образом, необходим целостный психосоматический подход к ведению пациентов с ожирением, сочетающий медицинские программы коррекции массы тела с психотерапией, направленной на устранение психологических проблем, послуживших причиной развития ожирения или возникших на его фоне [529].

При наличии клинически явной депрессии или тревоги целесообразно начинать с лечения соответствующих расстройств и лишь затем приступать к собственно программе коррекции массы тела. При менее выраженных или стертых симптомах депрессии у пациента с ожирением показано назначение СИОЗС в сочетании с психотерапией, так как препараты этой группы через серотониновые и норадреналиновые системы одновременно влияют как на потребление пищи, так и на психоэмоциональное состояние пациентов с ожирением [530; 531].

Комплексное ведение ожирения как заболевания

Для эффективного ведения заболевания необходим мультидисциплинарный подход. Это означает участие разных работников системы здравоохранения [532]: терапевта и врача общей практики, которые должны вести большинство больных ожирением, специалистов разных областей, в зависимости от особенностей пациента с ожирением и проблем с его лечением, специально обученных медицинских сестер для тщательного динамического наблюдения за больным на фоне пожизненной терапии.

Безусловно, основная медицинская помощь оказывается во время посещения врача в первичном звене здравоохранения (поликлинике или стационаре). Однако целесообразно использовать и другие методы оказания медицинской помощи, например, телефонные интервью и более сложные телемедицинские мероприятия (включая видеоконференции и консультации). Телефонные контакты эффективно способны существенно повысить приверженность пациентов к лечению и эффективны для коррекции поведения пациента.

За счет более частых контактов они также способствуют более своевременному и оперативному решению проблем пациента.