ПЕРИОПЕРАЦИОННОЕ ВЕДЕНИЕ ПАЦИЕНТОВ С НАРУШЕНИЯМИ СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА

Изменения в системе гемостаза сопровождают практически любое оперативное вмешательство. Их направленность и выраженность зависят от многих факторов: от характера патологии, объема и травматичности оперативного вмешательства, от органоспецифических параметров (разные органы и ткани обладают различной тромбопластиновой и фибринолитической активностью), от индивидуальных особенностей пациента, от используемых компонентов анестезиологического пособия и т.д.

Синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС) крови является одним из наиболее часто встречающихся нарушений системы гемостаза. Синдром характеризуется рассеянным внутрисосудистым свертыванием крови, образованием множества микросгустков фибрина и агрегатов клеток (тромбоцитов, эритроцитов, лейкоцитов), которые образуются в капиллярах и вызывают блокаду микроциркуляции органов [1, 2].

Считается, что ДВС-синдром возникает в результате дисбаланса между системами коагуляции и антикоагуляции с одной стороны и фибринолизом с другой. Это становится понятным, если учесть, что тромбин, отображающий коагуляционную систему, и плазмин, характеризующий фибринолитическую систему, являются ключевыми медиаторами ДВС- синдрома. Тромбин приводит к патологической внутрисосудистой циркуляции сгустков фибрина, отложению их и тромбоцитов в зоне микроциркуляции, к потреблению факторов коагуляции. Плазмин разрушает фибриноген, фибрин и факторы коагуляции, производя фибрин- мономеры и D-димеры, характерные для ДВС-синдрома. Активация фибринолиза при прокоагулянтном сдвиге является компенсаторной реакцией организма, направленной на восстановление сосудистой проходимости и предотвращение полиорганной недостаточности. Генерализованная гиперактивация фибринолиза может сама по себе являться индуктором патогенеза ДВС-синдрома, например, при лейкозах, простатэктомии, искусственном кровообращении, печеночной недостаточности, длительных оперативных вмешательствах [3-5].

ДВС-синдром - неспецифическое нарушение системы гемостаза, являющееся наиболее частым осложнением большинства патологических процессов, которое, в свою очередь, становится важнейшим звеном механизма прогрессирования, резкого отягощения, а зачастую и неблагоприятного исхода болезни. Наиболее частые причины развития ДВС- синдрома представлены ниже [1, 2].

Повреждение тканей

Неоплазия

Инфекции

Акушерская патология

Прочие причины

По данным Воробьевой Н.А. [6], обнаружена связь полиморфных вариантов гена PAI- 1 с клинической картиной тяжести ДВС-синдрома. Аллель 4G гена PAI-1 встречается у больных с ДВС-синдромом, для которого характерна значительная депрессия активности фибринолиза и максимальная выраженность симптомов ПОН.

Клиническая характеристика: экхимозы, желудочно-кишечные кровотечения, кровотечение из варикозных вен, носовое кровотечение, кровоточивость из мест венепункций, кровотечения, вызванные процедурами.

Дисфункция тромбоцитов и снижение взаимодействия стенки сосуда и тромбоцитов (один из возможных механизмов этого – повышение синтеза и экспрессии оксида азота эндотелием) - основные причины кровотечений при уремии. Агрегация тромбоцитов может ингибироваться такими веществами, как гуанидинянтарная кислота, фенолы, мочевина и "молекулы средней массы" в концентрациях, обнаруженных при уремии. Остаточное количество гепарина, используемого при гемодиализе, также может вносить вклад в геморрагические проявления при уремии. Определенный вклад в геморрагии вносит анемия: патогенетические механизмы этого неясны, но после гемотрансфузии уменьшается время кровотечения и геморрагический синдром.

У пациентов с уремией выраженность нарушения функции тромбоцитов коррелирует с тяжестью уремии и анемии. На фоне уремии нарушается адгезия, активация и агрегация тромбоцитов и повышается продукция тромбоксана A₂. Время свертывания крови у большинства пациентов с уремией увеличивается до 30 и более минут [8].

Примерно у трети всех пациентов с травматическими кровотечениями при госпитализации диагностируют коагулопатию. Эта группа пациентов демонстрирует значительное увеличение частоты полиорганной недостаточности и смерти по сравнению с пациентами с похожими травмами при отсутствии коагулопатии. Ранняя острая коагулопатия, связанная с травматическим поражением, была признана многофакторным первичным состоянием, которое является результатом сочетания шока, вызванного кровотечением, образования комплекса тромбин- тромбомодулин в травмированной ткани и активации фибринолитических и антикоагулянтных механизмов (рис. 1) [9]. Различные факторы оказывают влияние на тяжесть нарушения коагуляции. С одной стороны, коагулопатия зависит от влияния факторов окружающей среды и терапии, которые способствуют развитию ацидемии, гипотермии, дилюции, гипоперфузии и истощению факторов свертывания крови. С другой стороны, это состояние изменяется под влиянием индивидуальных факторов пациента, включая генетический фон, сопутствующие заболевания, воспаления и лекарственные средства, особенно пероральные антикоагулянты и введение жидкости на догоспитальном этапе.

Выделяют три патофизиологические причины развития тромбоцитопении: нарушение продукции тромбоцитов, перераспределение тромбоцитов и ускоренное их разрушение (таблица 1) [10, 11].

Тромбоцитопения не имеет каких-либо специфических симптомов и клинических признаков. Единственным характерным признаком тромбоцитопении является появление петехиальной сыпи на коже и слизистых оболочках. Сыпь обычно наиболее выражена на коже нижних конечностей (из-за высокого гидростатического давления).

Нарушение продукции тромбоцитов может быть обусловлено повреждением костного мозга, в этом случае страдают все три гемопоэтических ростка и развивается аплазия костного мозга (апластическая анемия). Уменьшение содержания мегакариоцитов в костном мозге наблюдается во время лучевой и химиотерапии злокачественных новообразований; в результате действия ряда токсических веществ, например бензола и инсектицидов; при применении ряда лекарственных препаратов: тиазидных диуретиков, спирта, эстрогенов; при вирусных гепатитах. Инфильтрация костного мозга злокачественными клетками тоже вызывает нарушение тромбопоэза. Опухоли самой кроветворной системы - миелома, острый лейкоз, лимфома, а также миелопролиферативные заболевания также часто приводят к нарушениям тромбопоэза; реже встречаются метастатическая карцинома и болезнь Гоше. Неэффективный тромбопоэз наблюдается также при дефиците витамина B₁₂ и фолиевой кислоты, включая пациентов с алкоголизмом и нарушениями метаболизма фолиевой кислоты. В последнем случае все нарушения образования тромбоцитов быстро регрессируют на фоне адекватной витаминотерапии.

К заболеваниям, обусловленным повышенной скоростью разрушения тромбоцитов неиммунной природы, относятся тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (TTП), гемолитический уремический синдром (ГУС) и HELLP-синдром. Несмотря на то, что патогенез каждого из этих заболеваний отличен от других, все они могут приводить к тромбообразованию и развитию органной недостаточности.

Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура [10, 11]. В симптомокомплекс TTП входят: лихорадка; тромбоцитопения без лабораторных признаков ДВС (нормальные ПТВ, АЧТВ и содержание фибриногена); множественные окклюзии мелких кровеносных сосудов (сгустки тромбоцитов) с поражением почек, центральной нервной системы, иногда – кожи и дистальных сегментов конечностей; микроангиопатическая гемолитическая анемия (следствие механической фрагментации эритроцитов при прохождении их через закупоренные тромбоцитами артериолы). Однако наиболее часто наблюдаются три симптома: фрагментация эритроцитов, тромбоцитопения и повышение уровня лактатдегидрогеназы в крови вследствие гемолиза; наличия этой триады симптомов достаточно для постановки диагноза. ТТП может поражать целые семьи; может носить спорадический характер и возникать без видимой причины (идиопатическая ТТП); принимать хронический рецидивирующий характер; развиваться как осложнение после трансплантации костного мозга или как побочный эффект при лечении, тиклопидином, митомицином С, интерфероном-α, пентостатином, гемцитабином, такролимусом или циклоспорином. ТТП – это наиболее яркий пример повышенного разрушения тромбоцитов вследствие их активации, агрегации и тромбообразования с развитием органной недостаточности. В основе патогенеза лежит снижение активности протеазы, деградирующей фактор Виллебранда (дефицит ADAMTS13), обусловленное мутацией кодирующего ее гена ADAMTS13; это приводит к тому, что в крови постоянно циркулируют сверхкрупные мультимеры фактора Виллебранда.

Гемолитико-уремический синдром [10, 11]. ГУС наиболее часто развивается у детей с диареей, обусловленной Escherichia coli или родственными ей бактериями. Заболевание начинается с развития почечной недостаточности; тромбоцитопения и анемия выражены не так значительно, как при ТТП, кроме того, отсутствует неврологическая симптоматика. За исключением редких случаев тяжелого течения ГУС у новорожденных, проведения плазмафереза или трансфузии СЗП не требуется. В большинстве случаев заболевание регрессирует самостоятельно на фоне гемодиализной поддержки, уровень смертности составляет менее 5%. Напротив, у взрослых при инфицировании E. coli может развиваться синдром, сочетающий в себе черты ГУС и ТТП с несколько менее выраженным поражением почек. Уровень смертности среди детей старшего возраста и взрослых более существенный, поэтому лечение должно включать и гемодиализ, и плазмаобмен вне зависимости от характера заболевания.

HELLP-синдром [10, 11]. Тромбоцитопения часто осложняет течение беременности. Во время беременности у 6-7% женщин наблюдается умеренная тромбоцитопения (уровень тромбоцитов от 70000 до 150000 в мкл) – она является следствием тех же физиологических изменений, что лежат в основе развития дилюционной анемии беременных. У 1-2% беременных тромбоцитопения сочетается с гипертензией, а у 50% женщин с преэклампсией и к моменту родов развивается ДВС-подобное состояние с тяжелой тромбоцитопенией (уровень тромбоцитов 20000 - 40000 в мкл). Это состояние получило название HELLP- синдром: гемолиз эритроцитов (H – hemolysis) сочетается с повышением уровня печеночных ферментов (EL – liver enzymes) и тромбоцитопенией (LP – low platelet). С точки зрения патофизиологии HELLP-синдром очень похож на ТТП. Для успешного лечения необходимо контролировать артериальное давление пациентки; выздоровление обычно происходит самопроизвольно после завершения родов. Однако у некоторых пациенток после родов может развиваться развернутый симптомокомплекс ТТП-ГУС. Послеродовая ТТП – это тяжелое угрожающее жизни заболевание с плохим прогнозом.

Часто тромбоцитопения развивается при аутоиммунной патологии. Тяжесть ее при этом значительно варьирует. В некоторых случаях уровень тромбоцитов снижается до 1000- 2000 в мкл, в других - не опускается ниже 20000/мкл или вообще может быть почти нормальным. Диагноз иммунной деструкции тромбоцитов выставляется на основании клинических признаков, увеличения количества ретикулярных (содержащих РНК) тромбоцитов в крови и увеличения количества и плоидности мегакариоцитов в костном мозге. Увеличение общей массы мегакариоцитов в костном мозге в отсутствии прочих причин считается признаком компенсации низкого срока жизни тромбоцитов в периферической крови.

Лекарственная аутоиммунная тромбоцитопеническая пурпура [10, 11]. Некоторые лекарственные препараты способны вызывать развитие иммунной тромбоцитопении. Наиболее полно изучено действие хинина, хинидина и седормида. У пациентов развивается тяжелая тромбоцитопения со снижением уровня тромбоцитов ниже 20000/мкл. Эти лекарственные препараты действуют как гаптены, запуская образование антител, а затем служат как облигатные молекулы для связывания антител с поверхностью тромбоцитов. Даже при первом введении лекарственного препарата уже через несколько часов может развиваться тяжелая тромбоцитопения из-за наличия у пациента готовых антител. Такое развитие событий с разной частотой (0%–13%) наблюдается при применении абсиксимаба (реопро) и прочих ингибиторов IIb/IIIa рецепторов. Стимулировать образование антител способны и некоторые другие препараты: α-метилДОПА, сульфаниламиды, соли золота, однако они не являются облигатными гаптенами.

Гепарин-индуцированная тромбоцитопения [10, 11]. У большинства пациентов, получающих нефракционированный гепарин, в течение первого же дня после начала его введения происходит умеренное снижение уровня тромбоцитов – развивается ГИТ I типа (неиммунная ГИТ). Ее развитие вызвано умеренным уменьшением длительности жизни тромбоцитов вследствие пассивного связывания с ними гепарина. Все нарушения преходящи и клинически не значимы. Вторая форма ГИТ – ГИТ II типа или иммунно- опосредованная ГИТ – заслуживает большего внимания. У пациентов, получающих гепарин более 5 дней, могут образовываться антитела к комплексу гепарин-тромбоцитарный фактор 4, которые способны связываться с Fc-рецепторами тромбоцитов и запускать активацию и агрегацию тромбоцитов. Активация тромбоцитов ведет к новому высвобождению гепарин- тромбоцитарного фактора 4 и к образованию микрочастиц тромбоцитов, которые обладают прокоагулянтным действием. Комплекс гепарин-тромбоцитарный фактор 4 связывается с эндотелиальными клетками и стимулирует образование тромбина. In vivo все это приводит к повышенному потреблению тромбоцитов с развитием тромбоцитопении и к венозным и/или артериальным тромбозам. Вероятность развития ГИТ II типа варьирует в зависимости от типа и дозы гепарина, а также от продолжительности гепаринотерапии. У пациентов с ГИТ на фоне продолжающейся гепаринотерапии значительно повышается риск тромбозов (абсолютный риск 30%-75%).

При введении нефракционированного гепарина на протяжении более пяти дней у пациентов следует рутинно контролировать уровень тромбоцитов. Снижение количества тромбоцитов более чем на 50% от исходного уровня вне зависимости от абсолютных значений может свидетельствовать о появлении антител ГИТ II типа и диктует необходимость отмены гепарина и замены его на прямой ингибитор тромбина или ингибитор его образования, например фондапаринукс. Острая форма ГИТ II типа может развиваться при повторном введении гепарина в течение 20 дней после его отмены. При наличии у пациента антител повторное введение гепарина может вызывать острую реакцию с развитием тяжелого диспноэ, потрясающего озноба, обильного потоотделения, гипертензии и тахикардии. Продолжение введения гепарина таким пациентам сопряжено с фатально высоким риском тромбоэмболических осложнений.

Иммунная (идиопатическая) тромбоцитопеническая пурпура [10, 11]. Тромбоцитопения, не связанная с приемом каких-либо лекарственных препаратов, инфекциями или аутоиммунными заболеваниями обычно классифицируется как идиопатическая тромбоцитопеническая (аутоиммунная) пурпура (ИТП). Диагноз выставляется путем исключения всех возможных причин деструкции тромбоцитов неимунной и имунной этиологии. Заболевание у взрослых развивается остро, в большинстве случаев происходит переход в хроническую форму ИТП, при которой для поддержания более или менее нормального уровня тромбоцитов на фоне снижения длительности их жизни происходит повышение скорости продукции новых тромбоцитов костным мозгом. Угроза кровотечений возникает лишь при очень выраженном снижении уровня тромбоцитов. Это отражает повышение скорости производства тромбоцитов костным мозгом и их более высокую функциональную активность, которые компенсируют снижение длительности их жизни вследствие ускоренной деструкции. У пациентов с хронической ИТП уровень тромбоцитов обычно составляет от 20.000 до 100.000 в мкл. В наиболее тяжелых случаях длительность жизни тромбоцитов может уменьшаться до нескольких дней и даже часов; деструкция их происходит главным образом в селезенке. Срок жизни переливаемых донорских тромбоцитов также сокращается.

Приобретенные нарушения функции тромбоцитов развиваются на фоне гемопоэтической патологии, системных заболеваний и в результате приема ряда лекарственных препаратов. Зачастую эти нарушения настолько характерны, что для постановки диагноза достаточно лишь наличия определенных клинических условий или сведений о приеме тех или иных лекарственных препаратов.

У пациентов с миелопролиферативной патологией (с истинной полицитемией, миелоидной метаплазией, идиопатическим миелофиброзом, эссенциальной тромбоцитемией, хронической миелогенной лейкемией) часто развиваются нарушения функции тромбоцитов. У некоторых из них значительно повышен уровень тромбоцитов и имеется склонность к повышенной кровоточивости и к развитию артериальных и венозных тромбозов, или и то и другое. У пациентов с истинной полицитемией увеличение объема циркулирующей крови и повышение ее вязкости создают дополнительные условия для развития тромбозов. Лабораторные проявления могут значительно варьировать. Наиболее существенные из них заключаются в нарушении адреналин-индуцированной агрегации тромбоцитов.

Некоторые лекарственные препараты также оказывают негативное влияние на функцию тромбоцитов. Хорошо известно о действии на тромбоциты аспирина и нестероидных противовоспалительных средств (НПВС). С точки зрения клиники все эти препараты являются слабыми ингибиторами функции тромбоцитов и сами по себе обычно не вызывают тяжелых кровотечений. Однако на фоне действия других отягчающих факторов (применение антикоагулянтов, нарушение деятельности ЖКТ, хирургические вмешательства) они все-таки способны приводить к развитию кровотечений. Некоторые пищевые продукты и пищевые добавки (витамины С и Е, омега-3 жирные кислоты, гриб китайского черного дерева) также могут оказывать обратимое ингибирующее влияние на тромбоциты. Адгезию, активацию и агрегацию тромбоцитов угнетают также пенициллины (карбенициллин, пенициллин, тикарциллин, ампициллин, нафциллин), цефалоспорины (моксалактам, цефотаксим). Для развития кровотечений на фоне введения антибиотиков требуется наличие дополнительных отягчающих факторов, так как при назначении их относительно здоровым пациентам кровотечений обычно не наблюдается. Существенное влияние на функцию тромбоцитов оказывают декстраны. Гидроксиэтилкрахмалы в меньшей степени влияют на агрегацию тромбоцитов, данный эффект зависит от молекулярного веса крахмалов – наименьшее влияние на функцию тромбоцитов оказывают низкомолекулярные (130/0,4) гидроксиэтилкрахмалы.

Антифосфолипидный синдром (АФС) — симптомокомплекс, включающий рецидивирующие тромбозы (артериальный и/или венозный), акушерскую патологию (чаще синдром потери плода) и связанный с синтезом антифосфолипидных антител (АФЛ): антикардиолипиновых антител (аКЛ) и/или волчаночного антикоагулянта (ВА), и/или антител к α₂ -гликопротеин I [12,13]. АФС является моделью аутоиммунного тромбоза и относится к тромбофилиям.

Катастрофический антифосфолипидный синдром (КАФС) характеризуется вовлечением в патологический процесс многих органов за короткий период времени. Гистологическая картина проявляется наличием окклюзии мелких сосудов и лабораторными маркёрами в крови являются антифосфолипидные антитела (АФЛ). С точки зрения патофизиологии, КАФС – тромботическая микроангиопатия, характеризующаяся диффузной тромботической микроваскулопатией. И хотя, частота КАФС составляет 1% из всех случаев АФС, они обычно представляют собой жизненно-угрожающие состояния в 30- 50% случаев со смертельным исходом [14].

Наиболее частыми наследственными нарушениями гемостаза, с которыми возможно столкнуться во время периоперационного периода, являются [15]:

В таблице 1 представлены данные о частоте встречаемости наследственных коагулопатий.

Тяжесть течения гемофилии А тесным образом коррелирует с уровнем активности фактора VIII. При тяжелом течении активность фактора VIII составляет менее 1% от нормального диапазона (<0,01 Ед/мл), диагноз обычно устанавливается в раннем детстве из-за частых спонтанных кровоизлияний в суставы, мышцы и жизненно важные органы. Таким пациентам требуется постоянная заместительная терапия препаратами VIII фактора, и даже на фоне такой терапии сохраняется вероятность развития прогрессирующей деформирующей артропатии. При уровне фактора VIII 1% - 5% от нормального заболевание протекает более мягко. Такие пациенты подвержены повышенному риску геморрагических осложнений во время оперативных вмешательств, однако спонтанные кровотечения у них случаются реже. У пациентов с уровнем активности фактора VIII более 5% заболевание протекает в мягкой форме и может быть не диагностировано в детском возрасте. Тем не менее, выполнение больших хирургических вмешательств сопровождается у них высоким риском развития массивных кровотечений. Женщины-носительницы гена гемофилии А также могут быть подвержены риску хирургических геморрагических осложнений. У пациентов с тяжелой гемофилией А значительно увеличено АЧТВ, в то время как в более легких случаях АЧТВ увеличивается лишь на несколько секунд. Ввиду того, что внешний путь коагуляции не страдает, показатель ПТВ у пациентов с гемофилией не изменяется.

Клинические проявления заболевания у больных гемофилией В сходны с клиническими проявлениями гемофилии А. Снижение уровня фактора IX ниже 1% связано с развитием массивных кровотечений, у пациентов с уровнем фактора IX от 1% до 5% заболевание протекает более мягко. При уровне фактора IX от 5% до 40% заболевание протекает в очень мягкой форме. При уровне активности фактора IX более 5% заболевание может не диагностироваться вплоть до проведения какого-либо оперативного вмешательства либо экстракции зуба. Для гемофилии В, также, как и для гемофилии А, характерно удлинение АЧТВ и нормальное значение ПТВ.

У пациентов с гемофилией А высок риск появления ингибиторов фактора VIII, в случаях тяжелой гемофилии он составляет 30%- 40%. При гемофилии В риск появления ингибиторов фактора IX меньше и составляет 3%- 5%. Для обнаружения ингибитора необходимо провести исследование, называемое тестом смешивания. Для его выполнения плазма пациента смешивается с нормальной плазмой в соотношении 1:1, затем оценивается, изменилось ли после смешивания удлиненное АЧТВ пациента. При классической гемофилии А без ингибиторов фактора VIII удлиненное АЧТВ уменьшится на 4 секунды или меньше. При наличии же у пациента ингибиторов фактора VIII АЧТВ не изменится. Сходная ситуация может развиться и у пациентов без предсуществующей патологии гемостаза. Она носит название приобретенной гемофилии. Приобретенная гемофилия – патологическое состояние, характеризующееся острым развитием геморрагического синдрома, обусловленного выработкой аутоантител (ингибитора), чаще к фактору VIII свертывания, и проявляющееся тяжелыми кровотечениями, спонтанными и посттравматическими, часто угрожающими жизни, у лиц без геморрагических проявлений в анамнезе. Приобретенная гемофилия А относится к редкому виду заболеваний, с частотой диагностики от 0,2 до 1,0 на миллион населения в год.

Наследуется по аутосомно-доминантному или аутосомно- рецессивному типу; предположительно распространенность ее составляет от 1/100 до 3/100.000 человек. Однако, распространенность тяжелой формы болезни, сопровождающейся развитием угрожающих жизни кровотечений, составляет в западных странах 5 случаев на 1.000.000 человек. Как и все прочие заболевания, связанные с функциональными дефектами тромбоцитов, болезнь Виллебранда (БВ) проявляется кровотечениями из кожи и слизистых оболочек, особенно часто – носовыми кровотечениями, склонностью к образованию синяков, меноррагиями, желудочно- кишечными и десневыми кровотечениями. Ввиду того, что фактор Виллебранда служит транспортным протеином для фактора VIII и увеличивает период его полувыведения, у некоторых пациентов с БВ наблюдается еще и удлинение АЧТВ. Скрининговые лабораторные исследования для выявления БВ включают определение времени свертывания крови, количества тромбоцитов, ПТВ и АЧТВ. Для подтверждения диагноза БВ требуются дополнительные исследования: определение уровня и активности ФВ.

Выделяют три типа болезни Виллебранда. 1 тип – наиболее распространенный вариант БВ, на его долю приходится около 80% всех случаев БВ. В основе лежит количественный дефицит ФВ. Клинически тяжесть заболевания значительно варьирует и коррелирует со степенью снижения уровня ФВ и фактора VIII в плазме пациента. У пациентов с повторными выраженными кровотечениями в анамнезе количество и активность ФВ снижены до 15-25% от нормальных значений. При развитии кровотечений им требуется неотложная агрессивная терапия, а перед проведением даже небольших оперативных вмешательств – профилактика. Беременность, прием эстрогенов и воспаление приводят к повышению уровня ФВ и могут маскировать наличие у пациента БВ 1 типа.

БВ 2 типа характеризуется качественной недостаточностью ФВ в плазме. Это может быть следствием уменьшения количества наиболее крупных полимеров ФВ (БВ 2A и 2B типа) или разнообразных изменений антигенной структуры ФВ и процессов связывания его с фактором VIII (БВ 2M и 2N типа). БВ 3 типа характеризуется практически полным отсутствием ФВ в циркулирующей крови и очень низким уровнем активности как ФВ, так и фактора VIII (3-10% от нормальных значений). У больных развиваются тяжелые кровотечения из слизистых оболочек, гемартрозы и внутримышечные гематомы (как при гемофилии А или В). Однако в отличие от классических гемофилий время свертывания крови у них значительно возрастает.

Классификация периоперационных нарушений свертывания крови выглядит следующим образом [10, 11, 15].

Наследственные нарушения гемостаза:

Приобретенные нарушения гемостаза:

Классификация ДВС-синдром [19]:

При наличии кровотечения и при высоком риске его развития (выполнение инвазивных вмешательств при уровне тромбоцитов <50 тыс/мкл) должна быть осуществлена трансфузия тромбоцитного концентрата (уровень убедительности рекомендаций IIа, уровень достоверности доказательств – С).

При наличии кровотечения и удлинения ПТВ и АЧТВ показана трансфузия СЗП (15 мл/кг). Аналогичная ситуация – пациенты с удлинением ПТВ и АЧТВ, требующие инвазивного вмешательства (уровень убедительности рекомендаций IIа, уровень достоверности доказательств – С).

Профилактическое переливание тромбоцитного концентрата и СЗП не показано (уровень убедительности рекомендаций IIа, уровень достоверности доказательств – С).

Если трансфузия СЗП не возможна из-за опасности перегрузки объемом, возможно введение концентратов факторов свертывания (например, концентрата протромбинового комплекса) (уровень убедительности рекомендаций IIа, уровень достоверности доказательств – С).

Тяжелая гипофибриногенемия (менее 1,5 г/л), сохраняющаяся несмотря на инфузию СЗП – показание к переливанию криопреципитата (уровень убедительности рекомендаций IIа, уровень достоверности доказательств – С).

Упациентов без признаков кровотечения рекомендуется применение профилактических доз НФГ или НМГ (уровень убедительности рекомендаций I, уровень достоверности доказательств – С).

ДВС-синдром с преобладанием тромбозов – показание к назначению антикоагулянтов в терапевтических дозах. Препарат выбора – НФГ в виде непрерывной в/в инфузии (10 Ед/кг/ч). При этом нет необходимости добиваться удлинения АЧТВ в 1,5-2,5 раза (уровень убедительности рекомендаций IIа, уровень достоверности доказательств – С).

Антифибринолитические препараты пациентам с ДВС-синдромом чаще всего не показаны, но пациентам с первичным гиперфибринолизом, имеющим признаки кровотечения рекомендуется введение транексамовой кислоты (по 15 мг/кг в/в каждые 8 ч) (уровень убедительности рекомендаций IIа, уровень достоверности доказательств – С).

Комментарии. Низкие уровни тромбоцитов и коагуляционных факторов могут увеличить риск кровотечения. Однако, согласно последним руководствам по ведению пациентов с ДВС-синдромом [34-36], введение концентрата тромбоцитов и СЗП показано при наличии активного кровотечения или высокого риска его развития. Для коррекции дефицита факторов свертывания, проявляющегося удлинением АЧТВ, ПТВ и снижением уровня фибриногена, может потребоваться достаточно большой объем СЗП (до 30 мл/кг, начальная доза - 15 мл/кг). При этом, необходимо помнить риске перегрузки пациента объемом. Дефицит фибриногена можно устранить путем трансфузии криопреципитата.

Терапия антикоагулянтами является рациональным подходом, основанным на том, что ДВС-синдром характеризуется обширной активацией коагуляция [34-36]. Хотя экспериментальные исследования показали, что гепарин ингибирует активацию коагуляции при ДВС-синдроме [37], нет РКИ, демонстрирующих, что использование гепарина у пациентов с ДВС-синдромом приводит к улучшению клинических результатов.

Использование антикоагулянтов у пациентов с ДВС-синдромом продолжает активно изучаться. Крупномасштабное многоцентровое РКИ не выявило значимого снижения смертности у пациентов с тяжелым сепсисом, получавших концентрат антитромбина [38].Протеин С улучшил результаты лечения в небольшом исследовании, проведенном в Японии [39], но он не был одобрен для лечения ДВС-синдрома. Тромбомодулин в одном РКИ показал купирование нарушений, связанных с ДВС-синдромом, но существенно не уменьшил смертность [40].

Антифибринолитические средства эффективны при кровотечениях, но их использование у пациентов с ДВС-синдромом, как правило, не рекомендуется [41]. Исключение составляют случаи, когда гиперфибринолиз является доминирующим патофизиологическим механизмом (фибринолитический вариант ДВС-синдрома).

Не рекомендуется использовать у пациентов с хронической печеночной недостаточностью и без признаков кровотечения СЗП для коррекции ПТВ (МНО), если они удлинены не более чем в 2,0 раза от верхнего значения нормальных показателей (уровень убедительности рекомендаций I, уровень достоверности доказательств – С).

При острой печеночной недостаточности умеренно повышенное ПТВ (МНО) (удлинение не более чем в 1,5 раза) не должно коррегироваться перед оперативными вмешательствами или инвазивными манипуляциями, за исключением установки датчика контроля внутричерепного давления (уровень убедительности рекомендаций I, уровень достоверности доказательств – С).

Возмещение тяжелого дефицита факторов свертывания у пациентов с печеночной недостаточностью требует до 30 мл/кг СЗП, что возможно только с помощью плазмаобмена (уровень убедительности рекомендаций I, уровень достоверности доказательств – С).

Трансфузия тромбоцитов рекомендуется перед биопсией печени, если их уровень ниже 50 тыс/мкл, а также у пациентов с кровотечением и уровнем тромбоцитов ниже 50 тыс/мкл (уровень убедительности рекомендаций I, уровень достоверности доказательств – С).

Комментарии. Переливание СЗП в попытке исправить аномальные лабораторные тесты зачастую не оправданы и потенциально вредны. Это приводит к перегрузке объемом и гемодилюции. Возмещение дефицита факторов свертывания требует достаточного большого объема СЗП, что возможно только с помощью плазмаобмена. Последние рекомендации не рекомендуют СЗП для профилактической коррекции аномального ПТВ или МНО у пациентов с заболеваниями печени [42, 43]. Концентрат протромбинового комплекса в комбинации с витамином К позволяет быстро скорректировать значительно повышенное ПТВ/МНО перед срочными инвазивными манипуляциями [44].

Переливание тромбоцитов следует рассматривать только при тяжелой тромбоцитопении. Для того, чтобы оценить эффективность трансфузии тромбоцитов, должен быть произведен подсчет их количества в первый час после переливания. У больных со спленомегалией эффективность трансфузии тромбоцитов будет снижена из-за их повышенного разрушения. При выявлении функциональных дефектов тромбоцитов может быть проведено внутривенное введение десмопресина в дозе 0,3 нг/кгили эстрогенов (менее эффективная альтернатива).

Препаратов, которые могут усилить тромбоцитопению или ухудшить функцию печени, нужно избегать (НПВС, промывание гепарином интравенозных линий и катетеров).

Помимо осложнений и затрат, связанных с профилактическим переливанием препаратов крови, есть еще несколько аргументов против подобной практики. Первый - эффективность трансфузии СЗП и концентрата тромбоцитов с целью предупреждения кровотечения никогда не была продемонстрировано [45]. Во-вторых, полная нормализация лабораторных параметров у пациентов с циррозом печени редко достигается на фоне введения концентратов тромбоцитов и СЗП [46, 47].

Также необходимо помнить, что при ХЗП существует риск венозной тромбоэмболии, печеночная коагулопатия не может рассматриваться как фактор, снижающий риск ее возникновения.

Активация фибринолиза трудно поддается коррекции на конечной стадии печеночной патологии. Тем не менее, антифибринолитические вещества, такие как аминокапроновая кислота, транексаминовая кислота, уменьшают объем интраоперационной кровопотери и потребность в трансфузии препаратов крови у больных с патологией печени [48, 49].

Рекомбинантный фактор VIIa (rFVIIa) показал снижение кровопотери при трансплантации печени [50], но рандомизированные клинические исследования не доказали снижения потребности в переливании препаратов крови, несмотря на значительное сокращение ПТВ [51, 52].

У пациентов с уремией для снижения кровотечения во время операции рекомендуется использовать эстрогены или десмопрессин (уровень убедительности рекомендаций IIа, уровень достоверности доказательств – С).

Комментарии. Геморрагические осложнения часто встречаются у пациентов с хронической и острой почечной недостаточностью. Существует ряд подходов для снижения риска кровотечения при почечной недостаточности:

Вначальном лечении больных с массивной кровопотерей рекомендуется трансфузия СЗП в соотношении с эритроцитами 1: 2 (уровень убедительности рекомендаций I, уровень достоверности доказательств – В).

Рекомендуется введение СЗП для поддержания уровня ПТВ и АЧТВ не выше 1,5 –го увеличения от нормального диапазона (уровень убедительности рекомендаций I, уровень достоверности доказательств – С).

Рекомендуется избегать переливания плазмы у больных без значительного кровотечения (уровень убедительности рекомендаций I, уровень достоверности доказательств – В).

Комментарии. Концепция Damage Control нацелена на быструю коррекцию травматической коагулопатии посредством раннего восполнения факторов свертывания крови. Подходящим для этого средством является свежезамороженная плазма, которая содержит приблизительно 70% нормального уровня всех факторов свертывания крови.

Предлагается начинать трансфузию препаратов крови у пациентов с массивной кровопотерей немедленно, не дожидаясь результатов коагуляционных тестов (АЧТВ, ПТВ, уровень фибриногена и/или тромбоэластографии. На основании опыта войны в Ираке в мае 2005 года международная экспертная конференция по массивному переливанию в Американском военном институте рекомендовала немедленное введение компонентов коагуляции в соотношении 1:1:1 (эритроциты, плазма и тромбоциты) [56-58]. В следующие несколько лет ретроспективные данные, как военных, так и гражданских практик показали улучшение результатов лечения пациентов с массивным кровотечением после принятия данного протокола, использующего раннее введение высокой дозы плазмы [59].Однако, недавнее рандомизированное клиническое исследование у 680 пациентов с травмой не выявило никакой разницы в общей выживаемости между ранним введением плазмы, тромбоцитов и эритроцитов в соотношении 1: 1: 1 по сравнению с использованием отношения 1: 1: 2 [60, 61]. Необходимо помнить, что, как и все продукты, полученные из человеческой крови, осложнения, связанные с применением СЗП, включают перегрузку объемом, несовместимость, передачу инфекционных заболеваний и аллергические реакции. Острое повреждение легких – TRALI-синдром является серьезным побочным эффектом трансфузии СЗП [62, 63].

Рекомендуют как можно ранее применять транексамовую кислоту у пациентов с травматическим кровотечением или при риске тяжелого кровотечения в нагрузочной дозе 1 г, которую вливают в течение 10 минут, с последующим внутривенным введением 1 г в течение 8 часов (уровень убедительности рекомендаций I, уровень достоверности доказательств – А).

Рекомендуют применять транексамовую кислоту у пациентов с травматическим кровотечением в течение 3 часов после травмы (уровень убедительности рекомендаций I, уровень достоверности доказательств – В).

Рекомендуют, чтобы протоколы по тактике ведения пациентов с кровотечением учитывали введение первой дозы транексамовой кислоты еще на пути в больницу (уровень убедительности рекомендаций IIа, уровень достоверности доказательств – С).

Транексамовая кислота — синтетический аналог лизина, который является конкурирующим ингибитором профибринолизина. ε-Аминокапроновая кислота является также синтетическим аналогом лизина, активность которого в 10 раз слабее, чем транексамовой кислоты. Ее применяют в нагрузочной дозе 150 мг/кг, с последующей непрерывной инфузией 15 мг/кг/ч. Апротинин противопоказан у пациентов с кровотечением вследствие травмы.

Исследование по клинической рандомизации антифибринолитической терапии при значительных кровотечениях (CRASH-2) оценивало влияние раннего введения короткого курса транексамовой кислоты на смертность, тромбоз сосудов, и назначение переливания компонентов донорской крови у пациентов с кровотечением или риском значительного кровотечения при травме [64]. Было рандомизировано 20211 взрослых пациентов с кровотечением при травме или с риском значительного кровотечения на фоне введения транексамовой кислоты (нагрузочная доза 1 г в течение 10 мин с последующей инфузией внутривенно 1 г в течение 8 ч) и соответственно плацебо с введением транексамовой кислоты в течение 8 часов после травмы. Первичным исходом была госпитальная смертность в течение 4 недель после травмы. Анализировались пациенты, поддающиеся лечению. Общая летальность была значительно уменьшена при внутривенном введении транексамовой кислоты на 1,5%, а риск смерти из-за кровотечения был значительно снижен на 0,8% [65, 66].

Анализ подгруппы данных CRASH-2 показали, что раннее лечение (≤1 ч после травмы) значительно уменьшал риск смерти из-за кровотечения на 2,5%. При назначении от 1 до 3 уменьшил риск смерти из-за кровотечения на 1,3% [67]. Roberts I et al. так же показали, что назначение транексамовой кислоты спустя 3 ч от начала кровотечения, повышает риск смерти от кровотечения на 1,3%. Авторы данной работы считают, что раннее введение транексамовой кислоты у пациентов с ОМК должно назначаться еще на догоспитальном этапе, и они рекомендуют включить в протокол ведения больных с кровотечением при травме введение транексамовой кислоты на месте получения травмы. Если транексамовую кислоту вводить только по протоколу массивной трансфузии или использовать только у пациентов, клинически оцененных как пациентов «повышенного риска», то будет достигнуто только в 40%случаях потенциальной выгоды от этого лечения [68]. Для получения максимального эффекта от применения транексамой кислоты, ее следует назначать всем пациентам с травмой и значительным кровотечением. Таким образом, внутривенное введение транексамовой кислоты должно быть частью госпитального протокола по ведению больных с травмой, а не только в протоколе «тяжёлой кровопотери» [9, 69, 70].

В 2018 году Gayet-Ageron et al. в своей работе показали, что антифибринолитическое лечение транексамовой кислотой эффективно снижает кровопотерю, объем гемотрансфузионной терапии донорскими компонентами крови и предотвращает летальные исходы у пациентов после кардиохирургических операций, при тяжелой травме и у пациенток с послеродовыми кровотечениями. Авторы отмечают, что ряд исследований, в частности у пациентов с травмой, показали, что более раннее введение транексамовой кислоты (в первые 3-6 часа после начала кровотечения) более выгодно. В своем мета-анализе при выполнении рандомизированного контролируемого исследования авторы изучили более 40 000 пациентов с острым сильным кровотечением в послеродовом периоде и пациентов с тяжелыми травмами. Отмечено что ранее внутривенное введение транексамовой кислоты у пациентов с ОМК было связано с преимуществом выживания. В группе пациентов было 3558 смертей, из которых 40% были вызваны кровотечением, а транексамовая кислота значительно увеличивала общую выживаемость (отношение шансов 1,2, 95% доверительный интервал 1,1 – 1,3). Немедленное внутривенное введение транексамовой кислоты (в первый час после начала кровотечения) было связано с увеличением выживаемости более чем на 70% (отношение шансов 1,7, 95% доверительный интервал 1,4 – 2,1). Авторы данного исследования подсчитали, что эффективность профилактики смерти при помощи внутривенного введения транексамой кислоты снижалась на 10% за каждые 15 минут задержки лечения в течении 3 часов, после чего больше не оказывало положительного эффекта от введения транексамовой кислоты при снижении риска смерти. При этом у пациентов, получавших антифибринолитическое лечение, не наблюдалось увеличения тромбоэмболических осложнений. Данное исследование, показывающее, что введение антифибринолитиков следует начинать как можно скорее с момента начала клинического проявления основного кровотечения. Лечение антифибринолитиками относительно просто, дешево и, по-видимому, не связано с серьезными нежелательными осложнениями от такой терапии. Тактика раннего введения транексамовой кислоты должна применяться с наименьшей возможной задержкой у пациентов с крупным кровотечением [71]. Аминокапроновая кислота также может быть использована в тех случаях, когда транексамовая кислота недоступна.

Рекомендуется применение криопреципитата для лечения пациентов, у которых кровотечение сопровождается тромбоэластометрическими признаками функционального дефицита фибриногена или плазменным уровнем фибриногена менее 1,5–2,0 г/л (уровень убедительности рекомендаций I, уровень достоверности доказательств – С).

Рекомендуемая стартовая дозировка криопреципитата - 6-12 доз. Необходимость повторных доз регулируется тромбоэластометрическим контролем и лабораторной оценкой уровня фибриногена (уровень убедительности рекомендаций IIа, уровень достоверности доказательств – С).

Комментарии. Фибриноген — конечный компонент в каскаде коагуляции, лиганд агрегации тромбоцитов, поэтому является важным фактором эффективной коагуляции и функции тромбоцитов. Гипофибриногенемия — обычный компонент комплексных коагулопатий, связанный с массивным кровотечением.

Применение концентрата фибриногена (рекомендуемое в Европе и США) под контролем тромбоэластометрии в сочетании с другими продуктами крови уменьшало смертность по сравнению с предполагаемой, снижало потребность в аллогенных продуктах крови и увеличивало 30-дневную выживаемость. Следует отметить, что в настоящее время концентрат фибриногена не зарегистрирован в Российской Федерации. Альтернативой ему является донорский криопреципитат [9, 69].

Доказано, что концентрация фибриногена снижается у многих пациентов, которые перенесли тяжелую кровопотерю, низкий уровень фибриногена связан с более высокой потребностью в гемотрансфузионной терапии и увеличением летальности [72]. В случае послеродового кровотечения низкая концентрация фибриногена в плазме крови является главным предиктором неблагоприятного исхода [73].

Исследование, выполненное Stinger H.K. et al. показало, что возмещение дефицита фибриногена при массивной кровопотере может улучшить выживаемость пациентов при боевых ранениях [74]. В гражданской обстановке коррекция уровня фибриногена на основе данных ТЭГ уменьшило объем гемотрансфузии аллогенных донорских компонентов крови [75-77]. Ретроспективные обзоры исследований Schöchl H. et al. и Shaz B.H. et al. по ведению массивной кровопотери у пациентов с травмой также показали снижение летальности [76] и увеличение 30-дневной выживаемости [78].

Рекомендуется трансфузия тромбоцитов для поддержания их уровня выше 50×10⁹/л (уровень убедительности рекомендаций I, уровень достоверности доказательств – С).

У пациентов с продолжающимся кровотечением и/или ЧМТ рекомендуется поддерживать уровень тромбоцитов выше 100×10⁹/л (уровень убедительности рекомендаций IIа, уровень достоверности доказательств – С).

Стартовая дозировка тромбоцитов - 4–8 единиц или один пакет, если он получен методом афереза (уровень убедительности рекомендаций IIа, уровень достоверности доказательств – С).

Рекомендуется трансфузия тромбоцитов пациентам с массивным кровотечением или внутричерепным кровоизлиянием, которые получали антитромбоцитарные средства (уровень убедительности рекомендаций IIа, уровень достоверности доказательств – С).

Трансфузия тромбоцитов рекомендуется, ели у пациента зарегистрирована дисфункция тромбоцитов (уровень убедительности рекомендаций IIа, уровень достоверности доказательств – С).

Комментарии. Исторически сложилось так, что трансфузия донорских тромбоцитов была основана на критическом пороге количества тромбоцитов. Counts R.B. et al. в проспективном исследовании, проведенном среди пациентов с массивной гемотрансфузией, выявили, что количество тромбоцитов <100 × 10⁹/л является пороговым маркером для диффузного кровотечения [79]. А Ciavarella D. et al. в своем исследовании показали, что количество тромбоцитов <50 × 10⁹/л является наиболее чувствительным лабораторным предиктором кровотечения [80]. Stansbury L.G. et al. показали в своем исследовании, что низкий уровень тромбоцитов у пациентов с травмой является предиктором увеличения летальности [81]. Johansson P.I. et al. так же показали в своей работе, что назначение донорских тромбоцитов у пациентов с массивным кровотечением из-за разрыва аневризмы брюшной аорты увеличило выживаемость с 30 до 45%, а если количество тромбоцитов было менее 50 × 10⁹/л, то летальность пациентов увеличивалась до 69% [82].

Ряд исследовательских работ посвящен изучению корреляции количества тромбоцитов и тяжести внутримозговых кровоизлияний у пациентов с черепно-мозговой травмой. Выявлено, что у больных с закрытыми ЧМТ, количество тромбоцитов менее 100×10⁹/л, является независимым предиктором прогрессии внутричерепных кровоизлияний по данным СКТ головного мозга, необходимости нейрохирургического вмешательства и увеличения летальности [83].

Дозы от четырех до восьми единиц донорских тромбоцитов, как правило, достаточно, чтобы обеспечить гемостаз у пациентов с тромбоцитопенией при кровотечении и, как правило, позволяет увеличить количество тромбоцитов на 30-50 × 10⁹/л [84].

Имеются исследования в поддержку заметной роли дисфункции тромбоцитов в патофизиологии травматической коагулопатии [85, 86]. Wohlauer MV et al. обнаружили при помощи анализа ТЭГ, что дисфункция тромбоцитов присутствует у пациентов после травмы еще до существенной инфузионной терапии или переливания компонентов донорской крови, что указывает на потенциальную роль ранней гемотрансфузии донорских тромбоцитов при проведении противошоковых мероприятий у пациентов с коагулопатией при травматическом кровотечении [86].

Раннее, «профилактическое» введение тромбоцитов у больных с массивным кровотечением, у которых ещё нет тромбоцитопении, является спорным. Hiippala S.T. et al. доказали, что уровень тромбоцитов 50 × 10⁹/л можно ожидать, когда приблизительно два ОЦК будут замещены инфузионными растворами или компонентами донорской крови[72]. Следует отметить, что в ряде исследований были показано снижение летальности и тяжести ПОН благодаря агрессивному использованию СЗП и донорских тромбоцитов [87, 88]. Однако, доказательства для включения раннего профилактического переливания донорских тромбоцитов в протокол массивной трансфузии являются слабыми [89].

Рекомендуется контролировать уровень ионизированного кальция и поддерживать его в пределах нормального диапазона во время массивной гемотрансфузии (уровень убедительности рекомендаций I, уровень достоверности доказательств – С).

Комментарии. Низкий уровень ионизированного кальция связан с увеличенной смертностью, а также повышенной необходимостью массивной гемотрансфузии. Кроме того, гипокальциемия в первые 24 часа может прогнозировать смертность и необходимость многократных переливаний лучше, чем самые низкие концентрации фибриногена, ацидоз и самое низкое число тромбоцитов [90].

Кальций в плазме крови существует или в свободном ионизированном состоянии (45%) или связан с белками и другими молекулами в биологически неактивном состоянии (55%). Нормальная концентрация ионизированной формы колеблется от 1,1 до 1,3 ммоль/л и зависит от pH плазмы. Увеличение pH на 0,1 уменьшает концентрацию ионизированного кальция приблизительно на 0,05 ммоль/л [91]. Доступность ионизированного кальция важна для своевременного образования и стабилизации участков полимеризации фибрина, а уменьшение концентрации кальция в цитозоли ускоряет снижение всех видов тромбоцитарной активности. Кроме того, при низких уровнях ионизированного кальция снижаются сократимость сердца и системное сосудистое сопротивление. С целью сохранения благоприятного влияния на сердечно-сосудистую систему и коагуляцию концентрация ионизированного кальция должна поддерживаться на уровне >0,9 ммоль/л.

Гипокальциемия развивается во время массивного переливания в результате использования цитрата в качестве антикоагулянта в продуктах крови. Цитрат проявляет антикоагулянтное действие, связывая ионизированный кальций. Гипокальциемия больше всего распространена на фоне переливания СЗП и тромбоцитарной массы, так как эти продукты содержат высокие концентрации цитрата. Цитрат подвергается быстрому печеночному метаболизму, и гипокальциемия — как правило, транзиторное явление во время стандартных процедур переливания крови. Метаболизм цитрата может значительно ослабевать вследствие гипоперфузии, гипотермии и у пациентов с печеночной недостаточностью [92].

У пациентов с массивным кровотечением рекомендуется использовать концентрат протромбинового комплекса для срочного прерывания действия пероральных антикоагулянтов - антагонистов витамина K (уровень убедительности рекомендаций I, уровень достоверности доказательств – В).

Пациентам с массивным кровотечением, получавшим пероральные ингибиторы фактора Xa (ривароксабан, апиксабан или эндоксабан), рекомендуется введение транексамовой кислоты в дозе 15 мг/кг в/в и высоких доз (25-50 ед/кг) концентрата протромбинового комплекса (уровень убедительности рекомендаций IIа, уровень достоверности доказательств – С).

Пациентам с массивным кровотечением, получавшим дабигатрана этиксилат, рекомендуется введение транексамовой кислоты в дозе 15 мг/кг в/в и высоких доз (25-50 ед/кг) концентрата протромбинового комплекса (уровень убедительности рекомендаций IIа, уровень достоверности доказательств – С).

Важную роль при оказании медицинской помощи пациентам с острой массивной кровопотерей в исследованиях и зарубежных рекомендациях уделяется концентрату протромбинового комплекса (КПК). В настоящее время на Российском фармакологическом рынке имеется несколько вариантов КПК [9,69, 70].

В ряде выполненных исследований по изучению КПК у пациентов с ЧМТ было показано, что внутривенное введение КПК превосходит по эффективности трансфузию СЗП по быстроте инактивации антагонистов витамина К [93-95] и снижает частоту развития внутричерепных гематом [96, 97]. На основании ряда проведенных исследований в клинической практике, доказывающих превосходство и более высокую эффективность по сравнению с трансфузией СЗП, КПК стали препаратом выбора для инактивации эффектов антагонистов витамина К [98].

В последние время в клинической практике широко используются прямые пероральные антикоагулянты для предотвращения венозных тромбоэмболических осложнений, профилактики развития инсульта при фибрилляции предсердий, острого коронарного синдрома, а также для лечения тромбоэмболии легочной артерии и тромбоза глубоких вен. Основным действием прямых пероральных антикоагулянтов является прямое ингибирование фактора Xa (Ривароксабан (Ксарелто), Апиксабан (Эликвис) или Эдоксабан) или ингибирование тромбина (Дабигатран (Продакса)). В настоящее время врачи все чаще сталкиваются с пациентами, которые принимают выше указанные препараты, на фоне травм или острой кровопотери. В настоящее время имеются опубликованные исследования, подтверждающие, что трёх- и четырёх факторные КПК, нейтрализуя действие прямых антикоагулянтов, влияет на улучшение системы гемостаза, уменьшает объем кровотечения [9,69, 70].

Рекомендуется рассматривать применение рекомбинантного активированного фактора коагуляции VII (rFVIIa), если массивное кровотечение и травматическая коагулопатия сохраняются, несмотря на применение стандартных методик гемостазкорригирующей терапии (уровень убедительности рекомендаций IIа, уровень достоверности доказательств – С).

rFVIIa не является терапией первой линии для контроля кровотечения и может быть эффективным только при установлении контроля за источником массивного кровотечения. Как только массивное кровотечение из поврежденных сосудов остановлено, rFVIIa может быть полезен для индуцирования коагуляции в местах диффузного коагулопатического кровотечения из малых сосудов. Следует рассматривать применение rFVIIa только если терапия первой линии в сочетании с хирургическими методами и использованием трансфузии продуктов крови (эритроцитов, тромбоцитов, СЗП и криопреципитата/фибриногена, которые вызывают увеличение уровней гематокрита выше 24%, тромбоцитов выше 50×10⁹/л и фибриногена выше 1,5–2,0 г/л), применение антифибринолитиков и коррекция тяжелого ацидоза, тяжелой гипотермии и гипокальциемии — не эффективны для контроля кровотечения [9,69, 70].

Поскольку rFVIIa действует на собственную систему коагуляции пациента, необходимы достаточные уровни тромбоцитов и фибриногена, чтобы мог возникнуть выброс тромбина в результате применения фармакологических доз выше физиологических уровней rFVIIa через прямое связывание с активированными тромбоцитами. Необходимо восстановить pH и температуру тела по возможности приблизительно до физиологических уровней, поскольку даже небольшое снижение pH и температуры приводит к замедлению кинетики коагуляции. Прогностическими факторами неблагоприятного ответа на rFVIIa были pH <7,2, число тромбоцитов <100×10⁹/л, и артериальное давление ≤90 мм рт.ст. во время введения rFVIIa [99, 100]. Кроме того, у пациентов с тяжелыми травмами часто присутствует гипокальциемия; поэтому необходим контроль ионизированного кальция и может потребоваться введение внутривенного кальция.

Исследование Hauser C.J. et al. у пациентов с политравмой сравнило две группы из 100 больных каждая. В одной группе внутривенно вводился рекомбинантный фактор rFVIIa, а в другой - препарат плацебо. В обеих группах не обнаружило никакой разницы в показателях летальности и потребности в гемотрансфузионной терапии. Тем не менее, было выявлено увеличение числа случаев развития ПОН в группе пациентов, которым вводили внутривенно рекомбинантный фактор rFVIIa (82% против 62%) [101].

В случае назначения rFVIIa следует сообщить родственникам пациента, что rFVIIa используется вне одобренных показаний (применение за пределами зарегистрированных показаний), тем более что использование rFVIIa может увеличивать риск тромбоэмболических осложнений.

Показания к трансфузии концентрата тромбоцитов (British Committee for Standards in Haematology, 2017) (уровень убедительности рекомендаций I, уровень достоверности доказательств – С) [102].

Трансфузия тромбоцитного концентрата больным с тромботической тробоцитопенической пурпурой (ТТП), гемолитико-уремическим синдромом (ГУС), гепарин-индуцированной тромбоцитопенией (ГИТ), идиопатической тромбоцитопенической пурпурой (ИТП) возможно только по жизненным показаниям (жизнеугрожающее кровотечения) (уровень убедительности рекомендаций I, уровень достоверности доказательств – С).

Комментарии. Вне зависимости от причин развития тромбоцитопении в случае развития угрожающих жизни кровотечений и кровотечений в ограниченные пространства, например, внутричерепных кровотечений, а также для обеспечения неотложных оперативных вмешательств, требуется трансфузия тромбоцитов. В других случаях лечение должно быть направлено на повышение продукции тромбоцитов и ограничение скорости их разрушения. При определении объема трансфузии следует учитывать тяжесть тромбоцитопении, наличие или отсутствие клинических ее проявлений, а также наличие у пациента сопутствующей патологии.

При нарушениях тромбопоэза вследствие аномалий мегакариоцитов для остановки кровотечений либо при необходимости проведения неотложных оперативных вмешательств показана трансфузия тромбоконцентрата. Нарушения тромбопоэза, связанные с дефицитом витамина B12 или фолиевой кислоты корригируются назначением соответствующих препаратов. Нормализация уровня тромбоцитов в этом случае происходит через несколько дней и переливания донорских тромбоцитов, за исключением экстренных ситуаций, не требуется.

Особенности ведения пациентов с нарушениями процессов разрушения тромбоцитов зависят от диагноза заболевания. Проводить трансфузию тромбоцитов пациентам с ТТП или ГУС следует лишь по жизненным показаниям (угрожающее жизни кровотечение). При ТТП или ГУС потенциальный риск, связанный с трансфузией тромбоцитов, значительно превосходит все остальные риски: после трансфузии вследствие выраженной активации и агрегации тромбоцитов может усугубляться тромбоз и связанная с ним органная недостаточность (вплоть до внезапной сердечной смерти). Все хирургические вмешательства по возможности должны быть отложены до стабилизации состояния пациента и устранения причин, лежащих в основе заболевания [10, 11, 15].

Основа лечения ТТП – ежедневные сеансы плазмообмена (минимум 5) с объемом эксфузии 40 мл/кг. При лечении ГУС (особенно так называемого атипичного ГУС) также используется плазмообмен, хотя его эффективность существенно ниже, чем у больных с ТТП. При тяжелой почечной недостаточности может потребоваться гемодиализ. HELLP-синдром, как и эклампсия, после родоразрешения обычно самопроизвольно регрессирует. Однако иногда он трансформируется в ТТП-подобный послеродовый синдром, в этих случаях срочно требуется плазмообмен. При развитии органной недостаточности прогноз обычно неблагоприятный [10, 11, 15].

Согласно современным рекомендациям [103] при подтверждении диагноза атипичного ГУС предлагается применять экулизумаб – препарат группы комплемент- ингибирующих антител.

При развитии ГИТ необходимо немедленно прекратить введение гепарина в любой форме, даже того небольшого количества, которое требуется для гепаринизации линий для внутривенной инфузии. Любое промедление, даже ожидание результатов лабораторных исследований для подтверждения снижения уровня тромбоцитов, повышает риск развития тромбозов. Замена НФГ на НМГ не решает проблемы, так как у образовавшихся антител имеется выраженная перекрестная реактивность. При развитии тромбозов или при наличии показаний для продолжения антикоагулянтной терапии пациентов с ГИТ переводят на прямые ингибиторы тромбина (например, лепирудин или аргатробан), либо фондапаринукс [10, 11, 15].

Тяжелая аутоиммунная тромбоцитопения (ИТП) с геморрагическими осложнениями – это неотложное состояние, для лечения требуются кортикостероиды в высоких дозах, которые вводятся на протяжении первых 3 дней. При необходимости выполнения экстренного хирургического вмешательства или при наличии симптомов внутричерепного кровотечения требуется также инфузия иммуноглобулина и трансфузия тромбоцитов. Трансфузия концентрата тромбоцитов возможна только по витальным показаниям, и только в дополнение к иммуносупрессивной терапии. Если явления ИТП сохраняются более 3-4 месяцев, то вероятность самостоятельного выздоровления чрезвычайно низка. В таких случаях при снижении уровня тромбоцитов ниже 10.000-20.000 в мкл следует рассматривать вопрос о выполнении спленэктомии. Приблизительно в 50% случаев после спленэктомии развивается стойкая ремиссия [10, 11, 15].

При тромбоцитопатиях прогнозировать риск развития кровотечений по абсолютному числу тромбоцитов не представляется возможным. В случаях, когда имеется существенный риск развития кровотечений, требуется трансфузия донорских тромбоцитов. Для оценки эффективности лечения проводится анализ функции тромбоцитов или выполняется тромбоэластография. Нарушение функции тромбоцитов развивается при гипотермии (<35°C) и ацидозе (pH<7,2), поэтому переливать донорские тромбоциты пациенту, имеющему гипотермию и/или ацидоз, не имеет смысла без коррекции этих нарушений [10, 11, 15].

Больные с достоверным АФС и тромбозами должны длительно (пожизненно) получать антитромботическую терапию (уровень убедительности рекомендаций I, уровень достоверности доказательств – С) [12, 13, 104].

Рекомендовано больным с определённым АФС и первым венозным тромбозом назначение антагонистов витамина К (АВК) с целевым значением международного нормализованного отношения (МНО) в пределах 2,0-3,0 (уровень убедительности рекомендаций I, уровень достоверности доказательств – В) [12, 13, 104].

Пациенты с определённым АФС и артериальными тромбозами должны получать варфарин с целевым значением МНО > 3,0 или комбинировать с низкими дозами аспирина (МНО 2,0-3,0) (уровень убедительности рекомендаций I, уровень достоверности доказательств – С) [12, 13, 104].

Больным с одним случаем венозного тромбоза с профилем аФЛ низкого риска и известными преходящими факторами риска антикоагулянтная терапия может быть лимитирована в пределах 3-6 месяцев (уровень убедительности рекомендаций I, уровень достоверности доказательств – С) [12, 13, 104].

Всем носителям аФЛ рекомендована тромбопрофилактика в ситуациях высокого риска тромбоза, таких как хирургические вмешательства, длительная иммобилизация и послеродовый период (уровень убедительности рекомендаций I, уровень достоверности доказательств – С) [12, 13, 104].

Пациентам с КАФС рекомендовано использование нефракционированного или низкомолекулярного гепарина в терапевтических дозах в комбинации с глюкокортикостероидами. После купирования острой фазы необходимо продолжить антикоагулянтную терапию пожизненно для профилактики рецидива тромбоза (уровень убедительности рекомендаций I, уровень достоверности доказательств – С) [14, 104].

При отсутствии ответа на вышеперечисленную терапию рекомендуется подключение плазмаобмена с замещением свежезамороженной плазмой в комбинации с в/в инфузией человеческого иммуноглобулина. При отсутствии ответа - введение экулизумаба (моноклональные антитела против белка С5 компонента комплемента) (уровень убедительности рекомендаций IIа, уровень достоверности доказательств – С) [14, 104].

Пациентам с гемофилией необходима адекватная заместительная терапия в периоперационном периоде (с достижением целевой концентрации фактора и продолжительности его циркуляции в кровотоке) для обеспечения гарантированной безопасности операции (уровень убедительности рекомендаций I, уровень достоверности доказательств – С) [69].

Пациентам с гемофилией для заместительной терапии в периоперационном периоде рекомендуются или рекомбинантные препараты или концентраты, полученные из плазмы (уровень убедительности рекомендаций I, уровень достоверности доказательств – С) [69].

Упациентов с ингибиторной формой гемофилии рекомендуется использовать активированный протромбиновый комплекс (антиингибиторный коагулятный комплекс ФЕЙБА) или активированный фактор VII свертывания (эптаког-альфа) (уровень убедительности рекомендаций IIа, уровень достоверности доказательств – С) [69].

Предлагается использовать у пациентов с гемофилией в периоперационном периоде десмопрессин и антифибринолитические препараты в качестве гемостатических адъювантов (уровень убедительности рекомендаций IIа, уровень достоверности доказательств – С) [69].

Комментарии. Целевой уровень активности дефицитных факторов свертывания при гемофилии А или В, который необходимо достичь в периоперационном периоде, представлен в таблице 3 [11, 15].

Перед проведением любого обширного хирургического вмешательства пациенту с гемофилией А необходимо поднять уровень фактора VIII до безопасного значения. Малые хирургические вмешательства, включая удаление зубов - 60-100%. Вводить каждые 24 часа (от 12 до 24 ч для пациентов младше 6 лет) не менее 1 дня до достижения выздоровления. Большие хирургические вмешательства - 80-100% (до и после операции). Вводить каждые 8-24 часа (от 6 до 24 ч для пациентов младше 6 лет) до достижения адекватного заживления раны, затем продолжать лечение еще не менее 7 дней, поддерживая активность фактора VIII в пределах от 30 % до 60 % (МЕ/дл)._

Формула расчета дозы препарата:

требуемая доза (МЕ) = масса тела (кг) х необходимый % увеличения фактора VIII х 0,5.

У детей период полужизни фактора VIII составляет всего лишь 6 часов, что диктует необходимость более частых его инфузий и более плотного лабораторного контроля их эффективности. Для определения эффективности заместительной терапии, для подбора оптимальной дозы и интервала между инфузиями необходимо контролировать пиковые и низшие значения активности фактора VIII.

Основные рекомендации по периоперационному ведению пациентов с гемофилией В аналогичны таковым для пациентов с гемофилией А. Для лечения небольших кровотечений и профилактики для выполнения небольших вмешательств используются рекомбинантные/очищенные препараты фактора IX или IX-концентраты протромбинового комплекса (КПК). Также, как и для коррекции дефицита фактора VIII при гемофилии А, очищенный концентрат фактора IX вводится на протяжении нескольких дней. Из-за абсорбции коллагеном восполнение дефицита фактора IX происходит приблизительно в два раза медленнее, чем VIII, поэтому доза препаратов фактора IX должна быть вдвое больше, чем VIII.

Безопасный уровень фактора при малых оперативных вмешательствах, включая удаление зуба - 30-60%. Вводить каждые 24 часа (минимум 1 день) до полного заживления раны. При обширных хирургических вмешательствах - 80-100% (до и после операции). Повторять инфузию каждые 8-24 часа до заживления раны, после чего терапию продолжить в течение минимум 7 дней, поддерживая активность фактора IX на уровне 30-60 %.

Формула расчета дозы препарата:

необходимая доза = масса тела (кг) х желаемое повышение уровня фактора IX (%) х 1,2.

Для обеспечения гемостаза больным с ингибитором к факторам свертывания используются препараты "шунтового гемостаза": активированный протромбиновый комплекс или активированный фактор VII свертывания (эптаког-альфа). Последний при ингибиторной гемофилии А для обеспечения гемостаза при оперативных вмешательствах рекомендуется вводить внутривенно в дозе 90-200 мкг/кг каждые 2-3 часа. Длительность терапии определяется характером оперативного вмешательства и течением послеоперационного периода. Возможно введение препарата в виде постоянной инфузии.

Пациентам с болезнью Виллебранда рекомендуется десмопрессин в качестве терапии первой линии при необширных кровотечениях и операциях. Стандартная доза препарата составляет 0,3 мг/кг в/в с повторным введением каждые 12-24 ч. (уровень убедительности рекомендаций I, уровень достоверности доказательств – С) [69].

Рекомендуется замещение фактора Виллебранда препаратами, полученными из плазмы при обширных кровотечениях и операциях (уровень убедительности рекомендаций I, уровень достоверности доказательств – С) [69].

Предлагается использовать у пациентов с болезнью Виллебранда в периоперационном периоде антифибринолитические препараты в качестве гемостатических адъювантов (уровень убедительности рекомендаций IIа, уровень достоверности доказательств – С) [69].

Трансфузия тромбоцитов может быть использована у пациентов с болезнью Виллебранда только в случае неэффективности других методов терапии (уровень убедительности рекомендаций IIа, уровень достоверности доказательств – С) [69].

Комментарии. Подходы к ведению пациентов с БВ определяются ее типом и степенью тяжести, а также видом, срочностью и локализацией хирургического вмешательства. Основой обеспечения гемостаза при оперативных вмешательствах у пациентов с болезнью Виллебранда является заместительная гемостатическая терапия препаратами фактора VIII свертывания с высоким содержанием фактора Виллебранда. Рекомендуемая начальная доза (она выражается в МЕ фактора Виллебранда и фактора VIII) для профилактики и лечения хирургических кровотечений составляет 40-75 МЕ/кг внутривенно, поддерживающая доза – 40-60 МЕ/кг каждые 8-12 часов. После остановки кровотечения достаточно одного введения препарата в сутки, так как период полужизни комплекса VIII–ФВ у пациентов с БВ составляет 24-26 часов [18, 108].

При отсутствии вирусинактивированного концентрата, содержащего фактор Виллебранда возможно использование криопреципитата, содержащего концентрированный фибриноген, ФВ, факторы VIII и XIII. Сразу после введения он вызывает уменьшение времени свертывания крови. Доза подбирается эмпирически. У пациентов с тяжелой БВ 1 или 3 типа необходимо добиваться повышения уровня фактора VIII до 50-70% перед выполнением больших оперативных вмешательств и до 30-50% – перед выполнением малых [18, 108].

Эффективным гемостатическим средством при болезни Виллебранда является десмопрессин. Десмопрессин представляет собой синтетический аналог антидиуретического гормона – вазопрессина, при внутривенном введении он стимулирует высвобождение ФВ из эндотелиальных клеток и вызывает мгновенное повышение уровня ФВ и активности фактора VIII в плазме. Это повышает функциональные способности тромбоцитов и уменьшает время свертывания крови. Эффективность лечения болезни Виллебранда с помощью десмопрессина зависит от типа заболевания. Наилучшего эффекта удается достичь при лечении БВ 1 типа: происходит уменьшение времени кровотечения и повышение уровня ФВ и фактора VIII. Эффективность терапии БВ 2 типа гораздо меньше, а пациенты с БВ 3 типа вообще никак не реагируют на введение десмопрессина, так как в основе их болезни лежит снижение запасов ФВ в эндотелиальных клетках. Надежного гемостаза при развитии кровотечений на фоне БВ 3 типа можно добиться лишь с помощью препаратов ФВ и фактора VIII. Десмопрессин назначается внутривенно в дозе 0,3 мкг/кг. Препарат следует развести в 30-50 мл физиологического раствора и вводить в течение 10-20 минут, чтобы избежать развития нежелательных побочных эффектов, особенно тахикардии и гипотензии. Препарат обладает умеренным антидиуретическим действием и на фоне массивной инфузионной терапии может приводить к перегрузке жидкостью. Десмопрессин наиболее эффективен при лечении небольших кровотечений и профилактике кровотечений во время небольших оперативных вмешательств. Его недостаток – это малая продолжительность действия. Повышение уровня ФВ и уменьшение времени свертывания крови наблюдается лишь в течение 12 – 24 часов после его введения [109, 110].

Периоперационное ведения пациентов с болезнью Виллебранда требует обязательного лабораторного контроля состояния системы гемостаза. Следует иметь ввиду, что эта категория больных в условиях заместительной гемостатической терапии считается группой риска скорее в отношении развития тромботических осложнений, чем геморрагических.