Клинические рекомендации по диагностике и лечению больных меланомой кожи

Современные эпидемиологические исследования четко установили стремительный рост заболеваемости меланомой кожи в разных странах, в т. ч. и в России, что позволяет рассматривать этот факт как общемировую тенденцию.

В 2012 году в России МК заболели 8 723 человека. По сравнению с другими странами заболеваемость МК в России остается пока не очень высокой (3,97 заболевших на 100 000 населения), хотя мировые тенденции ее роста также прослеживаются. Так, за 10 лет (2002-2012 г.г.) прирост заболеваемости составил 20,7%. В 2012 году в России от МК умерли 3419 человек. Стандартизованный показатель смертности оказался равным 1,5 на 100 000 населения. Прирост смертности за период 2002-2012 г.г. составил 14,7%.

Основным внешне-средовым этиологическим фактором рака кожи, включая и МК, считается УФИ, которое: 1) обладает прямым повреждающим действием на ДНК; 2) вызывает образование активированных молекул кислорода, что также может приводить к повреждению ДНК и других клеточных структур; 3) вызывает местную иммуносупрессию, т.о. блокирует естественную противоопухолевую защиту.

Развитие туризма, изменения стиля жизни, тенденции моды привели к тому, что значительно увеличилось суммарное время и площадь воздействия УФИ на кожу человека, эволюционно к этому не адаптированную. При этом решающее значение может иметь характер получения УФИ (периодически получаемые высокие дозы УФИ имеют наиболее четко установленную связь с развитием МК) и возраст начала воздействия УФИ.

Тот факт, что МК может возникать на защищенных от УФИ участках кожи, предполагает существование и других этиологических факторов.

Среди факторов риска МК настоящее время выделяют:

Ранняя диагностика МК является важнейшим условием эффективного лечения, однако для врачей, не обладающих соответствующим опытом, она может представлять серьезную проблему. Не смотря на локализацию МК в областях, доступных визуальному осмотру, остается значительным число больных, которые обращаются за помощью на запущенных стадиях болезни, к которым относят: местно-распространенный процесс, вовлечение регионарных лимфатических коллекторов, наличие отдаленных метастазов.

Меланома может развиваться как на фоне предсуществующего невуса, так и на неизмененной коже (30-70%). Выделяют следующие признаки злокачественной трансформации пигментных образований кожи (метод ABCDE):

A (asymmetry) – асимметричная форма образования

B (borders) – неправильные, нечеткие очертания (границы)

C (color) – разнородная окраска

D (diameter)– диаметр образования, превышающий 6 мм

E (evolution) – эволюция/развитие (изменения, происходящие в пигментном образовании) – наиболее специфичный!

Следует помнить, однако, что ни один из вышеперечисленных признаков не является ранним, поэтому любое пигментное образование, которое продемонстрировало изменение формы, размеров или характера пигментации, должно быть в обязательном порядке осмотрено специалистом (онкологом, дерматологом), занимающимся диагностикой МК. Дополнительно к визуальному осмотру может быть проведена дерматоскопия, повышающая эффективность диагностики первичной меланомы. Окончательный диагноз первичной МК устанавливается на основании результатов гистологического исследования.

В настоящее время стадирование МК проводится согласно 7 изданию TNM/UICC Классификации злокачественных опухолей 2009 года (табл.1-2). В соответствии с требованиями этой классификации для определения стадии заболевания должны использоваться следующие критерии: для первичной МК – толщина первичной опухоли, наличие или отсутствие ее изъязвления, митотический индекс (количество митозов на 1 мм² при толщине опухоли менее 1 мм; для метастазов в регионарные лимфоузлы – количество пораженных лимфоузлов, характер поражения (макро/микро), наличие или отсутствие изъязвления первичной опухоли; для отдаленных метастазов – их локализация и уровень ЛДГ.

При проведении гистологического исследования первичной меланомы кожи должны быть указаны следующие характеристики:

При проведении гистологического исследования метастазов меланомы в регионарные лимфоузлы должно быть указано:

Обязательным этапом лечения локальной МК является адекватное иссечение первичной опухоли в пределах здоровых тканей. Выбор отступа формируется на основании результатов морфологического исследования, а именно толщины первичной опухоли. Это подразумевает на практике выполнение сначала эксцизионной биопсии пигментного образования с отступом не более 0,5 см. В случае подтверждения диагноза МК рубец после биопсии иссекается с большим отступом. Если эксцизионная биопсия не проводится из-за очевидности диагноза, отступы от видимых краев опухоли никогда не следует расширять более чем на 3 см, т.к. без точных знаний микростадии это будет приводить к излишним манипуляциям, связанным с закрытием п/о раны (например, различным видам сложной пластики).

Сегодня общепринятыми отступами для уже установленной стадии являются следующие:

Модифицированные варианты резекции возможны для сохранения функции при акральных локализациях МК. Не рекомендуется рутинное выполнение профилактической лимфаденэктомии или проведение лучевой терапии на неизмененные регионарные лимфатические узлы. Также не рекомендуется проведение лучевой терапии на зону удаленной первичной опухоли.

Биопсия сторожевого лимфатического узла с последующей регионарной лимфаденэктомией при его поражении рекомендуется при толщине опухоли > 1 мм; эта процедура проводится только в специализированных учреждениях.

В отсутствие возможности выполнения БСЛУ следует максимально тщательно исследовать регионарные лимфоузлы, используя УЗИ для навигации на подозрительный лимфатический узел с последующей тонкоигольной пункцией и цитологическим исследованием.

В настоящее время единственным научно-обоснованным методом адъювантного (профилактического) лечения МК неблагоприятного прогноза является использование препаратов рекомбинантного интерферона–альфа 2. В настоящее время прогностически неблагоприятными являются стадии: IIB и IIC. При проведении лечения следует руководствоваться рекомендациями, приведенными в таблице 3 (при отсутствии противопоказаний). В рутинной практике не рекомендуется использовать с профилактической целью химиотерапию, а также выполнять профилактическое удаление регионарных лимфоузлов.

1) Порядок расположения режимов (А, В) приведен в соответствии с уровнем клинической значимости для данной группы пациентов. Всегда следует выбирать режим А, при невозможности проведения режима А, допускается его замена режимом В

2) Пациентам всех групп следует предлагать участие в клинических исследованиях при их наличии

3) Учитывая возможную токсичность высоких доз интерферона альфа (преимущественно при в/в введении) рекомендуется проводить эту терапию в условиях специализированных онкологических учреждений, обладающих соответствующим опытом

Хирургическое удаление метастазов МК в регионарные лимфоузлы является обязательным компонентом лечения. При наличии первичной опухоли ее удаление проводится одномоментно в соответствии с приведенными выше рекомендациями по хирургическому отступу.

Всех пациентов с регионарными метастазами относят к группе неблагоприятного прогноза, в связи с чем им рекомендуется проводить адъювантную иммунотерапию согласно рекомендациям, приведенным в табл. 3 (при отсутствии противопоказаний). В рутинной практике не рекомендуется использовать с профилактической целью химиотерапию.

Профилактическая послеоперационная лучевая терапия на зону удаленных регионарных лимфоузлов может проводиться при их массивном поражении, характеризующимся:

При планировании лучевой терапии в рутинной практике следует использовать режим облучения РОД 2–2,5 Гр до СОД 45–60 Гр на оперированный лимфатический коллектор.

Пациентам с впервые выявленными отдаленными метастазами рекомендовано выполнение КТ или МРТ головного мозга с внутривенным контрастированием для исключения его метастатического поражения.

В качестве первой линии терапии метастатической меланомы могут быть использованы следующие режимы:

Стандартного лечения для второй и последующих линий терапии не существует.

Проведение полихимиотерапии с включением дакарбазина, производных платины, нитрозомочевины и винкаалкалоидов приводит к повышению эффективности лечения, однако не улучшает общую выживаемость больных в сравнении с монорежимами. Полихимиотерапия может использоваться у отдельных больных, имеющих симптомные метастазы, с ECOG статусом ≤2.

Ниже приведены наиболее часто используемые схемы лечения (табл.4).

Биохимиотерапия (сочетание химиотерапии с ИФН α и/или интерлейкином 2 ) сопровождается значительным увеличением частоты объективных ответов, однако не приводит к улучшению общей выживаемости больных метастатической МК. Учитывая высокую токсичность биохимиотерапии, это лечение должно проводиться в рамках клинических исследований в специализированных центрах.

Для пациентов с особым типом изолированного метастазирования в виде поражения кожи и/или мягких тканей конечности может быть рекомендован метод изолированной перфузии конечности, который выполняется в специализированных центрах (ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН, ФГБУ «НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова» МЗ РФ).

Использование фотодинамической терапии для лечения локальных, местно-распространенных или генерализованных форм меланомы не рекомендуется в рутинной клинической практике в связи с отсутствием убедительных данных, подтверждающих эффективность этого метода при меланоме кожи. Применение фотодинамической терапии возможно в научно-исследовательских институтах в рамках клинических исследований

Хирургическое удаление метастазов может быть проведено в отдельных случаях у больных с хорошим соматическим статусом и изолированным опухолевым поражением. Также возможно удаление оставшихся опухолевых очагов при эффективности системной терапии.

Лучевая терапия больным с метастатической меланомой проводится с паллиативной целью (например, обезболивание при метастатическом поражении костей, мягких тканей и лимфоузлов). При метастатическом поражении костей с паллиативной целью возможно проведение лучевой терапии с РОД 4Гр до СОД 24–28 Гр, при солитарном поражении возможно подведение более высоких доз, но без превышения уровня толерантности спинного мозга.

В отдельных специализированных центрах возможно проведение стереотаксической радиотерапии/радиохирургии при метастатическом поражении головного мозга с или без последующего лучевого воздействия на весь объём головного мозга.

При метастатическом поражении головного мозга могут рассматриваться следующие лечебные подходы в зависимости от симптомов заболевания, количества и локализации метастазов:

Не существует оптимального режима терапии больных с метастатическим поражением головного мозга. Выбор тактики лечения пациентов с метастатическим поражением головного мозга целесообразно проводить на междисциплинарном консилиуме с участием онколога-химиотерапевта, нейрохирурга и лучевого терапевта.

Пациентам, имеющим в опухоли активирующую мутацию BRAF V600, целесообразно назначение препаратов из группы ингибиторов BRAF-киназ: вемурафениба и дабрафениба.

Схема приема вемурафениба: 960 мг × 2 раза в день ежедневно.

Схема приема дабрафениба: 150 мг × 2 раза в день ежедневно.

Лечение проводится до прогрессирования или развития выраженных токсических явлений.

В рандомизированных клинических исследованиях эти препараты продемонстрировали значительно более высокую частоту объективных ответов и статистически значимое преимущество в отношении выживаемости без прогрессирования заболевания в сравнении с дакарбазином. На фоне приема вемурафениба отмечено также статистически значимое увеличение общей выживаемости в сравнении с таковой при стандартной химиотерапи. Учитывая особый профиль нежелательных явлений этих препаратов, в частности – риск развития плоскоклеточного рака и других опухолей кожи и слизистых, лечение должно проводиться под контролем специалистов, имеющих опыт работы с ними. При подозрении на развитие плоскоклеточного рака или кератоакантомы необходимо их хирургическое удаление с последующим гистологическим исследованием, при этом терапия ингибиторами BRAF может быть продолжена. Определение мутаций BRAF V600 в опухолевой ткани должно проводиться в сертифицированных лабораториях.

На сегодняшний день нет единого мнения относительно частоты и интенсивности наблюдения за больными, страдающими меланомой кожи. Всем пациентам рекомендуется избегать солнечных ожогов, проводить регулярное самообследование кожи и своевременно обращаться к врачу при выявлении каких-либо изменений. Основываясь на рисках возникновения прогрессирования болезни, рекомендуется следующий график обследований: