Клинические рекомендации (протоколы диагностики и лечения) по детской эндокринологии составлены согласно типовому макету клинических рекомендаций, утвержденному на совещании главных внештатных эндокринологов Министерства здравоохранения Российской Федерации 15 марта 2013 г. Данные клинические рекомендации разработаны ведущими специалистами в области детской эндокринологии, неоднократно обсуждены на заседаниях профильной комиссии по детской эндокринологии Министерства здравоохранения РФ, на совещаниях всех региональных главных эндокринологов России, на IX Всероссийской научно-практической конференции детских эндокринологов (22—23 июня 2013 г., Архангельск), на конференции детских эндокринологов совместно с педиатрами (12—13 декабря 2013 г., Москва), на X Всероссийской научно-практической конференции детских эндокринологов (24—25 мая 2014 г., Петергоф) и утверждены на заседании профильной комиссии по детской эндокринологии Всероссийского общества эндокринологов 27 мая 2014 г. в рамках Всероссийского съезда эндокринологов (Москва).

Клинические рекомендации основаны на анализе отечественных и зарубежных консенсусов, посвященных ведению детей с эндокринными заболеваниями, на анализе доказательной базы методов диагностики и лечения, на обобщенных данных мировых и отечественных публикаций, а также личном опыте ведущих детских эндокринологов России.

Эндокринология развивается стремительно, особенно в области понимания молекулярных механизмов болезней и внедрения новых технических методов в диагностику и лечение. Это обусловливает необходимость ежегодного внесения дополнений, а иногда — изменений в клинические рекомендации, что и планируется делать сообществом детских эндокринологов.

Клинические рекомендации имеют своей целью максимальную помощь врачу на всех этапах ведения ребенка (от первичного звена до ведущих клиник федерального значения): диагностика, назначение адекватного лечения, составление плана реабилитации. Большое внимание уделено также возможности и необходимости профилактики эндокринных заболеваний.

Считаю инициативу Министерства здравоохранения РФ в создании клинических рекомендаций очень полезной и необходимой для улучшения качества эндокринологической помощи детям.

Дедов И. И., академик РАН, директор ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России, вице-президент РАН, президент Российской ассоциации эндокринологов, главный внештатный специалист-эндокринолог Минздрава России

Петеркова В. А., член-корреспондент РАМН, директор Института детской эндокринологии ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России, главный внештатный детский специалист-эндокринолог Минздрава России

Андрианова Е. А., к. м. н., ведущий научный сотрудник Института детской эндокринологии ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России

Безлепкина О. Б., д. м. н., заместитель директора ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России по научно-лечебной работе

Васюкова О. В., к. м. н., старший научный сотрудник Института детской эндокринологии ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России

Волеводз Н. Н., д. м. н., заместитель директора Института детской эндокринологии ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России

Емельянов А. О., к. м. н., ведущий научный сотрудник Института детской эндокринологии ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России

Зильберман Л. И., к. м. н., ведущий научный сотрудник Института детской эндокринологии ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России

Калинченко Н. Ю., к. м. н., ведущий научный сотрудник Института детской эндокринологии ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России

Карева М. А., к. м. н., заведующая отделением опухолей Института детской эндокринологии ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России

Кураева Т. Л., д. м. н., заведующая отделением сахарного диабета у детей Института детской эндокринологии ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России

Меликян М. А., к. м. н., научный сотрудник Института детской эндокринологии ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России

Нагаева Е. В., к. м. н., ведущий научный сотрудник, руководитель Центра роста Института детской эндокринологии ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России

Орлова Е. М., к. м. н., старший научный сотрудник Института детской эндокринологии ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России

Панкратова М. С., к. м. н., старший научный сотрудник Института детской эндокринологии ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России

Петряйкина Е. Е., д. м. н., заместитель главного врача Морозовской ДГКБ г. Москвы, главный внештатный детский специалист-эндокринолог г. Москвы

Стребкова Н. А., к. м. н., ведущий научный сотрудник Института детской эндокринологии ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России

Чикулаева О. А., к. м. н., заместитель директора Института детской эндокринологии ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России по лечебной работе

АД — артериальное давление

АПФ — ангиотензин-превращающий фермент

ГПН — уровень глюкозы в плазме натощак

ДКА — диабетический кетоацидоз

НГН — нарушенная гликемия натощак

НТГ — нарушение толерантности к глюкозе

ОГТТ — оральный тест на толерантность к глюкозе

РКИ — рандомизированные клинические исследования

СД — сахарный диабет

СД1 — сахарный диабет типа 1

СКФ — скорость клубочковой фильтрации

ЦНС — центральная нервная система

ЧСС — частота сердечных сокращений

ЭКГ — электрокардиография

CGMS — система длительного мониторирования глюкозы (continuous glucose monitoring system)

HLA — антигены главного комплекса гистосовместимости человека (human leukocyte antigens)

MODY — юношеский диабет взрослого типа (maturity-onset diabetes of the young)

Доказательной базой для рекомендаций являются публикации, вошедшие в Кохрейновскую библиотеку, базы данных EMBASE и MEDLINE. Глубина поиска составила 5 лет.

Доказательной базой для рекомендаций являются публикации, вошедшие в Кохрейновскую библиотеку, базы данных EMBASE и MEDLINE. Глубина поиска составила 5 лет.

Таблицы доказательств заполнялись членами рабочей группы.

Рекомендуемая надлежащая практика базируется на клиническом опыте членов рабочей группы по разработке рекомендаций.

Анализ стоимости не проводился, и публикации по фармакоэкономике не анализировались.

Настоящие рекомендации в предварительной версии были рецензированы независимыми экспертами, которых попросили прокомментировать прежде всего то, насколько интерпретация доказательств, лежащих в основе рекомендаций, доступна для понимания.

Получены комментарии со стороны врачей первичного звена и участковых педиатров в отношении доходчивости изложения рекомендаций и оценки важности рекомендаций как рабочего инструмента повседневной практики.

Последние изменения в настоящих рекомендациях были в предварительной версии представлены для дискуссии на Конгрессе эндокринологов 20—22 мая 2013 г. (Москва), на конференциях детских эндокринологов 22—23 июня 2013 г. (Архангельск) и 5—6 сентября 2013 г. (Сочи). Предварительная версия выставлена для широкого обсуждения на сайте ФГБУ ЭНЦ, для того чтобы лица, не участвующие в конгрессе и конференциях, имели возможность принять участие в обсуждении и совершенствовании рекомендаций.

Проект рекомендаций будет рецензирован также независимыми экспертами, которых попросили прокомментировать прежде всего доходчивость и точность интерпретации доказательной базы, лежащей в основе рекомендаций.

Для окончательной редакции и контроля качества рекомендации будут повторно проанализированы членами рабочей группы с целью удостовериться, что все замечания и комментарии экспертов приняты во внимание, риск систематических ошибок при разработке рекомендаций сведен к минимуму.

Сила рекомендаций (А—E) приводится при изложении текста рекомендаций.

Сахарный диабет (СД) — этиологически неоднородная группа метаболических заболеваний, которые характеризуются хронической гипергликемией, обусловленной нарушениями секреции или действия инсулина либо сочетанием этих нарушений. При СД отмечаются нарушения углеводного, жирового и белкового обмена, которые обусловлены нарушением действия инсулина на ткани-мишени.

Диагностика СД основывается на изменениях уровня глюкозы в плазме и наличии или отсутствии характерных симптомов (E) (табл. 3).

^а Для капиллярной цельной крови ≥ 11,1 ммоль/л, для венозной цельной крови ≥ 10,0 ммоль/л.

^б ≥ 6,3 ммоль/л как для венозной, так и для капиллярной цельной крови.

При наличии кетоновых тел в крови и моче показана срочная терапия. При отсутствии явных симптомов СД или наличии легкой симптоматики случайно выявленная гипергликемия или гипергликемия, обнаруживаемая в условиях стресса (инфекционного, травматического и пр.), может быть транзиторной. Рекомендовано наблюдение.

ОГТТ не проводится в тех случаях, когда случайное исследование уровня глюкозы плазмы в течение дня или после еды подтверждает диагноз СД.

Диагностические критерии при исследовании уровня глюкозы в плазме натощак (ГПН):

Диагностические критерии результатов ОГТТ (уровень глюкозы в плазме через 2 ч после нагрузки глюкозой [ГП2]):

НТГ и НГН рассматривают как промежуточные стадии между нормальным углеводным обменом и сахарным диабетом (E).

Классификация сахарного диабета приведена в табл. 4.

Возможность других типов СД у ребенка необходимо рассматривать при наличии:

Сахарный диабет типа 1 (СД1) — аутоиммунное заболевание, развивающееся у генетически предрасположенных к нему лиц, при котором хронически протекающий лимфоцитарный инсулит приводит к опосредованной T-лимфоцитами деструкции бета-клеток с последующим развитием абсолютной инсулиновой недостаточности со склонностью к развитию кетоацидоза.

СД1 — многофакторное, полигенно наследуемое заболевание. Риск развития СД1 в различных случаях см. табл. 5.

В течении СД1 выделяют следующие фазы:

Доклинический диабет может длиться месяцы или годы.

Клиника сахарного диабета варьирует от неургентных проявлений до тяжелой дегидратации, диабетического кетоацидоза вплоть до развития коматозного состояния (E). Клинические проявления сахарного диабета приведены в табл. 6.

Диабетический кетоацидоз без лечения приводит к смерти. Больные нуждаются в немедленном лечении и оказании специализированной помощи (E).

Наблюдается после начала лечения инсулином примерно у 80% детей, продолжительность составляет от нескольких недель до полугода, редко — год и дольше. Фаза ремиссии сахарного диабета является временной и не означает излечения (E).

Гипергликемия — главный лабораторный признак СД. Нормальные показатели уровня глюкозы в капиллярной крови:

Глюкозурия. В норме у здорового человека глюкоза в моче отсутствует. Глюкозурия при нормальном уровне глюкозы в крови может означать следующее:

Кетоны. Определяют уровни ацетоацетата в моче и β-оксибутирата в крови. Уровень β-оксибутирата в крови выше 0,5 ммоль/л является повышенным.

Кетонурия при нормальном уровне глюкозы в крови может наблюдаться в следующих случаях:

Уровень гликированного гемоглобина отражает состояние углеводного обмена в течение последних трех месяцев. Оценка уровня HbA_1c используется для подтверждения диагноза СД и оценки степени компенсации углеводного обмена у больных СД, получающих лечение. Нормальный уровень HbA_1c составляет 4—6%, HbA₁ — 5—7,8%.

Аутоантитела к антигенам бета-клеток (ICA, GADA, IAA, IA2) — иммунологические маркеры аутоиммунного инсулита.

С-пептид — маркер остаточной секреции инсулина.

Помощь детям с СД1 осуществляется на амбулаторном и стационарном уровнях.

Лечение СД1 у детей складывается из следующих основных факторов:

Цели лечения детей и подростков с СД1:

В России у детей и подростков применяются только препараты человеческого генно-инженерного инсулина и аналоги инсулина (табл. 7).

^а Для доз 0,2—0,4 ЕД/кг 50% максимальный эффект наступает в интервале от 3—4 до 14 ч после введения.

^б При дозе 0,4 ЕД/кг — 20 ч.

Другие препараты человеческого инсулина — короткого действия (Биосулин Р, Инсуран Р, Ринсулин Р, Росинсулин Р) и средней продолжительности действия (Инсуран НПХ, Биосулин Н, Ринсулин НПХ, Росинсулин С) у детей и подростков не исследованы. Смешанные человеческие инсулины не используются в педиатрической практике.

Инсулины короткого действия (простой инсулин) вводятся за 20—30 мин до еды.

Аналоги ультракороткого действия (Хумалог, НовоРапид и Апидра) вводятся непосредственно перед приемом пищи (C), обладают сходными временными профилями действия вне зависимости от дозы (C). Применение аналогов ультракороткого действия снижает частоту гипогликемии (A, B).

Беспиковые аналоги инсулина продленного действия: Лантус вводится 1 раз в сутки, может назначаться 2 раза в сутки для обеспечения оптимального базального уровня инсулина в крови (C). При переходе на Лантус общая доза базального инсулина должна быть снижена на 20% во избежание гипогликемии (C). Левемир в большинстве случаев вводится 2 раза в сутки (A, E). При переводе с НПХ на Левемир его начальная доза не меняется (E). Наиболее важной характеристикой инсулина Лантус (A, B, C) и инсулина Левемир (A, B, C) является снижение частоты гипогликемий при их применении.

Внутривенное введение инсулина. Простой человеческий инсулин может вводиться в/в, что используется при ДКА и хирургических операциях. Ультракороткие аналоги инсулина также могут вводиться в/в (C). Эффективность ультракоротких аналогов при в/в введении не превосходит эффективности простого человеческого инсулина.

У каждого ребенка потребность в инсулине и необходимое ему соотношение инсулинов различной длительности определяются индивидуально. В первые 1—2 года заболевания потребность в инсулине в среднем составляет 0,5—0,6 ЕД/кг. Через 5 лет от начала заболевания у большинства больных потребность в инсулине повышается до 1 ЕД/кг, а в период полового созревания она может достигать 1,2—1,5 ЕД/кг.

Все дети с впервые диагностированным СД подлежат госпитализации:

Самоконтроль — регулярный контроль уровня глюкозы в плазме обученными пациентами или членами их семей, анализ полученных результатов, учет режима питания и физической активности, умение проводить самостоятельную коррекцию инсулинотерапии в зависимости от меняющихся условий:

Диабетический кетоацидоз (ДКА) — острая диабетическая декомпенсация обмена веществ, проявляющаяся резким повышением уровня глюкозы и концентрации кетоновых тел в крови, появлением их в моче и развитием метаболического ацидоза, сопровождающаяся различной степени нарушениями сознания или протекающая без них и требующая экстренной госпитализации больного.

Биохимические критерии ДКА:

Степень тяжести ДКА определяется степенью ацидоза:

Диагноз ДКА основывается на клинической картине, жалобах, наличии гипергликемии, глюкозурии и кетонурии. Основные лабораторные показатели при развитии ДКА представлены в табл. 8.

↑ — повышено; ↓ — снижено; N — нормальное значение; КФК — креатинфосфокиназа; АсАТ — аспартатаминотрансфераза.

Лечение при тяжелом ДКА должно проводиться в центрах, где имеется возможность оценки и мониторинга симптомов, неврологического статуса и лабораторных показателей (C, E). Ежечасно регистрируются пульс, частота дыхания, АД, определяется неврологический статус; проводится мониторинг ЭКГ. Ведется протокол наблюдения (в который заносятся результаты всех измерений содержания глюкозы в крови или плазме, кетоновых тел, электролитов, кальция, фосфата, креатинина в сыворотке, pH и газового состава артериальной крови, глюкозы и кетоновых тел в моче, объем вводимой жидкости, вид инфузионного раствора, способ и продолжительность инфузии, потери жидкости (диурез) и доза инсулина). В начале лечения лабораторные показатели определяют каждые 1—3 ч, в дальнейшем реже.

Лечение ДКА включает: регидратацию, введение инсулина, устранение электролитных нарушений, борьбу с ацидозом с помощью введения бикарбонатов, общие мероприятия, лечение состояний, вызвавших ДКА.

Регидратацию проводят 0,9% раствором NaCl для восстановления периферического кровообращения (E), но не гипотоническим раствором. Начинать введение жидкости следует до начала инсулинотерапии. Регидратация у детей с ДКА должна проводиться более медленно и осторожно, чем в других случаях.

Инсулинотерапия. Введение инсулина начинают спустя 1—2 ч после начала регидратации (E, C). Используются малые дозы в/в вводимого инсулина (A) короткого действия. Начальная доза — 0,1 ЕД/кг/ч (можно развести 50 ЕД инсулина в 50 мл физиологического раствора, тогда 1 ЕД = 1 мл). 50 мл смеси пропускают струйно через систему для в/в инфузий с целью абсорбции инсулина на стенках системы. Доза инсулина сохраняется на уровне 0,1 ЕД/кг/ч, по меньшей мере, до выхода больного из ДКА (pH выше 7,3, уровень бикарбонатов больше 15 ммоль/л или нормализация анионной разницы) (B). При быстром снижении уровня глюкозы в плазме и нормализации метаболического ацидоза доза инсулина может быть снижена до 0,05 ЕД/кг/ч или менее. У маленьких детей начальная доза может составлять 0,05 ЕД/кг/ч, а при тяжелой сопутствующей гнойной инфекции — увеличиваться до 0,2 ЕД/кг/ч.

При нормализации кислотно-щелочного состояния переходят на п/к введение инсулина каждые 2 ч. При отсутствии кетоза на 2—3-и сутки больного переводят на введение инсулина короткого действия 5—6 раз в сутки, а затем на обычную комбинированную инсулинотерапию.

Восстановление уровня калия. Заместительная терапия необходима вне зависимости от концентрации калия в сыворотке (A). Заместительная терапия калием основывается на данных его определения в сыворотке и продолжается в течение всего периода в/в введения жидкостей (E).

Борьба с ацидозом. Бикарбонаты используются только в случае тяжелого ацидоза (pH крови ниже 7,0), который грозит подавлением внешнего дыхания (при pH ниже 6,8), при проведении комплекса реанимационных мероприятий.

Мониторинг состояния больного. Содержание глюкозы в капиллярной крови определяется каждый час. Каждые 2—4 ч проводится определение в венозной крови уровня глюкозы, электролитов, мочевины, газового состава крови.

Осложнения терапии ДКА: отек мозга, неадекватная регидратация, гипогликемия, гипокалиемия, гиперхлоремический ацидоз.

Инсулиновая помпа — мобильное электронное устройство, постоянно носимое пациентом, весом 65—100 г. В ней используется только один вид инсулина, в основном быстродействующие аналоги инсулина, который подается в двух режимах — базисном и болюсном.

Преимущества инсулиновых помп:

Показания к использованию помповой терапии:

Помпу можно применять при любой длительности СД, в том числе в дебюте заболевания (A). В большинстве случаев перевод на помповую инсулинотерапию следует осуществлять не ранее чем через 6 мес после манифестации СД, после того как пациенты и их родители овладеют навыками управления диабетом и приобретут определенный опыт (E).

Противопоказания для перевода на помповую инсулинотерапию:

Условия перевода на помповую терапию:

Условия прекращения помповой терапии (E):

Успех ведения пациентов в амбулаторных условиях определяется не только адекватностью подобранной инсулинотерапии, но и опытом навыков самоконтроля в домашних условиях (E). В первые 3—6 мес после манифестации диабета требуется достаточно частый контакт с детским эндокринологом поликлиники, в дальнейшем — 1 раз в 1— 3 мес в зависимости от течения заболевания и появления сложностей в ведении пациента; для детей первых лет жизни контакт с эндокринологом также должен быть более частым.

В основные задачи эндокринолога на амбулаторном приеме входит:

Öåëåâûå ïîêàçàòåëè óãëåâîäíîãî îáìåíà

В табл. 9 представлены адаптированные по возрасту показатели углеводного обмена, принятые в России.

УГК — уровень глюкозы крови.

Для подбора оптимальной инсулинотерапии применяется также система продолжительного глюкозного мониторинга — CGMS, которая фиксирует уровень глюкозы в крови каждые 5 мин на протяжении 3 сут.

Для каждого ребенка должны быть индивидуально определены целевые показатели уровня глюкозы. Целевые показатели должны быть повышены у детей с рецидивирующими гипогликемиями или нечувствительностью к надвигающейся гипогликемии.

Гипогликемия — наиболее частое острое осложнение СД1, состояние, при котором уровень глюкозы в крови опасно низок:

Причины гипогликемий:

Патогенез:

Клиническая картина гипогликемических состояний связана с энергетическим голоданием клеток ЦНС.

Нейрогликопенические симптомы:

Автономные симптомы:

Степени тяжести гипогликемических состояний

1 степень — легкая: потливость, дрожь, сердцебиение, беспокойство, нечеткость зрения, чувство голода, утомляемость, головная боль.

2 степень — средняя: нарушение координации, неразборчивая речь, сонливость, заторможенность, агрессия.

3 степень — тяжелая: судороги, кома.

Гипогликемическая кома возникает, если вовремя не принять меры к купированию тяжелого гипогликемического состояния (табл. 10).

Необходим более частый и тщательный контроль уровня глюкозы в крови и кетонов в крови/моче.

Лечение интеркуррентного заболевания проводится так же, как у детей без СД.

Заболевания, протекающие с рвотой и диареей, сопровождаются снижением уровня глюкозы в крови. Для профилактики гипогликемий в этих случаях необходимо снизить дозы инсулинов короткого и пролонгированного действия на 20—50%; больному дают легкую, богатую углеводами пищу, соки.

При развитии гипергликемии и кетоза необходима коррекция инсулинотерапии (табл. 11).

У пациентов на помповой инсулинотерапии базальная доза инсулина может быть временно увеличена на 20—50—100% до снижения уровня глюкозы и исчезновения кетонов в крови.

Показания для госпитализации ребенка с интеркуррентными заболеваниями:

Детям с СД1 различные хирургические вмешательства могут проводиться только в медицинских учреждениях, имеющих опыт лечения детей с данным заболеванием.

Дети с СД1, которые нуждаются в хирургической помощи, должны:

Оперативные вмешательства у детей с СД должны осуществляться в плановом порядке, предпочтительнее утром. Вечером накануне операции необходимо несколько раз измерить уровень глюкозы в крови, особенно перед основными приемами пищи, перед перекусами и перед сном; необходимо также определить содержание кетоновых тел в моче. Как правило, инсулин пролонгированного действия перед ужином (или перед сном) вводится в обычной дозе, сохраняется второй ужин.

В случае если операция запланирована на утро, обычную утреннюю дозу инсулина не вводят. В/в введение жидкости и инсулина в день операции должно быть начато в ранние утренние часы.

Если операция запланирована на послеполуденное время, утром следует сделать инъекцию инсулина короткого (или ультракороткого) действия в дозе, составляющей 1/3 обычной утренней дозы, и дать ребенку легкий завтрак. Прием жидкостей разрешается вплоть до 4 ч перед анестезией. В/в инфузия жидкости и инсулина должна быть начата в 12.00.

При проведении неотложного хирургического вмешательства в/в введение жидкости и инсулина должно быть начато немедленно.

При проведении малых хирургических процедур, которые выполняются натощак, в обычную схему инсулинотерапии при необходимости вносятся изменения: например, введение утренней дозы инсулина откладывается до окончания процедуры.

Внутривенное введение 5% или 10% раствора глюкозы с раствором хлорида калия концентрацией 20 ммоль/л (при условии, что у ребенка нет гиперкалиемии) должно осуществляться в постоянном режиме, обеспечивая ребенку необходимый уровень жидкости и электролитов. Простой инсулин короткого действия вводится (1 ЕД/мл) в 0,9% растворе хлорида натрия в/в капельно. Инфузия инсулина начинается из расчета 0,025 ЕД/кг/ч (если состояние ребенка крайне неудовлетворительно, доза составляет 0,05 ЕД/кг/ч) и при необходимости корректируется по показаниям гликемии. Уровень глюкозы крови в ходе операции должен составлять 5—12 ммоль/л; при его снижении менее чем до 5 ммоль/л проводится дополнительное в/в введение раствора глюкозы.

Скорость в/в инфузии глюкозы зависит от ОЦК, функции сердечно-сосудистой системы, возраста пациента и других факторов. Измерение уровня глюкозы крови должно проводиться каждый час в предоперационном периоде, каждые 30 мин во время операции вплоть до окончания действия наркоза, в послеоперационном периоде — каждый час на протяжении первых 4 ч, а затем каждые 2 ч.

В/в введение инсулина прекращается при снижении уровня глюкозы в крови менее чем до 3 ммоль/л.

Инфузия раствора хлорида калия диктует необходимость постоянного контроля уровней электролитов в плазме. Если уровень глюкозы крови постоянно превышает 15 ммоль/л, 5% или 10% раствор глюкозы заменяют 0,9% раствором хлорида натрия.

В/в инфузия должна продолжаться до тех пор, пока ребенок не начнет самостоятельно есть или пить. Обычное п/к введение инсулина возобновляется перед первым самостоятельным приемом пищи. Окончательно в/в инфузия прекращается 1 ч спустя.

Если после возобновления п/к введения инсулина у ребенка сохраняется гипергликемия, рекомендуется одно из следующих действий:

Специфическими осложнениями СД в детском и подростковом возрасте являются микрососудистые нарушения: диабетическая ретинопатия, диабетическая нефропатия, диабетическая нейропатия.

Факторы риска осложнений:

Патогенез специфических осложнений СД сложен: нарушения микроциркуляции, свертывающей и фибринолитической систем крови, систем антиоксидантной защиты, обмена белковых компонентов сосудистой стенки и проницаемости сосудов.

Начало скринирования ВСЕХ осложнений сахарного диабета должно проводиться у заболевших:

Диабетическая ретинопатия — специфическое поражение сетчатки глаза и ее сосудов, характеризующееся образованием экссудативных очагов, ретинальными и преретинальными кровоизлияниями, ростом новообразованных сосудов, тракционной отслойкой сетчатки, развитием рубеозной глаукомы.

Хроническая гипергликемия активирует процессы неферментативного гликозилирования белков, полиоловый путь метаболизма глюкозы и прямую глюкозотоксичность.

Начальные изменения сетчатки (ангиопатия): нечеткость границ диска зрительного нерва, умеренное расширение вен, единичные геморрагии и микроаневризмы.

I стадия, непролиферативная: единичные микроаневризмы, точечные кровоизлияния, твердые экссудаты обычно в парамакулярной зоне. Возможен парамакулярный отек.

II стадия, препролиферативная: множество экссудатов, включая влажные, и крупных ретинальных геморрагий, сосудистые аномалии (резкое расширение капилляров в парамакулярной области, множество микроаневризм).

III стадия, пролиферативная (у детей редко): кровоизлияния ретинальные, преретинальные и в стекловидное тело, рост новообразованных сосудов в области диска зрительного нерва и других участков сетчатки. При прогрессировании — разрастание фиброзной ткани в зонах преретинальных кровоизлияний с еще более быстрым ростом новообразованных сосудов, с образованием витреоретинальных тяжей и тракционной отслойкой сетчатки. Возможны развитие вторичной глаукомы и резкая потеря зрения.

Основными методами выявления диабетической ретинопатии являются исследование глазного дна путем фотографирования с архивированием полученных данных или путем проведения офтальмоскопии только при условии расширенного зрачка.

Алгоритм диагностики диабетической ретинопатии — см. рис. 1.

Показания к проведению лазерной коагуляции сетчатки

Абсолютные:

Диабетическая нефропатия, или собственно диабетический гломерулосклероз, — поражение сосудов клубочков и канальцев почек с вовлечением артериол, проявляющееся протеинурией, артериальной гипертензией и прогрессирующей почечной недостаточностью, терминальная стадия которой может развиться много лет спустя, так что потребуется проведение гемодиализа или трансплантации почки.

I стадия гиперфункции почек: функциональные изменения в дебюте СД отмечаются практически у всех больных — увеличение размера почек, клубочковая гиперфильтрация, возможна альбуминурия, обратимые при хорошем контроле гликемии.

II стадия начальных структурных изменений почек: через 1,5—2,5 года от начала СД у большинства больных выявляются утолщение базальной мембраны капилляров, расширение мезангиального матрикса. СКФ остается повышенной или соответствует норме. В анализах мочи — нормоальбуминурия.

III стадия начинающейся нефропатии: развивается через 5 лет и более — нарастание морфологических изменений, сохранение гиперфильтрации, появление микроальбуминурии. АД имеет тенденцию к повышению.

IV стадия выраженной нефропатии: развивается через 10—15 лет, первое проявление — протеинурия, с дальнейшим неизбежным снижением функции почек, быстрым нарастанием артериальной гипертензии, с прогрессированием до гломерулосклероза.

V стадия хронической почечной недостаточности: диффузный или узелковый гломерулосклероз.

Первые три стадии являются доклиническими. Диагноз диабетической нефропатии устанавливается только на III стадии (появление микроальбуминурии).

Основным методом скрининга диабетической нефропатии является тест на микроальбуминурию в утренней или суточной моче после исключения всех причин ложноположительного повышения уровня данного показателя.

Возможными причинами микроальбуминурии могут быть инфекция мочевыводящих путей, ортостатическая протеинурия, выраженная декомпенсация углеводного обмена с кетозом, проведение обследования на фоне физической нагрузки или на фоне интеркуррентного заболевания с фебрильной температурой.

Окончательное подтверждение диагноза — только на фоне компенсации или субкомпенсации углеводного обмена.

Алгоритм диагностики диабетической нефропатии — см. рис. 2.

Лечение: назначают ингибиторы АПФ — только при наличии двух и более положительных результатов теста на микроальбуминурию за последние 3—6 мес.

Скрининг проводится при наличии специфических нейропатических жалоб. Используются следующие методы:

Окончательное подтверждение диагноза — только на фоне компенсации или субкомпенсации углеводного обмена.

Алгоритм диагностики диабетической нейропатии — см. рис. 3.

АД — артериальное давление

АТФ — аденозинтрифосфат

ГГНС — гипергликемический гиперосмолярный некетотический синдром

ГТФ — гуанозинтрифосфат

ДК — диабетическая кома

ДКА — диабетический кетоацидоз

ЖКТ — желудочно-кишечный тракт

КЩС — кислотно-щелочное состояние

ОГМ — отек головного мозга

ОЦК — объем циркулирующей крови

СД — сахарный диабет

СД1 — сахарный диабет типа 1

СД2 — сахарный диабет типа 2

СКФ — скорость клубочковой фильтрации

ЧСС — частота сердечных сокращений

ШКГ — шкала комы Глазго

ЭКГ — электрокардиограмма

NAD — никотинамидадениндинуклеотид

Доказательной базой для рекомендаций являются публикации, вошедшие в Кохрейновскую библиотеку, базы данных EMBASE и MEDLINE. Глубина поиска составила 5 лет.

При отборе публикаций, как потенциальных источников доказательств, использованная в каждом исследовании методология изучается с целью убедиться в ее валидности. Результат изучения влияет на уровень доказательств, присваиваемый публикации, что в свою очередь влияет на силу вытекающих из нее рекомендаций.

На процессе оценки, несомненно, может сказываться и субъективный фактор. Для минимизации потенциальных ошибок каждое исследование оценивалось независимо, т. е. по меньшей мере двумя членами рабочей группы. Какие-либо различия в оценках обсуждались уже всей группой в полном составе.

Таблицы доказательств заполнялись членами рабочей группы.

Рекомендуемая надлежащая практика базируется на клиническом опыте членов рабочей группы по разработке рекомендаций.

Анализ стоимости не проводился, и публикации по фармакоэкономике не анализировались.

Настоящие рекомендации в предварительной версии были рецензированы независимыми экспертами, которых попросили прокомментировать прежде всего то, насколько интерпретация доказательств, лежащих в основе рекомендаций, доступна для понимания.

Получены комментарии со стороны врачей первичного звена и участковых педиатров в отношении доходчивости изложения рекомендаций и оценки важности рекомендаций как рабочего инструмента повседневной практики.

Предварительная версия будет также направлена рецензенту, не имеющему медицинского образования, для получения комментариев с точки зрения пациентов.

Последние изменения в настоящих рекомендациях были в предварительной версии представлены для дискуссии на Конгрессе эндокринологов 20—22 мая 2013 г. (Москва), на конференции детских эндокринологов 22—23 июня 2013 г. (Архангельск). Предварительная версия выставлена для широкого обсуждения на сайте ЭНЦ, для того чтобы лица, не участвующие в конгрессе и конференциях, имели возможность принять участие в обсуждении и совершенствовании рекомендаций.

Для окончательной редакции и контроля качества рекомендации будут повторно проанализированы членами рабочей группы с целью удостовериться, что все замечания и комментарии экспертов приняты во внимание, риск систематических ошибок при разработке рекомендаций сведен к минимуму.

Сила рекомендаций (А—E, I—III) приводится при изложении текста рекомендаций.

К острым осложнениям с высоким риском развития критического состояния при сахарном диабете (СД) относятся диабетический кетоацидоз (ДКА) и диабетическая кома (ДК), а также гипогликемия и гипогликемическая кома. Гипергликемический гиперосмолярный некетотический синдром (ГГНС) и лактатацидоз в детском и подростковом возрасте встречаются крайне редко, хотя состояние гиперосмолярности играет большую роль в развитии ДК у детей и подростков. Несмотря на современные достижения в области ведения больных сахарным диабетом типа 1 (СД1), ДКА остается основной причиной госпитализации, инвалидизации и смерти детей и подростков с СД1.

ДКА является следствием абсолютного дефицита инсулина или состояний, связанных с относительным дефицитом инсулина при сочетанном повышении уровней контринсулярных гормонов: катехоламинов, глюкагона, кортизола и гормона роста. Абсолютный дефицит инсулина развивается при манифестации СД1, а также если больному СД1 умышленно или непреднамеренно не вводят инсулин, особенно инсулин длительного действия при болюсно-базисном режиме терапии. Если при СД1 используется помповое введение инсулина, при прекращении по каким-либо причинам доставки инсулина может быстро развиться ДКА.

Вторичный дефицит инсулина может возникнуть при повышении концентрации контринсулярных гормонов в ответ на стресс при различных сопутствующих состояниях, таких как сепсис, травма или нарушение работы ЖКТ с диареей и рвотой.

ДК — крайне тяжелая форма ДКА, с высоким риском летального исхода, если по каким-то причинам лечение ДКА задерживается или во время лечения развивается отек головного мозга (ОГМ). По литературным данным, 21—100% смертности при ДКА и 10—25% случаев инвалидизации при развитии ДКА у детей и подростков с СД1 в мире — следствие ОГМ. Также именно ОГМ является основной причиной смерти и инвалидизации детей и подростков при развитии тяжелой гипогликемии и гипогликемической комы.

Данные рекомендации посвящены ведению детей и подростков с СД при развитии ДКА и ДК, являющихся острыми осложнениями заболевания.

ДКА — это острое осложнение СД, которое при отсутствии адекватного лечения может привести к коме и смерти.

ДКА представляет собой сложную последовательность взаимосвязанных событий. Комбинация низкого уровня инсулина и высокого уровня контринсулярных гормонов в результате усиления катаболизма с повышением секреции глюкозы печенью (гликогенолиз, глюконеогенез) и почками (глюкозурия), снижение периферической утилизации глюкозы, приводящее к гипергликемии и гиперосмолярности, повышение липолиза и кетогенеза в конечном счете приводят к кетонемии и метаболическому ацидозу, которые являются диагностическими метаболическими признаками ДКА. Уровень глюкозы плазмы, превышающий почечный порог (примерно 10 ммоль/л, или 180 мг%, хотя и у здоровых людей, и у больных СД этот показатель очень индивидуален), и гиперкетонемия являются причиной осмотического диуреза, дегидратации с потерей электролитов, которая часто усугубляется наличием рвоты. Эти изменения метаболизма стимулируют гиперпродукцию стрессорных гормонов, являющихся контринсулярными, что усиливает инсулинорезистентность и, как следствие, гипергликемию и гиперкетонемию. Если этот замкнутый круг не прерывается введением экзогенного инсулина, восполнением дефицита жидкости и электролитов, опасные для жизни дегидратация и метаболический ацидоз будут усиливаться. ДКА может осложняться развитием лактатацидоза вследствие нарушения микроциркуляции в тканях или септического процесса.

Первичный фактор развития ДКА — относительная недостаточность инсулина; это не означает полного его отсутствия, скорее речь идет о внезапном и неожиданном возрастании потребности в этом гормоне. Причинами могут быть инфекция, травма, эмоциональный стресс на фоне имеющегося СД. Другой причиной ДКА при СД являются погрешности в инсулинотерапии.

При дефиците инсулина снижается утилизация глюкозы периферическими тканями, в основном мышечной и жировой. В увеличении уровня глюкозы плазмы играет роль и глюконеогенез. Когда уровень гликемии превышает почечный порог, развивается глюкозурия и возникает осмотический диурез. Это лежит в основе полиурии — первого симптома СД, известного еще в древности. Потеря воды и электролитов с мочой, не компенсируемая их поступлением в организм, приводит к дегидратации и гемоконцентрации (сгущению крови), что в свою очередь приводит к недостаточности периферического кровообращения из-за резкого падения ОЦК (шоку). Одна из характерных особенностей шока при ДКА — это артериальная гипотония, приводящая к снижению почечного кровотока (иногда вплоть до полной анурии). Генерализованная аноксия тканей, приводящая к смещению метаболизма в сторону анаэробного гликолиза, обуславливает повышение концентрации лактата в крови.

Как аэробный, так и анаэробный процесс превращения глюкозы протекают одинаково вплоть до образования пирувата. Энергетический баланс также одинаков: две молекулы АТФ на одну молекулу глюкозы. При анаэробных условиях образующийся NADH⁺ (восстановленная форма) окисляется вновь до NAD⁺ при дальнейшем превращении пирувата в лактат, что не сопровождается образованием дополнительных молекул АТФ.

В аэробных условиях NADH⁺ окисляется в дыхательной цепи, давая 3 молекулы АТФ, что означает 6 молекул АТФ на одну молекулу глюкозы. Образовавшийся NAD⁺ вновь восстанавливается при окислительном декарбоксилировании пирувата, превращающего его в ацетил- КоА, а восстановленная форма кофермента снова подвергается окислению в дыхательной цепи, давая еще 6 молекул АТФ. Дальнейшее превращение 2 молекул ацетил-КоА в цикле Кребса дает 2 молекулы ГТФ, эквивалентные 2 молекулам АТФ. При работе дегидрогеназ цикла Кребса образуются одна молекула FADH2 (что при окислении дает 4 молекулы АТФ на одну молекулу глюкозы) и 3 молекулы NADH⁺ (что при окислении дает 18 молекул АТФ на одну молекулу глюкозы). Таким образом, в аэробных условиях в итоге образуется 38 молекул АТФ на одну молекулу глюкозы по сравнению с синтезом двух молекул АТФ в анаэробных условиях. Величина энергии, освобождающейся в аэробных процессах, более чем в 10 раз превышает величину энергии, освобождающейся в анаэробных условиях.

При ДКА концентрация ацетона в крови превышает концентрацию ацетоуксусной кислоты в 2—4 раза. Соотношение между уровнями β-оксимасляной и ацетоуксусной кислот значительно колеблется и может достигать 3:1—5:1.

Развивающаяся кетонемия имеет два основных следствия:

Дефицит инсулина и нарушение утилизации глюкозы приводит к снижению синтеза белка, вследствие чего начинает преобладать его распад, прежде всего в чувствительных к инсулину тканях, особенно в мышцах. Этот процесс сопровождается потерями азота, а также выходом ионов К⁺ и других внутриклеточных ионов в кровь с последующей экскрецией К⁺ почками.

Дефицит инсулина сказывается на функциях клеток не только из-за обмена белков, но и из-за других эффектов. Прогрессирующая потеря воды приводит к внутриклеточной дегидратации, которая способствует катаболическим процессам и диффузии электролитов во внеклеточную жидкость. Пока продолжается выделение мочи, существует опасность дальнейшей потери организмом К⁺, что может угрожать жизни. Несмотря на дегидратацию, у больных довольно длительное время могут сохраняться нормальное артериальное давление (АД) и достаточный объем выделяемой мочи, пока потери жидкости не станут критическими, что сопровождается резким снижением уровня почечного кровотока и СКФ.

При тяжелом ДКА больные люди и экспериментальные животные приобретают резистентность к инсулину. Лечение ДКА даже низкими дозами инсулина приводит к тому, что его концентрация в крови в 4— 15 раз превышает норму. Инсулинорезистентность в данных условиях вызывается целым рядом процессов, в том числе высоким уровнем свободных жирных кислот в крови, высокими концентрациями физиологических антагонистов инсулина (глюкокортикоидов, глюкагона, катехоламинов, гормона роста), наличием ацидоза. Катберт и Альберти (Сuthbert & Alberti) на основании экспериментов у крыс с тяжелым ДКА пришли к заключению, что основной причиной инсулинорезистентности в этих условиях служат ионы водорода. Они обосновали этот вывод, опираясь на следующие факты: исчезновение инсулинорезистентности при введении бикарбоната натрия и появление инсулинорезистентности у здоровых крыс при воспроизведении у них ацидоза с помощью хлорида аммония. Ацидоз препятствует действию инсулина, нарушая взаимодействие гормона с рецепторами на плазматической мембране, а также угнетая гликолиз на этапе фосфофруктокиназы.

Бикарбонат натрия использовался в этих исследованиях в качестве экспериментального соединения. С его помощью нельзя устранить все метаболические нарушения и нарушения водно-электролитного баланса при ДКА, спорно его применение и в качестве дополнительного средства лечения.

Описанные выше нарушения обмена веществ, если они не устраняются введением экзогенного инсулина, восполнением потерь жидкостей и электролитов, приводят к опасной для жизни дегидратации и метаболическому ацидозу.

На рис. 1 представлена общая схема всех рассмотренных изменений при ДКА.

По преобладающим симптомам можно выделить 3 варианта течения ДКА: абдоминальный; кардиоваскулярный; с преобладанием церебральных нарушений.

Абдоминальный синдром в период развития ДКА характеризуется клиникой острого поражения органов брюшной полости. Развитие синдрома, как правило, протекает бурно и нередко служит поводом для госпитализации с ошибочным диагнозом «острый живот». При этом кроме типичных симптомов начинающегося коматозного состояния отмечаются тошнота, рвота, боли в животе, напряжение мышц передней брюшной стенки. Эти симптомы чаще наблюдаются в начале развития ДКА.

При кардиоваскулярном синдроме на первый план выступают симптомы нарушения деятельности сердечно-сосудистой системы в виде острой сердечно-сосудистой недостаточности. Как правило, дети поступают в приемное отделение в очень тяжелом состоянии (тяжелый ДКА или ДК). Отмечаются одышка, снижение АД, резкая тахикардия, крепитирующие хрипы в легких, некоторые дети жалуются на боли в области сердца.

Коматозные состояния с преимущественно церебральными нарушениями обычно встречаются при сочетании острого диабетического кетоацидоза с выраженной гиперосмолярностью. Наличие последней можно заподозрить при уровне глюкозы плазмы выше 25—28 ммоль/л. Характерны резкое угнетение сознания или психомоторное возбуждение на фоне дезориентации больного, возможны менингеальный синдром, судороги, гипертермия.

Значительно реже встречается гиперлактацидемическая (молочнокислая) кома, обусловленная лактатацидозом. В чистом виде молочнокислая кома у детей практически не встречается (известны единичные случаи). Скорее можно говорить о преобладании лактатацидоза. На начальных этапах лактатацидоза дети жалуются на боли в области сердца, за грудиной, в мышцах рук и ног, что проявляется общим беспокойством ребенка на фоне резко выраженного токсического дыхания. Кожные покровы приобретают землисто-серый оттенок. Метаболические нарушения характеризуются умеренной гипергликемией, слабым кетозом, но резко выраженным метаболическим ацидозом, обусловленным, главным образом, значительным повышением уровня молочной кислоты (лактата) в сыворотке (эксцесс-лактат синдром).

Тактика оказания помощи при СД1 определяется степенью декомпенсации заболевания. Для определения степени декомпенсации СД1 необходимо оценить: жалобы — полидипсия, полиурия, поллакиурия, похудание, полифагия или анорексия, тошнота, рвота, боли в животе; данные физикального осмотра — состояние сознания (сомнолентность, сопор, кома), рефлексы (кожные, брюшные, сухожильные, патологические), наличие менингеальных и очаговых неврологических симптомов, степень дегидратации (сухость кожи и слизистых, тургор тканей, истощение подкожной жировой клетчатки), наличие запаха ацетона изо рта, одышки, сердечно-сосудистых нарушений, абдоминальных симптомов, увеличения печени; лабораторные данные — показатели КЩС, уровень глюкозы плазмы, гематокрит, уровень ацетона в моче и в крови. Кроме того, необходимы ЭКГ, биохимический анализ крови с определением уровней общего белка, мочевины, креатинина, холестерина, билирубина, натрия, калия, кальция, фосфора, активности аминотрансфераз.

ДКА в своем развитии делится на три стадии (степени тяжести). В основе этого деления в отечественной практике лежит степень нарушения сознания: I степень — сомнолентность (сонливость); II степень — сопор; III степень — собственно кома. Иногда I и II степень ДКА называют прекоматозным состоянием.

Отмечается достаточно убедительная корреляция между степенью нарушения сознания и глубиной ацидоза. В СССР и Российской Федерации широко применяемый в западных странах показатель — уровень бикарбоната (HCO₃^–) — для мониторинга тяжести больных с неотложными состояниями, в т. ч. при СД1, не применялся и не применяется. Широкое распространение получил показатель дефицита оснований (BE), который столь ж полноценно, как и уровень бикарбоната, отражает тяжесть состояния при ДКА (табл. 2).

Классификация ДКА и ДК, предложенная в 1980 г. М. И. Мартыновой, полностью согласуется с современным делением ДКА по тяжести ацидоза согласно консенсусу Международного общества по изучению сахарного диабета у детей и подростков (ISPAD, International Society for Pediatric and Adolescent Diabetes) от 2009 г. ДК по М. И. Мартыновой — это не кома в неврологическом понимании; таким образом делается попытка перенести акцент на изменения неврологического статуса больного как основной критерий при оценке тяжести состояния, риска развития ОГМ и адекватности терапии, поскольку шкала комы Глазго (ШКГ) при мониторинге состояния больных ДКА до настоящего времени широко не применяется.

Соответственно тяжести ДКА при развитии ДК нарастают и другие симптомы. При ДК 1 степени (ДКА слабой степени по критериям ISPAD) наблюдаются сонливость, тахипноэ, гипорефлексия, мышечная гипотония, тахикардия, тошнота, рвота, боли в животе, запах ацетона изо рта, полиурия, поллакиурия. При ДК 2 степени (ДКА средней степени тяжести по критериям ISPAD) — сопор, глубокое шумное дыхание (токсическая одышка Куссмауля), выраженные гипорефлексия и мышечная гипотония, значительная тахикардия, приглушение тонов сердца, артериальная гипотония, многократная рвота, боли в животе, симулирующие «острый живот», запах ацетона в выдыхаемом воздухе, ощущаемый на расстоянии. Полиурия на этой стадии может отсутствовать из-за быстро развивающейся дегидратации.

При ДК 3 степени (тяжелый ДКА по критериям ISPAD, кома по ШКГ) сознание отсутствует; наблюдаются арефлексия, коллапс, частый нитевидный пульс, резкая дегидратация, «мраморность» или серая окраска кожи, цианоз, пастозность и отеки голеней, рвота цвета кофейной гущи, олигоанурия, глубокое шумное дыхание (дыхание Куссмауля) или периодическое дыхание (дыхание Чейна—Стокса).

При молочнокислом варианте ДК могут преобладать резкие боли в области грудной клетки, сердце, мышцах, животе. Отмечается быстрое появление и нарастание одышки, кетоз отсутствует или выражен слабо, гипергликемия умеренная (до 15—17 ммоль/л).

Для сочетания ДК с гиперосмолярностью характерны выраженная дегидратация, возбуждение, гиперрефлексия, гипертермия, очаговая неврологическая симптоматика, патологические рефлексы, судороги, гипергликемия с уровнем глюкозы выше 30 ммоль/л; возможны повышение уровней натрия и мочевины в сыворотке, глюкозурия, кетоз, ацидоз.

Следует помнить, что частой причиной развития ДК является острое инфекционное заболевание. Кроме того, на фоне тяжелого метаболического стресса, которым является коматозное состояние, нередко развиваются инфекции различной этиологии и локализации. Своевременные диагностика и лечение инфекции — важный фактор в комплексе проводимых мероприятий.

При первичном осмотре больного с ДКА следует определить степень нарушения жизненно важных функций (кровообращения, внешнего дыхания) и при необходимости обеспечить адекватную поддержку дыхания и сердечной деятельности.

ДКА характеризуется глубоким дефицитом воды и электролитов как внутри клетки, так и во внеклеточной среде. Уровень потерь продемонстрирован в табл. 3, где приведены обобщенные литературные данные. В каждом конкретном случае действительные потери могут быть меньше или больше, чем значения, представленные в таблице.

Упрощенно количество вводимой при ДКА жидкости рассчитывается так: при весе ребенка менее 10 кг — 4 мл/кг/ч; при весе ребенка 11— 20 кг — 40 мл + 2 мл/кг/ч на каждый килограмм между 11 и 20 кг веса; при весе ребенка более 20 кг — 60 мл + 1 мл/кг/ч на каждый килограмм более 20 кг.

Выраженность специфических симптомов при ДКА индивидуальна и вариабельна, зависит от продолжительности и тяжести течения заболевания, предшествовавшего развитию критического состояния, от того, насколько сохранилась возможность приема воды и электролитов внутрь, от характера съеденного и выпитого до развития ДКА. Потребление напитков, содержащих большое количество углеводов (сок, сахаросодержащие безалкогольные напитки), усугубляет гипергликемию.

Клинические признаки ДКА и ДК — дегидратация; учащенное, глубокое, шумное дыхание (дыхание Куссмауля); тошнота, рвота, боли в животе, имитирующие симптоматику «острого живота»; прогрессирующее нарушение сознания вплоть до его потери; лейкоцитоз со сдвигом лейкоцитарной формулы влево; неспецифическое повышение активности сывороточной амилазы; лихорадка (только при присоединении инфекции).

Биохимическими критериями при диагностике ДКА являются следующие параметры: гипергликемия (уровень глюкозы плазмы более 11 ммоль/л (или 200 мг%); pH венозной крови менее 7,3 или уровень бикарбоната менее 15 ммоль/л. В российской клинической практике традиционно определяют капиллярные показатели pH и BE. Выявляется кетонемия и/или кетонурия. При небольшом повышении уровня глюкозы плазмы, но наличии кетоацидоза регистрируется редко встречающийся «эугликемический кетоацидоз». В мировой диабетологии степени тяжести ДКА принято выделять по степени ацидоза: легкий (венозный pH менее 7,3 или уровень бикарбоната менее 15 ммоль/л); умеренный (pH менее 7,2 или уровень бикарбоната менее 10 ммоль/л); тяжелый (pH менее 7,1 или уровень бикарбоната менее 5 ммоль/л).

ГГНС крайне редко встречается при СД1 (чаще при СД2) и развивается при уровне глюкозы в плазме более 33,3 ммоль/л (600 мг%), нормальном или близком к норме pH (более 7,3), уровне бикарбоната более 15 ммоль/л, незначительном уровне ацетона в крови и моче (либо при отсутствии кетонурии и кетонемии), повышении эффективной осмолярности сыворотки более чем до 320 мОсм/кг при развитии ступора или комы. Гораздо чаще наблюдается ДКА с гиперосмолярным компонентом. У взрослых при ГГНС возможен легкий или умеренный ацидоз, а у детей — тяжелая гипергликемия при ДКА с развитием гипернатриемии, что требует индивидуального подхода к лечению каждого пациента.

При первичном обследовании ребенка с ДКА необходимо подтвердить диагноз и определить причины развития ДКА, оценить наличие признаков инфекции. Ребенка обязательно взвешивают, чтобы рассчитывать в дальнейшем дозы вводимых препаратов и растворов для инфузии. Необходимо также клинически оценить степень дегидратации. Существуют косвенные признаки, позволяющие выявить 5% дегидратацию, а также ацидоз у детей до 7 лет. Это удлинение времени заполнения капилляров (в норме примерно 1,5—2 с или менее), снижение тургора кожи или неэластичная кожа, гипервентиляция.

Степень нарушения сознания при ДКА и ДК оценивается по шкале комы Глазго (ШКГ). При нарушении сознания следует оценить проходимость дыхательных путей, опорожнить желудок посредством назогастральной аспирации для профилактики аспирационной пневмонии. Катетеризация мочевого пузыря обычно не требуется, но проводится, если ребенок без сознания или не может опорожнить мочевой пузырь по потребности (дети до 3 лет, частичный парез сфинктеров из-за гипокалиемии и др.). Пациентам с тяжелым нарушением кровообращения или в состоянии шока назначается кислородотерапия.

Берут образец крови для лабораторных исследований: общий развернутый клинический анализ крови, уровень глюкозы в сыворотке или плазме, все показатели КЩС, уровни электролитов — калия, натрия, кальция, уровни мочевины и креатинина, осмолярность. Обязательно проводят исследование мочи на кетоны, но лучше определять уровень β-оксимасляной кислоты в крови. Желательно определить также уровни фосфора, магния, HbA_1c в крови. Из инструментальных исследований проводят электрокардиографию (ЭКГ) — в т. ч. для дополнительной оценки калиевого статуса.

Уровни кетонов в крови предпочтительно определять, поскольку это позволяет в дальнейшем следить за эффективностью лечения по снижению уровня β-оксимасляной кислоты в крови, в то время как кетонурия может сохраняться даже после ликвидации ацидоза. Следует также учитывать, что лейкоцитоз в ответ на стресс характерен для ДКА, связан с кетозом и не обязательно является признаком инфекции. Если же при общем анализе крови обнаружены и другие признаки инфекции, кроме лейкоцитоза, особенно при наличии фибрилитета, необходимо взять посевы крови, мочи и мазки из носа и зева для дальнейшей адекватной антибиотикотерапии.

Дополнительный риск развития ОГМ во время лечения имеют пациенты с тяжелым ДКА согласно метаболическим показателям (тяжелый ацидоз, низкий pCO₂, высокий уровень мочевины в крови), длительной симптоматикой СД, предшествовавшей развитию ДКА, выраженными нарушениями кровообращения и сознания, в возрасте до 5—7 лет.

При дальнейшем клинико-метаболическом наблюдении за больным, частота которого должна быть не меньше чем 1 раз в 1—2 ч на фоне интенсивной инфузионной терапии, учитываются основные показатели состояния организма: частота сердечных сокращений (ЧСС), частота дыхания (ЧД), АД; проводится неврологическое обследование, в том числе по ШКГ, с особым упором на симптомы, указывающие на развитие ОГМ: головная боль, брадикардия, повторная рвота, беспокойство, возбудимость, сонливость, недержание мочи, парез черепно-мозговых нервов, аномальные зрачковые рефлексы; оцениваются показатели КЩС, гематокрит, уровни в сыворотке электролитов (калия, натрия, кальция), магния, фосфора, мочевины, глюкозы, наличие кетонемии; учитывается в/в введение инсулина, объем введенной и выделенной жидкости. По уровню мочевины и гематокриту можно оценить, насколько выражен дефицит объема внеклеточной жидкости. В международных рекомендациях предлагается также оценить величину анионного промежутка: анионный промежуток = Na⁺_крови – (Cl^–_крови + HCO₃^–_крови), нормальный показатель составляет 12 ± 2 ммоль/л. При ДКА анионный промежуток обычно равен 20—30 ммоль/л; анионный промежуток более 35 ммоль/л предполагает наличие сопутствующего лактатацидоза. Используются также показатели скорректированный натрий = Na⁺_крови + 2 × (уровень глюкозы плазмы – 5,6)/5,6 (ммоль/л); эффективная осмолярность = 2 × (Na⁺_крови + K⁺_крови) + глюкоза (ммоль/л) (при ДКА составляет 300—350 ммоль/л). По уровню натрия в сыворотке степень снижения объема внеклеточной жидкости при ДКА определять нельзя из-за повышенного уровня глюкозы во внеклеточном пространстве, приводящего к перемещению молекул воды во внеклеточную жидкость по осмотическому градиенту, что симулирует более выраженную гипонатриемию. При ДКА понижено также содержание натрия в сыворотке на фоне гиперлипидемии. Скорректированный уровень натрия при терапии ДКА мониторируется с учетом того, что при снижении уровня глюкозы плазмы после начала адекватной в/в инфузионной терапии и инсулинотерапии концентрация натрия в сыворотке должна увеличиваться без ухудшения гипертонического статуса крови, так как если уровень натрия в сыворотке на фоне лечения ДКА не растет или продолжает снижаться, это считается возможным признаком угрозы ОГМ. Помимо оценки степени дегидратации, подсчет эффективной осмолярности может быть полезен для решения вопросов о назначении жидкости и электролитов. Расчетные показатели скорректированного натрия и эффективной осмолярности бесспорно полезны по данным зарубежных источников, но широкого применения в российской клинической практике не нашли.

«Московские» рекомендации по лечению ДКА и ДК разработаны на основании научно-практического опыта, накопленного в течение почти 50 лет работы эндокринологического отделения Морозовской детской городской клинической больницы Департамента здравоохранения Москвы. Оно является самым крупным в РФ эндокринологическим центром по лечению неотложных состояний, имеющим наибольший в России опыт лечения ДКА у детей и подростков. Ценность данных рекомендаций по сравнению с международными не только в их эффективности, но и в полной адаптированности к российской детской педиатрической практике и в доступности методики, описанной в рекомендациях, для лечения детей с ДКА во всех российских стационарах, даже с минимальным уровнем оснащенности и при отсутствии возможности экстренной консультации детского эндокринолога.

Рекомендуемая методика лечения ДКА и ДК у детей, разработанная и используемая в эндокринологическом отделении Морозовской ДГКБ, не противоречит международному консенсусу по лечению ДКА и основана не только на научно-исследовательских работах, но и на огромном клиническом опыте, исходя из которого тяжесть состояния при ДКА и ДК обусловлена в порядке убывания клинического значения:

Вспомогательными, но очень важными мерами, способствующими уменьшению эндогенной интоксикации, являются промывание желудка (при необходимости зонд оставляют на длительное время) и очистительная клизма. Обычно, если позволяет состояние больного, их проводят до начала основного лечения.

Основными лечебными мероприятиями, как и в консенсусе по ДКА, разработанном ISPAD, являются инфузионная терапия и в/в введение инсулина.

Основные цели при лечении ДКА в порядке их приоритета:

1) ликвидация дегидратации и гиповолемии.

2) ликвидация ацидоза.

3) нормализация электролитного состава крови.

4) снижение уровня глюкозы плазмы и удержание его на оптимальном (безопасном) уровне.

5) предупреждение развития осложнений или их лечение.

6) лечение сопутствующих заболеваний.

Выраженная дегидратация, гиповолемия, метаболический ацидоз и электролитные нарушения — основные факторы, определяющие тяжесть состояния больного. Гипергликемия, если уровень глюкозы не превышает 26—28 ммоль/л, не представляет непосредственной угрозы жизни больного. Поэтому следует помнить, что первоочередная цель лечения — не снижение уровня глюкозы в крови, а борьба с ацидозом, дегидратацией, нарушениями электролитного состава крови.

Оптимальный (безопасный) уровень глюкозы плазмы составляет 12—15 ммоль/л. Уровень ниже 8 ммоль/л на фоне тяжелого кетоацидоза опасен развитием гипогликемического состояния, особенно при быстром снижении уровня глюкозы (более 5 ммоль/л за час). При этом крайне высока вероятность развития ОГМ, что может привести к гибели больного.

При уровне глюкозы более 26—28 ммоль/л может развиться синдром гиперосмолярности, особенно при сопутствующей гипернатриемии и гиперазотемии. Такое состояние требует дополнительных лечебных мер.

При составлении плана инфузионной терапии следует:

1) определить суточный объем вводимой жидкости.

2) определить состав инфузионных сред.

3) составить почасовой режим введения инфузионных растворов.

4) определить способ введения инсулина: с помощью шприцевого дозатора, в инфузионной среде, микроструйное болюсное введение каждые 1—2 ч.

5) определить примерные почасовые дозы инсулина (вероятнее всего, в процессе лечения потребуется их коррекция).

6) решить вопрос о необходимости назначения дополнительных медикаментозных средств (инотропные препараты, мочегонные, гормоны, антикоагулянты, антибиотики, витамины).

Для определения суточного объема вводимой жидкости следует учитывать физиологическую потребность, дефицит жидкости (степень дегидратации), ее продолжающиеся потери.

Суточная физиологическая потребность зависит от возраста ребенка и составляет: в возрасте 1 года 120—140 мл/кг; в возрасте 2 лет — 115—125 мл/кг; в возрасте 5 лет — 90—100 мл/кг; в возрасте 10 лет — 70— 85 мл/кг; в возрасте 14 лет — 50—60 мл/кг; в возрасте 18 лет — 40— 50 мл/кг. Более универсальным является расчет по площади поверхности тела — физиологическая потребность составляет 2 л/м²/сут.

К рассчитанной физиологической потребности в зависимости от степени дегидратации добавляется по 20—50 мл/кг/сут; учитываются также продолжающиеся потери.

Основными инфузионными растворами являются кристаллоиды. Коллоидные среды применяются исключительно по показаниям.

У детей, несмотря на гипергликемию, обязательно постоянное использование глюкозосодержащих растворов в сочетании с солевыми (физиологический раствор, раствор Рингера и т. п.). Постоянное введение глюкозы необходимо для профилактики резкого снижения ее уровня в плазме и ОГМ на фоне лечения, а также в качестве антилактацидемического средства. Концентрация глюкозы в растворе зависит от уровня глюкозы в плазме: 2,5% при уровне глюкозы в плазме более 25 ммоль/л; 5% — при уровне глюкозы 14—25 ммоль/л; 7,5—10% при уровне глюкозы ниже 14 ммоль/л.

Использование у детей в начале лечения (до достижения определенного уровня глюкозы в плазме) только физиологического раствора не оправдано, так как велик риск развития гипернатриемии с синдромом гиперосмолярности и возникновения дополнительных предпосылок для развития ОГМ. В связи с тем что дети, поступающие в состоянии ДК, часто имеют исходно нормальный или даже повышенный уровень натрия в сыворотке, дополнительное введение натрия в больших количествах может быть опасным.

Следующим важным моментом является ликвидация дефицита калия, который всегда развивается при диабетическом кетоацидозе. С этой целью используется раствор хлорида калия, который добавляется в основную инфузионную среду из расчета 3—5 мэкв/кг/сут (при выраженной гипокалиемии — до 6—8 мэкв/кг/сут). Начинать введение раствора нужно уже в начале лечения (при сохраненном диурезе), но в небольшой концентрации: 0,1—0,2 мэкв/кг/ч; затем ее увеличивают до 0,3—0,5 мэкв/кг/ч. Такое раннее введение калия основано на большом клиническом опыте. У детей, находящихся в состоянии ДК, практически никогда не регистрируются исходные высокие показатели уровня калия в сыворотке. Наоборот, часто отмечается дефицит калия, или он быстро развивается на фоне проводимого лечения.

В/в введение гидрокарбоната натрия, который ранее (около 15 лет назад) использовался для коррекции метаболического ацидоза, в настоящее время не применяется и не оправдано. Эффект от его применения нестойкий и кратковременный, а побочные действия неблагоприятные (усугубление гипокалиемии, увеличение проницаемости сосудистой стенки).

Введение жидкости в течение суток проводится неравномерно. Впервые 8 ч лечения вводится примерно 50% расчетного объема, оставшиеся 50% — в течение остальных 16 ч. Такое распределение вводимой жидкости обеспечивает достаточно эффективную регидратацию. При этом отмечается хорошая переносимость лечения со стороны сердечно-сосудистой системы. При резко выраженной дегидратации и относительно устойчивой гемодинамике можно в первые 1—2 ч увеличить скорость инфузии до 5—10 мл/кг/ч. Приведенный выше расчет объема и скорости введения жидкости является примерным, составляет основу плана инфузионной терапии, и всегда необходимо проводить его коррекцию в соответствии с конкретной ситуацией при постоянном контроле уровня гемоглобина, гематокрита, почасового диуреза.

Инсулинотерапия — важнейший компонент лечения при диабетической коме. Инсулин вводится только в/в, причем рекомендуется вводить лишь препараты человеческого инсулина короткого действия или аналоги инсулина ультракороткого действия. Использовать пролонгированные препараты инсулина для лечения ДКА и ДК нельзя.

Для точного дозирования и обеспечения заданной скорости поступления инсулина в кровоток можно использовать автоматические шприцевые дозаторы. Кроме того, инсулин можно вводить болюсно в виде микроструйных инъекций каждые 1—2 ч либо добавлять его непосредственно в инфузионную среду. Важно соблюдать принцип «малых доз». Скорость введения инсулина не должна превышать 0,10—0,12 ед/кг/ч, что составляет от 1—2 до 4—6 ед/ч в зависимости от возраста ребенка и уровня глюкозы плазмы. Не следует резко увеличивать дозы инсулина, если в первые часы лечения уровень глюкозы не снижается. Гипогликемия на фоне кетоацидоза приводит к быстрому развитию ОГМ и многократно увеличивает риск гибели больного. При назначении инсулина необходимо учитывать обеспеченность каждой единицы инсулина в/в вводимой глюкозой (в пересчете на сухое вещество) — глюкозный эквивалент. Этот показатель помогает правильно подобрать концентрацию глюкозы в инфузионном растворе в зависимости от уровня глюкозы в плазме. Использование этого соотношения позволяет в процессе лечения удерживать уровень глюкозы в плазме на оптимальном уровне (12—15 ммоль/л).

В качестве иллюстрации ниже приводится табл. 4, где указаны соотношения глюкоза/инсулин.

Существенное (до 0,05—0,07 ед/кг/ч) уменьшение доз инсулина при значительном снижении уровня глюкозы плазмы возможно лишь в том случае, если практически ликвидирован ацидоз. Если ацидоз по-прежнему резко выражен, а уровень глюкозы в плазме низок, уменьшение дозы инсулина должно быть кратковременным, только на время повышения уровня глюкозы за счет введения более концентрированных растворов глюкозы. После этого следует вернуться к введению инсулина в прежних достаточно высоких дозах. Если этого не сделать, произойдет нарастание ацидоза.

Кроме основных инфузионных сред, инсулина и препаратов калия вводят ряд вспомогательных средств: гепарин, 150—200 ед/кг/сут для улучшения реологических свойств крови и предотвращения внутрисосудистого свертывания с образованием тромбов; кокарбоксилаза, до 800—1200 мг/сут; аскорбиновая кислота, до 300 мг/сут; панангин, до 40—60 мл/сут; при необходимости — препараты кальция, сульфат магния 25% — 1,0—3,0 мл (добавляется в инфузионную среду при снижении уровня глюкозы плазмы до 16 ммоль/л и ниже с целью выровнять осмотическое давление крови).

Далее в качестве примера приводится схема введения глюкозно-солевых растворов. Чаще всего чередуют два основных составных раствора.

Раствор № 1:

Раствор № 2:

При отсутствии готовых растворов, в зависимости от объема 40% раствора глюкозы, добавляемого в физиологический раствор, ее концентрация в общем составе может быть от 2,5 до 10% и более. Предпочтительнее использовать небольшие разовые объемы инфузионных растворов. Это позволяет более оперативно реагировать на изменяющуюся в процессе лечения клиническую и лабораторную ситуацию.

Рекомендуется измерять уровень глюкозы в плазме не реже чем 1 раз в час до улучшения состояния (как правило, это первые 6—8 ч лечения), а затем каждые 2—3 ч. Контроль КЩС крови и уровней электролитов проводится каждые 3—6 ч; биохимический анализ крови — каждые 6 ч (а при возникновении гипокалиемии — каждые 2—3 ч).

При угрозе ОГМ или развившемся ОГМ по жизненным показаниям необходимо назначение глюкокортикоидов: предпочтительнее дексаметазон, 0,4—0,5 мг/кг/сут, преднизолон, 1—2 мг/кг/сут в 4 приема. Гидрокортизон менее эффективен при ОГМ, с противоотечной целью его необходимо назначать в больших дозах, которые могут вызвать задержку натрия и усугубление гипокалиемии в силу выраженного минералокортикоидного действия этого препарата. Введение гормонов ведет к росту уровня глюкозы в плазме и требует увеличения доз инсулина в 1,5—2 раза. Кроме того, назначаются растворы маннитола, альбумина, мочегонные (фуросемид). При необходимости применяются инотропные средства: гликозиды, допамин. Обязательно назначаются антибиотики широкого спектра действия для предотвращения инфекционных осложнений. Инфузионная терапия и в/в введение инсулина проводятся постоянно до полной ликвидации ацидоза, улучшения состояния и появления возможности приема жидкости и кормления ребенка.

В первые сутки после выведения из кетоацидоза назначается питье (минеральная щелочная вода, разбавленные фруктовые соки, кефир). При отсутствии в течение 4—6 ч рвоты начинается щадящее питание гомогенизированной пищей. С этого времени, наряду с продолжением инфузионной терапии и в/в введением инсулина, можно начать подкожное введение инсулина в зависимости от возраста ребенка и количества съеденной им пищи.

В данном разделе текст собственно рекомендаций Консенсуса выделен курсивом.

Целями терапии ДКА являются: коррекция дегидратации — восстановление ОЦК, уровня натрия и объема внеклеточной жидкости, восстановление внутриклеточного дефицита воды; коррекция кетоза и ацидоза, улучшение клубочковой фильтрации с увеличением клиренса глюкозы и кетонов; нормализация уровня глюкозы плазмы; профилактика осложнений терапии и борьба с ними — снижение риска ОГМ, выявление и лечение любых отягчающих факторов. К этим целям терапии, заявленным в последних международных рекомендациях по лечению ДКА у детей, необходимо добавить лечение других электролитных нарушений, не только связанных с гипонатриемией. Кроме того, спорной представляется заявленная как цель лечения необходимость «нормализации уровня глюкозы», особенно у детей младшего возраста, из-за возможного развития гипогликемии и симптомов ОГМ с учетом предшествовавшего гипогликемического статуса.

Дефицит внеклеточной жидкости при ДКА обычно составляет примерно 5—10%, а шок с гемодинамическими нарушениями встречается крайне редко. Клинические оценки степени дегидратации субъективны и неточны. Считается, что при умеренно выраженном ДКА уровень дегидратации составляет 5—7%, а при тяжелом 7—10%. Терапия жидкостями и солями при ДКА имеет заместительный характер. Несмотря на огромные усилия по выявлению причин развития ОГМ при ДКА и его лечению, его патогенез остается не до конца понятным. В том числе нет убедительных данных о связи между введением жидкости и электролитов при терапии ДКА и развитием ОГМ. Потери жидкости с мочой не должны рутинно добавляться к объему жидкости при заместительной терапии, но их учет может потребоваться в редких случаях, например при задержке мочи или форсированном диурезе.

На сегодняшний день ведущие эксперты международных сообществ — Общества педиатров-эндокринологов им. Л. Уилкинса (Lawson Willkins Pediatric Endocrine Society, LWPES), Европейского общества педиатров-эндокринологов (European Society for Pediatric Endocrinology, ESPE) и ISPAD признали, что не существует определенной стратегии терапии ДКА, которую можно было бы рекомендовать и которая была бы лучше других подкреплена данными доказательной медицины, однако сформулировали и утвердили основные принципы лечения ДКА на основе всеобъемлющего анализа литературы и клинического опыта.

Однозначно необходимо возмещение жидкостей и электролитов путем в/в введения после оценки степени их дефицита и необходимых параметров восстановительной терапии. Спорным является вариант введения жидкости внутрь, обсуждаемый рядом авторов. Возможность введения жидкости внутрь без применения желудочного зонда при ДКА имеется лишь у отдельных больных старшего возраста с незначительным ацидозом. Но даже у них это крайне опасно из-за нарушений всасывания воды и характерной для ДКА интоксикации кетоновыми телами с риском развития повторной рвоты, углубления кетоза и ацидоза, повышения риска ОГМ. Даже если рассмотреть введение жидкости с помощью зонда (хотя цели этого и преимущества относительно в/в инфузионной терапии неясны), это опасно непредсказуемостью всасывания и задержкой жидкости в желудке и других отделах ЖКТ из-за замедления перистальтики, частичного пареза ЖКТ при ДКА, связанного с гипокалиемией.

Согласно последнему международному Консенсусу по лечению ДКА (2009 г.), при тяжелых нарушениях ОЦК в отсутствие шока увеличение ОЦК должно начинаться немедленно с введения физиологического (изотонического) раствора для восстановления периферического кровообращения. У редких пациентов с ДКА в состоянии шока капиллярный объем восстанавливается с использованием изотонического раствора или раствора Рингера с лактатом в виде болюсов в дозе 20 мл/кг, вводящихся практически струйно под динамическим наблюдением. Объем и скорость введения зависят от состояния ОЦК и клинического статуса больного. Обычно вводят по 10 мл/кг/ч в течение 1—2 ч, при необходимости введение повторяется.

В лечении ДКА используются кристаллоидные, а не коллоидные растворы. Обоснованных данных о большей безопасности и эффективности коллоидных растворов по сравнению с кристаллоидными при лечении ДКА нет. Последующая инфузионная терапия (возмещение потерь жидкости и электролитов) должна проводиться 0,9% раствором хлорида натрия или раствором Рингера с ацетатом в течение по крайней мере 4—6 ч. Далее переходят на введение растворов, тоничность которых равна или больше тоничности 0,45% раствора хлорида натрия (гипотонический раствор хлорида натрия), с добавлением хлорида, фосфата или ацетата калия. Иногда требуется увеличить содержание натрия во вводимых жидкостях — если уровень натрия в сыворотке низок и его концентрация не увеличивается пропорционально снижению уровня глюкозы в плазме. Применение больших объемов 0,9% солевого раствора хлорида натрия может привести к развитию гиперхлоремического метаболического ацидоза.

После первоначальной реанимации и восполнения 10% дегидратации скорость введения жидкостей (в/в и внутрь) должна учитывать дегидратацию; жидкость вводится равномерно на протяжении 48 ч.

В данном утверждении Международного консенсуса не должно столь категорично оговариваться время введения жидкости, так как продолжительность лечения ДКА в каждом индивидуальном случае зависит от тяжести состояния больного и унифицирована быть не может. Так как тяжесть дегидратации сложно оценить и ее часто недооценивают либо переоценивают, для инфузии используют объемы жидкости, в 1,5— 2 раза превышающие обычную суточную потребность с учетом возраста, массы тела (или площади поверхности тела). При возможности энтерального ввода жидкостей (улучшение состояния пациента) объем жидкости, принимаемой внутрь, должен вычитаться из объемов рекомендованной в/в инфузии.

Поскольку причиной ДКА является дефицит инсулина, для нормализации показателей глюкозы в крови, супрессии липолиза и кетогенеза необходима инсулинотерапия.

Стандарт медицинской помощи при ДКА с позиций доказательной медицины — это «малые дозы» в/в вводимого инсулина (А). Международный консенсус по лечению ДКА рекомендует начинать инфузию инсулина через 1—2 ч после начала заместительной терапии жидкостями, то есть после того, как достигнуто первоначальное восполнение объема. Это положение спорно и противоречит большой клинической практике лечения ДКА, свидетельствующей об опасности развития ОГМ при стремлении к первоначальному восполнению ОЦК за 1—2 ч с момента лечения, особенно у детей младшего возраста. Введение инсулина в малых дозах с момента начала лечения обеспечивает плавное снижение уровня глюкозы в плазме при изначальном введении глюкозо-солевых растворов несмотря на гипергликемию, что снижает риск осложнений терапии. Общепринятые дозы инсулина составляют 0,1 ед/кг/ч в/в до разрешения ДКА (pH выше 7,3, уровень бикарбоната более 15 ммоль/л и/или купирование дефицита оснований (BE)), что требует больше времени, чем нормализация уровня глюкозы.

Введение инсулина может проводиться разными способами. Согласно последним международным рекомендациям, 50 ед простого (растворимого) инсулина растворяют в 50 мл изотонического раствора, введение 1 мл которого будет соответствовать введению 1 ед инсулина. Инсулин вводится капельно или с помощью дозатора, так как болюсное введение не рекомендовано из-за повышения риска ОГМ, особенно в начале терапии. В случае выраженной чувствительности к инсулинотерапии при ДКА (дети до 7 лет, наличие ГГНС и некоторые дети старшего возраста с большой длительностью СД1) доза инсулина может снижаться до 0,05 ед/кг/ч или менее в зависимости от уровня глюкозы в плазме и степени метаболического ацидоза.

После первоначального восполнения ОЦК уровень глюкозы в плазме резко снижается. После начала инсулинотерапии скорость снижения концентрации глюкозы в плазме обычно уменьшается до 2—5 ммоль/л/ч, в зависимости от длительности введения и количества назначаемой глюкозы. Но снижение уровня глюкозы в плазме в ходе лечения более чем на 1— 2 ммоль/л/ч может привести к ОГМ ©. По-видимому, авторы рекомендаций также понимали спорность данного постулата, поэтому уже в следующем абзаце рекомендаций говорится о том, что для предотвращения чрезмерно быстрого снижения концентрации глюкозы в плазме и развития гипогликемии необходимо добавить к инфузионной терапии глюкозу, смешав 5% раствор глюкозы с 0,45% раствором хлорида натрия, когда уровень глюкозы в плазме снизится примерно до 14—17 ммоль/л (250—300 мг%), или быстрее, если скорость снижения уровня глюкозы очень высока. Авторы рекомендаций допускают использование 10% или даже 12,5% растворов глюкозы с продолжением введения инсулина для коррекции метаболического ацидоза, вплоть до рассмотрения вопроса о дополнительном введении глюкозы до того, как уровень глюкозы в плазме снизится до 17 ммоль/л, если скорость снижения составляет более 5 ммоль/л/ч. Но эти меры при быстром развитии гипогликемии в ходе лечения ДКА могут оказаться запоздалыми; по нашему мнению, адекватным способом избежать этого является введение глюкозо-солевых растворов с самого начала лечения, на фоне инсулинотерапии, несмотря на гипергликемию. Если биохимические показатели ДКА (pH, анионный промежуток) не улучшаются, рекомендуется повторно оценить состояние больного, скорректировать инсулинотерапию, выяснить, нет ли других причин нарушенной реакции на инсулин (инфекция, проблемы с препаратами инсулина).

Если длительное в/в введение инсулина невозможно, п/к или в/м введение аналогов инсулина короткого или ультракороткого действия каждый час или каждые 2 ч безопасно и может быть так же эффективно, как и в/в введение обычного инсулина; однако это противопоказано при нарушениях периферического кровообращения. При п/к введении первоначальная доза составляет 0,3 ед/кг, далее 0,1 ед/кг каждый час или 0,15—0,2 ед/кг каждые 2 ч. При снижении уровня глюкозы менее чем до 14 ммоль/л с сохранением метаболического ацидоза рекомендуется инфузия 5% раствора глюкозы с продолжением инсулинотерапии и попыткой поддержания концентрации глюкозы на уровне 11 ммоль/л до разрешения ДКА.

Относительно данного положения международных рекомендаций не совсем понятно, почему при возможности в/в инфузии жидкости невозможна в/в инсулинотерапия? Также не описана опасность отсроченного развития гипогликемии с учетом замедленного действия п/к или в/м вводимого инсулина при лечении ДКА с возможным развитием эффекта накопления препарата на фоне купирования ацидоза. Целевой уровень глюкозы 11 ммоль/л при лечении ДКА слишком низок — это нелогичная величина, ведь сами же авторы рекомендаций требуют введения 5—12,5% растворов глюкозы при уровне глюкозы плазмы ниже 14—17 ммоль/л из-за риска гипогликемии и ОГМ при лечении ДКА.

У детей с ДКА отмечается тяжелый дефицит калия в организме, до 3—6 ммоль/л, причем наибольшие потери приходятся на внутриклеточный калий. Повышенная осмолярность плазмы, вторичный гликогенолиз и протеолиз, рвота и осмотический диурез приводят к переходу жидкости и калия из клетки в интерстициальную жидкость. Снижение ОЦК приводит к вторичному гиперальдостеронизму, а значит, усилению экскреции калия с мочой. Но, несмотря на генерализованные нарушения обмена калия в организме, уровень калия в сыворотке может быть нормальным, повышенным или пониженным. Гиперкалиемия может быть вызвана развитием почечной недостаточности на фоне гипергликемии со снижением экскреции калия или гемолизом. Назначение инсулина и коррекция ацидоза при лечении ДКА приводят к тому, что калий поступает обратно во внутриклеточное пространство, что способствует гипокалиемии в сыворотке с риском развития аритмий. Заместительная терапия калием при лечении ДКА проводится вне зависимости от его исходного уровня в сыворотке. При лечении ДКА необходимо постоянно следить за уровнем калия в сыворотке. При документированной гипокалиемии заместительную терапию препаратами калия, согласно международным рекомендациям, начинают одновременно с первичной терапией по увеличению ОЦК и до начала инсулинотерапии. Если гипокалиемия сохраняется несмотря на максимальную скорость введения препаратов калия, можно уменьшить скорость введения инсулина. Это положение рекомендаций требует дополнительного обсуждения, поскольку замещение калия лишено смысла без ликвидации главной причины развития гипокалиемии — гипергликемии и ацидоза в условиях дефицита инсулина. Если у пациента в начале лечения выявлена гиперкалиемия, заместительную терапию препаратами калия откладывают до документированного начала выделения мочи и контрольного определения уровня калия в сыворотке. Также для пациента полезен мониторинг ЭКГ: при гипокалиемии наблюдаются уплощение зубца T, расширение интервала QT, появление U-волн; при гиперкалиемии — высокие, в виде пиков, симметричные зубцы T, укорочение интервала QT.

Заместительная терапия калием начинается с концентрации калия в инфузомате, равной 40 ммоль/л, далее ее корректируют в зависимости от уровня калия в сыворотке: если введение калия начинается с первичным восполнением объема, рекомендуется концентрация 20 ммоль/л. Максимально рекомендованная скорость в/в терапии препаратами калия составляет обычно 0,5 ммоль/кг/ч. Одновременно с хлоридом или ацетатом калия можно использовать фосфат калия; например, 20 ммоль/л хлорида калия и 20 ммоль/л фосфата калия или 20 ммоль/л фосфата калия и 20 ммоль/л ацетата калия. В данном требовании международных рекомендаций не очень понятно, почему указывается точная начальная концентрация в инфузомате и рекомендуемая скорость введения, особенно с учетом того, что до этого было показано — уровень калия в сыворотке как в начале лечения ДКА, так и в ходе лечения может быть любым. Непонятно также, зачем смешивать растворы различных солей калия. Если это нужно для заместительной терапии фосфатами при лечении ДКА, то такое смешивание увеличивает риск развития гипокальциемии.

Заместительная терапия препаратами калия при лечении ДКА должна проводиться в течение всего периода инфузионной терапии.

Нарушение внутриклеточного уровня фосфатов отмечается при ДКА вследствие потери фосфатов из-за осмотического диуреза, а также на фоне инсулинотерапии, которая способствует переходу фосфатов внутрь клетки. Несмотря на то что, по литературным данным, метаболические нарушения, связанные с обменом фосфатов, встречаются часто, клинически значимая гипофосфатемия при ДКА в литературе практически не описана. Сами авторы международных рекомендаций отмечают, что проспективные исследования не показали клинических преимуществ заместительной терапии фосфатами и гипофосфатемия может наступить, только если инфузионная терапия при ДКА длится более 24 ч без энтерального питания. Существует мнение, что рассматривать вопрос о заместительной терапии фосфатами можно в случае выраженного снижения уровня фосфора в сыворотке в сочетании с необъяснимой слабостью. Данное утверждение спорно и мало выполнимо, поскольку в большинстве стран мира уровень фосфатов в сыворотке при лечении ДКА не является показателем, за которым ведется постоянное наблюдение; кроме того, понятие «необъяснимой слабости» при ДКА различной степени тяжести трудно определить клинически. Введение фосфатов при лечении ДКА может вызвать гипокальциемию с опасностью развития судорог и ОГМ. Даже относительно безопасное использование фосфата калия в качестве альтернативы или его сочетания с хлоридом или ацетатом калия при заместительной терапии калием требует дополнительного наблюдения за уровнем кальция в сыворотке для предупреждения развития гипокальциемии.

Тяжелый ацидоз — состояние, которое обратимо при заместительной терапии жидкостями и инсулином; инсулинотерапия подавляет образование кетокислот и способствует их метаболизму с образованием бикарбоната. Лечение гиповолемии улучшает перфузию тканей и почечную функцию, увеличивая таким образом экскрецию органических кислот. Результаты контролируемых исследований показали, что назначение бикарбоната натрия не связано с клиническими преимуществами, но повышает вероятность развития парадоксального ацидоза и гипокалиемии с гиперосмолярностью и гипернатриемией, приводящей к ОГМ. Авторы международных рекомендаций по лечению ДКА все же нашли возможным в некоторых случаях рекомендовать осторожное назначение бикарбоната натрия (щелочных растворов) в дозе 1—2 ммоль/кг в течение 60 мин: у пациентов с тяжелой ацидемией (уровень артериального pH ниже 6,9), со сниженной сократимостью миокарда и с периферической вазодилатацией, что может усугубить тканевую перфузию, а также у пациентов с угрожающей жизни гиперкалиемией. В то же время строго оговаривается, что в отсутствие выраженного ацидоза назначение бикарбоната не рекомендовано, так как это может негативно повлиять на эффекты адреналина/норадреналина при реанимации.

Осложнения терапии ДКА являются следствием неадекватной регидратации с развитием гипогликемии, гипокалиемии, гиперхлоремического ацидоза и ОГМ.

При выраженном улучшении состояния жидкости назначаются внутрь, даже если присутствует легкий кетоз или ацидоз. При хорошей переносимости энтерального введения жидкостей объем инфузионной терапии снижается. При возможности энтерального жидкого питания для профилактики повторной гипергликемии рекомендовано назначение инсулина п/к за 15—30 мин до еды (для инсулина ультракороткого действия) или за 1—2 ч до еды (для инсулина короткого действия) для того, чтобы инсулин успел поступить в системный кровоток до прекращения инфузии. Это обязательно должно проводиться на фоне инфузионной терапии с коррекцией дозы в/в вводимого инсулина и инфузионной терапии.

Для инсулинов средней продолжительности и длительного действия этот период времени должен быть дольше с постепенным снижением дозы в/в вводимого инсулина. Для пациентов на болюсно-базисном режиме инсулинотерапии базисная доза инсулина может быть назначена вечером, и в/в инфузия инсулина прекращена на следующее утро. Дозы и тип вводимого п/к инсулина выбираются в соответствии с местной клинической практикой. После перехода на п/к инсулинотерапию необходимо часто измерять уровень глюкозы в плазме для профилактики развития значимой гипергликемии и гипогликемии.

АДГ — антидиуретический гормон

АлАТ — аланинаминотрансфераза

АсАТ — аспартатаминотрансфераза

ГПН — уровень глюкозы в плазме натощак

ЛПВП — липопротеиды высокой плотности

ЛПНП — липопротеиды низкой плотности

МРТ — магнитно-резонансная томография

НГН — нарушенная гликемия натощак

НТГ — нарушение толерантности к глюкозе

ОГТТ — оральный тест на толерантность к глюкозе

ОРВИ — острая респираторная вирусная инфекция

РКИ — рандомизированные клинические исследования

СД — сахарный диабет

УЗИ — ультразвуковое исследование

ЦНС — центральная нервная система

HLA — антигены главного комплекса гистосовместимости человека (human leukocyte antigens)

MODY — юношеский диабет взрослого типа (maturity-onset diabetes of the young)

Доказательной базой для рекомендаций являются публикации, вошедшие в Кохрейновскую библиотеку, базы данных EMBASE и MEDLINE. Глубина поиска составила 5 лет.

Доказательной базой для рекомендаций являются публикации, вошедшие в Кохрейновскую библиотеку, базы данных EMBASE и MEDLINE. Глубина поиска составила 5 лет.

Таблицы доказательств заполнялись членами рабочей группы.

Рекомендуемая надлежащая практика базируется на клиническом опыте членов рабочей группы по разработке рекомендаций.

Анализ стоимости не проводился, и публикации по фармакоэкономике не анализировались.

Настоящие рекомендации в предварительной версии были рецензированы независимыми экспертами, которых попросили прокомментировать прежде всего то, насколько интерпретация доказательств, лежащих в основе рекомендаций, доступна для понимания.

Получены комментарии со стороны врачей первичного звена и участковых педиатров в отношении доходчивости изложения рекомендаций и оценки важности рекомендаций как рабочего инструмента повседневной практики.

Последние изменения в настоящих рекомендациях были в предварительной версии представлены для дискуссии на Конгрессе эндокринологов 20—22 мая 2013 г. (Москва), на конференциях детских эндокринологов 22—23 июня 2013 г. (Архангельск) и 5—6 сентября 2013 г. (Сочи). Предварительная версия выставлена для широкого обсуждения на сайте ФГБУ ЭНЦ, для того чтобы лица, не участвующие в конгрессе и конференциях, имели возможность принять участие в обсуждении и совершенствовании рекомендаций.

Проект рекомендаций будет рецензирован также независимыми экспертами, которых попросили прокомментировать прежде всего доходчивость и точность интерпретации доказательной базы, лежащей в основе рекомендаций.

Для окончательной редакции и контроля качества рекомендации будут повторно проанализированы членами рабочей группы с целью удостовериться, что все замечания и комментарии экспертов приняты во внимание, риск систематических ошибок при разработке рекомендаций сведен к минимуму.

Сила рекомендаций (А—Е) приводится при изложении текста рекомендаций.

Сахарный диабет (СД) — этиологически неоднородная группа метаболических заболеваний, которые характеризуются хронической гипергликемией, обусловленной нарушениями секреции или действия инсулина либо сочетанием этих нарушений. При СД отмечаются нарушения углеводного, жирового и белкового обмена, которые обусловлены нарушением действия инсулина на ткани-мишени.

Подавляющее большинство (90%) всех случаев сахарного диабета в детском и подростковом возрасте приходится на сахарный диабет типа 1, который характеризуется абсолютной недостаточностью инсулина, вызванной разрушением бета-клеток поджелудочной железы.

Сахарный диабет не 1-го типа — это нарушение углеводного обмена, развившееся вследствие не соответствующей потребностям организма секреции инсулина. Это может быть связано с инсулинорезистентностью, недостаточным уровнем секреции инсулина, нарушением процесса его секреции, врожденной несостоятельностью бета-клеток.

Диагностические критерии сахарного диабета основываются на изменении уровня глюкозы плазмы и на наличии либо отсутствии характерных симптомов (E).

Существуют три способа лабораторной диагностики сахарного диабета (табл. 3).

^а Для капиллярной цельной крови ≥ 11,1 ммоль/л, для венозной цельной крови ≥ 10,0 ммоль/л.

^б ≥ 6,3 ммоль/л как для венозной, так и для капиллярной цельной крови.

При сахарном диабете не 1-го типа у детей в 30% случаев отмечаются характерные симптомы: полиурия, полидипсия, нарушения зрения, снижение массы тела в сочетании с глюкозурией и кетонурией (C).

Диагноз обычно быстро подтверждается при выявлении значимого повышения уровня глюкозы в плазме. Если при этом в крови и моче присутствуют кетоновые тела, показана срочная терапия. Ждать до следующего дня для подтверждения гипергликемии может быть опасно, поскольку возможно быстрое развитие кетоацидоза.

Если случайное определение уровня глюкозы в плазме в течение дня или после еды подтверждает диагноз СД, ОГТТ не проводится (E).

В сомнительных случаях ведется длительное наблюдение с периодическим повторным тестированием.

При отсутствии симптомов СД диагноз ставится только на основании дважды достоверно установленной гипергликемии.

Диагностические критерии при исследовании уровня глюкозы в плазме натощак (ГПН):

Диагностические критерии результатов ОГТТ (уровень глюкозы в плазме через 2 ч после нагрузки глюкозой [ГП2]):

НТГ и НГН рассматривают как промежуточные стадии между нормальным углеводным обменом и сахарным диабетом (E).

Классификация сахарного диабета приведена в табл. 4.

В международной классификации болезней (МКБ-10) инсулинонезависимый сахарный диабет представлен в рубриках Е11—Е14.

Е11 Инсулинонезависимый сахарный диабет

E11.0 Инсулинонезависимый сахарный диабет с комой

E11.1 Инсулинонезависимый сахарный диабет с кетоацидозом

E11.2 Инсулинонезависимый сахарный диабет с поражением почек

E11.3 Инсулинонезависимый сахарный диабет с поражением глаз

E11.4 Инсулинонезависимый сахарный диабет с неврологическими осложнениями

E11.5 Инсулинонезависимый сахарный диабет с нарушениями периферического кровообращения

E11.6 Инсулинонезависимый сахарный диабет с другими уточненными осложнениями

E11.7 Инсулинонезависимый сахарный диабет с множественными осложнениями

E11.8 Инсулинонезависимый сахарный диабет с неуточненными осложнениями

E11.9 Инсулинонезависимый сахарный диабет без осложнений

Е12 Сахарный диабет, связанный с недостаточностью питания.

E12.0 Сахарный диабет, связанный с недостаточностью питания, с комой

E12.1 Сахарный диабет, связанный с недостаточностью питания, с кетоацидозом

E12.2 Сахарный диабет, связанный с недостаточностью питания, с поражением почек

E12.3 Сахарный диабет, связанный с недостаточностью питания, с поражением глаз

E12.4 Сахарный диабет, связанный с недостаточностью питания, с неврологическими осложнениями

E12.5 Сахарный диабет, связанный с недостаточностью питания, с нарушениями периферического кровообращения

E12.6 Сахарный диабет, связанный с недостаточностью питания, с другими уточненными осложнениями

E12.7 Сахарный диабет, связанный с недостаточностью питания, с множественными осложнениями

E12.8 Сахарный диабет, связанный с недостаточностью питания, с неуточненными осложнениями

E12.9 Сахарный диабет, связанный с недостаточностью питания, без осложнений

Е13 Другие уточненные формы сахарного диабета

E13.0 Другие уточненные формы сахарного диабета с комой

E13.1 Другие уточненные формы сахарного диабета с кетоацидозом

E13.2 Другие уточненные формы сахарного диабета с поражением почек

E13.3 Другие уточненные формы сахарного диабета с поражением глаз

E13.4 Другие уточненные формы сахарного диабета с неврологическим нарушениями

E13.5 Другие уточненные формы сахарного диабета с нарушениями периферического кровообращения

E13.6 Другие уточненные формы сахарного диабета с другими уточненными осложнениями

E13.7 Другие уточненные формы сахарного диабета с множественными осложнениями

E13.8 Другие уточненные формы сахарного диабета с неуточненными осложнениями

E13.9 Другие уточненные формы сахарного диабета без осложнений Е14 Сахарный диабет неуточненный

E14.0 Сахарный диабет неуточненный с комой

E14.1 Сахарный диабет неуточненный с кетоацидозом

E14.2 Сахарный диабет неуточненный с поражением почек

E14.3 Сахарный диабет неуточненный с поражением глаз

E14.4 Сахарный диабет неуточненный с неврологическими осложнениями

E14.5 Сахарный диабет неуточненный с нарушениями периферического кровообращения

E14.6 Сахарный диабет неуточненный с другими уточненными осложнениями

E14.7 Сахарный диабет неуточненный с множественными осложнениями

E14.8 Сахарный диабет неуточненный с неуточненными осложнениями

E14.9 Сахарный диабет неуточненный без осложнений

Моногенные формы сахарного диабета являются наследственными заболеваниями. Наследование может быть аутосомно-доминантным или рецессивным; заболевание может развиться также вследствие спонтанно возникшей мутации.

Заподозрить моногенную форму СД следует, если:

Неонатальный СД, как правило, является инсулинозависимым и диагностируется в первые три месяца жизни (B). Это редкое состояние (1 на 400 000 рождений) может ассоциироваться с задержкой внутриутробного развития (C).

Аномалии импринтинга в локусе 6q24, затрагивающие гены ZAC и HYAMI, являются наиболее распространенной причиной неонатального сахарного диабета и приводят к транзиторному сахарному диабету (B). Наиболее распространенными аномалиями 6q24 являются унаследованные дупликации или партеногенетическая дисомия по линии отца, хотя чаще выявляются нарушения метилирования (E).

Причиной 12% случаев неонатального сахарного диабета являются мутации гена SUR1, которые также часто приводят к развитию транзиторного сахарного диабета.

СД обычно выявляется в течение первой недели жизни и проходит примерно через 12 нед (B). Уровень глюкозы в плазме в момент диагностики составляет до 57 ммоль/л. В 23% случаев выявляется макроглоссия (B).

В 50% случаев сахарный диабет проявляется снова через 10—14 лет (B).

При установлении диагноза — инсулинотерапия в интенсифицированном режиме. Показано динамическое наблюдение вследствие повышенной опасности рецидива сахарного диабета. При рецидиве у больных нет зависимости от инсулина, и их можно лечить посредством диеты, хотя впоследствии им часто требуется инсулин (E). Реакция на пероральные сахаропонижающие препараты, такие как препараты сульфанилмочевины или метформин, остается неясной.

Стимулированная глюкозой секреция инсулина требует закрытия ATФ-чувствительных калиевых каналов бета-клеток. Этот канал состоит из четырех подгрупп калиевых каналов (Kir6.2) и четырех подгрупп рецепторов, чувствительных к препаратам сульфанилмочевины. Активирующие мутации генов, кодирующих эти рецепторы, приводят к тому, что каналы остаются открытыми, что препятствует секреции инсулина и приводит к развитию неонатального сахарного диабета. Мутации генов, кодирующих Kir6.2, являются вторыми по распространенности среди больных с диагнозом сахарного диабета, поставленным в первые 6 мес жизни (B).

Перманентный неонатальный сахарный диабет ассоциируется с аплазией поджелудочной железы, активирующими мутациями KCNJ11 (гена, кодирующего АТФ-чувствительную субъединицу Kir6.2 калиевого канала (7p15)), мутациями инсулинового промоторного фактора 1 (хромосома 7) с аплазией поджелудочной железы, гомозиготными мутациями гена глюкокиназы (хромосома 7) (C), мутациями гена FOXP3 (транскрипционного фактора, регулирующего дифференцировку T-лимфоцитов) как составляющей части IPEX-синдрома (Immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked syndrome, синдром нарушений регуляции иммунитета, полиэндокринопатии, энтеропатии, сцепленный с Х-хромосомой) (C).

Гипергликемия, глюкозурия и в некоторых случаях обезвоживание появляются сразу после рождения. Иногда отмечается обменный ацидоз и очень редко — кетонурия и кетонемия. Степень гипергликемии различна и может достигать уровня 70—100 ммоль/л. У большинства больных имеется изолированный сахарный диабет, хотя у 20% наблюдаются неврологические нарушения. Несмотря на то что они несут мутацию в гетерозиготе, у большинства пациентов нет семейной истории сахарного диабета, так как в 90% случаев заболевание обусловлено спонтанными мутациями.

Наиболее тяжелым является синдром задержки развития, эпилепсии и неонатального сахарного диабета (DEND-синдром, developmental delay, epilepsy and neonatal diabetes syndrome) (C); чаще встречается промежуточный синдром i-DEND, при котором пациенты страдают менее тяжелой формой задержки развития, и у них нет эпилепсии.

Перманентный неонатальный сахарный диабет требует постоянного лечения с момента установления диагноза.

Проводится инсулинотерапия в интенсифицированном режиме. При наличии у больного определенных мутаций гена KCNJ11 возможно лечение препаратами сульфанилмочевины; начальная доза глибенкламида составляет 0,5 мг/кг/сут, затем до 1 мг/кг/сут (С). С течением времени доза, необходимая для поддержания удовлетворительного гликемического контроля, значительно снижается (E).

MODY — акроним английского названия Maturity-Onset Diabetes of the Young (юношеский диабет взрослого типа), термина, впервые введенного Tattersall в 1974 г. Сахарный диабет, тип MODY представляет собой гетерогенную группу заболеваний, вызванных мутациями различных генов. Нарушения углеводного обмена, как правило, обусловлены дисфункцией бета-клеток; заболевание развивается в молодом возрасте (до 25 лет) и передается аутосомно-доминантным путем (C).

Клиническая гетерогенность MODY обусловлена мутациями разных генов. Первый ген, вызывающий MODY (мутация гена глюкокиназы), был идентифицирован в 1992 г. К настоящему времени известно более 15 генов, мутации которых приводят к MODY (табл. 5).

Наиболее распространены MODY2 и 3, вклад остальных известных генов составляет менее 10%, у 15% пациентов мутации не идентифицированы, такие варианты названы MODY-X.

В настоящее время считается, что около 10% всего СД в детском и подростковом возрасте составляет СД не 1-го типа. На первое месте в структуре СД не 1-го типа вышел СД типа 2, а затем сахарный диабет, тип MODY.

Дифференциальная диагностика MODY представлена в табл. 6, 7.

Гетерозиготные инактивирующие мутации гена GCK, кодирующего глюкокиназу (MODY2), приводят к нарушению чувствительности бета-клеток к глюкозе; механизм регуляции гомеостаза глюкозы у этих детей остается на высоком уровне. Секреция инсулина может достигать некоторого максимума, однако инсулиновый ответ не соответствует уровню глюкозы в плазме.

При наличии показаний — консультации других специалистов (офтальмолог, невролог, гинеколог, генетик).

По результатам обследования диагноз сахарного диабета, тип MODY2 устанавливается на основании следующих критериев:

При наличии мутации гена HNF1A в гетерозиготе развивается сахарный диабет, тип MODY3.

Характерна мягкая бессимптомная манифестация, первым признаком является появление гипергликемии после еды в результате недостаточного повышения уровня инсулина в ответ на стимуляцию глюкозой (E). Диагноз чаще устанавливается в подростковом возрасте, однако если ребенок рожден матерью с сахарным диабетом, диабет у него может быть диагностирован в значительно более раннем возрасте (C). Характерны гипергликемия натощак и после еды (до 12,0— 14,0 ммоль/л). На ранних стадиях заболевания при проведении ОГТТ наблюдается повышение уровня глюкозы через 2 ч более чем на 6 ммоль/л, даже при нормальном уровне глюкозы натощак (B). Характерна глюкозурия при относительно нормальных уровнях глюкозы в плазме, так как у пациентов низкий почечный пороговый уровень (B).

При инсулинотерапии определяемый уровень C-пептида при уровне глюкозы плазмы > 8 ммоль/л более чем через 3 года после установления диагноза (E).

Имеется наследственная предрасположенность к сахарному диабету (в родословной — СД2, СД1, выявленный во втором—четвертом десятилетии жизни, также заболевание у дедушек или бабушек после 45 лет) (C).

Наблюдается выраженная чувствительность к препаратам сульфанилмочевины, приводящая к гипогликемии (C).

Заболевание длительно протекает без инсулиновой зависимости, т. е. без кетоацидоза в отсутствие инсулина (E), достигается хороший гликемический контроль при небольшой дозе инсулина или только при соблюдении диеты. Постепенно заболевание прогрессирует: после 45—50 лет требуется назначение инсулина, поскольку панкреатическая недостаточность прогрессирует; возможно развитие осложнений, как при СД1 (E). Причины этого прогрессирующего ухудшения функции бета-клеток пока не поняты.

При наличии показаний — консультации других специалистов (офтальмолог, невролог, гинеколог, генетик).

По результатам обследования диагноз сахарного диабета, тип MODY3 устанавливается на основании следующих критериев:

MODY1 (мутация гена HNF4A) характеризуется выраженной вариабельностью клинических проявлений — от бессимптомных преходящих нарушений до быстро прогрессирующих симптоматических форм с возможным развитием кетоза, нередко на фоне ожирения. Характерна низкая пенетрантность мутантного гена.

Пациенты с мутациями гена HNF1B (MODY5) имеют сопутствующий поликистоз почек, клинические проявления которого колеблются от незначительных нарушений функции почек до тяжелой урогенитальной патологии, что делает эту форму заболевания наиболее тяжелой. Заболевание почек нередко предшествует развитию сахарного диабета. У родственников больного часто выявляется патология почек с возможным развитием почечной недостаточности. Другие экстрапанкреатические проявления включают пороки развития матки и наружных половых органов, повышение активности печеночных ферментов, подагру, повышенную экскрецию уратов с мочой, желудочно-кишечные нарушения типа стеноза привратника. Сахарный диабет редко развивается до возраста 10 лет. Механизм развития сахарного диабета — комбинация печеночной инсулинорезистентности и дисфункции бета-клеток. Ухудшение функции бета-клеток прогрессирует быстрее, чем при диабете, вызванном мутациями гена HNF1A; возможен диабетический кетоацидоз; отсутствует чувствительность к препаратам сульфанилмочевины. Многие пациенты в конечном счете нуждаются в инсулине.

MODY4 (мутация гена IPF-1) — наименее изученная форма вследствие ее редкости, манифестирует обычно в более позднем возрасте, от 17 до 60 лет и старше. При гомозиготных мутациях IPF-1 наблюдается врожденная форма сахарного диабета с агенезией поджелудочной железы и резко выраженными проявлениями синдрома мальабсорбции.

Среди синдромов, ассоциированных с сахарным диабетом, наиболее часто встречается синдром Вольфрама. Это тяжелое дегенеративное наследственное заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования и прогрессирующим течением, которое включает в себя четыре основных составляющих: СД, несахарный диабет, атрофию зрительных нервов и нейросенсорную тугоухость. В основе заболевания лежит мутация гена WFS1, кодирующего белок вольфрамин.

Клиническая картина синдрома довольно вариабельна; существует неполная форма DIDMOAD-синдрома, характеризующаяся только сахарным диабетом и атрофией зрительных нервов, и полная форма, включающая в себя все четыре составляющие. Необходимым и достаточным клиническим критерием для постановки диагноза DIDMOAD-синдрома является сочетание сахарного диабета и атрофии зрительного нерва, развившихся до возраста 16 лет.

Особенности течения сахарного диабета при синдроме Вольфрама:

Лечение сахарного диабета — инсулинотерапия в интенсифицированном режиме.

Часто встречающийся компонент синдрома — поражение мочевыделительной системы (атония мочевыделительной системы). Развивается, как правило, в более поздние сроки (после 20—30 лет) и ухудшает прогноз.

К более редким проявлениям синдрома относятся неврологические симптомы, такие как стволовая атаксия, миоклональные судороги, тяжелые апноэ центрального генеза и слабоумие.

Прогноз при DIDMOAD-синдроме неблагоприятный из-за развития слепоты, тугоухости, тяжелых почечных и неврологических нарушений. Средняя продолжительность жизни составляет 30—40 лет.

Тактика ведения больного при DIDMOAD-синдроме описана в табл. 8.

Чувствительная к тиамину мегалобластная анемия — редкий рецессивный генетический синдром, который характеризуется мегалобластной анемией с ранним началом, чувствительной к тиамину. Она ассоциируется с сахарным диабетом и нейросенсорной глухотой. В основе синдрома лежит мутация гена SLC19A2. Сахарный диабет, который по своей природе характеризуется недостаточностью инсулина, у некоторых пациентов демонстрирует реакцию на тиамин, хотя в долгосрочной перспективе у всех пациентов развивается потребность в инсулине (C). Глухота чувствительностью к тиамину не обладает.

Передача от матери митохондриальной ДНК (mtDNA) с мутациями или делециями может приводить к унаследованному по материнской линии сахарному диабету, хотя обычно это проявляется не в детском возрасте.

Митохондриальный сахарный диабет часто ассоциируется с нейросенсорной глухотой и низким ростом. Данная разновидность сахарного диабета характеризуется прогрессирующей недостаточностью бета-клеток, не носящей аутоиммунного характера, и у больного за короткое время может развиться потребность в инсулине.

Синдром Альстрема — заболевание, передающееся аутосомно-рецессивным путем. В состав синдрома входят: дистрофия сетчатки, нейросенсорная тугоухость, раннее ожирение (в возрасте до года), сахарный диабет, гиперлипидемия, кардиомиопатия, патология печени. Распространенность составляет менее 1:100 000.

Прогрессирующая дистрофия колбочек сетчатки вызывает нистагм и светобоязнь, наблюдающиеся с грудного возраста, и приводит к слепоте во втором десятилетии жизни; глухота развивается уже в детском возрасте. Возможна дилатационная кардиомиопатия, которая может развиться в любом возрасте, начиная с грудного. Высок риск развития острой кардиомиопатии с летальным исходом в любом возрасте. Ожирение также развивается в грудном возрасте, а сахарный диабет с выраженным гиперинсулинизмом и инсулинорезистентностью возникает у 70% пациентов во втором—третьем десятилетии жизни. Клинически определяются acanthosis nigricans, артериальная гипертензия. Часто встречаются стеатоз печени, гипотиреоз, у больных мужского пола — гипогонадотропный гипогонадизм. Характерна макроальбуминурия, развивающаяся во втором десятилетии жизни.

Лечение требует междисциплинарного подхода. На начальном этапе возможна терапия сахарного диабета, характеризующегося инсулинорезистентностью, препаратами метформина; при отсутствии должной компенсации заболевания назначается инсулинотерапия.

Ключевыми особенностями всех синдромов с инсулинорезистентностью являются акантокератодермия (acanthosis nigricans), избыток андрогенов и значительно повышенный уровень инсулина в отсутствие ожирения. Чем тяжелее инсулинорезистентность и чем раньше она возникает, тем более вероятен сахарный диабет (C).

Для синдрома Донохью (другое название — лепречаунизм) характерны тяжелая задержка внутриутробного развития, полное отсутствие подкожной жировой клетчатки при рождении, лицевой дисморфизм («эльфоподобное лицо» с большими шаровидными глазами, оттопыренными ушами и микрогнатией), вздутый живот и нарушение гомеостаза глюкозы, характеризующееся гипогликемией натощак и гипергликемией после еды. Обычно больные погибают в первые 2 года жизни.

Для синдрома Рабсона—Менденхолла характерны дисплазия десен и зубов, быстрый рост ногтей и гирсутизм. У пациентов развивается прогрессирующий сахарный диабет с кетоацидозом; большинство больных доживают до подросткового возраста.

Инсулинорезистентность типа A развивается преимущественно у девушек-подростков. Помимо тяжелой инсулинорезистентности наблюдаются проявления гиперандрогении и acanthosis nigricans. Степень гиперандрогении может быть разной — от мягкого гирсутизма до тяжелой вирилизации. Сахарный диабет или нарушенная толерантность к глюкозе — одни из наиболее поздних проявлений синдрома и могут быть компенсированы метформином.

Тяжелая инсулинорезистентность с трудом поддается лечению; у большинства пациентов с таким сахарным диабетом плохой гликемический контроль и часто развиваются осложнения (C).

Применяются препараты, повышающие чувствительность к инсулину, например метформин, но при особенно тяжелой инсулинорезистентности их эффективность ограничена. Главным направлением лечения остается инсулинотерапия; обычно требуется использование инсулина (500 Ед) и инсулиновых помп (E). В случае частичной липодистрофии положительный эффект может дать метформин, и на ранних стадиях можно обойтись без инсулина (C). При генерализованной липодистрофии может развиться тяжелая декомпенсация диабета, поэтому попытки лечения бигуанидами могут предприниматься только в научно-исследовательских учреждениях.

16а. Gardner R. J., Mackay D. J., Mungall A. J. et al. An imprinted locus associated with transient neonatal diabetes mellitus. Hum Mol Genet 2000; 9:589—596.

АД — артериальное давление

АлАТ — аланинаминотрансфераза

АсАТ — аспартатаминотрансфераза

АПФ — ангиотензин-превращающий фермет

ГПН — уровень глюкозы в плазме натощак

ЖКТ — желудочно-кишечный тракт

ИРИ — индекс инсулинорезистентности

ЛПВП — липопротеиды высокой плотности

ЛПНП — липопротеиды низкой плотности

МРТ — магнитно-резонансная томография

НАЖДП — неалкогольная жировая дистрофия печени

НГН — нарушенная гликемия натощак

НТГ — нарушение толерантности к глюкозе

ОГТТ — оральный тест на толерантность к глюкозе

РКИ — рандомизированные клинические исследования

СД — сахарный диабет

СД1 — сахарный диабет типа 1

СД2 — сахарный диабет типа 2

СПКЯ — синдром поликистозных яичников

ТГ — триглицериды

УЗИ — ультразвуковое исследование

ЭКГ — электрокардиография

HLA — антигены главного комплекса гистосовместимости человека (human leukocyte antigens)

MODY — юношеский диабет взрослого типа (maturity-onset diabetes of the young)

Доказательной базой для рекомендаций являются публикации, вошедшие в Кохрейновскую библиотеку, базы данных EMBASE и MEDLINE. Глубина поиска составила 5 лет.

Доказательной базой для рекомендаций являются публикации, вошедшие в Кохрейновскую библиотеку, базы данных EMBASE и MEDLINE. Глубина поиска составила 5 лет.

Таблицы доказательств заполнялись членами рабочей группы.

Рекомендуемая надлежащая практика базируется на клиническом опыте членов рабочей группы по разработке рекомендаций.

Анализ стоимости не проводился, и публикации по фармакоэкономике не анализировались.

Настоящие рекомендации в предварительной версии были рецензированы независимыми экспертами, которых попросили прокомментировать прежде всего то, насколько интерпретация доказательств, лежащих в основе рекомендаций, доступна для понимания.

Получены комментарии со стороны врачей первичного звена и участковых педиатров в отношении доходчивости изложения рекомендаций и оценки важности рекомендаций как рабочего инструмента повседневной практики.

Последние изменения в настоящих рекомендациях были в предварительной версии представлены для дискуссии на Конгрессе эндокринологов 20—22 мая 2013 г. (Москва), на конференциях детских эндокринологов 22—23 июня 2013 г. (Архангельск) и 5—6 сентября 2013 г. (Сочи). Предварительная версия выставлена для широкого обсуждения на сайте ФГБУ ЭНЦ, для того чтобы лица, не участвующие в конгрессе и конференциях, имели возможность принять участие в обсуждении и совершенствовании рекомендаций.

Проект рекомендаций будет рецензирован также независимыми экспертами, которых попросили прокомментировать прежде всего доходчивость и точность интерпретации доказательной базы, лежащей в основе рекомендаций.

Для окончательной редакции и контроля качества рекомендации будут повторно проанализированы членами рабочей группы с целью удостовериться, что все замечания и комментарии экспертов приняты во внимание, риск систематических ошибок при разработке рекомендаций сведен к минимуму.

Сила рекомендаций (A—E) приводится при изложении текста рекомендаций.

Сахарный диабет (СД) — этиологически неоднородная группа метаболических заболеваний, которые характеризуются хронической гипергликемией, обусловленной нарушениями секреции или действия инсулина либо сочетанием этих нарушений. При СД отмечаются нарушения углеводного, жирового и белкового обмена, которые обусловлены нарушением действия инсулина на ткани-мишени.

Подавляющее большинство (90%) всех случаев сахарного диабета в детском и подростковом возрасте приходится на сахарный диабет типа 1 (СД1), который характеризуется абсолютной недостаточностью инсулина, вызванной разрушением бета-клеток поджелудочной железы.

Сахарный диабет не 1-го типа — это нарушение углеводного обмена, развившееся вследствие не соответствующей потребностям организма секреции инсулина. Это может быть связано с инсулинорезистентностью, недостаточным уровнем секреции инсулина, нарушением процесса его секреции, врожденной несостоятельностью бета-клеток.

Диагностические критерии сахарного диабета основываются на изменении уровня глюкозы плазмы и на наличии либо отсутствии характерных симптомов (E).

Существуют три способа лабораторной диагностики сахарного диабета (табл. 3).

^а Для капиллярной цельной крови ≥ 11,1 ммоль/л, для венозной цельной крови ≥ 10,0 ммоль/л.

^б ≥ 6,3 как для венозной, так и для капиллярной цельной крови.

При сахарном диабете не 1-го типа у детей в 30% случаев отмечаются характерные симптомы: полиурия, полидипсия, нарушения зрения, снижение массы тела в сочетании с глюкозурией и кетонурией (C).

Диагноз обычно быстро подтверждается при выявлении значимого повышения уровня глюкозы в плазме. Если при этом в крови и моче присутствуют кетоновые тела, показана срочная терапия. Ждать до следующего дня для подтверждения гипергликемии может быть опасно, поскольку возможно быстрое развитие кетоацидоза.

Если случайное определение уровня глюкозы в плазме в течение дня или после еды подтверждает диагноз СД, ОГТТ не проводится (E). В сомнительных случаях ведется длительное наблюдение с периодическим повторным тестированием.

При отсутствии симптомов СД диагноз ставится только на основании дважды достоверно установленной гипергликемии.

Диагностические критерии при исследовании уровня глюкозы в плазме натощак (ГПН):

Диагностические критерии результатов ОГТТ (уровень глюкозы в плазме через 2 ч после нагрузки глюкозой [ГП2]):

НТГ и НГН рассматривают как промежуточные стадии между нормальным углеводным обменом и сахарным диабетом (E).

Классификация сахарного диабета приведена в табл. 4.

В международной классификации болезней (МКБ-10) неинсулинозависимый сахарный диабет представлен в рубриках Е11—Е14.

Е11 Инсулинонезависимый сахарный диабет

E11.0 Инсулинонезависимый сахарный диабет с комой

E11.1 Инсулинонезависимый сахарный диабет с кетоацидозом

E11.2 Инсулинонезависимый сахарный диабет с поражением почек

E11.3 Инсулинонезависимый сахарный диабет с поражением глаз

E11.4 Инсулинонезависимый сахарный диабет с неврологическими осложнениями

E11.5 Инсулинонезависимый сахарный диабет с нарушениями периферического кровообращения

E11.6 Инсулинонезависимый сахарный диабет с другими уточненными осложнениями

E11.7 Инсулинонезависимый сахарный диабет с множественными осложнениями

E11.8 Инсулинонезависимый сахарный диабет с неуточненными осложнениями

E11.9 Инсулинонезависимый сахарный диабет без осложнений

Е12 Сахарный диабет, связанный с недостаточностью питания

E12.0 Сахарный диабет, связанный с недостаточностью питания, с комой

E12.1 Сахарный диабет, связанный с недостаточностью питания, с кетоацидозом

E12.2 Сахарный диабет, связанный с недостаточностью питания, с поражением почек

E12.3 Сахарный диабет, связанный с недостаточностью питания, с поражением глаз

E12.4 Сахарный диабет, связанный с недостаточностью питания, с неврологическими осложнениями

E12.5 Сахарный диабет, связанный с недостаточностью питания, с нарушениями периферического кровообращения

E12.6 Сахарный диабет, связанный с недостаточностью питания, с другими уточненными осложнениями

E12.7 Сахарный диабет, связанный с недостаточностью питания, с множественными осложнениями

E12.8 Сахарный диабет, связанный с недостаточностью питания, с неуточненными осложнениями

E12.9 Сахарный диабет, связанный с недостаточностью питания, без осложнений

Е13 Другие уточненные формы сахарного диабета

E13.0 Другие уточненные формы сахарного диабета с комой

E13.1 Другие уточненные формы сахарного диабета с кетоацидозом

E13.2 Другие уточненные формы сахарного диабета с поражением почек

E13.3 Другие уточненные формы сахарного диабета с поражением глаз

E13.4 Другие уточненные формы сахарного диабета с неврологическим нарушениями

E13.5 Другие уточненные формы сахарного диабета с нарушениями периферического кровообращения

E13.6 Другие уточненные формы сахарного диабета с другими уточненными осложнениями

E13.7 Другие уточненные формы сахарного диабета с множественными осложнениями

E13.8 Другие уточненные формы сахарного диабета с неуточненными осложнениями

E13.9 Другие уточненные формы сахарного диабета без осложнений

Е14 Сахарный диабет неуточненный

E14.0 Сахарный диабет неуточненный с комой

E14.1 Сахарный диабет неуточненный с кетоацидозом

E14.2 Сахарный диабет неуточненный с поражением почек

E14.3 Сахарный диабет неуточненный с поражением глаз

E14.4 Сахарный диабет неуточненный с неврологическими осложнениями

E14.5 Сахарный диабет неуточненный с нарушениями периферического кровообращения

E14.6 Сахарный диабет неуточненный с другими уточненными осложнениями

E14.7 Сахарный диабет неуточненный с множественными осложнениями

E14.8 Сахарный диабет неуточненный с неуточненными осложнениями

E14.9 Сахарный диабет неуточненный без осложнений

Сахарный диабет типа 2 (СД2) характеризуется гипергликемией на фоне инсулинорезистентности разной степени выраженности. Как правило, развитие СД2 ассоциировано с т. н. метаболическим синдромом. Согласно определению ВОЗ, больной СД2 (либо человек с диагностированным нарушением толерантности к глюкозе, инсулинорезистентностью) имеет метаболический синдром при наличии двух из следующих признаков: абдоминального ожирения, артериальной гипертензии, повышения уровней триглицеридов и/или снижения уровней ЛПВП в плазме, микроальбуминурии.

Клиническая картина СД2 у детей и подростков характеризуется следующими особенностями:

Инсулинорезистентность — это нарушение биологического действия инсулина и реакции инсулинчувствительных тканей на инсулин на пре- и пострецепторном уровнях, приводящее к хроническим метаболическим изменениям и сопровождающееся на первых этапах компенсаторной гиперинсулинемией (табл. 5).

Г — уровень глюкозы крови натощак; Гср — средний уровень глюкозы при проведении ОГТТ; ИРИ — уровень иммунореактивного инсулина натощак; ИРИср — средний уровень инсулина при проведении ОГТТ; ОГТТ — оральный тест на толерантность к глюкозе.

Инсулинорезистентность диагностируется при отклонении от нормы хотя бы одного индекса.

План обследования пациента с подозрением на СД2:

Алгоритм дифференциальной диагностики СД у подростков приведен на рис. 1.

По результатам обследования диагноз СД2 у детей и подростков устанавливается на основании следующих критериев:

Если пациент получает инсулинотерапию, то остаточную секрецию инсулина можно оценивать по уровню C-пептида — сохранная секреция C-пептида более чем через 3 года после манифестации заболевания не характерна для пациентов с СД1 (E).

Дополнительные методы обследования при подтвержденном диагнозе СД2:

В стационаре проводится дополнительное обследование:

Первоначальная терапия определяется клинической симптоматикой, тяжестью гипергликемии и наличием или отсутствием кетоза/кетоацидоза. Как и при СД1, при наличии симптоматики, в частности рвоты, состояние может быстро ухудшаться (E), поэтому первым назначаемым препаратом является инсулин (A).

При отсутствии выраженной симптоматики терапией выбора является метформин (E). Первоначальная доза составляет 250 мг/сут в течение 3 сут, при хорошей переносимости дозу увеличивают до 250 мг 2 раза в сутки, при необходимости проводят титрацию дозы в течение 3—4 сут до достижения максимальной дозы — 1000 мг 2 раза в сутки.

Перевод с инсулина на метформин обычно может быть произведен в течение 7—14 дней, начиная со времени достижения метаболической стабилизации — обычно через 1—2 недели после установления диагноза. При каждом увеличении дозы метформина дозу инсулина постепенно снижают на 10—20% (E).

После прекращения инсулинотерапии частоту определения уровня глюкозы крови можно сократить до 2 раз в сутки — натощак и через 2 ч после последнего приема пищи (E).

Цели длительной терапии

Важную роль при терапии СД2 играет обучение пациента и его семьи. Оно должно быть сфокусировано на изменении поведения (диета и физическая активность). Пациент и его семья должны быть обучены постоянному наблюдению за количеством и качеством потребляемой пищи, правильному пищевому поведению и режиму физической активности. Наилучшие результаты достигаются при обучении группой специалистов, включающей диетолога и психолога.

Необходима диетотерапия: сокращение суточной калорийности рациона на 500 ккал; ограничение потребления жиров, особенно насыщенных, и легкоусваиваемых углеводов (сладкие напитки, фаст-фуд), увеличение количества клетчатки, овощей, фруктов в рационе. Нужно строго соблюдать режим питания.

Физическая активность должна составлять не менее 50—60 мин в день; нужно ограничить просмотр телепрограмм и занятия на компьютере 2 часами в день.

Фармакотерапия назначается, если не удалось достичь целевых показателей только с помощью изменения образа жизни (рис. 2).

Бигуаниды. Метформин действует на инсулиновые рецепторы в печени, мышцах и жировой ткани, сильнее всего его эффекты проявляются в печени. Первичный аноректический эффект может стимулировать снижение массы тела. Долговременное применение ассоциируется с 1% снижением уровня гликированного гемоглобина. Метформин может устранить овуляторные аномалии у девочек с СПКЯ и повысить риск наступления беременности (A).

Возможны побочные эффекты со стороны ЖКТ (периодические боли в животе, диарея, тошнота). В большинстве случаев их можно избежать посредством медленного титрования дозы в течение 3—4 недель и соблюдения рекомендаций по приему препаратов во время еды.

Риск развития лактацидоза при терапии метформином чрезвычайно низок. Метформин не должен назначаться пациентам с нарушениями функции почек, заболеваниями печени, при сердечной или легочной недостаточности или одновременно с рентгеноконтрастными препаратами. При желудочно-кишечных заболеваниях прием метформина должен быть временно приостановлен (A).

Инсулин. Если при терапии пероральными сахароснижающими препаратами не удается достичь адекватного гликемического контроля, назначение аналога инсулина длительного действия без пиковых эффектов может обеспечить удовлетворительный эффект терапии без необходимости назначения инсулина, связанного с приемами пищи (прандиального инсулина). Терапия метформином должна быть продолжена. Если постпрандиальная гипергликемия сохраняется, к схеме терапии можно добавить инсулин короткого действия.

К побочным эффектам инсулина относятся гипогликемия, которая нечасто встречается при СД2 на терапии инсулином, и увеличение массы тела.

Дислипидемия, артериальная гипертензия и альбуминурия при СД2 встречаются чаще, чем при СД1, могут быть выявлены уже при установлении диагноза и должны оцениваться после оптимизации контроля уровня глюкозы в крови (рис. 3).

При подтвержденной артериальной гипертензии (АД > 95-го перцентиля) или альбуминурии проводится терапия ингибиторами АПФ или, в случае их непереносимости, блокаторами рецепторов ангиотензина (E).

Если нормализовать АД и/или снизить альбуминурию при терапии с использованием одного препарата не удается, может потребоваться комбинированная терапия (E).

Побочные эффекты ингибиторов АПФ включают кашель, гиперкалиемию, головную боль и импотенцию.

Тест на наличие дислипидемии должен проводиться вскоре после установления диагноза, когда удается достичь контроля уровня глюкозы в крови, а затем ежегодно (E). Целевые показатели уровня ЛПНП — менее 2,6 ммоль/л.

При пограничном (2,6—3,4 ммоль/л) или повышенном уровне ЛПНП (≥ 3,4 ммоль/л) проводят повторное исследование липидного профиля через 6 мес и корректируют диету с целью снижения количества общих и насыщенных жиров.

Если уровень ЛПНП остается повышенным в течение 3—6 мес после попытки оптимизации, возможна медикаментозная терапия. Терапия статинами безопасна и эффективна у детей, хотя до настоящего времени нет данных по безопасности долговременной терапии (статины назначают после консультации кардиолога).

АДФ — аденозиндифосфат

АТФ — аденозинтрифосфат

ВГИ — врожденный гиперинсулинизм

ЗВУР — задержка внутриутробного развития

КТ — компьютерная томография

МРТ — магнитно-резонансная томография

ПЭТ — позитронно-эмиссионная томография

РКИ — рандомизированные клинические исследования

Доказательной базой для рекомендаций являются публикации, вошедшие в Кохрейновскую библиотеку, базы данных EMBASE и MEDLINE. Глубина поиска составила 5 лет.

При отборе публикаций как возможных источников доказательств использованная в каждом исследовании методология изучается с целью убедиться в ее валидности. Результат изучения влияет на уровень доказательств, присваиваемый публикации, что, в свою очередь, влияет на силу вытекающих из нее рекомендаций.

На процессе оценки, несомненно, может сказываться и субъективный фактор. Для минимизации возможных ошибок каждое исследование оценивалось независимо, т. е. по меньшей мере двумя членами рабочей группы. Какие-либо различия в оценках обсуждались уже всей группой в полном составе.

Таблицы доказательств заполнялись членами рабочей группы.

Рекомендуемая надлежащая практика базируется на клиническом опыте членов рабочей группы по разработке рекомендаций.

Анализ стоимости не проводился, и публикации по фармакоэкономике не анализировались.

Настоящие рекомендации в предварительной версии были рецензированы независимыми экспертами, которых попросили прокомментировать прежде всего то, насколько интерпретация доказательств, лежащих в основе рекомендаций, доступна для понимания.

Получены комментарии со стороны врачей первичного звена и участковых педиатров в отношении доходчивости изложения рекомендаций и оценки важности рекомендаций как рабочего инструмента повседневной практики.

Предварительная версия будет также направлена рецензенту, не имеющему медицинского образования, для получения комментариев с точки зрения пациентов.

Последние изменения в настоящих рекомендациях были в предварительной версии представлены для дискуссии на Конгрессе эндокринологов 20—22 мая 2013 г. (Москва), на конференции детских эндокринологов 22—23 июня 2013 г. (Архангельск). Предварительная версия выставлена для широкого обсуждения на сайте ФГБУ ЭНЦ, для того чтобы лица, не участвующие в конгрессе и конференциях, имели возможность принять участие в обсуждении и совершенствовании рекомендаций.

Для окончательной редакции и контроля качества рекомендации будут повторно проанализированы членами рабочей группы с целью удостовериться, что все замечания и комментарии экспертов приняты во внимание, риск систематических ошибок при разработке рекомендаций сведен к минимуму.

Сила рекомендаций (А—E, I—III) приводится при изложении текста рекомендаций.

Врожденный гиперинсулинизм (ВГИ) — это наследственное заболевание, характеризующееся гиперсекрецией инсулина бета-клетками поджелудочной железы, что приводит к развитию гипогликемии.

ВГИ является редким заболеванием и встречается, по данным европейских авторов, в среднем с частотой 1:30 000—1:50 000 живых новорожденных (в популяциях с высоким уровнем близкородственных браков — 1:2500 живых новорожденных [1]). В РФ регистр ВГИ не ведется, однако по данным многоцентрового исследования, проведенного в Москве в 2009—2011 гг., распространенность в целом мало отличается от распространенности в Европе и составляет 1:45 000 живых новорожденных [2].

Несмотря свою редкость, ВГИ является одной из основных причин персистирующих гипогликемий у детей первого года жизни [3].

ВГИ является гетерогенным заболеванием как этиологически, так и с точки зрения клинического течения и разнообразия морфологических форм. Основные принципы классификации гиперинсулинизма приведены в табл. 2 [4].

В настоящий момент в литературе описано 9 генов, мутации которых могут приводить к развитию ВГИ. Помимо этого известны синдромы, в симптомокомплекс которых могут входить гиперинсулинемические гипогликемии. Отдельную группу составляют транзиторные гиперинсулинемические гипогликемии новорожденных, развивающиеся как осложнение перинатального периода или как следствие задержки внутриутробного развития [1, 4].

Глюкозозависимый механизм секреции инсулина является сложным многоступенчатым процессом, который контролируется различными гормональными и ферментативными системами. В норме при поступлении глюкозы в клетку она фосфорилируется до своего активного метаболита глюкозо-6-фосфата. Данная реакция катализируется ферментом глюкокиназой. Одним из основных стимуляторов секреции инсулина является также лейцин, который служит специфичным активатором глутаматдегидрогеназы, катализирующей реакцию превращения глутамата в альфа-кетоглутарат. Глюкоза и лейцин активируют внутриклеточный цикл Кребса, в результате которого синтезируется АТФ. Увеличение соотношения АТФ/АДФ ингибирует работу АТФ-зависимых калиевых каналов, что влечет за собой деполяризацию мембраны и открытие вольтажзависимых кальциевых каналов. Вход интерстициального кальция в клетку стимулирует выброс инсулина (рис. 1).

При снижении уровня глюкозы в крови ее внутриклеточный метаболизм тормозится, что уменьшает соотношение АТФ/АДФ и приводит к открытию калиевых и закрытию кальциевых каналов, тем самым блокируя секрецию инсулина.

Нарушения функции АТФ-зависимых калиевых каналов, а также дефекты регуляции внутриклеточного метаболизма глюкозы могут приводить к развитию гиперинсулинемических гипогликемий [1].

Наиболее частой причиной ВГИ являются инактивирующие мутации генов KCNJ11 и ABCC8, кодирующих белки калиевых каналов бета-клеток, которые приводят к снижению экспрессии АТФ-зависимых калиевых каналов на мембране, снижению их рецепторной чувствительности и закрытию каналов [5—8]. Складывается ситуация, при которой независимо от уровня гликемии мембрана бета-клетки находится в деполяризованном состоянии, что влечет за собой избыточное поступление в клетку кальция и гиперсекрецию инсулина [9—11].

Описаны как аутосомно-рецессивные, так и аутосомно-доминантные мутации указанных генов [12].

Активирующие аутосомно-доминантные мутации гена GLUD1 являются второй по распространенности причиной ВГИ. Мутации этого гена выявляются в 10—15% случаев. В силу особенностей клинической картины данная форма ВГИ носит также название «гипераммониемийная лейцинчувствительная гипогликемия» [1, 13, 14].

Активирующие мутации гена GCK, кодирующего глюкокиназу, служат причиной ВГИ в 5—7% случаев [13, 15—23].

К редким генетическим причинам ВГИ относятся мутации генов HADH, HNF4A, SLC16A1, INSR, UCP2. Важно отметить, что более чем в 40% случаев молекулярно-генетическую основу ВГИ установить не удается [13, 24—26].

Генетические варианты ВГИ и их основные клинические характеристики приведены в табл. 3.

АД — аутосомно-доминантный; АР — аутосомно-рецессивный; ИР — инсулинорезистентность; НТГ — нарушение толерантности к глюкозе; СД — сахарный диабет.

Как правило, ВГИ манифестирует в первые дни или недели жизни и проявляется тяжелыми, персистирующими гипогликемиями, для купирования которых требуются в/в инфузии глюкозы в крайне высоких дозах. Однако встречаются и более легкие формы с поздним дебютом (вплоть до трехлетнего возраста) и мягким течением. Как правило, при ВГИ гипогликемии наблюдаются натощак, хотя при некоторых формах гиперсекреция инсулина может быть индуцирована приемом пищи. Новорожденные с ВГИ зачастую рождаются крупными для своего гестационного возраста и при отсутствии адекватной терапии набирают избыточный вес [27—31].

Характерные жалобы при ВГИ:

При осмотре необходимо обратить внимание на:

При сборе анамнеза необходимо уточнить:

Консультации специалистов:

Мониторинг уровня глюкозы крови

При выявлении гипогликемии рекомендован суточный мониторинг уровня глюкозы в крови, который может проводится посредством портативного глюкометра (измерение уровня глюкозы каждые 1—2 ч) и/или системами суточного мониторирования (Continuous Glucose Monitoring System (CGMS)). Оценивать таким образом гликемический профиль рекомендуется в течение как минимум 1—3 сут. При мониторинге уровня глюкозы важно выяснить, когда и как часто у пациента развиваются гипогликемии: происходит ли это натощак или после еды, есть ли зависимость между гипогликемиями и физической нагрузкой [31].

Оценка потребности в глюкозе

Одним из дополнительных критериев диагностики ВГИ является высокая потребность в глюкозе (> 8 мг/кг/сут) для поддержания нормального уровня глюкозы крови (> 3,5 ммоль/л). Для пересчета этих показателей в мг/кг/мин, используются стандартные формулы:

Глюкоза в/в (мг/кг/мин) = (% раствора глюкозы × мл/кг/сут)/144

или

Глюкоза в/в (мг/кг/мин) = (% раствора глюкозы × мл/ч)/(6 × кг).

Если ребенок находится на энтеральном питании, необходимо учитывать содержание углеводов в пище (для грудного молока данный показатель в среднем составляет 7 г на 100 мл, для детской смеси — около 8 мг на 100 мл). Ниже представлен график соотношения потребляемого молока (мл/кг/ч) и поступающей в организм глюкозы (мг/кг/мин) у детей на грудном вскармливании (рис. 2).

Диагностическая проба с голоданием (III)

Проба с голоданием является «золотым стандартом» для диагностики ВГИ [28, 29].

Продолжительность голодного промежутка зависит от возраста и веса ребенка. В настоящий момент не существует стандартизированных протоколов данного диагностического теста у детей. Нами рекомендовано использовать следующие временны́е промежутки:

Мониторинг уровня глюкозы в крови в ходе пробы должен проводиться всем больным. У новорожденных с высокой потребностью во в/в инфузии глюкозы контроль уровня глюкозы необходим каждые 15—20 мин, у детей более старшего возраста уровень глюкозы можно измерять 1 раз в 30—60 мин. При наступлении гипогликемии пробу прекращают в любой момент.

На первом этапе обследования, в нулевой точке и на фоне индуцированной или спонтанной гипогликемии (уровень глюкозы < 3 ммоль/л) необходимо проанализировать следующие лабораторные показатели:

NB! Проба с голоданием должна проводиться в условиях стационара, под наблюдением квалифицированного медицинского персонала, только при наличии венозного доступа. Если ребенок в момент обследования получает инфузию глюкозы, резко прекращать ее не рекомендуется: необходимо плавное снижение скорости поступающего раствора (на 5 мл/ч каждые 15—20 мин). Забор крови для гормонального исследования проводится при снижении уровня глюкозы в крови менее чем до 3 ммоль/л.

NB! У новорожденных с ВГИ гипогликемия может развиться стремительно, с минимальными клиническими проявлениями. С учетом этого при проведении пробы необходимо подготовить 10% раствор глюкозы для болюсного введения, а также глюкагон, введение которого может быть необходимым при потере венозного доступа.

Интерпретация результатов пробы с голоданием (D III)

При ВГИ:

Проба с глюкагоном (D III)

Может быть использована как дополнительный подтверждающий метод диагностики и завершать пробу с голоданием. Пациенту в/м или в/в вводится глюкагон в дозе 0,3—0,5 мг/кг (не более 1 мг). Уровень глюкозы в крови оценивается через 5, 10, 15 и 30 мин. Уровень глюкозы должен возрасти не менее чем на 1,7 ммоль/л от исходного значения [28, 29].

Стимуляционные пробы

В некоторых случаях гипогликемии при ВГИ могут носить постпрандиальный характер и не выявляться при диагностическом голодании. Для диагностики подобных состояний используются следующие стимуляционные пробы.

Проба с нагрузкой белком (D III)

Пробу желательно проводить после 3—6 ч голодного промежутка (если есть такая возможность). Белковая смесь дается перорально из расчета 1 г белка на 1 кг веса. Проба длится 2 ч. В начальный момент, а затем через 30, 60, 90 и 120 мин исследуются уровни глюкозы и инсулина в крови. При развитии гипогликемии в любой момент пробу следует остановить и купировать гипогликемию.

NB! Меры предосторожности такие же, как и при проведении пробы с голоданием. У детей с протеинзависимым ВГИ при проведении данного теста могут развиваться крайне тяжелые гипогликемии, требующие длительной инфузионной терапии раствором глюкозы.

Интерпретация результатов: наличие гипогликемии с определяемым уровнем инсулина в любой момент в ходе теста говорит в пользу протеинзависимого ВГИ [14, 28—31].

Пролонгированный оральный тест на толерантность к глюкозе (D III)

Раствор глюкозы дается перорально из расчета 1,75 г/кг. Измерение уровней глюкозы и инсулина в крови проводится в начальной точке и через 30, 60, 90, 120, 150 и 180 мин. При развитии гипогликемии в любой момент пробу следует остановить и купировать гипогликемию [34].

Тест с физической нагрузкой (может быть использован при наличии в анамнезе данных, указывающих на гипогликемии, индуцируемые физическими нагрузками) (D III).

Выполняются упражнения на велотренажере в течение 10 мин; необходимо достичь тахикардии, равной 200 мин^–1. Измеряют уровни глюкозы и инсулина в крови за 10 мин до начала теста, в начальный момент, затем через 10, 20 30, 40, 50 и 60 мин. При развитии гипогликемии в любой момент пробу следует остановить и купировать гипогликемию.

Интерпретация результатов: наличие гипогликемии с определяемым уровнем инсулина в любой момент в ходе теста говорит в пользу ВГИ [35].

После лабораторного подтверждения ВГИ и исключения транзиторных форм (ЗВУР, асфиксия при рождении) всем детям с ВГИ рекомендовано проведение молекулярно-генетического исследования генов KCNJ11 и ABCC8. Проводят полное секвенирование указанных генов, а в случае выявления мутаций обследуют на предмет их носительства обоих родителей. Молекулярно-генетическое исследование этих генов принципиально, так как позволяет с высокой долей вероятности определить морфологическую форму заболевания [31].

Интерпретация результатов (D III)

Дети с гипераммониемией и протеинзависимым характером гипогликемий могут быть обследованы на предмет мутаций гена GLUD1 [13, 14].

Дети с гипогликемиями, развивающимися после еды (после теста на толерантность к глюкозе), могут быть обследованы на предмет мутаций гена GCK [15, 17].

При наличии характерных стигм дисэмбриогенеза, говорящих в пользу того или иного синдромального варианта ВГИ, необходимы консультация генетика и молекулярно-генетическое исследование соответствующего гена [1, 3, 13].

Провести дифференциальную диагностику морфологической формы ВГИ, а также визуализировать патологический участок при наличии фокальной формы в настоящий момент возможно лишь с помощью позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) с ¹⁸F-L-дигидроксифенилаланином (¹⁸Ф-ДОПА). L-ДОПА вырабатывается в нейроэндокринных клетках и является предшественником катехоламинов.

Вбета-клетках поджелудочной железы L-ДОПА конвертируется в допамин при участии фермента ДОПА-карбоксилазы. Захват изотопа ¹⁸Ф-ДОПА бета-клетками с высоким уровнем секреции инсулина выше, чем клетками с нормальной активностью. Таким образом, при фокальном ВГИ захват изотопа в области патологического фокуса значительно выше, что дает возможность установить его локализацию [38, 39]. Исследования, проведенные в различных медицинских центрах, подтвердили, что при визуализации фокальных форм данный метод дает достоверные результаты. По разным данным, чувствительность ПЭТ с ¹⁸Ф-ДОПА составляет от 88 до 94%, а специфичность — 100% [38—40].

Важно! Стандартные рутинные методы визуализации (такие как МРТ, мультиспиральная КТ, ангиография) при фокальных формах ВГИ неинформативны. В настоящий момент изотоп ¹⁸Ф-ДОПА в Российской Федерации не производится, что делает невозможным проведение данного исследования в России.

Основная задача лечения при ВГИ заключается в достижении стойкой эугликемии на фоне нормального режима питания. Стоит отметить, что добиться этого удается отнюдь не всегда; в таких случаях возможны диетологические манипуляции, например использование обогащенных углеводами смесей, добавка к рациону кукурузного крахмала, а в некоторых случаях — гастростомия, чтобы обеспечить возможность непрерывного кормления в ночные часы [3, 4, 31, 41].

Поскольку гипогликемии при ВГИ носят гипокетотический характер, любое, даже субклиническое снижение уровня глюкозы крови в детском возрасте может приводить к тяжелым неврологическим осложнениям [42, 43]. У детей с ВГИ рекомендуется поддерживать уровень глюкозы крови более 3,5—4 ммоль/л независимо от приема пищи [41].

Если ребенок в сознании и может пить и есть:

При сохранении гипогликемии или если ребенок без сознания:

ВАЖНО! Объем инфузии глюкозы и концентрация препаратов зависят от уровня глюкозы крови. Целевой уровень глюкозы при ВГИ — более 4 ммоль/л.

Существует несколько препаратов, обладающих инсулиностатическим действием. Основные препараты, используемые для лечения ВГИ, приведены в табл. 4.

АКТГ — адренокортикотропный гормон; в/в — внутривенно; ЖКТ — желудочно-кишечный тракт; п/к — подкожно; СТГ — соматотропный гормон; ТТГ — тиреотропный гормон.

Препаратом выбора является диазоксид, однако, учитывая его способность вызывать задержку жидкости в организме, детям, получающим инфузию раствора глюкозы в больших количествах (более 200 мл/кг/сут), рекомендовано начинать лечение с препаратов соматостатина и глюкагона [3, 4].

Указанные ниже препараты возможно применять в комбинации.

Для оценки эффективности проводимой терапии следует регулярно измерять уровень глюкозы плазмы. Стоит отметить, что эффект от проводимого лечения может быть достигнут не сразу, так, например, для диазоксида необходимо выждать 3—4 сут после начала лечения и лишь после этого оценивать его эффективность [3, 31].

Критерием эффективности консервативного лечения является в первую очередь возможность достижения стойкой эугликемии (> 3,5— 4 ммоль/л) на фоне отмены в/в введения глюкозы и глюкагона. Дополнительным критерием является способность ребенка выдерживать положенный для его возраста/веса или минимальный безопасный голодный промежуток.

В случае эффективности терапии рекомендовано проведение контрольного голодания на фоне терапии с оценкой уровня инсулина и кетоновых тел (в идеале в конце пробы, независимо от продолжительности голодания, если достигнута гипогликемия, уровень инсулина должен быть менее 2 ед/л, а концентрация кетоновых тел должна адекватно нарастать) [3, 31].

Показания:

Виды оперативного лечения

Выполнение операций возможно как лапаротомическим, так и лапароскопическим доступом.

Дети с ВГИ должны регулярно обследоваться с целью оценить степень компенсации заболевания и эффективность проводимого лечения.

Многие исследователи отмечают, что течение ВГИ с возрастом становится более мягким, а в некоторых случаях возможна даже полная ремиссия. Это, в первую очередь касается детей с транзиторными вариантами (последствия ЗВУР, перинатальной асфиксии). Такие пациенты, как правило, перестают нуждаться в терапии по достижении возраста 3—6 мес [3, 4, 31, 45].

Частота: 1 раз в 2—3 месяца.

Консультация/осмотр:

Лабораторные исследования:

При отсутствии гипогликемий и адекватной реакции на голод пробуют отменить диазоксид. Терапия отменяется за 3 дня до планируемой госпитализации. При госпитализации ребенку проводится проба с голоданием с оценкой продолжительности выдерживаемого голодного промежутка и измерением уровня инсулина и кетоновых тел на момент завершения пробы. При отсутствии данных, указывающих на гиперинсулинизм, необходимости в дальнейшем лечении таких пациентов нет.

Частота: 1 раз в 3 мес в первый год жизни, затем 1 раз в 6 мес до 3 лет, затем, в случае компенсации, 1 раз в год.

Осмотр:

Важно! Коррекция доз должна быть основана в первую очередь на уровне глюкозы крови и результатах обследования, а не быть исключительно расчетной.

В пубертатном периоде может отмечаться декомпенсация заболевания, снижение комплаентности приема препаратов, что требует более внимательного обследования детей, а в некоторых случаях привлечения психологической поддержки.

Частота: 1 раз в 3 мес в первый год жизни, затем 1 раз в 6 мес до 3 лет, затем, в случае компенсации, 1 раз в год.

Лабораторные обследования: комплексное обследование на предмет развития инсулинозависимого сахарного диабета (гликемический профиль, уровень гликированного гемоглобина, оральный тест на толерантность к глюкозе).

Наблюдение эндокринологом, гастроэнтерологом, диетологом. Оценка экзокринной функции поджелудочной железы (копрология, активность эластазы 1 в кале), решение вопроса о присоединении ферментотерапии.

АДГ — антидиуретический гормон

МРТ — магнитно-резонансная томография

НД — несахарный диабет

ННД — нефрогенный несахарный диабет

ПП— первичная полидипсия

РКИ — рандомизированные клинические исследования

ХГЧ — хорионический гонадотропин человека

ЦНД — центральный несахарный диабет

ЦНС — центральная нервная система

Доказательной базой для рекомендаций являются публикации, вошедшие в Кохрейновскую библиотеку, базы данных EMBASE и MEDLINE. Глубина поиска составила 5 лет.

Доказательной базой для рекомендаций являются публикации, вошедшие в Кохрейновскую библиотеку, базы данных EMBASE и MEDLINE. Глубина поиска составила 5 лет.

Таблицы доказательств заполнялись членами рабочей группы.

Рекомендуемая надлежащая практика базируется на клиническом опыте членов рабочей группы по разработке рекомендаций.

Анализ стоимости не проводился, и публикации по фармакоэкономике не анализировались.

Настоящие рекомендации в предварительной версии были рецензированы независимыми экспертами, которых попросили прокомментировать прежде всего то, насколько интерпретация доказательств, лежащих в основе рекомендаций, доступна для понимания.

Получены комментарии со стороны врачей первичного звена и участковых педиатров в отношении доходчивости изложения рекомендаций и оценки важности рекомендаций как рабочего инструмента повседневной практики.

Настоящие рекомендации будут представлены к обсуждению на экспертном совете детских эндокринологов в рамках VII Научно-практической конференции «Эндокринологические аспекты в педиатрии» (12—13 декабря 2013 г., Москва). Предварительная версия выставлена для широкого обсуждения на сайте ФГБУ ЭНЦ, для того чтобы лица, не участвующие в конгрессе и конференциях, имели возможность принять участие в обсуждении и совершенствовании рекомендаций.

Проект рекомендаций будет рецензирован также независимыми экспертами, которых попросили прокомментировать прежде всего доходчивость и точность интерпретации доказательной базы, лежащей в основе рекомендаций.

Для окончательной редакции и контроля качества рекомендации будут повторно проанализированы членами рабочей группы с целью удостовериться, что все замечания и комментарии экспертов приняты во внимание, риск систематических ошибок при разработке рекомендаций сведен к минимуму.

Сила рекомендаций (А—D) приводится при изложении текста рекомендаций.

Несахарный диабет (НД) является гетерогенным клиническим синдромом, в основе которого лежат нарушения секреции антидиуретического гормона (АДГ) (центральный несахарный диабет, ЦНД), резистентность почек к действию АДГ (нефрогенный несахарный диабет, ННД) или избыточное потребление жидкости (первичная полидипсия, ПП). Несахарный диабет проявляется полиурией с низкой осмоляльностью мочи (менее 300 мОсм/кг), полидипсией (объем потребляемой жидкости > 2 л/м²/сут) и плохой прибавкой в весе.

Полиурией считается выделение мочи в объеме, превышающем 2 л/м²/сут, или приблизительно 150 мл/кг/сут для новорожденных, 100—110 мл/кг/сут для детей до 2 лет, 40—50 мл/кг/сут для детей более старшего возраста и взрослых (D).

Несахарный диабет классифицируется следующим образом.

Основными симптомами НД являются постоянные полиурия и полидипсия (критерии полиурии см. выше). Имеет место ночная полиурия (что иногда расценивают как проявления энуреза), при недостаточном восполнении потерь жидкости отмечаются сухость кожных покровов и слизистых оболочек.

У маленьких детей может развиваться выраженная дегидратация, наблюдаются рвота при приеме пищи, запоры, повышение температуры тела, нарушения сна, раздражительность, плохая прибавка в росте и весе.

Если развитие НД обусловлено внутримозговой опухолью (герминома, краниофарингиома, глиома и др.), у пациентов часто наблюдаются неврологические нарушения (головные боли, птоз, косоглазие, нарушение походки и др.), зрительные нарушения (снижение остроты и/или выпадение полей зрения, диплопия), симптомы, связанные с выпадением или гиперсекрецией тех или иных гормонов аденогипофиза.

Возраст, в котором появились полидипсия и полиурия, а также характер потребления жидкости имеют большое значение для дальнейшего диагностического поиска.

При семейном ЦНД заболевание манифестирует обычно в возрасте от 1 до 6 лет. Как правило, в течение нескольких первых лет заболевания симптомы усиливаются (D).

При синдроме Вольфрама несахарный диабет в подавляющем большинстве случаев манифестирует после 10 лет, его появлению предшествует развитие сахарного диабета и атрофии зрительных нервов (D).

При несахарном диабете пациенты предпочитают пить холодную негазированную воду; для пациентов с несахарным диабетом невозможно долго обходиться без воды (ребенку требуется жидкость каждые 15— 30 мин) независимо от степени занятости или увлеченности чем-либо (игра, занятия в школе, просмотр телевизора и т. д.).

При наличии соответствующих жалоб и симптомов переходят к следующему этапу диагностики несахарного диабета.

Далее для дифференциальной диагностики между несахарным диабетом и первичной полидипсией проводится проба с сухоядением. Она показана, если:

Важно! Если уровень натрия превышает 143 ммоль/л, а также при наличии у пациента опухоли хиазмально-селлярной области или гистиоцитоза из клеток Лангерганса проба с сухоядением не проводится, поскольку она может привести к опасному для жизни состоянию вследствие быстрого развития обезвоживания и гипернатриемии (D).

Алгоритм проведения пробы с сухоядением:

Тест прекращается, если:

При наличии у ребенка несахарного диабета осмоляльность мочи, несмотря на повышение осмоляльности плазмы и/или уровня натрия в плазме в результате обезвоживания, не превышает осмоляльности плазмы, т. е. 300 мОсм/кг. При этом к концу пробы могут наблюдаться сухость кожных покровов и слизистых, тахикардия, повышенная раздражительность. Если осмоляльность плазмы к концу пробы практически не изменяется, а осмоляльность мочи увеличивается до 600— 700 мОсм/кг и более, несахарный диабет любого генеза можно исключить.

Для дифференциальной диагностики между нефрогенным и центральным несахарным диабетом в конце пробы пациенту вводят десмопрессин, 10 мкг интраназально, или 0,1 мг перорально, или 60 мкг сублингвально. Перед приемом десмопрессина пациента просят полностью опорожнить мочевой пузырь. Через 2 и 4 ч необходимо собрать мочу для определения ее объема и осмоляльности (или относительной плотности). Пациенту разрешается есть и пить, при этом объем выпиваемой жидкости не должен превышать объема мочи, выделенной за время проведения пробы с сухоядением. Повышение концентрации мочи более чем на 50% говорит о центральном характере НД, а менее чем на 50% — о нефрогенном НД (табл. 3). При выявлении у ребенка нефрогенного НД дальнейшее обследование и лечение проводится специалистами-нефрологами.

ННД — нефрогенный несахарный диабет; ПП — первичная полидипсия; ЦНД — центральный несахарный диабет.

Появление полиурии и жажды сразу же или через короткое время после нейрохирургического вмешательства (по поводу краниофарингиомы, глиомы, герминомы и др.) указывает на развитие центрального несахарного диабета и не требует проведения вышеуказанных диагностических процедур.

Если диагностирован центральный НД, необходимы дальнейшие исследования для определения этиологии заболевания.

МРТ головного мозга, в первую очередь хиазмально-селлярной области, позволяет выявить наличие опухолевого образования, аномалий стебля/воронки гипофиза, анатомические дефекты среднего мозга. В норме на сагиттальных T₁-взвешенных изображениях нейрогипофиз визуализируется в виде гиперинтенсивного сигнала. Отсутствие сигнала от нейрогипофиза является отличительным признаком гипоталамонейрогипофизарных нарушений и может указывать на наличие ранней стадии опухолевого процесса.

При выявлении утолщения стебля гипофиза или воронки более 6 мм показано определение уровня опухолевых маркеров (β-ХГЧ, α-фетопротеиин) для исключения герминативно-клеточной опухоли. Если уровни онкомаркеров не повышены, необходимо 1 раз в 6 мес (или при появлении новых симптомов) проводить повторную МРТ на протяжении 3 лет, а затем 1 раз в 12 мес на протяжении 3—4 лет. Наличие на МРТ признаков утолщения стебля гипофиза или воронки может быть признаком инфильтративных заболеваний (в первую очередь, гистиоцитоза из клеток Лангерганса) или герминомы; не исключено также наличие гипофизита/инфундибулита. В таких случаях целесообразно проводить периодическое гормональное обследование для оценки тропных функций аденогипофиза. Нередко симптомы ЦНД появляются за несколько лет до неврологических и других проявлений герминомы или гистиоцитоза (D).

Основная цель при терапии несахарного диабета у детей — снижение объема выделяемой мочи и (в большинстве случаев) уменьшение жажды, что в свою очередь позволит ребенку вести нормальный образ жизни. Специфическая терапия несахарного диабета зависит от этиологии заболевания.

Для достижения этих целей необходимы:

Дети с НД всегда должны иметь свободный доступ к воде. При этом длительный прием большого количества жидкости может привести к дискинезии желчевыводящих путей, опущению желудка, развитию синдрома раздраженного кишечника, а также гидронефроза.

Внастоящее время при лечении ЦНД препаратом выбора является десмопрессин (1-дезамино-8-D-аргининвазопрессин) (C). Десмопрессин — это синтетический аналог АДГ, в котором дезаминирован цистеин в 1 положении и замещен на D-изомер аргинин в 8 положении. За счет этого десмопрессин оказывает более выраженный антидиуретический эффект и обладает большей продолжительностью действия по сравнению с АДГ. Одновременно с этим вазопрессорный эффект десмопрессина в 2000—3000 раз меньше, чем у АДГ.

Десмопрессин применяют интраназально, в форме спрея или капель; внутрь в виде таблеток; сублингвально в форме таблеток с лиофилизированной (мелт) субстанцией. Интраназальная форма препарата наиболее часто применяется во время операций, в послеоперационном периоде, при наличии у ребенка тошноты и/или рвоты, при резко выраженном нежелании принимать таблетированные препараты. Преимуществами таблетированных форм являются хорошая всасываемость, более широкие возможности изменения дозы, в большинстве случаев — хорошее соблюдение больными режима приема препарата. Кроме того, возможность давать десмопрессин в таблетках в очень маленьких дозах (до 0,025 мг на один прием) сводит к минимуму риск передозировки у детей 3—5 лет и у пациентов с низкой потребностью в заместительной терапии. В табл. 4 перечислены формы выпуска десмопрессина, указаны средние дозы препаратов и частота их приема.

Следует помнить, что длительность и сила действия препарата могут в значительной степени варьировать, поэтому частота его приема и доза подбираются индивидуально. У детей до 3 лет лекарственная терапия центрального НД в большинстве случаев не применяется из-за опасности передозировки десмопрессина с развитием гипонатриемии. Гипонатриемия приводит к гипоосмоляльности внеклеточной жидкости и переходу воды в клетки, в том числе в клетки головного мозга. Как следствие, возможно развитие грозного осложнения — отека мозга (D).

У маленьких детей достаточно сложно контролировать количество выделяемой мочи, поэтому целесообразно ориентироваться на объем потребляемой жидкости и/или уровень натрия в сыворотке. При выраженных симптомах НД повышенная жажда и частое мочеиспускание негативно влияют на развитие и состояние маленького ребенка; в этих случаях возможно очень аккуратное применение препаратов десмопрессина под строгим контролем уровня натрия и/или осмоляльности сыворотки. Целесообразно использовать десмопрессин в виде назального спрея, при этом препарат разводят физиологическим раствором в соотношении 1:10. Разведенный препарат дают через рот 1—2 раза в сутки.

У детей с ЦНД старше 3 лет терапию препаратами десмопрессина начинают с небольших доз, постепенно увеличивая их по мере необходимости. Кроме того, при первоначальном подборе терапии каждую следующую дозу препарата рекомендуется вводить после 1—2 ч диуреза в объеме 4 мл/кг/ч, т. е. после того, как у ребенка в течение некоторого времени развивается обильное мочеиспускание; моча при этом становится светлой. Это способствует выведению осмотически свободной мочи и предотвращению развития гипонатриемии.

При назначении препаратов десмопрессина проводятся тщательный ежедневный учет и запись количества выпитой и выделенной жидкости; ежедневно определяются уровни электролитов (натрия, калия) в сыворотке; при повышенном или сниженном уровне натрия определения проводятся несколько раз в сутки (обычно 2—3 раза); для контроля водного баланса пациента ежедневно взвешивают. Все эти мероприятия проводятся до стабилизации состояния больного. В дальнейшем контрольные определения уровней электролитов и оценка водного баланса проводятся 1 раз в 3—6 мес. Важно объяснять пациентам и их родителям важность контроля водного баланса. Для предотвращения возможной передозировки препарата дозу десмопрессина для длительной заместительной терапии следует подбирать таким образом, чтобы суточное количество выделенной жидкости несколько превышало нормальные значения суточного диуреза (в норме количество выделяемой мочи составляет 15—30 мл/кг/сут). В среднем суточный диурез у детей с ЦНД в возрасте до 4—5 лет должен быть не меньше 1000 мл, в возрасте до 10 лет — 1200—1500 мл, у детей более старшего возраста —1800—2000 мл.

Особенно тщательный подход к заместительной терапии препаратами десмопрессина и подбору дозы препарата требуется у пациентов, перенесших хирургическое вмешательство по поводу опухоли гипоталамо-гипофизарной области или травму головного мозга. В этих случаях НД может иметь различные варианты развития.

Послеоперационный НД может начинаться остро с полиурии, со спонтанным разрешением в течение нескольких дней. Выраженное интраоперационное повреждение или серьезная травма могут привести к развитию перманентного НД. Несахарный диабет может также иметь «трехфазное» течение: первая фаза полиурии, вызванная повреждением гипоталамо-гипофизарной области и снижением уровня секреции АДГ, длится от нескольких часов (12—36 ч) до нескольких суток. Затем наступает вторая фаза, длящаяся от 2 до 14 сут, т. н. «антидиуретическая» фаза, которая сопровождается неконтролируемым выделением АДГ из поврежденных нейронов. Затем следует третья фаза — фаза полиурии. Во время второй фазы важно не вызвать у пациента гипергидратации, что на фоне неадекватной секреции АДГ приводит к развитию гипонатриемии. У пациентов, перенесших нейрохирургическое вмешательство, независимо от характера течения ЦНД после операции (при условии проведения адекватной инфузионной терапии, введения препаратов десмопрессина), при уровне натрия в сыворотке ≤ 145 ммоль/л симптомы НД чаще всего спонтанно исчезают (как правило, через 3—6 мес после операции). Если у пациентов в послеоперационном периоде уровень натрия в сыворотке ≥ 145 ммоль/л, высока вероятность развития перманентного НД. Эти особенности течения ЦНД в послеоперационном периоде важно учитывать при подборе дозы десмопрессина. Важно предупреждать пациентов и/или их родителей о необходимости контроля за количеством выпитой и выделенной жидкости, отмены препарата при появлении отеков и/или изменений водного баланса с последующей консультацией у лечащего эндокринолога (D).

Вряде случаев после объемного хирургического вмешательства по поводу опухоли гипоталамо-гипофизарной области у пациентов наряду с полиурией, вызванной развитием ЦНД, наблюдается олиго- или адипсия. Сочетание полиурии с недостаточным поступлением жидкости в организм приводит к быстрому развитию гипернатриемии и гиперосмолярного состояния. Для предотвращения подобных осложнений проводится принудительное выпаивание таких пациентов (часто, но небольшими объемами воды — 50—100 мл); параллельно подбирается доза десмопрессина, при необходимости проводится соответствующая инфузионная терапия. Целью этих манипуляций являются достижение эуволемического состояния и нормализация уровня натрия в плазме. У этой группы пациентов в течение первых 4—6 мес после операции необходимо определять уровень натрия в сыворотке и/или осмоляльность плазмы 1 раз в 10— 14 дней, с соответствующей коррекцией дозы десмопрессина.

АД — артериальное давление

АКТГ — адренокортикотропный гормон

АлАТ — аланинаминотрансфераза

АсАТ — аспартатаминотрансфераза

ИМТ — индекс массы тела

ИР — инсулинорезистентность

КТ — компьютерная томография

ЛГ — лютеинизирующий гормон

ЛПВП — липопротеиды высокой плотности

ЛПНП — липопротеиды низкой плотности

ЛФК — лечебная физкультура

МКБ — международная классификация болезней

МРТ — магнитно-резонансная томография

НАЖБП — неалкогольная жировая болезнь печени

ОГТТ — оральный тест на толерантность к глюкозе

ПТГ — паратиреоидный гормон

СД — сахарный диабет

СТГ — соматотропный гормон

ТТГ — тиреотропный гормон

УЗИ — ультразвуковое исследование

ФСГ — фолликулостимулирующий гормон

ЭКГ — электрокардиография

ЭхоКГ — эхокардиография

SDS — коэффициент стандартного отклонения (standard deviation score)

T₃ — трийодтиронин

T₄ — тироксин

Доказательной базой для рекомендаций являются публикации, вошедшие в Кохрейновскую библиотеку, базы данных EMBASE и MEDLINE. Глубина поиска составила 5 лет.

При отборе публикаций, как потенциальных источников доказательств, использованная в каждом исследовании методология изучается для того, чтобы убедиться в ее валидности. Результат изучения влияет на уровень доказательств, присваиваемый публикации, что в свою очередь влияет на силу вытекающих из нее рекомендаций.

На процессе оценки, несомненно, может сказываться и субъективный фактор. Для минимизации возможных ошибок каждое исследование оценивалось независимо, т. е. по меньшей мере двумя членами рабочей группы. Какие-либо различия в оценках обсуждались уже всей группой в полном составе.

Таблицы доказательств заполнялись членами рабочей группы.

Рекомендуемая надлежащая практика базируется на клиническом опыте членов рабочей группы по разработке рекомендаций.

Анализ стоимости не проводился, и публикации по фармакоэкономике не анализировались.

Настоящие рекомендации в предварительной версии были рецензированы независимыми экспертами, которых попросили прокомментировать прежде всего то, насколько интерпретация доказательств, лежащих в основе рекомендаций, доступна для понимания.

Получены комментарии со стороны врачей первичного звена и участковых педиатров в отношении доходчивости изложения рекомендаций и оценки важности рекомендаций как рабочего инструмента повседневной практики.

Предварительная версия будет также направлена рецензенту, не имеющему медицинского образования, для получения комментариев с точки зрения пациентов.

Последние изменения в настоящих рекомендациях были в предварительной версии представлены для дискуссии на Конгрессе эндокринологов 20—22 мая 2013 г. (Москва), на конференции детских эндокринологов 22—23 июня 2013 г. (Архангельск). Предварительная версия выставлена для широкого обсуждения на сайте ЭНЦ для того, чтобы лица, не участвующие в конгрессе и конференциях, имели возможность принять участие в обсуждении и совершенствовании рекомендаций.

Для окончательной редакции и контроля качества рекомендации будут повторно проанализированы членами рабочей группы с целью удостовериться, что все замечания и комментарии экспертов приняты во внимание, риск систематических ошибок при разработке рекомендаций сведен к минимуму.

Сила рекомендаций (А—E, I—III) приводится при изложении текста рекомендаций.

Ожирение — это гетерогенная группа наследственных и приобретенных заболеваний, связанных с избыточным накоплением жировой ткани в организме (В. А. Петеркова, О. В. Васюкова, 2013, в печати).

В последние десятилетия избыточная масса тела и ожирение стали одной из важнейших проблем для жителей большинства стран мира. По оценкам Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), более миллиарда человек на планете имеют лишний вес, зарегистрировано более 300 млн больных ожирением. Избыточной массой тела характеризуются 30 млн детей и подростков, и 15 млн страдают ожирением [1].

Рост числа детей с ожирением и избыточной массой тела происходит также и в России. По данным эпидемиологических исследований, в Российской Федерации распространенность избыточной массы тела у детей в разных регионах колеблется от 5,5 до 11,8%, а ожирением страдают около 5,5% детей, проживающих в сельской местности, и 8,5% городских детей [2]. Детское ожирение влечет за собой как краткосрочные, так и долгосрочные неблагоприятные последствия для физического и психосоциального здоровья и во многом является фактором риска для развития сердечно-сосудистых заболеваний, сахарного диабета, ортопедических проблем и психических расстройств [3].

Поскольку непосредственно оценить количество жировой ткани в организме сложно, наиболее информативным является определение индекса массы тела (ИМТ), который рассчитывается как отношение массы тела в килограммах к квадрату роста человека, выраженному в метрах. Доказано, что ИМТ коррелирует с количеством жировой ткани в организме как у взрослых, так и у детей.

Согласно критериям ВОЗ, у взрослых нормальной массе тела соответствует ИМТ 18,5—24,9 , ИМТ 25—29,9 — избыточному весу, а ожирение диагностируется при ИМТ выше 30.

Критерии избыточной массы тела и ожирения у детей определяются по данным перцентильных таблиц или стандартных отклонений ИМТ (SDS — standard deviation score). В них учитываются не только рост и вес, но также пол и возраст ребенка. Это связано с тем, что значение ИМТ у детей по мере развития ребенка меняется: высокое в первый год жизни, затем оно снижается в период раннего детства (2—5 лет) и постепенно увеличивается в период полового развития, что в целом отражает изменения в количестве жировой ткани в организме.

Данные нормативы объединяются общим принципом: перцентили должны быть симметричны относительно медианы (50-й перцентиль). ВОЗ пользуется стандартными отклонениями –1, –2, –3 SDS, медиана и +1, +2, +3 SDS.

С учетом рекомендаций ВОЗ ожирение у детей и подростков следует определять как +2,0 SDS ИМТ, а избыточную массу тела от +1,0 до +2,0 SDS ИМТ (AI).

На сайте ВОЗ представлены новые нормативные значения роста и веса для детей в виде таблиц и кривых: для возраста 0—5 лет (http://who.int/childgrowth/standards/ru) и для возраста 5—19 лет (http://who.int/growthref/who2007_bmi_for_age/en); см. также рис. 1—4.

Классификация ожирения, разработанная В. А. Петерковой и О. В. Васюковой (Петеркова В. А., Васюкова О. В., 2013, в печати), строится следующим образом.

Шифры МКБ

(Е 66.0) Ожирение, обусловленное избыточным поступлением энергетических ресурсов

(Е 66.1) Ожирение, вызванное приемом лекарственных средств

(Е 66.2) Крайняя степень ожирения, сопровождаемая альвеолярной гиповентиляцией

(Е 66.8) Другие формы ожирения

(Е 66.9) Ожирение неуточненное

(Е 67) Другие виды избыточности питания

(Е 67.8) Другие уточненные формы избыточности питания

(Е 68) Последствия избыточности питания

Примеры формулировки диагноза с учетом шифра по МКБ

Выясняют вес при рождении, возраст, в котором началось развитие ожирения, психомоторное развитие, наследственный анамнез по ожирению (включая рост и вес родителей), сахарному диабету типа 2 и сердечно-сосудистым заболеваниям, динамику роста, наличие неврологических жалоб (головные боли, нарушение зрения).

Измеряют рост, вес, окружность талии, рассчитывают SDS ИМТ, определяют характер распределения подкожной жировой клетчатки, измеряют артериальное давление (АД), оценивают наличие и характер стрий, наличие фолликулярного кератоза, acanthosis nigricans, андрогензависимой дермопатии (у девочек — гирсутизм, акне, жирная себорея), определяют стадию полового развития, специфические фенотипические особенности (характерные для синдромальных форм ожирения).

Всем больным проводят биохимический анализ крови, включающий липидограмму, определение активности печеночных ферментов (АлАТ, АсАТ).

Критерии дислипидемии (о дислипидемии говорят при наличии 2 и более критериев):

Определение активности АлАТ и АсАТ в сочетании с УЗИ печени показано всем больным ожирением для выявления неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП). Жировой гепатоз имеется у 25—45% подростков с ожирением; при длительном ожирении с течением времени может прогрессировать и поражение печени: стеатогепатит, фиброз, цирроз. В США неалкогольная жировая болезнь печени — наиболее частая причина развития цирроза у подростков и самая частая причина трансплантации печени у взрослых [4].

Активность АлАТ, превышающая верхнюю границу нормы, установленной для данной лаборатории, у детей с признаками НАЖБП по УЗИ в отсутствие других причин синдрома цитолиза (вирусные, метаболические поражения печени и др.) расценивается как проявление стеатогепатита [5]. В сомнительных случаях достоверная диагностика неалкогольного стеатогепатита возможна только после морфологического исследования ткани печени.

Всем больным проводят также стандартный пероральный тест на толерантность к глюкозе (оральный глюкозотолерантный тест, ОГТТ), в ходе которого определяют уровень глюкозы в плазме натощак и через 2 ч после приема глюкозы (AII).

Условия проведения теста: утром натощак, после 8—​14 ч голодания, пациент выпивает раствор глюкозы из расчета 1,75 г/кг, но не более 75 г, разведенной в 250 мл воды. В течение трех дней перед проведением пробы пациенту рекомендуется диета с содержанием углеводов не менее 250—300 г/сут и обычная физическая активность.

Оценка результатов теста:

Диагноз СД типа 2 у детей выставляется, если:

1) уровень глюкозы натощак ≥ 7,0 ммоль/л либо уровень глюкозы через 2 ч ≥ 11,1 ммоль/л;

2) имеются классические симптомы сахарного диабета (полиурия, полидипсия, необъяснимое снижение веса) в сочетании с уровнем глюкозы в плазме при случайном определении ≥ 11,1 ммоль/л; случайным считается измерение уровня глюкозы в любое время дня без взаимосвязи со временем приема пищи.

Согласно эпидемиологическим исследованиям, лица с нарушением гликемии натощак и нарушением толерантности к глюкозе составляют группу риска по развитию сахарного диабета, а данные нарушения углеводного обмена расцениваются как «предиабет» [6—8].

Инсулинорезистентность (ИР) — нарушение реакции на инсулин инсулинчувствительных тканей на пре-, пост- и рецепторном уровнях, приводящее к хроническим метаболическим изменениям и сопровождающееся на первых этапах компенсаторной гиперинсулинемией.

«Золотым стандартом» диагностики ИР являются эугликемический и гипергликемический клэмп, а также внутривенный тест на толерантность к глюкозе с частыми заборами крови, оцениваемый с помощью минимальной модели Бергмана. К сожалению, эти тесты неприменимы в повседневной практике, так как они инвазивны, весьма продолжительны и дороги, требуют специально обученного медицинского персонала и сложной статистической обработки результатов.

В повседневной практике для оценки инсулинорезистентности при ожирении у детей и подростков наибольшей диагностической значимостью обладают уровень инсулина при стимулированном выбросе и значение индекса Matsuda, определяемые по данным ОГТТ.

Тест проводится согласно описанной выше методике. Для уменьшения инвазивности исследования и снижения риска гемолиза предпочтительна установка внутривенного катетера. Измерение концентраций иммунореактивного инсулина и глюкозы в плазме проводится натощак, а также через 30, 60, 90 и 120 минут после нагрузки глюкозой с расчетом индекса Matsuda:

Индекс Matsuda = 10 000/√(ИРИ₀ × Гл₀ × ИРИ_сред × Гл_сред),

где ИРИ — концентрация иммунореактивного инсулина, мкЕд/мл; Гл — уровень глюкозы, мг/%; ИРИ0, Гл₀ — уровни инсулина и глюкозы натощак; ИРИ_сред, Гл_сред — средние уровни инсулина и глюкозы при проведении ОГТТ [9]. Значения индекса ниже 2,6 свидетельствуют о наличии инсулинорезистентности [10, 11].

Следует отметить, что ввиду спорности метода оценки ИР, а также отсутствия на сегодняшний день официально одобренной медикаментозной терапии данного состояния оценка инсулинорезистентности проводится по показаниям и не является обязательной в рутинной практике. К показаниям для проведения ОГТТ с оценкой ИР можно отнести наличие у пациента ранее выявленных нарушений углеводного обмена, отягощенный семейный анамнез (по СД типа 2, гиперандрогении и др.), наличие объективных маркеров (acanthosis nigricans и др.).

По показаниям проводятся также другие гормональные исследования (AII):

Проводится всем больным согласно «Рекомендациям по диагностике, лечению и профилактике артериальной гипертензии у детей и подростков», разработанным экспертами Всероссийского научного общества кардиологов и Ассоциации детских кардиологов России. При оценке АД учитываются возраст, пол и рост ребенка. Следует отметить что для диагностики наличия артериальной гипертензии, выявленной при обычном измерении, предпочтительно проведение суточного мониторирования АД.

Дневник питания — это тетрадь (блокнот, файл в компьютере, телефоне), где пациент (или его родители) записывает все, съеденное и выпитое за день (в ложках, чашках, граммах), с указанием времени приема пищи, а также с пометкой, почему он это съел (испытывал чувство голода, нервничал, «за компанию» с друзьями, от «ничегонеделания» и т.д.). Это позволяет получить подробную исходную информацию о количестве и качестве пищи для составления персонифицированной диеты, а также контролировать и при необходимости корректировать рекомендации по питанию в процессе снижения веса.

В ряде случаев заполнение Дневника питания позволяет выявлять эмоциональные нарушения, что требует дополнительной помощи родителей и врача-психолога.

Исходно проводится всем, а также для мониторирования.

Биоимпедансометрия — метод исследования состава тела, основанный на измерении электрического сопротивления тканей (импеданса) при прохождении через них низкоинтенсивного электрического тока. Прибор анализирует состав тела (количество жировой массы, безжировой массы, водного компонента), учитывая вес, рост, возраст, пол, телосложение человека. Биоимпедансометрия — недорогой и неинвазивный метод, хотя его точность остается предметом обсуждения. Для получения максимально точного результата биоимпедансометрию рекомендуется выполнять натощак, через 2 ч и более после приема жидкости, в состоянии покоя.

При первичном исследовании биоимпедансометрия позволяет разработать индивидуальные рекомендации по виду и интенсивности спортивных нагрузок, которые предпочтительны для достижения максимально полезного результата. Проведение исследования в динамике (например, с интервалами в 3—4 недели) позволяет контролировать эффективность терапии и определять, за счет чего происходит изменение веса — уменьшения жировой массы или просто количества воды в организме, а также оценивать изменение количества мышечной массы.

Другие методы оценки состава тела (двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия, КТ, МРТ) также позволяют оценить количество висцеральной жировой ткани, но являются менее доступными в связи с высокой стоимостью и большой длительностью исследования.

Другие инструментальные исследования

Молекулярно-генетические исследования (определение кариотипа, поиск мутаций определенных генов) проводятся при подозрении на моногенное ожирение и синдромальные формы.

Особенностью синдромальных форм ожирения является наличие выраженной неврологической симптоматики — задержка психомоторного развития, сниженный интеллект и др (см. табл. 2). В данном случае желательны консультация генетика, проведение генетических исследований с учетом клинической картины и фенотипических особенностей (AII).

Моногенные формы ожирения отличаются ранним дебютом (с первых месяцев жизни), полифагией с развитием выраженного, нередко морбидного ожирения к возрасту 3—5 лет. Следует отметить, что самой частой из всех моногенных форм является ожирение, вызванное мутацией гена рецептора меланокортинов 4-го типа (MC4R), что клинически характеризуется сочетанием раннего морбидного ожирения на фоне полифагии с высокорослостью. В связи с этим при наличии у ребенка до 3 лет выраженного ожирения показано исследование гена MC4R. Однако следует отметить, что частота встречаемости даже данной «самой частой» формы составляет не более 0,5—4%. Специфическая терапия разработана только для моногенной формы ожирения, обусловленной дефицитом лептина (препарат — рекомбинантный генноинженерный лептин для п/к инъекций, в Российской Федерации не зарегистрирован).

Проводятся консультации специалистов: диетолога, врача ЛФК, психолога, по показаниям — невропатолога, кардиолога, отоларинголога, гастроэнтеролога, гинеколога, генетика.

Основу терапии ожирения составляет комплекс мероприятий, включающих коррекцию пищевого поведения, диетотерапию и адекватные физические нагрузки — мотивационное обучение с привлечением родителей и семьи (Школа ожирения) (AII).

Недавние метаанализы показали, что клинические меры, основанные на программах, направленных на изменение образа жизни, позволяют добиться снижения ИМТ, оцениваемого в педиатрической практике в стандартных отклонениях (SDS), не более чем на 0,03—0,05 SDS ИМТ в течение примерно 1 года наблюдения [12, 13, 14].

Диетотерапия — стол № 8 по Певзнеру.

Физическая нагрузка. Согласно рекомендациям ВОЗ, адекватная физическая активность для детей и подростков в возрасте 5—17 лет подразумевает ежедневные занятия продолжительностью не менее 60 мин. Физическая активность свыше 60 мин в день дает дополнительные преимущества для здоровья. Для снижения веса большая часть ежедневной физической активности должна быть посвящена аэробике. Под физической активностью понимаются игры, состязания, занятия спортом, поездки, оздоровительные мероприятия, физкультура или плановые упражнения в семье, школе и по месту жительства [15].

Медикаментозная терапия ожирения у подростков ограничена (BII).

Единственный препарат, разрешенный для лечения ожирения у детей старше 12 лет в мире и Российской Федерации, — это орлистат. Орлистат является ингибитором желудочной и панкреатической липаз, которые участвуют в гидролизе триглицеридов и необходимы для всасывания жиров в тонком кишечнике. В результате действия препарата нарушается расщепление пищевых жиров и уменьшается их всасывание. После отмены препарата его действие быстро прекращается, а активность липаз восстанавливается. Эффективность орлистата в комплексной терапии ожирения у подростков оценена в контролируемых клинических исследованиях, согласно которым средняя динамика веса в группе, получавшей орлистат, составила от +0,53 кг (12 мес терапии, 12 мес наблюдения, 539 пациентов) [16] до –6,9 кг (6 мес терапии, 60 пациентов) [17]. Орлистат назначается по 1 капсуле (120 мг) перед основными приемами пищи, максимальная суточная доза составляет 360 мг (по 1 капсуле 3 раза в сутки). Длительность лечения может составлять от 3 до 12 мес; при назначении препарата дольше 3 мес к терапии рекомендовано добавлять поливитаминные комплексы, учитывая возможный риск снижения уровня жирорастворимых витаминов в сыворотке.

Применение препаратов метформина в педиатрической практике разрешено у детей старше 10 лет с установленным диагнозом сахарного диабета типа 2.

Использование препаратов октреотида, лептина, гормона роста ограничено рамками клинических и научных исследований и не может быть рекомендовано для применения в общей практике.

Применение сибутрамина запрещено во всем мире в связи с выявленными опасными для жизни побочными эффектами.

Исследования последних лет показывают, что мероприятия по борьбе с ожирением у детей и подростков, направленные на изменение образа жизни, включающие мотивационное обучение пациентов и их родителей, а также медикаментозную терапию, обладают краткосрочной эффективностью. В связи с этим лечение ожирения у детей и подростков должно быть длительным.

Бариатрическая хирургия как способ лечения морбидных осложненных форм ожирения у подростков применяется в некоторых странах мира (BIII). Основные условия для проведения бариатрических вмешательств следущие.

Согласно результатам международных клинических исследований, бариатрическая хирургия у детей и подростков в сравнении со взрослыми чаще дает послеоперационные осложнения, характеризуется низкой приверженностью к лечению в послеоперационном периоде, высокой долей рецидивов набора веса.

В Российской Федерации проведение бариатрических операций для лечения ожирения у лиц младше 18 лет не разрешено.

Критериями эффективности терапии ожирения у детей и подростков являются:

В условиях стационара: первичное и мониторинговое комплексное обследование (скрининг метаболических, сердечно-сосудистых и других осложнений), обучение в Школе ожирения, лечение (диетотерапия и ЛФК).

В амбулаторно-поликлинических условиях: в первый год наблюдения обследование 1 раз в 3 мес, далее 1 раз в 6 мес:

Профилактика ожирения

ВГ — врожденный гипотиреоз

ГП — гипопитуитаризм

ЛГ — лютеинизирующий гормон

МРТ — магнитно-резонансная томография

ППР — преждевременное половое развитие

ТГ — тиреоглобулин

ТРГ — тиреотропин-рилизинг гормон

ТТГ — тиреотропный гормон

УЗИ — ультразвуковое исследование

ФСГ — фолликулостимулирующий гормон

ЧСС — частота сердечных сокращений

ЩЖ — щитовидная железа

ЭКГ — электрокардиография

ЭхоКГ — эхокардиография

ЭЭГ — электроэнцефалография

SD — стандартное отклонение

SDS — коэффициент стандартного отклонения

T₃ — трийодтиронин

T₄ — тироксин

Доказательной базой для рекомендаций являются публикации, вошедшие в Кохрейновскую библиотеку, базы данных EMBASE и MEDLINE. Глубина поиска составила 5 лет.