ОБЩЕРОССИЙСКИЙ СОЮЗ ОБЩЕСТВЕННЫХ
ОБЪЕДИНЕНИЙ
АССОЦИАЦИЯ ОНКОЛОГОВ РОССИИ
Клинические рекомендации по диагностике и лечению больных раком легкого
Утверждено
на Заседании правления Ассоциации онкологов России
Москва 2014
Коллектив авторов (в алфавитном порядке):
Бычков М.Б., Горбунова В.А.
Рак легкого — острейшая проблема современной онкологии. По заболеваемости он занимает
ВРоссии в 2012 г. раком легкого заболели 55 475 человек (24 % всех злокачественных опухолей), умерли 49 908 человек (35,1 % среди других злокачественных опухолей).
Таким образом, каждый четвертый больной среди общего числа вновь зарегистрированных онкологических больных и каждый третий, умирающий от этих болезней, — это больные раком легкого.От рака легкого ежегодно умирает больше больных, чем от рака простаты, молочной железы и толстой кишки вместе взятых. Согласно морфологической классификации ВОЗ выделяют четыре основные группы рака легкого: плоскоклеточный рак (40 % больных), аденокарцинома
Таблица 9.8. Международная гистологическая классификация рака легкого
Плоскоклеточный рак | Папиллярный |
|
|
| Светлоклеточный |
| Мелкоклеточный |
| Базальноклеточный |
Мелкоклеточный рак | Комбинированный мелкоклеточный рак |
Аденокарцинома | Ацинарная |
| Папиллярная |
| Бронхиолоальвеолярный рак |
| Солидный рак с образованием муцина |
| Другие |
Крупноклеточный рак | Крупноклеточная нейроэндокринная карцинома |
| Другие |
|
|
Другие формы | Карциносаркома, карциноид, веретеноклеточная |
|
|
Эти группы составляют около 90 % всех случаев опухолей легкого. Остальные 10 % охватывают редко встречающиеся формы, саркомы, меланомы и др.
Ниже представлено распределение рака легкого по стадиям и TNM (табл. 9.9).
Таблица 9.9. Стадирование рака легкого. Новая классификация IASLC, 2009
Стадия 0 | Tis | N0 | M0 |
|
|
|
|
Стадия IA | T1a, T1b | N0 | M0 |
|
|
|
|
Стадия IB | T2a | N0 | M0 |
|
|
|
|
| T1a,T1b | N1 | M0 |
|
|
|
|
| T2a | N1 | M0 |
.2+ class="tr1 td3"> Стадия IIA |
|
|
|
T2b | N0 | M0 | |
|
|
|
|
Стадия IIB | T2b | N1 | M0 |
|
|
|
|
| T3 | N0 | M0 |
|
|
|
|
Стадия IIIA | T1, T2 | N2 | M0 |
|
|
|
|
| T3 | N1, N2 | M0 |
|
|
|
|
| T4 | N0, N1 | M0 |
|
|
|
|
Стадия IIIB | T4 | N2 | M0 |
|
|
|
|
| Любая T | N3 | M0 |
|
|
|
|
Стадия IV | Любая T | Любая N | M1a, M1b |
|
|
|
|
Лечение. Основным методом лечения рака легкого является хирургический. Однако радикальную операцию удается выполнить только у
Лучевую терапию обычно проводят больным без отдаленных метастазов, которым не показано хирургическое лечение.
ХТ выполняют больным, не подлежащим операции (метастазы в лимфоузлах средостения, периферических лимфоузлах и других органах) (стадии IIIb и IV).
По чувствительности к ХТ все морфологические формы рака легкого делят на МРЛ, высокочувствительный к ХТ, и немелкоклеточный (НМРЛ) рак (плоскоклеточный, аденокарцинома, крупноклеточный), обладающий меньшей чувствительностью к ХТ. В табл. 9.10 представлена активность отдельных химиопрепаратов при НМРЛ и МРЛ.
Таблица 9.10. Активность отдельных групп химиопрепаратов при раке легкого
Группа | Препарат | 2+ class="tr0 td11"> Эффективность |
| |
|
|
|
|
|
|
| НМРЛ |
| МРЛ |
|
|
|
|
|
Таксаны | Паклитаксел |
| 52 | |
|
|
|
|
|
| Доцетаксел |
| 50 | |
|
|
|
|
|
Алкилирующие | Циклофосфамид |
| 37 | |
препараты |
|
|
|
|
| Ифосфамид |
| 50 | |
|
|
|
|
|
Производные платины | Цисплатин |
| 18 | |
|
|
|
|
|
| Карбоплатин | 40 | ||
|
|
|
| |
Антиметаболиты | Метотрексат | 29 | ||
|
|
|
| |
| Гемцитабин | 25 | ||
|
|
|
| |
| Пеметрексед | ? | ||
|
|
|
| |
Производные | Ломустин (CCNU) | 19 | ||
нитрозомочевины |
|
|
| |
|
|
|
| |
| Нимустин (ACNU) | 50 | ||
|
|
|
| |
Антибиотики | Доксорубицин | 27 | ||
|
|
|
| |
| Митомицин С | НД | ||
|
|
|
| |
Винкаалкалоиды | Винкристин | 27 | ||
|
|
|
| |
| Винбластин | НД | ||
|
|
|
| |
| Винорелбин | 24 | ||
| (навельбин) |
|
| |
|
|
|
| |
Ингибиторы | Иринотекан | 32 | ||
.2+ class="tr16 td16"> топоизомераз |
|
|
| |
.2+ class="tr5 td24"> Топотекан | .2+ class="tr5 td25"> | .2+ class="tr5 td26"> 40 | ||
| ||||
|
|
|
| |
| Этопозид | 40 | ||
|
|
|
| |
НД — нет данных. |
|
|
|
При НМРЛ наибольшей активностью обладают таксаны (доцетаксел и паклитаксел), производные платины, гемцитабин, винорелбин, пеметрексед, ингибиторы топоизомеразы I (иринотекан и топотекан), этопозид, циклофосфамид и другие препараты.
Вто же время при МРЛ активность отдельных цитостатиков в
(паклитаксел и доцетаксел), ифосфамид, производные платины (цисплатин, карбоплатин), нимустин (ACNU), иринотекан, топотекан, этопозид, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин.
Именно из этих препаратов составлены различные схемы комбинированной ХТ при раке легкого.
9.5.1.Немелкоклеточный рак легкого
М.Б. Бычков, В.А. Горбунова
Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) составляет
Кмоменту установления диагноза более 75 % всех больных раком легкого имеют местнораспространенный или метастатический процесс. По данным ВОЗ, на разных этапах лечения до 80 % больных раком легкого нуждаются в химиотерапии.
Место химиотерапии в лечении НМРЛ:
∙лечение больных с распространенным процессом
∙в качестве индукционной (предоперационной химиотерапии);
∙в качестве адъювантной (послеоперационной химиотерапии);
∙в комбинации с лучевой терапией при неоперабельных формах.
Лечение больных с распространенным процессом
Эффективность различных схем комбинированной химиотерапии НМРЛ колеблется от 30 до 60 %. Наиболее активны комбинации, содержащие производные платины.
Ниже приводятся платиновые и неплатиновые схемы комбинированной ХТ НМРЛ. Платиносодержащие схемы:
∙таксол + цисплатин;
∙таксол + карбоплатин;
∙таксотер + цисплатин;
∙таксотер + карбоплатин;
∙гемзар + цисплатин;
∙гемзар + карбоплатин;
∙алимта + цисплатин;
∙навельбин + цисплатин;
∙этопозид + цисплатин.
Неплатиносодержащие схемы:
∙гемзар + навельбин;
∙гемзар + таксол;
∙гемзар + таксотер;
∙гемзар + алимта;
∙таксол + навельбин;
∙таксотер + навельбин.
Использование платиновых режимов сразу улучшило эффективность ХТ диссеминированных и местнораспространенных форм НМРЛ до
Современными стандартами химиотерапии НМРЛ считаются режимы, которые включают комбинацию пеметрекседа, гемцитабина, паклитаксела, доцетаксела, винорелбина или этопозида с цисплатином или карбоплатином.
В табл. 9.11 представлены современные стандартные режимы I линии химиотерапии НМРЛ.
Таблица 9.11. Активные платиносодержащие режимы химиотерапии немелкоклеточного
рака легкого
Режим | 2+ class="tr11 td32"> Схема лечения | Интервал между курсами, дни | |
| 2+ class="tr15 td35">
|
| |
Этопозид | 2+ class="tr11 td38"> 120 мг/м2 в/в в 1, 3 и | 21 | |
| 2+ class="tr8 td38"> или 100 мг/м2 в |
| |
Цисплатин | 80 | мг/м2 в/в в |
|
| 2+ class="tr18 td35">
|
| |
Паклитаксел | 2+ class="tr0 td38"> 175 мг/м2 в/в | 21 | |
Цисплатин | 80 | мг/м2 в/в в 1 |
|
| 2+ class="tr17 td35">
|
| |
Паклитаксел | 2+ class="tr24 td38"> 175 мг/м2в/в в | 21 | |
Карбоплатин | 2+ class="tr20 td38"> AUC 6 в/в в |
| |
| 2+ class="tr15 td35">
|
| |
Гемцитабин | 2+ class="tr11 td38"> | 21 | |
Цисплатин | 80 | мг/м2 в/в в |
|
| 2+ class="tr18 td35">
|
| |
Гемцитабин | 2+ class="tr24 td38"> 1000 мг/м2 в/в в | 21 | |
Карбоплатин | 2+ class="tr20 td38"> AUC 5 в/в в |
| |
|
|
|
|
Винорельбин | 25 | мг/м2 в/в 1, 8 и | 28 |
Цисплатин | 80 | мг/м2 в/в в 1 |
|
|
|
|
|
Доцетаксел | 75 | мг/м2 в/в в | 21 |
Цисплатин | 75 | мг/м2 в/в в |
|
|
|
|
|
Доцетаксел | 75 | мг/м2 в/в в | 21 |
Карбоплатин | 2+ class="tr20 td38"> AUC 5 в/в в |
| |
| 2+ class="tr15 td35">
|
| |
Пеметрексед | 2+ class="tr11 td38"> 500 мг/м2 в/в | 21 | |
Цисплатин | 75 | мг/м2 в/в |
|
|
|
|
|
Двухкомпонентные платиносодержащие режимы химиотерапии НМРЛ увеличивают продолжительность и качество жизни больных по сравнению с наилучшей симптоматической терапией.
Платиносодержащие схемы доминируют, но цисплатин постепенно заменяется карбоплатином. Цисплатин обладает минимальной гематологической токсичностью, удобен в комбинациях с другими цитостатиками и с лучевой терапией, потенцируя ее эффективность. В то же время карбоплатин обладает минимальной нефротоксичностью и очень удобен для амбулатоного лечения и паллиативной терапии.
Платиновые и неплатиновые схемы комбинированной ХТ обладают сходной эффективностью. В то же время платиновые режимы дают более высокую
Бесплатиновые схемы с новыми препаратами могут быть использованы в случаях, когда препараты платины не показаны.
Введение в схему терапии третьего препарата может увеличить объективный эффект ценой дополнительной токсичности, но не увеличивает выживаемость.
Выбор той или иной равноэффективной схемы зависит от предпочтений врача и больного, профиля токсичности и стоимости лечения.
Вторая линия химиотерапии НМРЛ обладает недостаточной эффективностью, и в этом направлении ведутся интенсивные научные исследования. В настоящее время для второй линии химиотерапии НМРЛ рекомендованы пеметрексед (алимта), доцетаксел (таксотер), эрлотиниб (тарцева).
Для второй линии ХТ могут быть использованы также этопозид, винорелбин, паклитаксел, гемцитабин в монотерапии, а также в комбинации с платиновыми и другими производными, если они не применялись в первой линии лечения. В настоящее время нет данных о преимуществах комбинированной ХТ по сравнению с монотерапией указанными препаратами для второй линии лечения НМРЛ. Использование второй линии ХТ приводит к улучшению качества жизни и увеличению выживаемости.
Третья линия ХТ. При прогрессировании болезни после
коротким, а токсичность значительной. Для этих больных единственно правильным методом лечения является симптоматическая терапия.
Длительность химиотерапии НМРЛ
На основании анализа публикаций о длительности лечения больных НМРЛ ASCO дает следующие рекомендации:
1.При проведении
2.Лечение может быть прекращено после 6 циклов даже у больных, у которых отмечен эффект.
3.При более длительном лечении увеличивается токсичность без
Индукционная (неоадъювантная, предоперационная) и адъювантная
(послеоперационная) химиотерапия НМРЛ
Обоснованием индукционной (предоперационной) ХТ служат:
1)плохая выживаемость после только хирургического лечения даже при ранних стадиях НМРЛ;
2)высокие цифры объективного эффекта при использовании новых платиносодержащих комбинаций;
3)локорегионарный циторедуктивный эффект до операции с воздействием на медиастинальные лимфоузлы при III стадии;
4)эрадикация потенциального отдаленного метастазирования;
5)лучшая переносимость по сравнению с послеоперационным применением ХТ.
Активность различных индукционных режимов ХТ при НМРЛ стадии IIIA
что увеличивало
По данным последних публикаций у больных с морфологически доказанной IIIA–
N2 стадией НМРЛ преимущество имеет химиолучевая терапия по сравнению с операцией. Пациентам с выявленной в результате операции pN2 должна быть предложена адъювантная химиотерапия и, возможно, послеоперационная лучевая терапия. Индукционная ХТ перед химиолучевой терапией может быть использована с целью снижения объема опухоли, но не рекомендуется больным, у которых объем опухоли сразу позволяет провести лучевую терапию.
Проведение адъювантной ХТ при НМРЛ в течение длительного времени не оправдывало надежд. Большие рандомизированные исследования показали максимально
IIIA стадиях НМРЛ. При стадиях IA и IB адъювантная ХТ не показала преимуществ в увеличении выживаемости по сравнению с одной операцией и поэтому при этих стадиях не рекомендуется. Адъювантная лучевая терапия по данным рандомизированных исследований показала даже ухудшение выживаемости, хотя имеются данные об уменьшении частоты местных рецидивов. Адъювантная лучевая терапия может быть умеренно эффективной при НМРЛ стадии IIIA/N2.
Химиолучевая терапия при местнораспространенном НМРЛ
Лучевая терапия в течение многих лет была стандартом лечения больных НМРЛ стадии IIIA или IIIB. Однако медиана выживаемости у больных неоперабельным НМРЛ после лучевой терапии составляет около 10 мес., а
N2 и IIIB стадией.
Химиотерапия в зависимости от морфологических вариантов НМРЛ
При сравнительном изучении различных схем ХТ было установлено, что их эффективность зависит от гистологических вариантов НМРЛ. Так, было обнаружено, что схема гемзар + цисплатин была наиболее эффективна при плоскоклеточном раке, а схема алимта + цисплатин — при аденокарциноме. Ниже приводятся схемы рекомендуемой ХТ в зависимости от подтипов НМРЛ (табл. 9.12).
Таблица 9.12. Схемы химиотерапии в зависимости от вариантов немелкоклеточного рака
легкого
Вариант НМРЛ | |
|
|
| Гемзар + цисплатин |
Плоскоклеточный рак | Таксотер + цисплатин |
| Навельбин + цисплатин |
|
|
Неплоскоклеточный рак: | Алимта + цисплатин |
∙ аденокарцинома | Таксол + карбоплатин ± авастин |
∙бронхиолоальвеолярный рак
Алимта является новым многоцелевым препаратом из группы антифолатов с усовершенствованным механизмом действия: активируется преимущественно в клетках опухоли за счет процесса полиглутамации и блокирует несколько
Эффективность алимты была продемонстрирована в крупномасштабном рандомизированном исследовании III фазы с участием 1725 пациентов по оценке комбинации алимта (пеметрексед) + цисплатин по сравнению с комбинацией гемцитабин
+цисплатин в качестве
продемонстрировала статистически значимое увеличение общей выживаемости по сравнению с комбинацией гемцитабин + цисплатин. Медиана общей выживаемости у пациентов с аденокарциномой составила 12,6 мес. в группе алимта + цисплатин по сравнению с 10,9 мес. в группе гемцитабин + цисплатин (р = 0,03).
Алимта включена в стандарты терапии Европейского общества медицинской онкологии, ESMO, и в Рекомендации Национальной образовательной сети по лечению рака, NCCN, в качестве
Поддерживающая химиотерапия
Теоретически обоснование поддерживающей терапии (ПХ) те ми же схемами основано на том, что удлинение лечения должно продолжить эрадикацию «чувствительных клонов», которые остаются после начальной XT. Это может замедлить прогрессирование болезни и улучшить ее контроль у чувствительных к XT больных.
Поддерживающая терапия может быть рекомендована больным, которые отвечали на
∙или проведение поддерживающей терапии;
∙или наблюдение до прогрессирования.
Поддерживающая терапия может проводиться тремя вариантами:
1)той же схемой комбинированной терапии, которая проводилась в
2)одним из препаратов, который был в комбинированной схеме (алимта, гемзар,
таксотер);
3)эрлотиниб (тарцева).
Поддерживающая терапия проводится до прогрессирования, и лишь затем назначается
Поддерживающая химиотерапия или таргетная терапия легко переносятся больными. Увеличение ОВ отмечено только при использовании алимты. Лучшие результаты достигаются при использовании алимты при неплоскоклеточном раке, и гемзара при плоскоклеточном раке с хорошим PS, тарцевы — у больных с мутациями EGFR. Эти новые положительные результаты должны учитываться при выборе тактики лечения больных НМРЛ.
Таргетная терапия. Персонализированная
распространенном НМРЛ
Лечение больных с распространенным НМРЛ исторически заключалось в применении системной цитотоксической ХТ, основной целью которой было уничтожение растущих или делящихся клеток.
Впоследние годы активно изучались молекулярные нарушения при раке легкого, что позволило идентифицировать различные мишени и использовать эти знания для развития
Возможность обнаружения мутаций при НМРЛ, которые чувствительны к молекулярной таргетной терапии, является основным ведущим фактором для выработки тактики лечения больных НМРЛ.
Мутации EGFR определяются примерно у 15 % среди всех больных НМРЛ у
1.Одним из первых представителей класса тирозинкиназных ингибиторов EGFR (TKis)
явился гефитиниб (иресса).
Вбольшом рандомизированном исследовании у больных с мутациями EGFR было выявлено значительное преимущество Ирессы по сравнению со стандартной химиотерапией таксол + карбоплатин как по числу ОЭ, так и по времени до прогрессирования. Это исследование послужило основанием для применения ирессы в
линии лечения больных с аденокарциномой легкого
2.Эрлотиниб (тарцева) — один из наиболее активных ингибиторов EGFR. Механизм действия тарцевы заключается в прямом ингибировании тирозинкиназного рецептора
EGFR и подавлении пролиферации клеток, зависящих от EGFR, блокируя этим самым клеточный цикл в фазе G1.
При НМРЛ тарцева изучалась в монотерапии в качестве
стаксотером и алимтой. Результаты исследования показали, что тарцева обладает одинаковой активностью с этими двумя цитостатиками. Увеличение выживаемости было получено в исследовании BR.21, в котором больные получали тарцеву в дозе 150 мг ежедневно либо плацебо. Медиана выживаемости без прогрессирования, медиана общей
выживаемости и
3.Афатиниб (BiBW2992) является селективным пероральным блокатором семейства
ErbB EGFR — ErbB1, HER2 (ErbB2) и ErbB4. В исследованиях II фазы у больных с распространенным НМРЛ с мутацией гена EGFR была показана высокая частота ОЭ при лечении афатинибом, а в другом исследовании также значительное увеличение ВБП у больных с неудачей в лечении гефитинибом или эрлотинибом. Были получены также данные о преимуществах афатиниба по сравнению с комбинацией пеметрексед + цисплатин в качестве
4.Цетуксимаб (эрбитукс) — моноклональное антитело против рецепторов EGFR,
экспрессируемого более чем у 30 % больных. При ряде клинических исследований было достигнуто увеличение ОВ у больных с высокой степенью экспрессии EGFR и с увеличением также ОЭ. Несмотря на то что применение цетуксимаба не получило разрешения к практическому использованию при НМРЛ, данные клинических исследований интересны с нескольких позиций (улучшение результатов и возможные предикторные маркеры).
Ингибиторы ангиогенеза. Как известно, ангиогенез является важным фактором роста опухоли и ее метастазирования. При формировании новых кровеносных сосудов увеличивается скорость пролиферации опухолевых клеток и роста опухоли. Поэтому выявление различных ангиогенных факторов стало задачей
IIIфазы, в котором больные НМРЛ, не получавшие ранее химиотерапию, были разделены на 2 группы:
результате исследования было показано, что добавление авастина увеличило общую выживаемость с 10 до 12,3 мес., а при аденокарциноме — до 14,2 мес. (р = 0,003).
Показатель выживаемости без прогрессирования также достоверно увеличился при добавлении авастина с 4,5 до 6,2 мес. (р < 0,001). Частота объективного эффекта увеличилась с 15 до 35 %, а
На основании проведенных исследований Авастин был рекомендован для
Другие представители ингибиторов ангиогенеза — талидомид и эндостатин — были также изучены в клинических исследованиях, но не были рекомендованы для практического применения.
Новые практические достижения в лекарственной терапии НМРЛ связаны с идентификацией нового белка
и
ALK эффективность кризотиниба составляет >
Таким образом, молекулярная диагностика является основой для выбора лечебной тактики при НМРЛ. Существующие и предполагаемые молекулярные маркеры должны быть предусмотрены при выборе стратегического направления в лечении конкретного больного (индивидуализируемая терапия).
Ниже предлагается алгоритм современного лечения поздних стадий НМРЛ (рис. 9.1).
Рис. 9.1. Алгоритм современного лечения поздних стадий немелкоклеточного рака
легкого
Список литературы
1.NSCLC
2.Консервативное лечение немелкоклеточного рака легкого: Под ред. проф.
В.А. Горбуновой. М.: Фармарус Принт Медиа, 2014.
3.Lilenbaum R.C., Jett G.R. Advanced NSCLC. Maintenance therapy after chemotherapy. UpToDate. 2013:
9.5.2.Мелкоклеточный рак легкого
М.Б. Бычков
Мелкоклеточный рак легкого (МРЛ) — особая форма рака легкого, который в начале
В
Роль ионизирующей радиации в этиологии МРЛ доказана при изучении заболеваемости шахтеров урановых рудников США, у которых МРЛ был выявлен у 70 % среди заболевших раком легкого, а также при обследовании большого числа людей, пострадавших при атомной бомбардировке Хиросимы и Нагасаки. При этом статистически достоверным оказалось лишь увеличение заболеваемости МРЛ.
Среди химических средств особенно сильными канцерогенами являются хлорметильные эфиры. Среди лиц, заболевших раком легкого в результате воздействия этих эфиров, у
68 % развился МРЛ, у 18 % — аденокарцинома и лишь у 4 % — плоскоклеточный рак.
Морфология МРЛ
Согласно современным представлениям (ВОЗ 2004) МРЛ входит в группу эпителиальных бронхопульмональных нейроэндокринных (НЭ) опухолей. Все НЭ опухоли легкого являются злокачественными новообразованиями и представлены четырьмя основными
подтипами:
1)типичный карциноид (ТК);
2)атипичный карциноид (АК);
3)крупноклеточный НЭ рак (КНЭР);
4)мелкоклеточный рак (МРЛ).
При этом ТК и АК — это высокодифференцированные НЭ опухоли с низкой степенью злокачественности (G1 и G2), а КНЭР и МРЛ — низкодифференцированные НЭ опухоли с высокой степенью злокачественности (G3). В то же время МРЛ является независимой нозологической категорией и по частоте занимает
При диагностике МРЛ особое значение имеет оценка распространенности процесса, определяющая выбор терапевтической тактики. После морфологического подтверждения диагноза (бронхоскопия с биопсией, трансторакальная пункция, биопсия метастатических узлов) проводится компьютерная томография (КТ) грудной клетки и брюшной полости, а также КТ или
В последнее время появились сообщения о том, что
Стадирование
При МРЛ, как и при других формах рака легкого используется стадирование по международной системе TNM, однако большинство больных МРЛ в момент установления диагноза уже имеют
Локализованная стадия — это когда опухолевое поражение занимает одну половину грудной клетки с регионарными метастазами в лимфоузлы корней легких с обеих сторон,
сметастазами в надключичные узлы и лимфоузлы средостения, а также с выпотом в плевральной полости с этой же стороны.
Распространенная стадия — это процесс, выходящий за пределы локализованного. Наличие М1 — это всегда распространенная стадия.
Прогностические факторы:
∙степень распространенности процесса — у больных с локализованным процессом
(не выходящим за пределы грудной клетки) достигаются лучшие результаты при химиолучевой терапии: объективный эффект — у
у
∙достижение полной регрессии первичной опухоли и метастазов. Лишь достижение полной ремиссии приводит к существенному увеличению длительности жизни и возможности полного выздоровления;
∙общее состояние пациента. Больные, начинающие лечение в хорошем состоянии,
имеют лучшие результаты лечения и большую выживаемость, чем больные в тяжелом состоянии, истощенные, с выраженными симптомами болезни, гематологическими и биохимическими нарушениями.
Лечение МРЛ
Распространенная стадия
Втечение последнего десятилетия стандартом для лечения больных МРЛ стали комбинации ЕР или ЕС (этопозид + цисплатин либо карбоплатин), вытеснившие популярные ранее комбинации АСЕ (доксорубицин + циклофосфан + этопозид), CAV
(доксорубицин + циклофосфан + винкристин), САМ (доксорубицин + циклофосфан + метотрексат) и др. Доказано, что комбинации ЕР и ЕС обладают противоопухолевой активностью при распространенном МРЛ порядка
Большинство новых режимов современной химиотерапии строится на основе комбинации ЕР (или ЕС), либо на основе замены этопозида на новый препарат. Аналогичный подход используется и в отношении других известных препаратов.
Ниже приведены схемы современной химиотерапии МРЛ.
1.Схема ЕР: этопозид 100 мг/м2
+цисплатин
2.Схема ЕС: этопозид 100 мг/м2
+карбоплатин AUC
3.Схема IP: иринотекан 60 мг/м2 в 1, 8 и
+цисплатин 60 мг/м2 в
4.Схема 1С: иринотекан 60 мг/м2 в 1, 8 дни
+карбоплатин AUC 5 в
5.Схема САV: циклофосфан 1,0 г/м2 в
доксорубицин 50 мг/м2 в
винкристин 1,4 мг/м2 в
6.Схема CDE: циклофосфан 1,0 г/м2 в
доксорубицин 45 мг/м2в
этопозид 100 мг/м2 в
Могут быть использованы другие режимы (табл. 9.13).
Таблица 9.13
Паклитаксел (таксол) | 2+ class="tr10 td49"> 135 мг/м2 в/в в | 1 | 2+ class="tr10 td51"> раз в | ||
Карбоплатин | 2+ class="tr19 td53"> AUC 5мг/м2 в/в в |
|
|
| |
|
|
|
|
|
|
Доцетаксел (таксотер) | 75 мг/м2 | в/в в | 1 | раз в 3 | нед |
Цисплатин | 75 мг/м2 | в/в в |
|
|
|
| 2+ class="tr18 td65">
|
|
|
| |
Гемцитабин (гемзар) | 2+ class="tr11 td53"> 1000 мг/м2 в/в в | 1 | раз в 3 | нед. | |
Цисплатин | 70 мг/м2 | в/в в |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
При метастазах МРЛ в костном мозге, метастатическом плеврите, метастазах в отдаленных лимфоузлах методом выбора служит комбинированная XT. При метастатическом поражении лимфоузлов средостения с синдромом сдавления верхней полой вены целесообразно применять комбинированное лечение (XT в сочетании с лучевой терапией). При метастатическом поражении костей, головного мозга, надпочечников методом выбора остается лучевая терапия.
Несмотря на высокую чувствительность МРЛ к химио- и лучевой терапии, у большинства больных отмечается «рецидив» заболевания, и в этих случаях выбор дальнейшей лечебной тактики (химиотерапия
Принято различать больных с «чувствительным» рецидивом МРЛ (имевших полный или частичный эффект от первой линии химиотерапии и прогрессирование опухолевого процесса не ранее 3 мес. после окончания индукционной терапии) и больных с
«рефрактерным» рецидивом, прогрессировавших в процессе индукционной терапии или менее чем через 3 мес. после ее окончания.
Таблица 9.14. Критерии для оценки прогноза и выбора тактики лечения мелкоклеточного рака легкого
Прогрессирование заболевания во время лечения | Рефрактерная форма |
|
|
Рецидив в течение | Резистентная форма |
|
|
Рецидив после 3 мес. от начала лечения | Чувствительная форма |
|
|
Прогноз для больных с рецидивом МРЛ неблагоприятен и нет оснований рассчитывать на их излечение. Особенно неблагоприятен он для больных при рефрактерном рецидиве МРЛ; в этих случаях медиана выживаемости после обнаружения рецидива не превышает
4мес.
При чувствительном рецидиве рекомендуется повторное применение терапевтического режима, который был эффективен при индукционной терапии.
Для больных с рефрактерным рецидивом целесообразно применение противоопухолевых препаратов или их комбинаций, не использовавшихся в процессе индукционной терапии.
Таблица 9.15. Тактика лечения «рецидивирующего» мелкоклеточного рака легкого
«Чувствительные формы МРЛ: | Реиндукционная терапия с использованием |
Рецидив > 3 мес. после окончания | |
линии лечения | CAV |
| Топотекан |
| Этопозид внутрь |
| Изучаемые препараты |
|
|
Рефрактерные формы МРЛ: лечение без | Моно- или комбинированная ХТ |
эффекта или рецидивов < 3 мес. после | препаратами, не использованными в |
окончания | линии |
| Изучаемые препараты |
|
|
Как следует из табл. 9.15, при чувствительных формах МРЛ при рецидивах применяется реиндукционная терапия с использованием той же схемы химиотерапии, которая была в 1-
йлинии. Для
оказания «срочной» помощи больному, с выраженной одышкой и и синдромом сдавления верхней полой вены или при наличии противопоказаний к использованию платиновых препаратов. В настоящее время схема CAV стала
Больные с резистентной формой МРЛ могут также получать
Эффективность
∙ломустин (CCNU) 80 или 120 мг в
+этопозид по 100 мг в
+циклофосфан (эндоксан) по 100 мг в
Все препараты per os, 1 раз в 4 нед.
Выживаемость больных с распространенным МРЛ следующая: 1 год после постановки диагноза живут 44 % больных, 1,5 года — 24 %, 2 года — 12 %, 3 года — 6 %, от 3,5 до 5 лет — 4 % больных.
Локализованная стадия МРЛ — потенциально излечимая болезнь. До 50 % больных достигают полной ремиссии и имеют шансы на излечение. Стандартом современного лечения локализованного МРЛ является химиолучевая терапия, которая может проводиться как в одновременном, так и в последовательном режиме. Из всех схем комбинированной химиотерапии для комбинации с облучением наиболее удобной и подходящей оказалась схема этопозид + цисплатин. Лучевая терапия, начинающаяся на 1-
йили
В 2011 г. опубликованы рекомендации NCCN для лечения локализованной стадии МРЛ.
1.Лучевая терапия должна использоваться одновременно с химиотерапией.
2.Лучевую терапию рекомендуется начинать с первым или вторым циклом химиотерапии в разовой дозе 1,5 Гр 2 раза в день (фракционированная ЛТ) и в суммарной дозе 45 Гр
(первый вариант) или в разовой дозе 2,0 Гр 1 раз в день в суммарной дозе
3.Одновременная химиолучевая терапия в первом варианте более предпочтительна у больных в хорошем общем состоянии (PS
Эффективность современной терапии при локализованном МРЛ колеблется от 65 до 90 %, с полной регрессией опухоли у
Лечение больных с синдромом сдавления верхней полой вены
Синдром сдавления верхней полой вены (СВПВ) часто встречается у больных МРЛ и требует немедленного лечения. Среди всех больных с СВПВ 80 % случаев приходится на МРЛ. Синдром возникает при сдавлении верхней полой вены извне опухолевыми узлами,
спрорастанием вены или образованием тромба в нем. При выраженном СВПВ и тяжелой дыхательной недостаточности следует начинать лечение как можно быстрее, даже без морфологического подтверждения диагноза. В большинстве работ, посвященных этому синдрому, отдается предпочтение лучевому методу перед химиотерапией. Рекомендуется начинать лучевую терапию (ЛТ) с подведения высоких доз (4 Гр ежедневно). Данное фракционирование сохраняется
Лучевая терапия МРЛ. МРЛ — высокорадиочувствительная опухоль и лучевая терапия применяется у больных с локализованной и распространенной стадией болезни.
Лучевая терапия приводит к регрессии опухоли у
В этих случаях проводится облучение всего мозга в СД — 45 Гр и в ряде случаев — прицельное облучение отдельных очагов.
Профилактическое облучение мозга. Метастазы в головной мозг — большая проблема у больных МРЛ. Они появляются у
Профилактическое облучение (ПОМ) показано больным с невыявленными метастазами в мозге, т. к. шансы на появление их в ближайшие
Таргетная терапия МРЛ. При МРЛ обнаружены разнообразные молекулярно- генетические нарушения, послужившие основанием для изучения различных таргетных препаратов.
Для МРЛ характерны делеция хромосомы 3р, мутации гена р53, экспрессия
При МРЛ наблюдаются и другие молекулярные нарушения: экспрессия VEGF, потеря гетерозиготности хромосом 9р и 10q у большинства пациентов. Аномалии KRAS и р16 при МРЛ редки по сравнению с НМРЛ.
Таблица 9.16. Молекулярные характеристики мелкоклеточного рака легкого
Характеристики* | Частота, % |
|
|
Делеция 3р | 90 |
|
|
Потеря гена ретинобластомы 13q14 | 90 |
|
|
Мутации р53 | |
|
|
Амплификация | 30 |
|
|
Экспрессия | 95 |
|
|
Экспрессия VEGF (различные вариации) | До 100 |
|
|
Потеря гетерозиготности хромосом 9q и 10q | У большинства больных |
|
|
Активация теломеразы | 90 |
|
|
Активация немутантного | |
|
|
Аномалии KRAS и p16 | Редко |
|
|
*Геномные аберрации обнаруживаются примерно у 15 % больных МРЛ, наиболее часто с амплификациями PIK3CA.
Многие таргетные препараты были изучены при МРЛ, однако ни один из них не изменил клинические подходы и возможности терапии этого заболевания.
Ниже приведены основные биологические препараты, изученные при лечении больных МРЛ. К сожалению, ни один из них не привел к увеличению жизни пациентов.
Таблица 9.17
Ингибиторы матрикс металлопротеиназ | Маримастат, таномастат | |
|
| |
Ингибиторы | Иматиниб | |
|
| |
.2+ class="tr15 td32"> Вакцины | Метумобаб, вакцина дендритных клеток | |
.2+ class="tr1 td33"> аденовируса р53 | ||
| ||
|
| |
Ингибиторы | Облимерсен, | |
|
| |
.2+ class="tr15 td32"> Ингибиторы ангиогенеза | Бевацизумаб, цедираниб, вандетаниб, | |
.2+ class="tr1 td33"> сорафениб, талидомид | ||
| ||
|
| |
Ингибиторы mTOR | Темсиролимус, эверолимус | |
|
| |
Ингибиторы рецептора тирозинкиназы | Иресса, тарцева | |
|
| |
Ингибиторы фарнезилтрансферазы | Типифарниб | |
|
|
Таким образом, для МРЛ в настоящее время еще не определен молекулярный патогенез. Для таргетной терапии были изучены многие варианты, однако большинство исследований были проведены у «нетаргетной популяции».
Хирургическое лечение МРЛ. Роль хирургии в лечении МРЛ является одной из самых дискуссионных тем в современной онкологии и вызывает противоречивые оценки среди торакальных хирургов: от полного отрицания до активного применения хирургического метода даже при поздних стадиях МРЛ.
Внастоящее время хирургия не может рассматриваться как стандарт лечения для абсолютного большинства больных МРЛ. Хирургическое лечение является доказанным методом выбора только у пациентов с I стадией болезни. Операция может быть использована и у больных МРЛ со II стадией, хотя это заключение подтверждено
недостаточным количеством клинических исследований. При I стадии МРЛ
Во всех случаях через
Список литературы
1.Мелкоклеточный рак легкого: Под ред. М.Б. Бычкова. М.: Фармарус Принт Медиа,
2013.
2.Hanrahan E.O. Small cell carcinoma of the lung. In: Lung Cancer/ Ed. D.J. Stewart.
Humana press, 2010:
3.NCCN Guidelines Version 2012.