КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ПРЕДОПЕРАЦИОННОМУ ОБСЛЕДОВАНИЮ И ХИРУРГИЧЕСКОМУ ЛЕЧЕНИЮ ПАЦИЕНТОВ С ФАРМАКОРЕЗИСТЕНТНЫМИ ФОРМАМИ ЭПИЛЕПСИИ.

Стандарт.

Общепризнанные принципы диагностики и лечения, которые могут рассматриваться в качестве обязательной лечебной тактики (эффективность подтверждена несколькими рандомизированными исследованиями, мета-анализами или когортными клиническими исследованиями).

Рекомендация.

Лечебные и диагностические мероприятия, рекомендованные к использованию большинством экспертов по данным вопросам. Могут рассматриваться как варианты выбора лечения в конкретных клинических ситуациях (эффективность подтверждена отдельными рандомизированными исследованиями или когортными клиническими исследованиями).

Опция.

Лечебные или диагностические мероприятия, которые могут быть полезны (эффективность подтверждена мнением отдельных экспертов, в отдельных клинических случаях).

Не рекомендуется.

Лечебные и диагностические мероприятия, не имеющие положительного эффекта или могущие принести вред (любой уровень подтверждения).

Код МКБ-10 –

В настоящее время в мире насчитывают более 65 миллионов больных эпилепсией [83]. Заболеваемость эпилепсией в индустриально развитых странах составляет от 40 до 70 на 100000 населения в год [84], в развивающихся странах – от 35 до 190 на 100000 [85]. В России распространенность заболевания в популяции составляет 34 на 100000 [86].

Частота фармакорезистентной эпилепсии в развитых странах, придерживающихся современных стандартов лечения, достигает 30 - 40% от общего количества пациентов с эпилепсией [83]. Потребность в хирургическом лечении пациентов с фармакорезистентной эпилепсией равна 0,3 – 1,26 на 100 000 населения в год [87]. В г. Москве хирургическое лечение по поводу фармакорезистентной эпилепсии необходимо проводить 200 пациентам в год, в РФ – 1500.

У пациентов с фармакорезистентной эпилепсией имеются значительные ограничения в повседневной активности, получении образования, ежедневной работе и социализации, в связи с постоянными приступами и побочными эффектами противосудорожной терапии [3,4]. У данных пациентов риск развития психологических проблем, таких как депрессия, тревога и психоз значительно выше, чем в популяции [5,6].

У пациентов с постоянными приступами в несколько раз повышается риск летального исхода [7]. Основными причинами неблагоприятных исходов у больных с эпилепсией являются случайные травмы, снижение когнитивных функций и риск «неожиданной, внезапной смерти у больного эпилепсией» (SUDEP) [8,9,10].

Под термином «эпилепсия» (ILAE, 2014) следует понимать заболевание головного мозга, соответствующее любому из следующих состояний:

Под термином «эпилептический приступ» следует понимать преходящие клинические проявления патологической избыточной или синхронной нейронной активности головного мозга [5].

Выделяют эпилепсии, обусловленные генетической или врожденной этиологией и приобретенной патологией (S.D. Shorvon, 2011):

a) Детские эпилептические синдромы: синдром Веста, Синдром ЛенноксаГасто;

b) Прогрессирующие миоклонические эпилепсии: болезнь Унферрихта — Лундборга, дентато-рубро-паллидо-льюисова атрофия, Болезнь Лафора, митохондриальная цитопатия, сиалидоз, нейрональный цероидный липофусциноз, миоклонический синдром почечной недостаточности;

c) Нейрокожные синдромы: туберозный склероз, нейрофиброматоз, синдром Штурге-Вебера;

d) Другие неврологические моногенные заболевания: синдром Ангельмана, лизосомальные болезни, нейроакантоцитоз, органические ацидурии и пероксисомальные болезни, порфирия, пиридоксин–зависимая эпилепсия, синдром Ретта, нарушения цикла мочевины, болезнь Уилсона, нарушения метаболизма кобаламина и фолиевой кислоты;

e) Хромосомные аномалии: синдром Дауна, синдром X-хромосомы, 4p-синдром, синдром Вольфа-Хиршхорна;

f) Пороки развития головного мозга: гемимегалэнцефалия, фокальная кортикальная дисплазия, ахигерия, пахигерия, акенезия мозолистого тела, полимикрогирия, шизенцефалия, перивентрикулярная узловая гетеротопия, микроцефалия, арахноидальные кисты.

a) Склероз гиппокампа;

b) Перинатальная патология или патология младенчества: неонатальные судороги, постнеонатальные судороги, детский церебральный паралич;

c) Черепно-мозговая травма;

d) Опухоли головного мозга;

e) Церебральные инфекции;

f) ОНМК.

g) Иммунологические нарушения: энцефалит Расмуссена, системная красная волчанка.

h) Дегенеративные и другие неврологические заболевания: Болезнь Альцгеймера, рассеянный склероз и демиелинизирующих заболевания, гидроцефалия и порэнцефалия [54].

«Фармакорезистентность» - невозможность достичь контроля над приступами при использовании двух «адекватных» схем применения противосудорожных препаратов (в качестве монотерапии или в комбинации) [1].

Критерии фармакорезистентности:

При неэффективности противосудорожных препаратов в качестве возможной ее причины всегда следует рассматривать «псевдорезистентность» - наличие постоянных приступов, возникших вследствие неподходящего или «неадекватного» лечения [15].

Основными причинами «псевдорезистентности» являются: неправильно установленный диагноз, использование неподходящего противосудорожного препарата или нарушение дозировки препарата [15]. Согласно исследованиям, примерно у 25% пациентов с эпилепсией устанавливается неверный диагноз [16], одна треть из которых принимает противосудорожные препараты [17].

Первой причиной столь высокой распространенности установки неверного диагноза является отсутствие «золотого стандарта» или лабораторного теста для подтверждения эпилепсии. Диагноз эпилепсии полностью зависит от умелой интерпретации истории болезни пациента [17]. В одном из исследований было выявлено, что 55% пациентов, получающих антиэпилептическую терапию, никогда не были на приеме у специалиста, занимающегося проблемами лечения эпилепсии (невролога, эпилептолога) [18].

Согласно современным международным руководствам пациенты всех возрастов после первого приступа должны быть осмотрены специалистом (неврологом или эпилептологом) [19,20] (стандарт).

Другим фактором, влияющим на постановку неправильного диагноза, является чрезмерная зависимость клиницистов от данных ЭЭГ. Анализ данных ЭЭГ неспециалистами в эпилептологии может приводить к неправильной интерпретацией нормальных вариантов биоэлектрической активности головного мозга. В одном из исследований, до 54% пациентам c «мю-ритмом» (ритм частотой 7-11 Гц, состоящий из аркообразных волн, регистрируемых в центральных или центрально-теменных отделах головы в состоянии бодрствования - нормальный вариант биоэлектрической активности головного мозга) по данным ЭЭГ бы выставлен ошибочный диагноз «эпилепсия» [21].

Эпилептогенная зона является теоретическим понятием и представления о ее локализации и границах формируются на основе анализа клинической картины приступа (симптоматогенная зона), нейрофизиологического (зона начала приступа и ирритативная зона) и нейровизуализационного исследований (эпилептогенное поражение), неврологического, нейропсихологического и радиологического исследований (зона функционального дефицита) [13,14].

Эпилептогенная зона включает в себя не только область, генерирующую приступы, но и потенциально возможные эпилептогенные области, без резекции которых могут сохраняться приступы (рис.1,рис.2).

Согласно концепции H.O. Luders с соавт. (1993) в эпилептогенную зону входят область (области) коры, анатомически связанные друг с другом, которые совместно участвуют в генерации приступов одного типа [13]. Соответственно, у больного может быть не одна, а несколько эпилептогенных зон, может также существовать «потенциальная зона начала приступа» – зона, которая может участвовать в генерации приступа (рис.3) [22].

Данная концепция основана на патогенетической связи эпилептогенного поражения с генерацией приступов и основной целью хирургического вмешательства является удаление эпилептогенной зоны. Единственным методом оценки правильности выявленной эпилептогенной зоны является отсутствие приступов после проведенного хирургического вмешательства.

Симтоматогенная зона – область мозга, при раздражении или активации которой пароксизмальным разрядом происходит развитие клинических симптомов [22].

Часто клиническую картину приступа определяет именно распространение разряда на определенные области, поэтому симптоматогенная зона не всегда располагается в пределах эпилептогенной зоны, но часто близко от нее.

Попытаться локализовать эпилептогенную зону возможно на основе тщательного анализа клинической симптоматики, с изучения истории развития приступов и видеоЭЭГ мониторинга. Однако лучшим способом определения симтоматогенной зоны является электростимуляция, которая позволяет активировать кору головного мозга по типу эпилептиформного разряда [66].

Зона начала приступа - область коры, инициирующая приступ [22]. Для выявления этой области применяют ЭЭГ мониторинг (неинвазивный и инвазивный), магнитоэнцефалографию (МЭГ), функциональную МРТ (фМРТ), иктальную однофотонную эмиссионную компьютерную томографию (ОФЭКТ), которая наиболее информативна в варианте иктальной-межиктальной субтракционной ОФЭКТ в сопоставлении с МРТ [67].

Ирритативная зона - область генерации интериктальной (межприступной) эпилептической активности. Ведущим методом диагностики является нейрофизиологический. Регистрация скальповой ЭЭГ не отражает реального распространения ирритативной зоны [31], ее границы более точно могут быть определены при помощи инвазивных исследований с использованием корковых и внутримозговых электродов, интраоперационной электрокортикографии (ЭкоГ) [68], а также МЭГ [69].

Зона функционального дефицита - область коры головного мозга, проявляющаяся нарушениями в интериктальном периоде. Эта дисфункция может быть прямым или функционально опосредованным следствием воздействия эпилептогенного поражения головного мозга [22].

Для выявления зоны функционального дефицита применяют следующие методы обследования: подробный неврологический осмотр, нейропсихологическое исследование, позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ), интериктальная ОФЭКТ, тест Wada (интракаротидное введение пропофола), позволяющий определить речевую доминантность полушария [70]. Выявление после приступа транзиторной пирамидной симптоматики или вербального дефицита имеет большое значение для латерализации зоны начала приступа [22].

Эпилептогенное поражение – структурное поражение головного мозга, являющееся причиной эпилептических приступов [13].

К эпилептогенным поражениям относят:

Пороки развития коры (мальформации) головного мозга:

Гистологическая классификация ФКД Blumcke I., 2011 [74].

I тип - нарушение цитоархитектоники без дисморфических нейронов и «шаровидных» клеток:

II тип

III тип - ФКД, ассоциированная с другим («основным») поражением:

Основной целью обследования пациентов с фармакорезистентной эпилепсией для решения вопроса о необходимости хирургического лечения и его объема является определение эпилептогенной зоны – области головного мозга, которая служит источником эпилептической активности и представляет активную или потенциальную зону генерации приступов [13,14].

Показанием к хирургическому лечению является наличие эпилептических приступов вследствие эпилептогенных поражений (пороки развития головного мозга, внутримозговые опухоли, гетеротопии, фокальные кортикальные дисплазии, последствия ЧМТ), при лечении которых не возникнет неврологической симптоматики [11].

Хирургическое лечение показано пациентам с фокальным началом приступов, принимающих два или более противосудорожных препаратов в течении минимум 2-х лет, или пациентам с выраженными побочными эффектами от приема противосудорожных препаратов и приступы влияют или ограничивают повседневную жизнь и ее качество [12].

Раннее хирургическое вмешательство позволяет избежать разрушительных психосоциальных и нейропсихологических последствий хронической эпилепсии и улучшить качество жизни после операции [100]. Около 90% пациентов, с длительностью заболевания менее 10 лет, после операции избавились от приступов, в то время как, только 30% пациентов, с длительность заболевания более 30 лет, после операции стали «seizure free» [101].

Хирургическое лечение не показано пациентам при:

Хирургическое лечение является наиболее эффективным способом прекращения приступов у 26-72% [75] пациентов с симптоматическими фармакорезистентными формами эпилепсии, а также позволяет значительно улучшить их качество жизни [10,53].

1) Резекционные вмешательства:

a) Удаление патологического очага (АВМ, каверномы, опухоли головного мозга и т.п.);

b) Селективная амигдалогиппокампэктомия;

c) Резекции коры;

d) Частичная лобэктомия;

e) Лобэктомия;

f) Гемисферэктомия;

2) Паллиативная хирургия:

a) Каллозотомия;

b) Множественные субпиальные насечки;

3) Альтернативные методы (должны применяться при невозможности при неэффективности резекционного вмешательства):

a) Стимуляция блуждающего нерва (VNS);

b) DBS;

c) Радиохирургия;

d) Стреотаксическая термодеструкция, лазерная абляция.

Наиболее эффективным способом лечения фармакорезистентной эпилепсии является резекция эпилептогенной зоны [76]. Более 70-80% от всех хирургических процедур лечения фармакорезистентной эпилепсии приходится на переднюю медиальную височную лобэктомию, после которой у 48-84% пациентов достигается контроль над приступами, [103,105].

Существует несколько методик выполнения передней медиальной височной лобэктомии - удаление антеромедиальной части височной доли «единым блоком» [107], раздельное удаления неокортикальных и медиальных отделов височной доли [108,109]. Границами неокортикальной резекции являются 4 – 4,5 см от верхушки полюса по верхней височной извилине на доминантной стороне и 6 см на субдоминантной [107-110] .

Термин «селективная амигдалогиппокампэктомия» относится к группе хирургических вмешательств направленных на резекцию медиальных структур височной доли без резекции неокортикальных.

Существует несколько доступов к гиппокампу: транскортикальныйтрансвентрикулярный [112], транссильвиевый [113], трансильвиевый-трансцистернальный [114], субтемпоральный [115] и транстенториальный-супрацеребеллярный доступ [116].

В настоящее время наиболее распространены транссильвиевый и траскортикальный доступы.

Показаниями к селективной амигдалогиппокампэктомии являются изолированные поражения медиальных отделов височной доли без вовлечения неокортикальных отделов височной доли (так называемый «мезиальный височный склероз»). Данные методики могут применяться только при локальных эпилептогенных поражениях гиппокампа [111].

C.B.Josephson (2013) анализируя результаты лечения пациентов после переднемедиальной височной лобэктомии и селективной амигдалогиппокампэктомии (АМГЭ) показал, что исход Engel I класса статистически более вероятен у пациентов после лобэктомии нежели после АМГЭ [106].

Данная методика паллиативной хирургии применяется в тех случаях, когда эпилептогенная зона находится в функционально значимой зоне и не может быть резецирована. Данная концепция основана на том, что нарушение горизонтальной кортикальной взаимосвязи предотвращает распространение пароксизмального разряда, а сохранение вертикально ориентированных волокон - предотвращает развитие функционального дефицита [102].

После проведения данной процедуры снижение частоты приступов более чем на 50% удается добиться у 55-65% пациентов [102-104], при сочетании множественных субпиальных насечек с дополнительной резекцией очага - у 56% пациентов достигается контроль над приступами, а у 75 – 85% пациентов снижается частота приступов более чем на 95%. [103,104].

Функциональная гемисферэктомия заключается в резекции височной доли и центральной коры с последующим разделением теменной и затылочной коры головного мозга от подкорковых структур и мозолистого тела. Данный тип хирургических вмешательств выполняется в основном в педиатрической практике пациентам с тяжелым неврологическим дефицитом в виде гемипареза и обширным поражением полушария головного мозга кортикальной мальформацией, энцефалитом Расмуссена, синдромом Штурге-Вебера или последствиями нарушения мозгового кровообращения [117-119].

Каллозотомия редко применяется у взрослых. Каллозотомию выполняют пациентам с генерализованной симптоматической фармакорезистентной эпилепсией и с многочисленными типами приступов: тоническими, атоническими, генерализованными тонико-клоническими, абсансами и, менее часто, фокальными приступами. Наиболее часто каллозотомию проводят пациентам с синдромом Леннокса Гасто [120]. Целью хирургического вмешательства является предотвращение распространения приступа из одного полушария в другое. Тонические и атонические приступы, приводящие к травмам, лучше всего поддаются коррекции, чем другие типы приступов [121]. Каллозотомию проводят в два этапа для предотвращения развития «disconnection syndrome»: передние две три разъединяются первым этапом, если контроля над приступами достичь не удается то выполняется второй этап – рассечение задней трети [122].

Показаниями для проведения вагус стимуляции является фармакорезистентная эпилепсия у пациентов, которым резекционное вмешательство не может быть проведено [120]. Согласно большинству исследований, снизить частоту приступов ≥50% после установки вагус стимулятора удается в среднем у 50,9% (18,4-67%) пациентов, а добиться полного контроля над приступами удается добиться у 14% (9-27%). [123]

В зависимости от объема эпилептогенного очага и эпилептогенной зоны, их локализации, форм и размеров выбирают тот или иной тип хирургического вмешательства (рис. 5).

При хирургическом лечении височных форм эпилепсии контроль над приступами достигают у 53–84% пациентов [76,78], при экстратемпоральных формах – у 31-38% [77]. При продолжении противосудорожной терапии у пациентов с фармакорезистентными формами контроля над приступами удается добиться не более чем в 8% случаях [78].

Фармакорезистентная эпилепсия связана с заметными нарушениями качества жизни пациента с эпилепсией, несмотря на проводимую консервативную терапию [79], частота приступов является наиболее важным фактором, влияющим на качество жизни пациентов с эпилепсией [80]

Через 6 месяцев после хирургического лечения качество жизни пациентов заметно улучшается [81], и через 2-3 года после операции у пациентов без приступов, качество жизни достигается уровня сходного со здоровым населением [79,81].

После проведенного хирургического лечения противоэпилептические препараты при отсутствии клинических и нейрофизиологических приступов могут быть постепенно отменены эпилептологом.

В долгосрочной перспективе, согласно проспективному исследованию A. Edelvik (2013) [82], 86% детей и 43% взрослых через 10 лет после операции не принимали противосудорожных препаратов и у них не наблюдалось приступов (т.н «seizure-free»), но у пациентов, которым хирургическое вмешательство не проводилось приступы сохранялись.