КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО КОМПЛЕКСНОМУ ЛЕЧЕНИЮ ВПЕРВЫЕ ВЫЯВЛЕННЫХ НИЗКОДИФФЕРЕНЦИРОВАННЫХ ГЛИАЛЬНЫХ ОПУХОЛЕЙ ГОЛОВНОГО МОЗГА У ДЕТЕЙ

СТАНДАРТЫ – общепризнанные принципы диагностики и лечения, которые подтверждены мультицентровыми проспективными рандомизированными исследованиями или результатами независимых крупных нерандомизированных проспективных и ретроспективных исследований.

РЕКОМЕНДАЦИИ – лечебные и диагностические мероприятия, рекомендованные к использованию большинством экспертов, которые рассматриваются как варианты выбора лечения в конкретных клинических ситуациях. Данные подтверждены в нерандомизированных проспективных или ретроспективных исследованиях.

ОПЦИИ – мнение отдельных авторитетных экспертов.

ЦНС – центральная нервная система

МРТ – магнитно-резонансная томография

ПЭТ – позитронно-эмиссионная томография

СТБ – стереотаксическая биопсия

АА – анапластическая астроцитома

ГБ – глиобластома

ДГТ – дистанционная гамма-терапия

МХТ – монохимиотерапия

ПХТ – полихимиотерапия

Глиальные опухоли (глиомы) составляют около 53% всех новообразований ЦНС, в первую очередь, головного мозга, у детей. Среди них только около 25% приходится на злокачественные (низкодифференцированные) формы: анапластическую астроцитому (АА) – 17% и глиобластомы (ГБ) – 8%. Если следовать классификации ВОЗ, предусматривающей четыре степени дифференцировки (злокачественности) опухолей ЦНС, анапластической астроцитоме соответствует Grade (степень) III, глиобластоме – Grade IV. Промежуточное положение занимает, как правило, диффузная астроцитома, имеющая обычно Grade II по уровню дифференцировки ткани и клеточных элементов, однако формально она не относится к злокачественным глиомам ЦНС, и её лечение заключается в первую очередь в хирургической резекции, а в неоперабельных случаях – в тотальном облучении (дистанционной радиотерапии). Ставший в последние годы широко известным иммуногистохимический маркёр Ki-67 (так называемый индекс мечения пролиферации) не определяет напрямую Grade опухоли.

ПАЦИЕНТЫ: дети обоего пола в возрасте от 0 до 18 лет с первичными, морфологически верифицированными, глиальными опухолями головного мозга. Принципиально различается комплексное лечение детей младшей (менее 3-х лет) и старшей (3-18 лет) возрастных групп, так как согласно рекомендациям ВОЗ, применение широкопольной дистанционной лучевой терапии у детей, не достигших 3-летнего возраста, противопоказано из-за тяжести отдалённых последствий.

ЛОКАЛИЗАЦИЯ ОПУХОЛЕЙ: большие полушария головного мозга, зрительные бугры, средний мозг, ствол головного мозга (при экзофитном росте).

НОЗОЛОГИЧЕСКИЕ ФОРМЫ: анапластическая астроцитома (АА), как недифференцированная, так и относительно дифференцированные подтипы, определяемые по основному глиальному клеточному компоненту (смешанная астроцитома, олигоастроцитома, а также олигодендроглиома) и глиобластома (ГБ).

СТАНДАРТНЫЕ МЕТОДЫ ЛЕЧЕНИЯ: нейрохирургическая резекция различного объёма (субтотальное удаление, частичное удаление, биопсия) открытым доступом, непрецизионная (стандартная дистанционная) лучевая терапия, цитостатическая химиотерапия (моно- или полихимиотерапия – МХТ или ПХТ).

Обследование каждого ребёнка с опухолью ЦНС должно включать как физикальные, осуществляемые группой специалистов (педиатр, нейрохирург, невролог, офтальмолог, эндокринолог), так и лабораторные и инструментальные, в том числе нейрофизиологические (электроэнцефалография) исследования. Клинический диагноз опухоли устанавливается на основании данных нейровизуализации – МРТ головного мозга, выполняемой до и после контрастного усиления с получением Т-1 и Т-2 –взвешенных изображений и FLAIR (СТАНДАРТ). При этом предпочтительно использование МР-томографа с индукцией магнитного поля 1,5 Тл (РЕКОМЕНДАЦИЯ). Могут быть задействованы дополнительные возможности МРТ: МРТ-спектроскопия, позволяющая определять уровень метаболизма в различных участках новообразования, в частности, для дифференциальной диагностики с неопухолевыми процессами, в том числе лучевым некрозом (радионекрозом), МРТ-перфузия, имеющая аналогичное назначение, а также функциональная МРТ – картирование функционально значимых зон коры головного мозга, облегчающее предоперационное планирование и интраоперационную навигацию (ОПЦИИ). Как при первичной диагностике, так и на различных этапах комплексного лечения основной вид нейровизуализации (МРТ) может быть дополнен выполнением ПЭТ головного мозга с Метионином (¹¹С-Метионином), дающей возможность качественно и количественно оценить метаболическую активность различных участков опухоли и более достоверно произвести дифференциальную диагностику опухолевого и неопухолевого (в первую очередь радионекротического) процесса (ОПЦИЯ).

С целью объективной оценки объёма удаления опухоли в раннем послеоперационном периоде (24-72 часа после операции) следует обязательно выполнить контрольную МРТ головного мозга до и после контрастного усиления, в тех же режимах и проекциях, что и при первичной диагностике (СТАНДАРТ).

На фоне лечения и в 1-й год после его завершения МРТ-контроль выполняется 1 раз в 3 месяца, затем (2-5 годы) – 1 раз в 6 месяцев (СТАНДАРТ).

Хирургическое удаление опухоли должно производиться в максимально возможном объёме (предпочтительна субтотальная резекция) с целью разрешения внутричерепной гипертензии и получения достаточного количества материала для морфологического исследования (СТАНДАРТ). Однако следует избегать излишне обширных резекций в функционально значимых зонах головного мозга, чтобы минимизировать риск развития послеоперационного неврологического дефицита у пациента, принимая во внимание диффузный характер роста низкодифференцированных глиом (РЕКОМЕНДАЦИЯ). Удаление опухоли выполняется с использованием микрохирургической техники и интраоперационной оптики (СТАНДАРТ). С целью повышения эффективности операции и профилактики послеоперационных осложнений могут быть использованы нейронавигация, интраоперационное функциональное картирование и интраоперационный нейрофизиологический мониторинг (ОПЦИИ).

В ряде случаев, когда удаление опухоли открытым доступом в любом объёме сопряжено с повышенным нейрохирургическим риском (например, двусторонние или обширные диффузные поражения с вовлечением срединных структур или других функциональнозначимых зон головного мозга) может быть выполнена стереотаксическая биопсия (СТБ) новообразования (РЕКОМЕНДАЦИЯ). При этом для биопсии следует использовать участок опухоли, наиболее интенсивно и гомогенно накапливающий контраст на предоперационных МР-томограммах или показывающий наиболее высокий уровень метаболической активности на ПЭТ (РЕКОМЕНДАЦИЯ)

Морфологическое исследование биопсийного материала должно выполняться с выявлением иммуногистохимических маркёров опухоли, в том числе индекса мечения пролиферации Ki-67 (РЕКОМЕНДАЦИЯ), а также молекулярно-генетическим определением статуса метилирования промотора гена MGMT (ОПЦИЯ).

В случае морфологической верификации у ребёнка низкодифференцированной (Grade III-IV) глиальной опухоли головного мозга после любого объёма оперативного вмешательства показано дальнейшее консервативное лечение, первым этапом которого у детей в возрасте старше 3-х лет является лучевая терапия (СТАНДАРТ). При неосложнённом течении послеоперационного периода лучевую терапию следует начинать на 14-21 сутки после операции (РЕКОМЕНДАЦИЯ), но не позднее 28-го дня послеоперационного периода (СТАНДАРТ). При более позднем начале лучевой терапии требуется выполнение дополнительного послеоперационного МРТ-контроля в соответствии с требованиями к этому виду исследования, описанными в разделе «Диагностика» (РЕКОМЕНДАЦИЯ). В качестве метода облучения при низкодифференцированных глиомах головного мозга применяется дистанционная фракционированная лучевая терапия (преимущественно ДГТ), направленная на область ложа удалённой опухоли или остаточную опухоль с захватом до 2,0 см перифокальной зоны. Суммарная очаговая доза облучения составляет 55-60 Гр (как правило, 56 Гр), подводимых в виде 25-30 фракций по 1,8-2,0 Гр (разовая очаговая доза), по 5 дней в неделю, в течение 5-6 недель (СТАНДАРТ). Общий объём мозгового вещества, облучаемый в высоких суммарных дозах, должен быть максимально уменьшен, что достигается ротационными методиками облучения с использованием электронных ускорителей либо статическим многопольным воздействием с защитой блоками непоражённых областей головного мозга (РЕКОМЕНДАЦИИ). Хорошие результаты с минимальными побочными эффектами могут быть получены при применении стереотаксической радиотерапии, при которой осуществляется конформное облучение внутричерепных мишеней (ОПЦИЯ). Лучевая терапия может быть дополнена (потенцирована) ежедневным назначением цитостатического препарата Темозоломид в дозе 75 мг/м²/сутки внутрь (РЕКОМЕНДАЦИЯ). Как правило, такая комбинированная терапия переносится больными без существенных проявлений гематотоксичности, однако для прогнозирования эффективности применения Темозоломида (как на фоне лучевой терапии, так и после её завершения) можно ориентироваться на наличие определяемого молекулярно-генетическими методами метилирования промотора гена MGMT (ОПЦИЯ).

Как уже указывалось, непрецизионное облучение головного у детей в возрасте младше 3-х лет является нежелательным в связи с практически неизбежным развитием в отдалённом периоде тяжёлых лучевых повреждений, значительно ухудшающих развитие и качество жизни ребёнка (РЕКОМЕНДАЦИЯ). В связи с этим у детей данной возрастной группы с 14- 28-го дня после операции могут применяться различные режимы неинтенсивной цикловой полихимиотерапии (см. соответствующий раздел). Данный вид лечения при удовлетворительной переносимости и сохранении положительного эффекта (регресс или стабилизация остаточной опухоли) следует использовать вплоть до достижения ребёнком возраста 3-х лет, когда становится менее опасной дистанционная фракционированная лучевая терапия (РЕКОМЕНДАЦИЯ). Последняя в таких случаях носит так называемый консолидирующий ремиссию заболевания характер и осуществляется в абсолютном соответствии с методикой и режимом, приведёнными выше для детей 3-18 лет, однако потенцирование облучения назначением Темозоломида, как правило, не практикуется, причём независимо от результатов молекулярногенетических исследований (РЕКОМЕНДАЦИЯ). При этом в некоторых исследованиях успешно применялся Винкристин, назначаемый в дозе 1,5 мг/м²/сутки внутривенно, 1 раз в неделю, на фоне всего периода облучения (ОПЦИЯ).

Именно у детей младшей возрастной группы наиболее актуально использование щадящих методик облучения, в первую очередь, стереотаксической радиотерапии (ОПЦИЯ). Кроме того, любой вид лучевой терапии требует кратковременной неподвижности пациента, что у маленьких детей в большинстве случаев достигается только применением различных видов фиксации или (предпочтительно) анестезиологического пособия с введением ребёнка в состояние неглубокого наркоза или медикаментозного сна (РЕКОМЕНДАЦИЯ). В связи с этим для этой категории больных предпочтительно облучение в условиях стационара

Химиотерапия представляет собой 3-й этап комплексного лечения низкодифференцированных глиальных опухолей головного мозга у детей. Только лучевая терапия в послеоперационном периоде позволяет достичь не более чем 6-8-месячного периода относительной ремиссии заболеваний у подавляющего большинства пациентов (1). При этом на сегодняшний день стандартные схемы эффективной лекарственной терапии злокачественных глиом практически отсутствуют, чувствительность же таких опухолей к цитостатическим препаратам не превышает 30-40%, при этом стойкого или максимального длительного (> 12 месяцев) лечебного эффекта (относительной ремиссии) добиться, как правило, не удаётся, безрецидивная выживаемость с медианой 12 месяцев достигается не более, чем у 30% больных. Тем не менее доказана умеренная эффективность в отношении анапластической астроцитомы и (в меньшей степени) глиобластомы головного мозга у детей таких противоопухолевых препаратов, как Темозоломид, Прокарбазин, препараты платины, винка-алкалоиды, производные нитрозометилмочевины, Циклофосфамид и некоторые другие алкилирующие лекарственные средства (1). С учётом удобства применения и относительно низкой токсичности стандартным для детей старше 3-х лет считается назначение через 4-6 недель после облучения монохимиотерапии (МХТ) препаратом Темозоломид – 200 мг/м²/сутки внутрь, курсами (циклами) по 5 дней (суток), с интервалом между циклами 28 дней, считая от 1-го дня; планируемое количество циклов МХТ – 12 (СТАНДАРТ) . С целью минимизации гематологической токсичности такого лечения в циклах 1 и 2 МХТ, а также при гематологической токсичности > II ст. ВОЗ на любом этапе химиотерапии расчёт дозы Темозоломида следует производить по схеме 150 мг/м²/сутки (РЕКОМЕНДАЦИЯ). Традиционная длительность МХТ составляет 12 месяцев, что соответствует 12 циклам химиотерапии. Однако при сохранении остаточной опухоли без прогрессирования в течение 6 месяцев на момент завершения 1-го года лекарственного лечения многими исследователями (2) предлагается удлинение МХТ до 18 циклов и даже более (РЕКОМЕНДАЦИЯ).

Что же касается полихимиотерапии (ПХТ) при данной патологии, то её следует признать наиболее актуальной именно у маленьких детей, у которых необходимо максимально отсрочить облучение. В этом случае ПХТ, как уже указывалось ранее, назначается в послеоперационном периоде и продолжается при удовлетворительной эффективности и переносимости вплоть до достижения ребёнком 3-летнего возраста (РЕКОМЕНДАЦИЯ). Несмотря на отсутствие стандартов в этой части лечения достаточно традиционным и сравнительно эффективным, особенно у пациентов с анапластической астроцитомой, является использование 4-компонентной ПХТ по так называемой программе «Baby-POG», разработанной ещё в 1998 году. Программа предполагает применение чередующихся циклов ПХТ 2 х /Винкристин+Циклофосфамид/ и 1 х /Этопозид + Цисплатин/ с межцикловым интервалом 28 дней. Применение производных нитрозометилмочевины и Прокарбазина у детей младшей возрастной группы сопряжено как с техническими трудностями (препараты выпускаются в форме капсул), так и с высокой гематологической токсичностью, поэтому не практикуется (РЕКОМЕНДАЦИЯ).

В течение последних 7 лет в зарубежной литературе появились сведения об успешном применении в лечении низкодифференцированных глиом у детей так называемого «таргетного» препарата (рекомбинантного моноклонального антитела) Авастин® (Бевацизумаб), традиционного используемого в комплексной терапии некоторых видов рака (колоректальный рак, немелкоклеточный рак лёгкого, рак молочной железы). Эффективность комбинации Авастина, например, с Иринотеканом и Темозоломидом при глиобластоме и анапластической астроцитоме, в том числе рецидивного характера, уже в первой фазе проводимых исследований оказалась выше 70%, а средняя общая продолжительность жизни больных увеличилась до 18-20 месяцев (3-7). Однако в Российской Федерации данный лекарственный препарат не относится к официально рекомендованным в детском возрасте (зарегистрированы показания к применению его при низкодифференцированных глиомах у взрослых), поэтому может назначаться в основном в клинических испытаниях и иных подобных исследованиях (ОПЦИЯ).