Синдром удлиненного интервала QT

Синдром удлиненного интервала QT - наследственное заболевание с высоким риском ВСС, характеризующимся удлинением интервала QT на ЭКГ, приступами потери сознания на фоне эпизодов жизнеугрожающих желудочковых аритмий, наиболее часто – желудочковой тахикардией типа «пируэт». В ряде случаев, первым проявлением синдрома может служить ВСС.

Синдром удлиненного интервала QT обусловлен мутациями в генах, кодирующих альфа- и бета-субъединицы ионных каналов мембраны кардиомиоцитов, а также специфические белки, осуществляющие внутриклеточную регуляцию ионных токов (табл. 1). Среди генотипированных больных в мутации в известных генах выявляют в 50-75% случаев [1, 2].

Нарушение функции ион-специфических каналов сердечных клеток и структуры белков, регулирующих их функционирование приводят к патологическому изменению скорости ионных токов и увеличению продолжительности потенциала действия, что на электрокардиограмме отражается удлинением интервала QT. Врожденные мутации способствуют либо полной потере функции пораженного канала, либо ее снижению. Удлинение ПД способствует возникновению подпороговых колебаний потенциалов в фазе 2 или 3, так называемой, ранней постдеполяризации, которая является триггерным фактором для возникновения жизнеугрожающей полиморфной желудочковой тахикардии типа «пируэт». Тахикардия типа «пируэт» наиболее часто является причиной внезапной смерти у больных с СУИQT.

Важную роль в патогенезе заболевания играет симпатический дисбаланс, приводящий к удлинению интервала QT вследствие усиления левосторонней симпатической иннервации сердца [5, 6].

Первоначально СУИQT относился к очень редким врожденным заболеваниям. В Соединенных штатах и Европе, основываясь преимущественно на ретроспективных исследованиях, предполагали, что распространенность синдрома в популяции не превышает от 1:5000 до 1:20000. В 2007 году этот показатель был пересмотрен группой исследователей на основании популяционного ЭКГ скрининга новорожденных с последующим генетическим анализом; распространенность синдрома составила 1:2500- 3000 новорожденных [7].

Среди генотипированных больных по разным данным от 10 до 36% случаев приходится на так называемые «немые» мутаций. Доля больных с различными молекулярно- генетическими вариантами среди генотипированных пациентов представлена в таблице 1.

I 45.8 – Синдром удлиненного интервала QT

Классификация СУИQT основывается на анализе молекулярно-генетических и клинических особенностях заболевания и в настоящее время включает 15 молекулярно-генетических вариантов (таб. 1).

Клиническая классификация основывается на особенностях течения синдрома. Выделяют четыре основных клинических варианта: синкопе в сочетании с удлинением интервала QT на ЭКГ; удлинение интервала QT в отсутствие синкопе; синкопе в отсутствие удлинения интервала QT; скрытая форма (“form frust”), когда наряду с отсутствием клинических проявлений отсутствуют патологические изменения на ЭКГ [8].

Спектр клинических проявлений СУИQT варьирует от полного отсутствия симптомов до синкопальных состояний и внезапной смерти. Патогномоничным для СУИQT являются синкопальные состояния, провоцированные физической и/или эмоциональной нагрузкой, резким звуком, плаванием. Редко больной предъявляет жалобы на сердцебиение перед потерей сознание.

При сборе анамнеза наибольшее внимание необходимо уделять подробной характеристике синкопальных состояний: возраст манифестации синкопе, провоцирующие синкопе фактор (нагрузка, эмоциональный стресс, пробуждение, вода, внезапный звук), особенности начала и окончания приступа, самочувствие после восстановления сознания. Обязательной частью обследования является сброс семейного анамнеза (наличие у родственников 1 и 2 степени родства приступов потери сознания и/или случаев внезапной смерти в возрасте до 40 лет; удлинение интервала QT на ЭКГ членов семьи и/или с СУИQT у родственника), а также поиск пораженных члены семьи.

Комментарии: Фенотипически различают несколько вариантов синдрома: наиболее распространенный синдром Романо-Уорда; менее распространенные, но более злокачественные синдромы Джервелла-Ланге-Нильсена и Тимоти, а также синдром Андерсена-Тавила. Синдром Романо-Уорда характеризуется синкопальными состояниями и электрокардиографическими изменениями.

Синкопальные состояния могут манифестировать в любом возрасте. Прогностически неблагоприятным является возраст манифестации первого синкопе ранее 6 лет. Риск развития жизнеугрожающих событий, таких как синкопе, внезапная остановка кровообращения и ВСС, в большой степени зависит от возраста и пола. У лиц мужского пола риск развития первого синкопе выше в детском возрасте и снижается после подросткового периода [9]. У женщин наибольшая вероятность развития первого синкопе существует в послеродовом периоде [10].

В подавляющем большинстве случаев синкопальные состояния развиваются на фоне стрессовых ситуаций (физической нагрузки, эмоционального возбуждения). Некоторые провоцирующие синкопе факторы являются геноспецифическими и с высокой степенью достоверности позволяют предположить молекулярно-генетический вариант синдрома: при I молекулярно-генетическом варианте - плавание или ныряния; при II варианте – резкий звук; при III варианте - синкопе во сне [11]. У одного пациента могут иметь место два и более провоцирующих фактора. Непосредственно потеря сознания продолжается в основном 1-2 минуты, редко длится до 20 минут. Иногда обморок сопровождается судорогами и непроизвольным мочеиспусканием, что вероятнее всего обусловлено гипоксией мозга.

Синдром Джервелла-Ланге-Нильсена является одной из самых тяжелых клинических форм СУИQT, характеризуется сочетанием синдрома удлиненного интервала QT и врожденной полной двухсторонней тугоухостью. Синдром обусловлен гомозиготными или двумя гетерозиготными мутациями в генах KCNQ1 и KCNE1; аутосомно- рецессивный тип наследования. Около 15% больных развивают синкопе в возрасте до года, а 50% – в течение первых трех лет жизни [12]. Основной провоцирующий фактор синкопе – нагрузка физическая или эмоциональная. Антиаритмическая терапия бета- блокаторами в большинстве случаев неэффективна, в связи с чем рекомендована имплантация кардиовертера-дефибриллятора.

Синдром Андерсена-Тавила характеризуется наличием триады специфических признаков: периодического калийчувствительного паралича, краниофасциального и скелетного дисморфизма и удлинение интервала QT [13]. В основе синдрома в большинстве случаев (около 80-90%) лежат мутации в гене KCNJ2; тип наследования – аутосомно- доминантный. Периодический паралич встречается в 100% случаев, зачастую развивается на фоне длительно существующей слабости; манифестирует либо до 10 лет, либо в подростковом возрасте. К классическим чертам дисморфизма относят низко посаженные ушные раковины, гипертелоризм, дефекты мягкого и твердого неба, микрогнатию, клинодактилию и синдактилию, низкий рост и сколиоз [14]. Позже описаны зубные аномалии в виде задержки прорезывания или отсутствия закладки зубов, изменения цвета эмали; к редко встречаемым относят изолированное уменьшение размеров кистей рук и стоп с миотоническими изменениями в их мускулатуре [15, 16].

Синдром Тимоти, характеризуется полиорганным поражением, которое включает удлинение интервала QT, синдактилию, врожденные пороки сердца, иммунодефицитные состояния, транзиторную гипогликемию, когнитивные нарушения и аутизм [17]. Синдром обусловлен мутациями в гене CACNA1С, кодирующем альфа-субъединицу кальциевого канала L типа, наследуется по аутосомно-доминантному типу. Средняя продолжительность жизни пациентов составляет около 2,5 лет. Причиной смерти в большинстве случаев являются жизнеугрожающие желудочковые тахиаритмии (желудочковая тахикардия, переходящая в фибрилляцию желудочков); реже - инфекции (несмотря на агрессивную антибиотикотерапию) и осложнения в результате декомпенсированной гипогликемии.

(Сила рекомендаций – 2; достоверность доказательств – А)

(Сила рекомендаций – 2; достоверность доказательств – А)

(Сила рекомендаций – 1; достоверность доказательств – А)

Комментарии: выполняется всем пациентам при первичном обследовании. Повторяется при повторных визитах по показаниям. При проведении генетического исследования возможно применение диагностических панелей, которые включают все гены, описанные для данного заболевания. Молекулярно-генетическое обследование пробанда заключается в поиске мутация во всех известных генах, учитывая возможность наличия более одной мутации (от 4,5 до 11% случаев среди генотипированных) [18, 19]. Далее осуществляется поиск патогномоничной мутации у членов семьи, в том числе бессимптомных

(Сила рекомендаций – 1; достоверность доказательств – А)

Комментарии: Диагностика СУИQT основана на критериях, предложенные P. Schwartz в 1993 году и усовершенствованных в 2011 году (таб. 2) [22, 23]. Поверхностная ЭКГ в 12 отведениях проводится всем больным в клиноположении, ортоположении и после 10 приседаний со скоростью 50 мм/с. Оцениваются общепринятые параметры и интервалы. Для коррекции интервал QT по отношению к ЧСС применяется формула Базетта (QT,c/√RR,с).

Согласно рекомендациям 2008 года приняты следующие значения для определения удлинения интервала QT: для лиц женского пола QTc ≥ 460 мс, для лиц мужского пола ≥ 450 мс [20]. Нормативные значения интервала QT и QTc для детей были рассчитанных в ходе ЭКГ скрининга, проведенного в РФ [24]. Дисперсия интервала QT отражает гетерогенность продолжительности процесса реполяризации в миокарде желудочков. У здоровых дисперсия интервала QT варьирует от 48±18 до 54±27 мс у взрослых и 21±11 мс у детей в возрасте от 7 до 16 лет [25]. Морфология комплекса QRST различна у больных с разными молекулярно-генетическими вариантами синдрома и зависит от пораженного канала. При I варианте регистрируется зубец Т с широким основанием и косовосходящей элевацией сегмента ST; патогномоничен для II варианта двугорбый (или зазубренным) зубец Т в правых грудных отведениях; для III варианта характерно удлинение интервала QT за счет сегмента ST, зубец Т обычной морфологии [26].

Еще одним характерным для СУИQT электрокардиографическим феноменом является макроальтернация зубца T, то есть изменение полярности и амплитуды зубца Т в последовательных кардиоциклах. Альтернация зубца Т - признак выраженной электрической нестабильности миокарда и ассоциируется с желудочковой тахикардией типа пируэт и выраженным более 500 мс удлинением интервала QTс.

Для синдрома Тимоти характерно выраженное удлинение интервала QTc (до 700 мс), на фоне которого развивается функциональная атриовентрикулярная блокада с проведением 2:1 и макроальтернация зубца Т. Отличительным ЭКГ признаком синдрома Андерсена-Тавила является наличие высокоамплитудных зубцов U, а также специфическая морфология зубца Т с покатым, растянутым нисходящим коленом.

Комментарии: СМЭКГ проводится для выявления маркеров электрической нестабильности миокарда, а также сопутствующих нарушений ритма и проводимости. Предпочтение отдается системам с опцией автоматического анализа интервала QT. При ХМ-ЭКГ кроме общепринятых параметров сердечного ритма оцениваются: продолжительность интервала QT в автоматическом режиме, мануальная оценка интервала QT и QTc на минимальной и максимальной ЧСС; особенности морфологии зубца Т; наличие зубца U и макроальтернации зубца Т.

(Сила рекомендаций – 1; достоверность доказательств – B)

Комментарии: Эхокардиографическое исследование проводится всем больным при первичном обследования для исключения органической патологии сердца, а также оценки электромеханического соответствия систолы желудочков на фоне изменения длительности интервала QT. В дополнение к стандартному протоколу измеряется соотношение времени электрической и механической систолы желудочков.

(Сила рекомендаций – 1; достоверность доказательств – B)

Комментарии: Тест с физической нагрузкой проводится всем больным с целью диагностики СУИQT, а также для определения эффективности антиаритмической терапии. Тест с физической нагрузкой играет важную роль в дифференциальной диагностике первичных и вторичных форм СУИQT, а также выявлении немых форм. Кроме того, анализ динамики интервала QTc позволяет провести дифференциальный диагноз наиболее распространённых I, II и III молекулярно- генетических вариантов синдрома [28].

Продолжительность интервалов QT и QTc оценивается в исходе, на максимуме нагрузки и на восстановлении.

Дифференциальный диагноз проводят между первичным и вторичным синдромом удлиненного интервала QT, а также между молекулярно-генетическими вариантами синдрома.

(Сила рекомендаций – 1; достоверность доказательств – С)

Комментарии: Бета-адреноблокаторы показаны бессимптомным пациентам с QTc ≥ 470 мс и пациентам с синкопе или документированной желудочковой тахикардией/фибрилляцией желудочков. При лечении пациентов с СУИQT применяются неселективные бета-адреноблокаторы пропранолол^ж и нодалол (табл. 3), а также селективный бета-блокатор атенолол^ж, чья эффективность в снижении риска ВСС была доказана многолетними наблюдениями [29]. Доза препаратов определяется с учетом весом больного независимо от возраста: пропранолол^ж - 1,0-4,0 мг/кг/сут 3-4 приёма; надолол - 0,5-1,0 мг/кг/сут в 1-2 приёма; атенолол^ж - 0,5-2,0 мг/кг/сут в 2 приёма. Метопролол не рекомендуется больным СУИQT, так как его применение сопровождается высоким риском рецидива синкопе [30].

(Сила рекомендаций – 2; достоверность доказательств – С)

Комментарии: Бета-адреноблокаторы назначаются бессимптомным пациентам с подтвержденным СУИQT и QTc ≤ 470мс

(Сила рекомендаций – 2; достоверность доказательств – А)

Комментарии: Мексилитин назначается в дополнении к бета-адреноблокатору пациентам с подтвержденным III варианте СУИQT и QTc > 500 мс, у которых после лекарственной пробы QTc уменьшается более чем на 40 мс. Суточная доза мексилитина 2,0-5,0 мг/кг распределяется на 3 приёма.

(Сила рекомендаций – 1; достоверность доказательств – С)

Комментарии: Наиболее эффективным методом профилактики ВСС является имплантация кардиовертера-дефибриллятора, которая в обязательном порядке показана всем больным, перенесшим ВОК, а также при наличии спонтанной устойчивой желудочковой тахикардии с/без синкопе.

(Сила рекомендаций – 2; достоверность доказательств – С)

Комментарии: Имплантация кардиовертера-дефибриллятора показана при наличии у пациента с СУИQT с рецидивирующих на фоне антиаритмической терапии синкопе.

(Сила рекомендаций – 1; достоверность доказательств – С)

Комментарии: Левостороння симпатэктомия рекомендована пациентам, у которых рецидивы желудочковой тахикардии сохраняются, несмотря на приём максимально допустимой дозы бета-блокаторов, либо эти препараты противопоказаны или есть их непереносимость. Левосторонняя симпатэктомия также выполняется при наличии противопоказаний к имплантации ИКД или отказ от имплантации ИКД.

(Сила рекомендаций – 2; достоверность доказательств – С)

Комментарии: Левостороння симпатэктомия рекомендована пациентам, у которых наблюдается рецидив синкопе на фоне терапии бета-блокаторами/ИКД.

Для профилактики рецидива желудочковой тахикардии и ВСС необходим динамический контроль факторов риска. Для своевременной диагностики заболевания необходимо обследовать пациентов из группы риска - членов семьи I и II степени родства больного СУИQT, а также умерших внезапно лиц молодого возраста.

Больные с генетически детерменированными нарушениями ритма сердца нуждаются в постоянном наблюдении в специализированном аритмологическом центре, цель которого динамичный контроль факторов риска ВС и при необходимости коррекция антиаритмической терапии. Частота посещений зависит от возраста больного и тяжести заболевания. При синкопальной форме СУИQT контроль эффективности терапии и мониторинг факторов риска ВС проводится 1 раза в 1-6 месяцев. В отсутствие синкопе мониторинг факторов риска проводится не реже 1 раз в год; в пубертатном периоде 1 раз в 6 месяцев.

Первичная госпитализация в специализированное кардиологическое отделение связана с диагностикой синдром и стратификацией индивидуального риска ВС. Продолжительность госпитализации определяется основным заболеванием.

Больным с имплантированным кардиовертером-дефибриллятором контроль системы ИКД проводится не реже 1 раза в 6 месяцев; а также кажды раз при срабатывании устройства или рецидиве синкопе. При плановом контроле системы ИКД предварительно проводятся ЭКГ, ХМ, ЭхоКГ, рентгенография органов грудной клетки в прямой и левой боковой проекциях.

Решение вопроса о вакцинации решается в индивидуальном порядке в зависимости от клинического состояния пациента, эффективности медикаментозного контроля аритмии, а также с учетом ранее выявленных провоцирующих факторов (связь манифестации аритмии с вакцинацией, инфекционным заболеванием и т.д.).

Детям с синкопальной формой СУИQT вакцинация по индивидуальному графику. В отсутствие синкопе вакцинация проводится в декретированные сроки.