КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ИСПОЛЬЗОВАНИЮ ИНТРАОПЕРАЦИОННОЙ ФЛУОРЕСЦЕНТНОЙ ДИАГНОСТИКИ В ХИРУРГИИ ОПУХОЛЕЙ ГОЛОВНОГО МОЗГА

Стандарты – общепризнанные принципы диагностики и лечения, которые подтверждены мультицентровыми проспективными рандомизированными исследованиями или результатами независимых крупных нерандомизированных проспективных и ретроспективных исследований.

Рекомендации – лечебные и диагностические мероприятия, рекомендованные к использованию большинством экспертов, которые рассматриваются как варианты выбора лечения в конкретных клинических ситуациях. Данные подтверждены в нерандомизированных проспективных или ретроспективных исследованиях.

Опции – мнение отдельных авторитетных экспертов.

При создании данных рекомендаций был учтен опыт международных и российских исследований

5-АЛК – 5-аминолевулиновая кислота

ПП IX– протопорфирин IX

ФД – флуоресцентная диагностика

МРТ – магнитно-резонансная томография

ПЭТ – позитронно-эмиссионная томография

КВ – контрастное вещество

СТБ – стереотаксическая биопсия

Рекомендации по проведению нейроонкологических операций включают максимальную резекцию опухоли с минимальным риском функциональных осложнений с обязательным использованием микрохирургической техники и интраоперационной оптики. Особую сложность представляет определение границ первичных внутримозговых опухолей (прежде всего, глиом), что обусловлено особенностями их инфильтративного роста вдоль миелинизированных нервных волокон и сосудов, приводящими к высокой частоте послеоперационных рецидивов. Достоверная информация относительно объема резецированной опухоли может быть получена путем интраоперационной визуализации. Решение этой проблемы реализуется, в основном, с помощью интраоперационной компьютерной томографии, магнитно-резонансной томографии, УЗ-сканирования и трехмерной безрамной ультразвуковой нейронавигации, нейронавигационных систем и различных комбинаций этих методов [Black P. еtal., 1997; Парфенов В.Е. и соавт., 2004]. В настоящее время в хирургии глиом головного мозга высокой степени злокачественности применяется метаболическая флуоресцентная диагностика с использованием 5- аминолевуленовой кислоты (5-АЛК) [Stummer W., Novotny A. et al., 2000; Stummer W.et al., 2007; Potapov A.A. et al., 2008; Коновалов А.Н. и соавт., 2012; Горяйнов С.А. и соавт. 2013; 2014].

Хирургическое удаление производится для максимально возможного уменьшения объема опухоли с целью разрешения внутричерепной гипертензии и уменьшения неврологического дефицита, а также проведения гистологических, иммуногистохимических и молекулярно-генетических исследований. При локализации опухоли вблизи корковых речевых и двигательных зон с целью оптимального предоперационного планирования используется функциональная МРТ, а во время операции картирование коры мозга и проводящих путей [Жуков В.Ю., 2010; DuffauH. et al., 2013].

В 1947 году опубликовано первое клиническое сообщение о применении флуоресцеина во время нейрохирургических операциях при опухолях головного мозга у 46 пациентов, что до появления методов нейровизуализации способствовало более точному определению локализации опухоли во время оперативного вмешательства [Moore G., 1947; 1948]. Накопление флуоресцеина было связано с нарушением проницаемости гемато-энцефалического барьера, и при его введении могла окрашиваться как опухолевая ткань, так и прилегающие структуры.

Позднее появились сообщения по использованию индоцианина зеленого для интраоперационной флуоресцентной ангиографии и визуализации границ внутримозговых опухолей, а также в хирургии артерио-венозных мальформаций [Laws E.R., 1993; Martirosyan.N.L. et al., 2011; Jhawar S.S., Kato Y.et al., 2011].

В конце 90-ых годов появились первые данные о возможности применения 5-АЛК в нейрохирургии [Stummer W.et al., 1998; 2000]. В дальнейшем было доказано, что более интенсивное накопление ППIX в опухолевых клетках связано не только с увеличением проницаемости ткани для 5-АЛК, но и с усилением захвата 5-АЛК опухолевыми клетками, изменением активности ферментов, катализирующих трансформацию PpIX в гем [Hefti M. et al., 2011]. При введении препарата 5-АЛК внутрь наблюдается преимущественное накопление ППIХ в ткани опухоли, а соотношение степени флуоресценции опухоли и окружающей нормальной ткани достигает максимума (от 10:1- 15:1 до 20/1-50/1) через 2 часа после введения [Stepp H., Beck T. et al., 2007].

Показано, что неоднородная аккумуляция ПП IX обусловлена неоднородностью глиомы и она более высокая в анапластических участках, обладающих высоким пролиферативным потенциалом, что позволяет индентифицировать наиболее агрессивные участки опухоли [Valdes P.A. еt al., 2011]. Препарат 5-АЛК обладает низкой токсичностью, в ходе экспериментальных и клинических исследований не получено ни одного случая летального исхода или нарушения функции внутренних органов. При рандомизированном исследовании в 17 центрах Германии на примере 322 пациентов со злокачественными глиомами головного мозга было доказано, что в подгруппе, оперированной с использованием 5-АЛК, отмечалось достоверное увеличение частоты полного удаления контрастирующейся части опухоли (gross total resection) в 2 раза c 35% до 65%. При этом частота 6-месячной выживаемости пациентов также статистически значимо увеличилась с 21% до 41% по сравнению с группой пациентов, оперированных без использования ФД [Stummer W. et al., 2006].

Препарат обычно вводится перорально в дозировке 20 мг/кг в 50 мл питьевой воды за 2-3 часа до подачи пациента в операционную [Stummer W. еt al., 1998]. Пик концентрации в плазме крови наблюдается через 4 часа после приема препарата [Webber J., Kessal D. еt al., 1997]. После приема препарата необходимо ограничение инсоляции в течение 48 часов после операции. Изредка отмечается кратковременная фотосенсибилизация (в виде солярной эритемы), редко – транзиторное кратковременное повышение уровня печеночных ферментов. В течение 24 часов после перорального приема препарат полностью выводится с мочой, не накапливаясь в тканях организма [Stummer W. еt al., 2000]. Препарат не совместим с потенциальными фототоксичными веществами, в частности, тетрациклином, сульфонамидом), противопоказан пациентам с порфирией и беременным и кормящим женщинам. Применение метотрексата может нивелировать действие 5-АЛК in vitro [Sinha A.K., Anand S. еt al., 2006]. Из побочных эффектов после приема 5-АЛК изредка отмечены тошнота, рвота, легкая гипотензия, повышение ферментов печени [Webber J., Kessel D. еt al., 1997]. Не рекомендуется прием препарата при повышении ферментов печени более, чем в 2.5 раза от референсных значений [Roberts D.W.,Valdes P.A. еt al., 2011]. Кроме того, препарат не рекомендуется использовать при тяжелой почечной недостаточности.

Специально разработанные приставки к операционным микроскопам обеспечивают возможность интраоперационной визуализации красно-розового свечения протопорфирина IX [Stummer W. еt al., 1998; Мартынов Б.В. и соавт., 2012], что позволяет определять границы злокачественной опухоли, при этом интенсивность флуоресценции зависит от энергии активирующего излучения микроскопа [Stummer W. еt al., 1998]. Свет с длиной волны 405 нм максимально адсорбируется молекулами ПпIX, а видимая флуоресценция отмечается в диапазоне 635-704 нм [Haj-Hosseini N. еt al., 2010]. К сожалению, в ходе оперативного вмешательства наблюдается эффект «выцветания», заключающийся в снижении выраженности видимой флуоресценции до 36% от пиковой через 25 минут непрерывной экспозиции в синем свете и 87 минут в белом [Tonn J.C., Stummer W. et al., 2008]. Фотобличинг ограничивается такими факторами, как низкая проникающая способность света, фокус света на маленькой площади операционной раны [Tonn J.C., Stummer W. еt al., 2008]. При удалении слоя ткани с эффектом «выцветания» в глубже лежащих тканях эффект флуоресценции восстанавливается [Stummer W., Reulen еt al., 2008].

Ряд авторов сообщали о возможности использования микроскопов без BLUE модуля. В частности, M. Toda использовал УФ-лазерную подсветку в операционной ране [M. Toda 2008]; Б.В. Мартынов и соавт. (2012) - портативный цифровой аппаратный комплекс как приставку к ординарному операционному микроскопу у пациентов с 19 глиомами головного мозга. Данное дополнение позволило осуществлять иллюминацию операционного поля светом с длиной волны 417 и 435 нм, осуществлять цифровую видеозапись с применением встроенных оптических фильтров, позволяющих нивелировать синий свет [Б.В. Мартынов и соавт., 2012]. Кроме того, для визуализации флуоресцентного эффекта могут быть использованы экзоскопы – различные приставки к нефлуоресцентным микроскопам [Belloch J.P. et al ., 2014; Piquer J., 2014] и специальные очки [Kuroiwa T. et al., 2013]. Рядом авторов предложены специальные экзоскопы с возможностью параллельного количественного определения концентрации ППIX в операционной ране [Лощенов М.В. и соавт., 2014].

Принцип флуоресцентной навигации был также успешно комбинирован с эндоскопической техникой и в настоящее время широко используется для диагностики опухолей в урологии, гинекологии и других областях, где эндоскопическая диагностика играет важнейшую роль. Кроме того, благодаря угловому обзору эндоскоп позволяет визуализировать «слепые зоны», которые нередко оказываются за пределами поля зрения операционного микроскопа, и их осмотр требует нежелательной тракции мозга [Potapov A.A. еt al., 2008; 2012].

Рекомендации:

Опции:

Использование интраоперационной флуоресцентной диагностики в хирургии глиом головного мозга имеет ряд преимуществ, среди которых можно отметить следующие:

1) Более интенсивная визуализация анапластических участков глиом [Floeth F.W., 2010 и Widhalm G. et al., 2012].

2) Лучшая дифференцировка тканей при продолженном росте глиом высокой степени злокачественности, после предшествующего адъювантного лечения [Kostron H., 2011].

3) Возможность выявления опухолевых клеток в стенках желудочков даже при отсутствии видимой инвазии их стенок [Hayashi Y., 2010].

Дискутабельным является вопрос о флуоресценции доброкачественных внутримозговых опухолей. Описан флуоресцирующий эффект при плеоморфной ксантоастроцитоме у девочки 9 лет [Ruge J.R., 2009], ряд авторов отмечает возможность использования флуоресцентной диагностики в хирургии доброкачественных глиом головного мозга [Горяйнов С.А., 2013; 2014; Widhalm G. et al., 2012].

Чувствительность оптической флуоресцентной диагностики c использованием микроскопа OPMI Carl Zeiss Pentero с флуоресцентным модулем в хирургии глиальных опухолей составляет 58,8% при глиомах Grade I-II и 89,7% при глиомах Grade III-IV. В хирургии глиом с продолженным ростом интраоперационная флуоресцентная диагностика эффективна в подавляющем большинстве случаев [Горяйнов С.А., 2013].

Флуоресценция опухоли во время операции, обеспеченная 5-АЛК, помогает хирургам в идентификации истинных границ опухоли во время резекции глиомы, что приводит к увеличению степени резекции опухолей [Sherman J.H. еt al., 2011]. Так, по данным Р. Schucht, при использовании 5-АЛК навигации частота субтотального удаления глиобластом увеличивается с 36 до 65% [Schucht Р. et al., 2011]. Показана корреляция между накоплением 5-АЛК в опухоли и контрастированием опухоли на МРТ и ПЭТ с аминокислотами [Stockhammer F. еt al., 2009]. В ряде исследований, кроме 5-АЛК, использован альбумин, меченый аминофлуоресцеином [Kremer P. еt al., 2009]. При сравнении ПЭТ с аминокислотами, МРТ с контрастным усилением и 5-АЛК навигации в хирургии глиом показано, что при низкодифференцированных глиомах ПЭТ дала положительный результат в 86% случаев, тогда как 5-АЛК оказалась эффективной в 57% случаев [Floeth F.W., 2010].

В хирургии глиом низкой степени злокачественности (Grade I-II) флуоресцентная диагностика имеет ограниченное применение и может быть использована для визуализации анапластических участков глиомы. Чувствительность ФД при глиомах низкой степени злокачественности варьирует от 20 до 58% [Ewelt C. et al., 2011; Widhalm G., 2010, 2013; Горяйнов С.А., 2013].В последнее время появились сообщения об успешном использовании интраоперационной конфокальной микроскопии в хирургии глиом головного мозга. В частности, в работе N. Sanai на примере 10 глиом головного мозга Grade I-II при визуальной оценке флуоресценции не выявлено ни в одном случае, в то время как конфокальная микроскопия позволила визуализировать клеточную флуоресценцию [Sanai N. et al., 2011; Zehri A.H. и соавт.. 2014].

В хирургии глиом высокой степени злокачественности (Grade III-IV) принципы флуоресцентной диагностики были подробно описаны в работах проф. W. Stummer c соавт. (2006; 2008). Чувствительность метода ФД в хирургии данного подтипа глиом варьирует от 80 до 90% [Eljamel M.S. et al., 2003; Miyatake S.et al., 2009 до 90%; Горяйнов С.А., 2013]. Аккумуляция препарата в HGG неоднородна и повышается в наиболее агрессивных участках опухоли с высоким пролиферативным потенциалом [Valdes еt al., 2011] .

В хирургии глиом головного мозга с продолженным ростом чувствительность и специфичность метода интраоперационной метаболической навигации с 5-АЛК требует уточнения. При исследовании 354 биоптатов, взятых в местах с положительной видимой флуоресценцией от 40 пациентов авторы выявили ложно-положительные биоптаты только в 12 случаях или в 3.4% наличие видимого свечения при отсутствии в биоптатах опухолевых клеток [Nabavi A. еt al., 2009]. По данным Потапова А.А. и соавт. (2014), видимая флуоресценция отмечена у 29 из 31 пациентов с продолженным ростом глиом головного мозга, однако необходимо относиться к данным результатам с осторожностью ввиду возможной «ложной» флуоресценции зон постлучевого воздействия.

Описаны наблюдения видимой флуоресценции при демиелинизирующих заболеваниях и лучевых некрозах после проведения радиотерапии. Ложно-положительные результаты могут быть объяснены инфильтрацией перифокальной области реактивными астроцитами и макрофагами, аккумулирующими 5-АЛК [Utsuki S. еt al., 2006].

В хирургии глиальных опухолей, вовлекающих кору головного мозга, метод флуоресцентной диагностики может быть использован для уточнения зоны и размеров кортикотомии, а также объема резекции поверхностной части опухоли с учетом локализации функционально значимых зон мозга [Горяйнов С.А., 2013; 2014].

Таким образом, использование флуоресцентной диагностики с 5-АЛК рекомендуется для глиом высокой степени злокачественности. Для глиом низкой степени злокачественности и глиом с продолженным ростом после комбинированного лечения эффективность метода флуоресцентной диагностики обсуждается.

Предикторы эффективности применения 5-АЛК в хирургии глиом головного мозга: контрастирование опухоли, ее размеры, по данным предоперационного МРТ в Т1 режиме, а также степень ее злокачественности являются надежными и достоверными предикторами интраоперационной аккумуляции 5-АЛК индуцированного ПП IX в глиальных опухолях головного мозга [Горяйнов С.А., 2013; 2014].

Факторы, препятствующие визуализации флуоресцентного эффекта в хирургии глиом головного мозга: недостаточный гемостаз, низкая кратность использования флуоресцентного режима микроскопа, глубинная локализация сложная конфигурация ложа опухоли [Горяйнов С.А., 2013; 2014; Гайтан А.С., 2015].

При сравнении объема резекции злокачественных глиом с использованием 5-АЛК и интраоперационной МРТ было выявлено, что методы сопоставимы по своей эффективности и частота субтотальной резекции достигает 92.6% [Tsugu A. et al., 2011]. При этом, при сравнении границ распространения злокачественных глиом по результатам интраоперационной МРТ и флуоресцентной диагностики было выявлено, что границы флуоресценции опухоли превышают ее зону контрастирования [Yamada S. и соавт., 2015]. По другим данным, флуоресценция с 5-АЛК показала большую чувствительность, но меньшую специфичность, чем интраоперационная МРТ с контрастным усилением; при этом методы могут дополнять друг друга [Coburger J. и соавт., 2014]. В тоже время, интраоперационная МРТ позволяет достичь большего объема резекции глиомы [Roder C. и соавт., 2014]. При сравнении границ распространения злокачественных глиом с помощью флуоресцентной навигации и нейронавигационной системы границы флуоресценции опухоли оказывались больше особенно при глиомах больших размеров и опухолях с продолженным ростом в 43% случаев [Della Puppa A. и соавт., 2014].

Значение флуоресценции на конечном этапе удаления глиомы для выявления остаточных фрагментов опухоли. При выполнении МРТ после операции остаточная опухоль выявлялась в случаях при наличии остаточной флуоресценции. Наоборот, при отсутствии остаточной флуоресценции злокачественной глиомы во время операции, в послеоперационном периоде остатков опухоли не выявлялось [W. Stummer et al., 2014]. При удалении контраст-накапливающей части глиомы Grade III-IV (по данным послеоперационного МРТ с КВ) и отсутствии остаточной флуоресценции в конце основного этапа операции общая выживаемость больных была выше, чем при аналогичной ситуации, но с наличием остаточного свечения [Aldave G. и соавт., 2013].

Рекомендации:

Опции:

Наиболее оптимален мультимодальный подход в интраоперационной нейронавигации: сочетанное применение современных возможностей анатомической, физиологической и метаболической навигации с учетом индивидуальных особенностей пациента в каждом конкретном случае и оснащенности клиники для уменьшения травматичности оперативного вмешательства на головном мозге.

При сравнении интраоперационной нейронавигации и интраоперационной метаболической навигации с 5-АЛК в хирургии злокачественных глиом показано, что чувствительность интраоперационной нейронавигации составила 57,8%, специфичность 57,4%, а для навигации с 5-АЛК указанные показатели составили, соответственно, 91.1% и 89.4% [Panciani P.P., 2011]. При сочетании этих методов чувствительность 5-АЛК навигации может быть увеличена, однако, это приводит к снижению специфичности исследования [Panciani P.P. еt al., 2011]. В послеоперационном периоде отмечена достоверная разница в частоте прогрессирования флуоресцирующих и нефлуоресцирующих глиом головного мозга в течение года после операции [Widhalm G. еt al., 2011].

Использование интраоперационной флуоресцентной диагностики возможно как при локализации процесса в функционально незначимых, так и вблизи функционально значимых зон головного мозга при условии применения интраоперационного нейрофизиологического мониторинга. В настоящее время использование интраоперационного нейрофизиологического картирования является общепринятым стандартом в нейрохирургии внутримозговых опухолей. В ходе операции хирургом осуществляется периодическая стимуляция коры, стенок и ложа удаляемой опухоли с целью локализации корковых моторных зон и проводящих путей (пирамидного тракта; длинных ассоциативных пучков), которые могут быть либо инфильтрированы опухолью, либо оттеснены в результате отека. При получении моторных ответов с контралатеральных конечностей дальнейшие манипуляции в ране должны быть остановлены ввиду опасности нарастания неврологического дефицита [Коновалов А.Н. и соавт., 2012; Pastor J. и соавт., 2013]. Сочетанное применение ФД с 5-АЛК и различных вариантов нейрофизиологического контроля (идентификация моторных, речевых корковых зон, различных проводящих путей, транскраниальных моторных и сенсорных вызванных потенциалов) подробно описано в литературе [Della Puppa A. и соавт., 2014]. 5-АЛК+хирургияс интраоперационным «пробуждением» При локализации внутримозговой опухоли вблизи корковых речевых зон и/или длинных ассоциативных путей с доминантной по речи стороне, пациенту выполняется интраоперационная флуоресцентная диагностика с 5-АЛК (при наличии указанных выше показаний) в сочетании с интраоперационной идентификацией корковых речевых центров и проводящих путей [Della Puppa A. и соавт., 2014].

В настоящее время при помощи трехмерного интраоперационного ультразвука могут быть лоцированы объемные образования различной локализации и структуры [Unsgaard G., 2007; 2011] и этот метод может быть использован совместно с флуоресцентной диагностикой [Коновалов А.Н. и соавт, 2012, Горяйнов С.А., 2013]. Этапы применения УЗИ: перед дуротомией, после дуротомии для уточнения траектории подхода к опухоли, в конце основного этапа для определения возможных остатков опухоли. При этом следует помнить о необходимости контроля остаточной флуоресценции в конце операции в хирургии глиом высокой степени злокачественности.

В настоящее время различают рамочную и безрамочную стереотаксическую биопсию. Метод стереотаксической биопсии (СТБ) применяется в нейрохирургии для верификации гистологического диагноза при внутримозговых объемных образованиях неясной природы. Применение флуоресценции при таких операциях может быть использовано как дополнительный инструмент для подтверждения нахождения стереотаксической канюли в рассчитанной точке цели. В работе Widhalm G. и соавт. (2012) после извлечения биоптата последний помещался под флуоресцентный свет операционного микроскопа и проводилась оценка свечения ткани. Для аналогичной цели может применяться сочетание методов СТБ и флуоресцентной спектроскопии, что более удобно и не требует наличия в операционной микроскопа, оснащенного флуоресцентным модулем. Сочетание стереотаксической биопсии с флуоресцентной спектроскопией дает возможность при поэтажной биопсии выбирать участок опухоли с наибольшей степенью анаплазии, что повышает диагностическую ценность стереотаксической биопсии как метода [Жуков В.Ю. и соавт., 2013; Widhalm G., 2012; Piquer J. и соавт., 2014].

Ряд исследователей использовал «двойную» (DIVA) метаболическую навигацию (флуоресценцию с 5-АЛК и видеоангиографию с индоцианином зеленым) в хирургии злокачественных глиом мозга [Eyüpoglu I.Y. и соавт., 2015]. Кроме того, проф. W. Stummer и соавт. используют сочетание 5-АЛК и флуоресцеина, вводимого внутривенно, в хирургии злокачественных глиом. Показан синергизм в диагностическом эффекте этих препаратов [Schwake M., Stummer W. et al., 2015]. Использование «двойной» метаболической навигации с 5-АЛК и индоцианиновым зеленым/флуоресцеином в хирургии злокачественных глиом в нашей стране пока не получило распространения прежде всего из-за отсутствия правовых норм применения последних двух препаратов в нейроонкологии.

Рекомендации:

Опции:

Работы с наиболее крупными сериями менингиом, оперированных с применением флуоресцентной навигации с 5-АЛК, опубликованы Collucia D. и соавт. (33 пациента) [Collucia D. еt al., 2010], Kajimoto Y. и соавт. (27 пациентов) [Kajimoto Y. еtal., 2007] и А.А. Потаповым (42 пациента) [Потапов А.А. и соавт., 2014]. По данным Потапова А.А., Горяйнова С.А. и соавт. видимая флуоресценция отмечалась у 40 из 42 пациентов с внутричерепными менингиомами. Отмечалось некоторое преобладание пациентов со слабо выраженной флуоресценцией при фибропластическом подтипе менингиом. ФД с 5- АЛК может быть полезным для выявления инвазии видимо неизмененных твердой мозговой, арахноидальной оболочек мозга и подлежащей кости опухолью, в хирургии менингиом основания черепа, атипических менингиом и менингиом с высоким риском рецидива [Потапов А.А. и соавт., 2012, Kajimoto Y. et al., 2007; Morofuji Y. et al., 2008; Bekelis K. et al., 2011; Whitson W. et al., 2011; Motekallemi A. и соавт., 2015; Cornelius J.F. и соавт., 2014; Cornelius J.F. и соавт., 2013; Della Puppa A. и соавт., 2014].

В хирургии внутримозговых метастазов флуоресцентный эффект получен в 32/52 (62% случаев) [Kamp A. et al., 2011; Marbacher S. и соавт., 2014]. В ряде работ сообщается о внутривенном введении флуоресцеина натрия для интраоперационной диагностики метастазов в головной мозг [Okuda T.etal., 2009]. В работе Куржупова М.И. на примере 34 пациентов отмечена высокая эффективность метода флуоресцентной диагностики и лазерной спектроскопии при метастатическом поражении головного мозга [Куржупов М.И., 2011]. Описан случай успешного использования 5-АЛК в хирургии внутричерепного метастаза гепатоцеллюлярной карциномы у пациента 63 лет [Morofuji Y. et al., 2007]. По данным Потапова А.А., Горяйнова С.А. и соавт. (2014) ФД с 5-АЛК в хирургии различных метастатических опухолей головного мозга имеет чувствительность у 71.4% пациентов и более часто отмечается при метастазах рака легкого (7/9) и молочной железы (9/9). Как правило, флуоресценция метастазов имеет ярко выраженный характер в виде гомогенного яркого свечения. После удаления опухолевого узла зачастую отмечается остаточная флуоресценция, свидетельствующая о феномене вытекания ПП IX за границы метастаза, что может быть причиной окрашивания перифокальной зоны [Коновалов А.Н. и соавт., 2012].

Метод ФД с 5-АЛК может использоваться в хирургии нейроцитом [Song S.W. и соавт., 2013]; в спинальной нейроонкологии [Dela Garza-Ramos R. et al., 2014]; в детской нейроонкологии [Barbagallo G.M. et al., 2014; Stummer W. etal., 2014; Beez T. и соавт., 2014; Della Puppa A. и соавт., 2014] и у пациентов с другими опухолями ЦНС.

Опции:

В ходе трансназальных эндоскопических операций, выполняемых у пациентов с различными опухолями основания черепа, возможно применение ФД с 5-АЛК с использованием эндоскопа, оснащенного флуоресцентным модулем[Schwartz T.H., 2014]. Метод может быть использован при опухолях различной гистологической структуры, в том числе при аденомах гипофиза, менингиомах, хордомах основания черепа и других опухолях [Eljamel M.S. и соавт., 2009].

При эндоскопическом удалении внутрижелудочковых опухолей с использованием ФД с 5-АЛК метод доказал свою пользу [Tamura Y. и соавт., 2007].

Применение эндоскопов с флуоресцентным модулем в качестве метода ассистенции в ходе микронейрохирургических вмешательств продемонстрировано в ряде работ [Potapov A. et al., 2008; Гайтан А.С., 2014]. Обследование ложа злокачественных глиом, имеющих глубинную локализацию, с использованием эндоскопа в режиме фотодинамичекой диагностики (PDD) позволяло выявлять и удалять остаточные флуоресцирующие фрагменты опухоли, визуализация которых была невозможна или значительно затруднена с применением только операционного микроскопа. В некоторых случаях для улучшения визуализации остаточных фрагментов в области ложа удалённых злокачественных внутримозговых опухолей может быть одновременно использован эндоскоп в режиме PDD в качестве источника, активирующего флуоресценцию новообразования, и операционный микроскопа с выключенным основным осветителем для визуализации флуоресцирующей патологической ткани [Кривошапкин А. Л, Гайтан А.С., 2014]. Этот приём позволяет избежать рассеивания излучения микроскопа, активирующего флуоресценцию, при удалении остаточных фрагментов глубинно локализованных глиом, сохраняя стереоскопический обзор зоны оперативного вмешательства.

Опции:

1) Применение эндоскопической техники, оснащенной флуоресцентным модулем, возможно в хирургии внутрижелудочковых опухолей, различных опухолей основания черепа, а также как вспомогательный метод эндоскопической флуоресцентной ассистенции при микрохирургическом удалении опухоли. 2) Для улучшения визуализации флуоресценции остаточных фрагментов злокачественных головного мозга, имеющих глубинную локализацию после удаления их основного объёма, в качестве источника возбуждающего излучения может быть использован нейроэндоскоп, а для регистрации флуоресценции – операционный микроскоп, оснащенный флуоресцентным модулем.

Лазерная флуоресцентная спектроскопия – метод интраоперационной навигации, позволяющий проводить количественный анализ накопления протопорфирина IX в тканях и может использоваться для повышения чувствительности и специфичности флуоресцентной диагностики. В отличие от исследования видимой флуоресценции, выполняемой с помощью микроскопов и эндоскопов с флуоресцентными модулями, лазерная флуоресцентная спектроскопия имеет более высокую чувствительность и специфичность и позволяет детектировать небольшие количества протопорфирина IX, недостаточные для индукции видимой флуоресценции. Принцип метода основан на сверхбыстрой детекции отраженного лазерного, а также лазерно-индуцированного флуоресцентного излучения от поверхности исследуемой ткани. Прибор состоит из источника лазерного излучения (гелий-неоновый лазер), оптических волокон, спектрометра и компьютера со специальной программой для анализа спектров [Лощенов В.Б., 2004]. Свет лазера, попадая на исследуемую ткань, возбуждает молекулу протопорфирина IX, которая испускает флуоресцентное излучение, регистрируемое спектрометром одновременно с рассеянным тканью лазерным излучением. Спектры, получаемые таким образом, имеют два основных максимума: максимум рассеянного тканью света от лазера на 632,8 нм и максимум спектра флуоресценции, соответствующий пику флуоресценции протопорфирина IX в ближнем инфракрасном диапазоне (около 710 нм) [Горяйнов С.А., 2013; 2014; Савельева Т.А., 2013; Toms S.A. et al., 2006; Ando T. et al., 2010; Haj-Hosseini N. et al., 2010; Potapov A. et al., 2011; Valdés P.A. et al., 2011].

Сравнение чувствительности и специфичности методов визуальной оценки флуоресцентного эффекта с использованием микроскопа OPMI Pentero в хирургии глиом головного мозга показало, что чувствительность повышается при использовании лазерной спектроскопии с 78 до 88%, а специфичность – с 60 до 82%. Максимальная аккумуляция препарата отмечалась в инфильтративной зоне глиобластом, что соответствует участкам наиболее выраженного опухолевого роста [Горяйнов С.А., 2013; 2014].

Сильная флуоресценция опухоли коррелирует с более высокими показателями спектральных индексов, солидной частью глиомы и более высокой плотностью ее клеток. Слабая флуоресценция коррелирует с более низкими показателями спектральных индексов, инфильтративной частью опухоли и более низкими показателями ее клеточности. В краевой зоне глиомы спектральный анализ может выявлять накопление препарата протопорфирина без наличия видимой флуоресценции. Таким образом, спектроскопия показывает большую чувствительность, но более низкую специфичность, чем обычная флуоресценция [W. Stummer et al., 2014]. Расширение объема резекции опухоли при использовании флуоресцентной спектроскопии возможно только с учетом функциональной значимости прилежащих корковых зон головного мозга и проводящих путей [Горяйнов С.А., 2013].

Комбинированная спектроскопия позволяет выполнять одномоментную интраоперационную количественную оценку содержания ПП IX, а также рассеивающих и поглощающих свойств тканей. В ряде работ описан метод одновременного анализа концентрации гемоглобина в оксигенированной и редуцированной форме, опухолевого маркера (5-АЛК индуцированного протопорфирина IX), а также изменения рассеивающих свойств исследуемых тканей. Применение комбинированной спектроскопии позволяет повысить чувствительность спектрального анализа в хирургии глиом головного мозга до 96%, что особенно важно при определении границ резекции нефлуоресцирующих опухолей или редукции видимой флуоресценции в ходе оперативного вмешательства [Горяйнов С.А., 2013; Савельева Т.А., 2013; Потапов А.А. и соавт., 2014; Valdés P.A. et al., 2011].

Опции:

Интраоперационная флуоресцентная диагностика и лазерная спектроскопия с использованием 5-АЛК являются эффективными, быстрыми и безопасными методами интраоперационной метаболической навигации в нейроонкологии при соблюдении критериев отбора и стандартов ведения пациентов. Данные методы могут быть рекомендованы к применению в отделениях нейрохирургии, оснащенных оптическими микроскопами/эндоскопами с фильтрами и источниками света для флуоресцентной навигации или заменяющими их экзоскопами, а также оборудованием для спектрального анализа. Расширение объема резекции опухоли должно проводится с обязательным учетом физиологической дозволенности.

Таким образом, современная метаболическая навигация предоставляет хирургу возможность быстрой оптической дифференциации тканей в операционной ране, выявления зон повышенного накопления ПП IX, что, в свою очередь, позволяет при необходимости быстро менять операционную тактику. Сочетанное применение метода видимой оценки флуоресцентного эффекта и его количественного анализа с помощью спектроскопии повышает чувствительность и специфичность исследования.