Диагностика и лечение неалкогольной жировой болезни печени

Ивашкин Владимир Трофимович – академик РАН, профессор, главный гастроэнтеролог Минздравсоцразвития РФ, директор клиники пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии им. В.Х. Василенко, ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова, заведующий кафедрой пропедевтики внутренних болезней лечебного факультета ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России, президент Российского общества по изучению печени,

Маевская Марина Викторовна – д.м.н., профессор, главный научный сотрудник Н ИО Инновационной терапии НОК центра ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. СеченоваМинздрава России, вице-президент Российского общества по изучению печени

Павлов Чавдар Савович – д.м.н., профессор, заведующий научно-исследовательским отделом Инновационной терапии НОК центра ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России, вице-президент Российского общества по изучению печени

Широкова Елена Николаевна – д.м.н., профессор кафедры пропедевтики внутренних болезней лечебного факультета ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России

Буеверов Алексей Олегович – д.м.н., профессор кафедры медико-социальной экспертизы и поликлинической терапии ФППОВ Первого МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России

Драпкина Оксана Михайловна -д.м.н., профессор, заместитель директора по научной и лечебной работе ФГБУ "ГНИЦПМ" Минздрава России

Шульпекова Юлия Олеговна – к.м.н., доцент к афедры пропедевтики внутренних болезней лечебного факультета ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России

Цуканов Владислав Владимирович – д.м.н., профессор, заведующий клиническим отделением патологии пищеварительной системы у взрослых Научно-исследовательского института медицинских проблем Севера (НИИМПС) Сибирского отделения РАН

Маммаев Сулейман Нураттинович – д.м.н., профессор, заведующий кафедрой госпитальной терапии ГБОУ ВПО "Дагестанская государственная медицинская академия" МЗ РФ

Пальгова Людмила Константиновна – д.м.н., профессор кафедры гастроэнтерологии и диетологии Северо-Западного государственного медицинского университета имени И.И. Мечникова.

Тихонов Игорь Николаевич – лаборант-исследователь НИО Инновационной терапии НОК центра ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России.

* указаны для некоторых положений в представленном тексте рекомендаций

ANA - антинулеарные антитела

antiLKM-1 – антитела к микросомам печени и почек 1-го типа

AMA - антимитохондриальные антитела

ASMA – антитела к гладкой мускулатуре

HCVAb – антитела к вирусу гепатита С

HBsAg – поверхностный антиген вируса гепатита В

NAFLD – non-alcoholic fatty liver disease (англ. - неалкгольная жировая болезнь печени)

NASH - non-alcoholicsteatohepatitis (англ. - неалкогольный стеатогепатит)

PPAR – peroxisome proliferator activated receptor (англ. - пролифератор пероксисом активируемый рецептор)

АБП – алкогольная болезнь печени

АЛТ – аланиновая аминотрансфераза

АСТ – аспарагиновая аминотрансфераза

ГГТ – гамма-глутамилтрансфераза

ИМТ – индекс массы тела

КТ – компьютерная томография

ЛПНП – липопротеины низкой плотности

ЛПОНП – липопротеины очень низкой плотности

МНО – международное нормализованное отношение

МРТ – магнитно-резонансная томография

МС – метаболический синдром

НАЖБП – неалкогольная жировая болезнь печени

НАСГ – неалкогольный стеатогепатит

НПВП – нестероидные противовоспалительные препараты

СЖК – свободные жирные кислоты

ТГ - триглицериды

УДХК – урсодезоксихолиевая кислота

УЗИ – ультразвуковое исследование

ФНОα – фактор некроза опухоли альфа

ФХ – фосфотидилхолин

ФЭА - фосфотидилхолинэтаноламин

ХС - холестерин

ЦП – цирроз печени

ЩФ – щелочная фосфатаза

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) включает в себя стеатоз, неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) и цирроз печени. Важным критерием, отличающим НАЖБП от алкогольной болезни печени, служит отсутствие употребления пациентами алкоголя в гепатотоксичных дозах, т.е. более 40 граммов чистого этанола в сутки для мужчин и более 20 граммов – для женщин. Большая часть случаев НАЖБП ассоциирована с метаболическим синдромом. Некоторые авторы предлагают считать НАЖБП одной из составляющих метаболического синдрома (1, 2, 3).

В основе патогенеза НАЖБП лежит феномен инсулинорезистентности и гиперинсулинемия. Исключением являются случаи вторичной, или «специфической», НАЖБП, развитие которой связано с воздействием конкретных токсинов, лекарственных препаратов или осложненным течением заболеваний других органов и систем (6).

Для формулировки диагноза НАЖБП, в клинической практике используются следующие коды МКБ-10:

В среднем НАЖБП встречается в 20 -33% случаев у взрослого населения и варьирует в различных странах (4, 5). В Российской Федерации частота НАЖБП составляла 27% в 2007 г., а в 2014 г. – 37.1% (прирост более 10%), что выводит ее на первое место среди заболеваний печени - 71.6% (6). Сведения о частоте НАЖБП в Российской Федерации получены из популяционных исследований DIREG 1, DIREG_L_01903 и DIREG 2. В исследование DIREG_L_01903 было включено всего 30 754 человек, их них женщины составили 56% (17208 человек), средний возраст участников исследования - 47,8±16,4 лет. Согласно полученным данным, распространенность НАЖБП среди лиц, обращающихся за амбулаторной терапевтической помощью, составляло 27,0%, при этом лишь 2,9% пациентов имели заболевание на цирротической стадии, у 80,3% был отмечен стеатоз, у 16,8% — стеатогепатит. Чаще всего НАЖБП выявлялась в следующих возрастных группах: 50 –59 лет (31,1%), 40 –49 лет (23,6%), 60 –69 лет (18,1%). Наиболее распространенными факторами риска в популяции НАЖБП б ыли дислипидемия (2-го типа по Фридриксену) — 75,9% пациентов, артериальная гипертензия — 69,9% и гиперхолестеринемия — 68,8% (7).

В 2014 г. были опубликованы результаты проспективного популяционного исследования с включением 5000 жителей Москвы в возрасте от 18 до 75 лет, выбранные случайным образом в рамках проекта «Проверь свою печень». Все они были обследованы по единому плану, который включал осмотр, заполнение пищевого дневника, опросников CAGE, AUDIT, выяснение профессиональной занятости, антропометрические измерения, УЗИ органов брюшной полости, клинический и биохимический анализы крови, определение HCVAb, HBsAg. По результатам исследования у жителей крупного промышленного города (г. Москва) отклонения в печеночных функциональных тестах встречались в 30,6% случаев — у 1461 из 4768 (232 человека исключены из исследования в связи с отсутствием части данных), при этом достоверно чаще у мужчин в сравнении с женщинами — 49,7 и 25,5% соответственно (p<0,001). Распространенность диффузных заболеваний печени в исследованной выборке (n=4768) была следующей: первое место - неалкогольная жировая болезнь печени 7,4% (n=352), далее - алкогольная болезнь печени 6,9% (n=329), и затем в убывающей последовательности - гепатит С 6,7% (n=322), гепатит

В 1,9% (n=91), лекарственное поражение печени 0,82% (n=39), холестатические заболевания печени 0,69% (n=33), аутоиммунный гепатит 0,78% (n=37), другие заболевания печени 5,4% (n=258). Факторами риска развития болезней, выделенными с помощью однофакторного анализа, являлись: мужской пол (p<0,001), избыточная масса тела и ожирение — индекс массы тела >25 кг/м² (p<0,001), гипергликемия (p<0,001), гипертриглицеридемия (p<0,001). Путем более строгой оценки с помощью многофакторного анализа выделены основные факторы риска, а именно: возраст от 30 до 59 лет (p<0,001), употребление алкогольных напитков в дозе, несущей вред здоровью (более 16 баллов согласно данным опросника AUDIT, p=0,04), гиперхолестеринемия (p=0,016), что подтверждает лидирующее в структуре заболеваний печени место неалкогольной жировой болезни печени и алкогольную патологию (8).

По данным морфологических исследований (сентябрь 2000г. -сентябрь 2010г. : 2750 манипуляций), проведенных в специализированной клинике г. Москвы- Клинике пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии им. В. Х. Василенко Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, диагноз НАЖБП подтвержден у 5% больных, которым потребовалось проведение биопсии печени. Диагноз НАСГ дополнительно установлен у 70% поступивших в отделение гепатологии по поводу хронического гепатита неуточненной этиологии, которые составили 8% от общего количества больных (Рис.1) (9, 10)

В основе патогенеза НАЖБП лежит накопление избыточного количества триглицеридов и других производных холестерина в гепатоцитах, что служит следствием нарушения баланса между синтезом и утилизацией этих органических молекул (11).

Потенциальные патофизиологические механизмы развития НАЖБП включают следующие процессы:

Единого хорошо изученного механизма развития НАЖБП не существует – он является сложным многофакторным процессом. В качестве его главного звена рассматриваются инсулинорезистентность и изменение профиля гормонов -регуляторов жирового обмена - лептина, адипонектина и др. (12, 13, 14). Доказана также роль кишечной микрофлоры, которая опосредованно, за счет попадания липополисахаридов Грам-отрицательных бактерий в портальный кровоток, активирует через TLR4-рецепторы иннатный иммуный ответ и приводит к развитию воспаления и активации продукции фиброзного матрикса (15, 16). В последние годы активно изучается проблема наследственной предрасположенности к развитию НАСГ у пациентов с НАЖБП, а также быстрым темпам прогрессирования фиброза печени: показано значение полиморфизма генов адипонутрина (PNPLA3), рецепторов PPAR (см. ниже), а также белков, участвующих в обмене липидов, инсулина, реакциях оксидативного стресса (например, циклооксигеназы СОХ2) (17, 18, 19).

Помимо инсулинорезистентности, к развитию характерных изменений в печени могут приводить токсические воздействия: прием некоторых лекарственных препаратов (глюкокортикоидов, амиодарона, синтетических эстрогенов, тамоксифена, тетрациклина, НПВП, метотрексата, соматостатина, рифампицина, амитриптилина, нифедипина), влияние химических веществ (мышьяка, хлоронафталена, тетрахрорида углерода, хлороформа, хрома, дихлордифенилтрихлорэтана, диоксина, свинца, фосфора, тетрахлорэтана и пентахлорэтана), воздействие фитотоксинов и микотоксинов пробел (афлатоксинов, аманитинов и горимитрина), быстрое уменьшение массы тела (в том числе при неадекватном проводимом лечении ожирения), синдром мальабсорбции (вследствие наложения илеоеюнального анастомоза, билиарно–панкреатической стомы, гастропластики по поводу ожирения, расширенной резекции тонк ой кишки), длительное парентеральное питание (19, 20).

Периферическая инсулинорезистентность, т.е. снижение чувствительности периферических тканей (прежде всего, мышц и белой жировой ткани) к инсулину, сопровождается развитием гипергликемии и/или гиперинсулинемии (20).

Гиперинсулинемия и часто наблюдающаяся при ожирении активация симпатоадреналовой системы приводят к усилению липолиза в жировой ткани с высвобождением повышенного количества СЖК, в то время как в печени снижается скорость их окисления (21, 22). Повышенный приток СЖК к печени и недостаточное их окисление ведет к избыточному накоплению триглицеридов в гепатоцитах и секреции повышенного количества ЛПОНП. В условиях повышенного притока СЖК к печени возрастает роль β-пероксисомного и Ω-микросомального окисления, протекающего с участием субъединиц цитохрома P450 (CYP2E1, CYP4A), что сопровождается накоплением активных форм кислорода. Роль митохондриального окисления снижается, что способствует дефициту АТФ в клетке. На фоне имеющегося стеатоза это создает предпосылки к активации перекисного окисления липидов, с накоплением высокотоксичного малонового диальдегида и развитием окислительного стресса.

Существенный дефицит АТФ, активация перекисного окисления, выработка Fas-лиганда, избыточная продукция фактора некроза опухоли альфа (ФНОα) в печени и жировой ткани, высокая активность трансформирующего фактора роста бета и интерлейкина-8 сопровождаются гибелью гепатоцитов по механизму апоптоза или некроза, развитием нейтрофильной воспалительной инфильтрации и фиброза печени.

Представленные процессы лежат в основе развития НАСГ и прогрессирования фиброза печени.

Риск повреждения печени возрастает у пациентов с синдромом перегрузки железом, при высокой активности лептина и снижении уровня адипонектина (12,23-29).

Современные представления о патогенезе НАЖБП и ключевой роли инсулинорезистентности в ее развитии схематично представлены на рис. 2.

Известно, что не у всех пациентов с НАЖБП развивается стеатогепатит (30). При выявлении НАЖБП необхо димо тщательно оценивать антропометрические параметры и метаболические факторы, а также наличие заболеваний. Скрининговое обследование для выявления НАЖБП показано среди пациентов с наличием доказанных ассоциированных состояний:

Кроме того, повышать риск НАЖБП могут ассоциирования заболевания:

Дополнительное обследование, в частности, проведение пункционной биопсии печени (см. ниже) показано в следующих случаях:

Скрининговое обследование родственников пациента с НАЖБП в настоящее время не рекомендуется. (1B)

Выделяют три основные клинико-морфологические формы НАЖБП:

НАЖБП может протекать бессимптомно и диагностироваться случайно при обследовании пациента по другому поводу. В некоторых случаях в клинической картине на первый план выходят симптомы, которые служат проявлением метаболического синдрома: висцеральное ожирение, признаки нарушения обмена глюкозы, дислипидемия и артериальная гипертензия. Часть пациентов предъявляет жалобы неспецифического характера: на повышенную утомляемость, ноющую боль или дискомфорт в области правого подреберья без четкой связи с приемом пищи.

В тех случаях, когда НАЖБП приводит к развитию цирроза печени, появляются симптомы, которые являются проявлением печеночной недостаточности и\или портальной гипертензии: увеличение размеров живота, отеки, геморрагический синдром, энцефалопатия и др. (35, 36)

При объективном осмотре, как правило, выявляются признаки ожирения.

При стеатозе и НАСГ обнаруживается умеренное увеличение печени, край ее закруглен, консистенция тестоватая. При выраженном фиброзе печень становится плотной, на стадии цирроза могут быть обнаружены «печеночные знаки», спленомегалия, асцит (36).

В биохимическом анализе крови может быть выявленоповышение активности сывороточных трансаминаз (АЛТ и АСТ), ГГТ (повышение этого фермента может быть изолированным), ЩФ и уровня билирубина. В ряде крупных клинических исследований было показано, что связь между повышением активности АЛТ и выраженностью воспалительной реакции и фиброза печени прослеживается не всегда. Так, 37,5% пациентов с нормальным уровнем АЛТ имели гистологические признаки НАСГ, в то время как у 53% пациентов с повышением АЛТ признаков НАСГ или выраженного фиброза при морфологическом исследовании печени не выявлялись (р < 0.01) (33).

При НАЖБП активн ость трансаминаз в сыворотке крови, отражающая клеточную дистрофию, обычно не превышает 4 -5-кратный уровень. В большинстве случаев преобладает активность АЛТ. В случае преобладания активности АСТ, соотношение АСТ/АЛТ, как правило, не превышает 1,3, но возр астает при выраженном фиброзе. Учет этого соотношения может быть полезным при проведении дифференциального диагноза с алкогольной болезнью печени (когда соотношение АСТ/АЛТ часто >2), болезнью Вильсона (соотношение АСТ/АЛТ может превышать 4,5).

Степень по вышения активности АСТ и АЛТ не является точным показателем тяжести процесса и не коррелирует с выраженностью стеатоза и фиброза печени. Принято считать, что вероятность НАСГ выше, если активность сывороточных трансаминаз превышает верхн юю границу нормальных значений более чем в 2 раза, однако, нормальные показатели активности трансаминаз не позволяют надежно исключить НАСГ и фиброз печени (37-39).

Активность ГГТ повышена у большинства пациентов, как правило, не более чем в два раза, в ряде случаев это может быть единственным отклонением в биохимическом анализе. Повышение активности ЩФ наблюдается у трети больных и также обычно не превышает норму более чем в два раза. Пр имерно в 20% случаев выявляется умеренное повышение содержания общего билирубина за счет прямой фракции (в 1,5-2 раза).

У пациентов с циррозом печени наряду с описанными выше изменениями при нарушении синтетической функции печени выявляется снижение уров ня альбумина и удлинение протромбинового времени, повышение уровня общего билирубина и МНО.

Липидный профиль. Диагностически значимые отклонения, характерные для НАЖБП в рамках МС, - повышение содержания триглицеридов (≥ 1,7 ммоль/л) и снижение уровня ХС-ЛПВП (<0,9 ммоль/л у мужчин и <1,0 ммоль/л у женщин) (22).

Ультразвуковыми признаками НАЖБП можно считать:

УЗИ имеет преимущества при диагностике НАЖБП на стадии цирроза печени, особенно у пациентов без клинических симптомов поражения печени (40) (1B).

В диагностике НАЖБП возможно применение компьютерной и магнитно-резонансной томографии (КТ и МРТ). При проведении КТ печени основными признаками НАЖБП служат:

МРТ печени с фазовым контрастированием позволяет количественно оценить степень жировой инфильтрации. Очаги снижения интенсивности на Т1-взвешенных изображениях могут свидетельствовать о локальном накоплении жира (41, 42) (2C).

Следует подчеркнуть, что указанные методы визуализации не могут использоваться в дифференцировании стеатоза печени от НАСГ.

Биопсия печени - современный «золотой стандарт» диагностики стеатоза, воспаления и стадии фиброза при НАЖБП. Данный метод позволяет с высокой степенью достоверности подтвердить наличие НАЖБП, провести диффер енциальный диагноз между стеатозом и НАСГ, оценить стадию фиброза и на основании гистологических данных прогнозировать дальнейшее течение заболевания, а также исключить другие причины поражения печени (1B).

В 2005г. на основе консенсуса экспертов (CRN) морфологов, для оценки НАЖБ, предложена Шкала оценки активности НАЖБП (NAFLD activity score — NAS), которая является модификацией используемых ранее шкал Е. Brunt и Matteoni 1999г. и позволяет оценить степень морфологических изменений в баллах (от 0 до 8) : выраженность стеатоза печени, внутридолькового (лобулярного) воспаления, балонной дистрофии гепатоцитов и стадию фиброза (табл. 1).(39)

* наличие скоплений клеток воспалительного инфильтрата при увеличении х20

Результаты оценки по шкале NAS-CRN интерпретируются следующим образом:

Данная шкала может использоваться и для оценки эффективности лечения НАЖБП, поскольку позволяет определить достоверность динамики морфологических изменений на фоне терапии за относительно короткий период времени (33, 38).

В 2014 г. была предложена еще одна шкала – SAF - для полуколичественной оценки тяжести НАЖБП, которая включает такие характеристики как выраженность стеатоза (S, steatosis), баллонную дистрофию и лобулярное воспаление (A, activity) и стадию фиброза печени (F, fibrosis) - таблица 2 (результат оценки записывается в виде индекса S1A2F3, S2A1F1 и т.п.). В настоящее время шкала SAF широко используется в практике, однако, еще не вошла в официальные международные практические руководства и рекомендации (44).

* наличие (суб)тотального стеатоза печени у молодых пациентов, особенно без признаков метаболического синдрома, требует оценки активности лизосомальной кислой липазы (lysosomal acid lipase, LAL) для исключения болезни накопления эфиров холестерина/болезни Вольмана или обследования пациента на предмет болезни Вильсона. Более редкой причиной может быть носительство рецессивных мутаций POLG, DGUOK или MPV17, характерных для митохондриальных заболеваний.

Принципиальным вопросом в тактике ведения пациентов с НА ЖБП является выявление продвинутой стадии заболевания - выраженного фиброза/цирроза печени. С этой целью в настоящее время предложены 2 расчетных показателя:

Диагноз НАЖБП считается сомнительным в случае мелкокапельного стеатоза, преобладания портального воспаления и/или фиброза над лобулярным, признаков поражения желчных протоков, веноокклюзионной болезни (синдром обструкции синусоидов). Таким образом, специфичных морфологиче ских признаков НАЖБП/НАСГ нет, однако, характерными находками, позволяющими заподозрить алкогольную этиологию стеатоза, являются следующие:

Тест ФиброМакс включает 5 не коррелирующих между собой биохимических показателей: а-2-макроглобулин, гаптоглобин, аполипо-протеин А1, γ-глутамилтранспептидазу (ГГТ) и общий билирубин, которые позволяют оценивать выраженность фиброза с помощью дискриминант ной функции. С его помощью можно дифферен цировать фиброз (Fl—F3) от цирроза печени (F4)(1B).

Тест ФиброМетр: включает 5 показателей биохимического и клинического анализов крови — альфа-2-макроглобулин, ГГТ, мочевину, про тромбиновый индекс (%), тромбоциты, позволяю щие оценивать выраженность фиброза с помощью дискриминантной функции. ФиброМетр позволяет дифференцировать уме ренный фиброз (Fl—F2) от выраженного фиброза (F3) и от цирроза печени (F4) (41) (2A).

Эластометрия проводится на аппарате « FibroScan» и позволяет судить об изменении эластических свойств печени на основании отражен ных вибрационных импульсов и их последующего компьютерного анализа. Применение эластоме трии в озможно на всех стадиях фиброза (F0—F4). К преимуществам метода относятся:

— неинвазивность;

— воспроизводимость;

— больший, чем при биопсии (в 100—200 раз), оцениваемый объем ткани печени;

— быстрота и удобство применения (обследование занимает в среднем 5 мин);

— немедленный ответ;

— оценка эффективности терапии;

— возможность обследования детей.

Интерпретация результатов эластометрии затруднена в случаях:

— избыточной массы тела (ИМТ>35 кг/м²);

— выраженного стеатоза печени;

— значительной активности АЛТ и АСТ выше верхней границы нормы в 3 и более раз.

Критерии успешного результата исследования:

— интерквартильный коэффициент (IQR) не более 30% показателя эластичности;

— не менее 10 достоверных измерений в одной точке исследования;

— не менее 60% успешных измерений (32-34) (1B).

Диагностика инсулинорезистентности в ряде случаев проводится для подтверждения того, что имеющиеся отклонения обмена веществ наблюдаются в рамках МС и может применяться для контроля эффективности лечения МС. На практике можно пользоваться следующими показателями:

В процессе диагностики НАЖБП следует обязательно исключить другие причины поражения печени:

*до 70% пациентов, злоупотребляющих алкогольными напитками, имеют нормальная активность ГГТ (43); ** редко используется в клинической практике

Лечение пациентов в большинстве случаев проводится амбулаторно. Госпитализация больных целесообразна при необходимости проведения дополнительного обследования (например, биопсия печени) и в случае декомпенсации функции печени, как правило, на стадии цирроза.

Правильное питание, достаточная физическая активность и нормализация массы тела - основа лечения инсулинорезистентности и НАЖБП.

Диета. Употребление продуктов с высоким содержанием фруктозы (газированные напитки, консервы, так называемая «Американская диета», или fastfood) является одним из важны факторов риска развития НАЖБП/НАСГ. В небольших исследованиях, оценивавших эффективность диеты в лечении НАЖБП, было продемонстрировано снижение степени стеато за, в небольшой мере – воспаления, но практически никогда – степени фиброза печени, что, возможно, связано с относительно короткими сроками наблюдения (22).

При наличии избыточной массы тела необходимо добиваться ее плавного снижения первоначально - на 10% и не более чем на 0,5 – 1,0 кг в неделю. Быстрое похудание может привести к прогрессированию стеатогепатита и другим нежелательным явлениям, в то же время, снижение веса на 10% является облигатным условием для клинического значимого уменьшения и регресса некровоспалительных изменений в печени. Результаты мета-анализа свидетельствуют о корреляции уменьшения веса с уменьшением стеатоза и/или уровня сывороточных трансаминаз. Снижение веса на 4% - 14% ассоциированосо статистически значимым уменьшением содержа ния триглицеридов в гепатоцитах (35% - 81%), в 5 исследованиях показан гистологический эффект в виде уменьшения выраженности воспаления, в 2 -х из них этот эффект статистически достоверен; в одном исследовании показано статистически значимое уменьшение фиброза (49, 50).

Пациентам с НАЖБП подходит средиземноморский стиль питания, подразумевающий обилие фруктов (с учетом калорийности), овощей, рыбы, мононенасыщенных жирных кислот, ограничение потребления жирного «красного» мяса. Рекомендуется включение в рацион питания продуктов, содержащих повышенное количество мононенасыщенных и ω-3-полиненасыщенных жирных кислот, растительной клетчатки и продуктов, имеющих низкий гликемический индекс. Ограничивается потребление сладких напитков и простых углеводов (37).

Физическая активность. Показаны умеренные аэробные нагрузки, например, ходьба в среднем темпе не менее 20 минут не реже 5 раз в неделю, плавание, езда на велосипеде. От бега следует воздержаться, пока не достигнуты нормальные показатели ИМТ. Физические у пражнения, в частности плавание (5 часов в неделю), помогают избежать негативного влияния диеты с высоким содержанием фруктозы при невозможности придерживаться режима здорового питания. Выполнение регулярных адекватных физических упражнений приводит к улучшению гистологической картины в печени при НАСГ даже без клинически значимого снижения веса, а также способствует уменьшению сывороточного уровня холестерина (24, 51).

Хирургическое лечение. При неэффективности консервативных методов лечения ожирения следует обсудить показания к бариатрическим хирургическим вмешательствам (например, резекция желудка с формирование манастомоза по Ру). Улучшение биохимической и гистологической картины происходит у 89-100% пациентов в течение 2 лет после оперативного лечения (24). Хирургическое лечение может проводиться при морбидном ожирении и неэффективности ранее проводимых консервативных мероприятий у лиц в возрасте 18-60 лет:

В таблице 4 приведены варианты хирургического пособия для лечения ожирения:

Медикаментозные средства для лечения ожирения могут применяться лишь как дополнение к мероприятиям по соблюдению здорового образа жизни, при недостаточной эффективности последних (37). Медикаментозная терапия НАЖБП преследует две цели: повышение чувствительности тканей к инсулину и уменьшение степени повреждения печени. Для лечения НАЖБП предлагаются следующие лекарственные препараты.

Данные лекарственные средства являются препаратами первой линии для лечения гипертриглицеридемии у пациентов с НАСГ однако, считать их препаратами выбора для терапии НАЖБП/НАСГ до получения данных рандомизировнаных клинических исследований преждевременно (53,54).

Статины рекомендуется назначать с целью коррекции дислипидемии у пациентов с НАЖБП/НАСГ, однако, данные клинических исследований о влиянии статинов на НАЖБП per se в настоящее время еще не получены. Наиболее хорошо изучена эффективность и безопасность симвастатин а и аторвастатина в дозе 20 -40 мг на ночь, а также правастатина, ловастатина, розувастатина. Пациентам с компенсированной функцией печени терапия статинами не противопоказана. Согласно последним данным, статины редко вызывают поражение печени, в связи с че м, контроль активности трансаминаз с целью мониторинга гепатотоксичности не показан. На стадии декомпенсированного цирроза печени статины не назначаются (36, 55).

С целью коррекции повышенного уровня триглицеридов (ТГ) крови используются фибраты, - единственным безопасным представителем которых в настоящий момент является фенофибрат. Действие фенофибрата основано на активации PPARα (альфа)-рецепторы, активируемые пролифератором пероксисом), что запускает целый каскад реакций: активацию лип опротеинлипазы (липолиз), а так же увеличение синтеза аполипопротеинов А I и AII – что влечет за собой выраженной снижение уровня ТГ и повышение уровня липопротеинов высокой плотности (ЛПВП). Фенофибрат может быть использован как в монотерапии, так и в доп олнение к статинам. Интересно, что фенофибрат увеличивает чувствительность тканей к инсулину, тем самым ограничивая накопление липидов в печени и мышцах. Эффективность фенофибрата у пациентов с НАЖБП в настоящий момент показана в нескольких небольших клинических исследованиях, однако, еще требуется дополнительно оценить его роль в исследованиях с оценкой гистологических параметров (59).

Витамин Е в дозе 800 мг/сут улучшает гистологическую картину у пациентов с морфологически доказанным НАСГ без сопутствующего сахарного диабета и, таким образом, может быть включен в комплексную терапию только данной группы пациентов, а также у детей с НАСГ. В отсутствии отдаленных результатов исследований применение витамина Е у пациентов с СД, с криптогенным циррозом печени, ЦП в исходе НАСГ или без морфологической верификации диагноза НАСГ не рекомендуется. Более того, получены достоверные дынные о проканцерогенном потенциале витамина Е в высоких дозах (800 мг/сут и более), в частности, в отношении рака предстательной железы. Оптимальной дозой считаются 400 мг в сутки однократно (60, 61).

Метформин относится к группе гипогликемизирующих средств - бигуанидов. Он не оказывает воздействия на секрецию инсулина, однако, обладает целым рядом экстрапанкреатических эффектов, посредством которых снижает повышенные концентрации глюкозы в крови. Метформин улучшает тканевую чувствительность к инсулину и, таким образом, увеличивает захват глюкозы клетками печени и мышц, а также приводит к перераспределению висцерального жира, что соответствует его благоприятному воздействию на чувствительность к инсулину и клинические исходы (14, 35, 62). Спектр поло жительных эффектов метформина включает также снижение массы тела (за счет центрального аноректического действия), стимуляцию β -окисления жирных кислот, снижение концентрации триглицеридов, общего холестерина и ХС -ЛПНП в сыворотке крови.

Отдаленные результаты терапии метформином при НАСГ оказались неудовлетворительными в отношении воспалительных и фибротических изменений в печени, и в настоящее время применение метформина не входит в рекомендации по лечению НАЖБП за исключением случаев НАСГ у детей, когда в озможно применение метформина в дозе 500 мг 2 раза в сутки (63).

Тиазолидиндионы (глитазоны) - лиганды к PPAR, обладающие способностью удерживать жир в пределах жировой ткан и. Эти препараты могут усиливать липогенез в жировой ткан и, что приводит к уменьшению свободных жирных кислот в сыворотке.

Следует помнить, что глитазоны обладают способностью увеличивать количество подкожного жира и соответственно массу тела. Все перечисленные свойства вносят свой вклад в повышение чувствительно сти к инсулину в печени, уменьшению печеночного жира и подавлению продукции глюкозы печенью с последующим снижением ее концентрации в сыворотке. Также глитазоны уменьшают концентрацию циркулирующих в крови маркеров кардиоваскулярного риска и воспаления в с осудистой стенке (ингибитора активатора плазминогена 1 типа, С-реактивного протеина, матриксной металлопротеиназы 9) (53).

Результаты мультицентрового рандомизированного плацебо контролируемого двойного слепого исследования PIVENS, в котором изучалась эффе ктивность применения пиоглитазона и витамина Е в сравнении с плацебо позволяют включить в клинические рекомендации терапию пиоглитазоном у пациентов с гистологически подтвержденным НАСГ без сопутствующего диабета. При приеме пиоглитазона было отмечено достоверное снижение уровня активности сывороточных трансаминаз АСТ и АЛТ (p<0.001), уменьшение выраженности стеатоза печени (p<0.001 для пиоглитазона) и воспаления (p=0.012), однако прием пиоглитазона не влиял на степень фиброза (p=0.12 ).

Активность АЛТ и АСТ снижалась в течение первых 24 недель от начала лечения, во время приема препарат а оставался стабильным (нормальным), а через 6 месяцев после прекращения терапии возвращался к исходным значениям (61).

Таким образом, пиоглитазон в дозе 30 мг/сут по-прежнему обсуждается в качестве возможного препарата для лечения морфологически доказанного НАСГ, однако, долгосрочные данные об их эффективности пиаглитазона не демонстрируют преимуществ терапии данным препаратом по сравнению с изменением диеты и регулярными физическими упражнениями. Прием росиглитазона (дериват тиозолидиндиона), как показал мета -анализ, проведенный в 2010 г, повышает риск инфаркта миокарда у пациентов с метаболическим синдромом . В связи с отсутствием отдаленных результатов о безопасности и эффек тивности пиоглитазон может быть использован при лечении НАСГ, однако, применение его в качестве препарат а первой лини в настоящее время не рекомендуется (63).

В настоящее время изучаются свойства нового потенциально высокоэффективного препарата GFT505 - двойного агониста рецепторов PPAR α и δ.

Урсодезоксихолевая кислота (УДХК) обладает целым спектром плейотропных эффектов, определяющих ее эффективность в терапии НАЖБП : цитопротективный в отношении гепатоцитов, антиоксидантн ый и антифибротический. Кроме того, УДХК обладает модулирующим эффектом на процесс апоптоза: уменьшает его, если он выражен чрезмерно и играет роль патогенетического механизма повреждения печени и, напротив, стимулирует сниженный апоптоз в определенных ситуаци ях. С этим свойством УДХК тесно связано ее антика нцерогенное действие, которое дополняется уменьшением агрессивного воздействия токсичных желчных кислот на клетки печени и других отделов ЖКТ.

В ряде исследований показана эффективность УДХК в нормализации функциональных проб печени при НАЖБП на стадии стеатогепатита. В 2009 г. Ratziu и соавт.(64) были представлены результаты рандомизированного двойного слепого исследования эффективности УДХК в лечении 126 пациентов с гистологически доказанным неалкогольным стеатогепатитом. Пациенты были разделены на две группы, одна из которых получала урсодезоксихолевую кислоту в дозе 30 мг/кг массы тела в день, вторая– плацебо. Курс лечения составил 12 месяцев. В результате исследования оказалось, что у пациентов в группе лечения достоверно снизил ась активность АЛТ, АСТ и ГГТ в сравнении с плацебо (р<0,005), также отмечалось уменьшение степени выраженности фиброза с использованием методики «Фибротест». Аналогичные результаты с достоверностью p=0,001 получены в исследовании 2015 г. на пациентах с НАСГ, но с использованием меньшей дозы УДХК - 15 мг/кг в сут в течение 6 месяцев (65). В 2015 г опубликованы данные рандомизированного контролируемого исследования. M. Mueller и соавт.(66), в котором изучались эффекты УДХК на взаимодействие между метаболизмом липидов в печени и висцеральной белой жировой ткани у пациентов с морбидным ожирением. Назначение УДХК увеличивало утилизацию печеночного холестерина, противодействовало эффектам липотоксичности, приводило к достоверному снижению уровней АСТ, ГГТ, общего холестерина, ЛПНП, ТГ, токсичных жирных кислот в ткани печени и белой жировой ткани.

По данным мета-анализа, выполненного Xiang и соавт. (67) назначение УДХК приводило к уменьшению стеатоза и печени. В последние годы было показано влияние УДХК на инсулинорезистентность - один из ведущих механизмов патогенеза метаболического синдрома и НАЖБП. По видимому, это свойство УДХК связано с ее активирующим действием на рецептор клеточной поверхности для желчных кислот TGR5, который стимулирует выработку инкретинов (пептидных гормонов, секретиру емых Л-клетками кишечника в ответ на прием пищи ), а также на фарнезоид Х-ассоциированный рецептор. Желчные кислоты, включая УДХК, как недавно было показано, выступают в качестве сигнальных молекул с системными эндокринными функциями. Они активируют протеинкиназные пути, представляют собой лиганды для TGR5 и таким образом регулируют собственную энтеро гепатическую циркуляцию, а также гомеостаз глюкозы, триглицеридов и энергии.

В нескольких исследованиях было показано влияние УДХК на уменьшение инсулинорезистентности, кроме того УДХК снижает восприимчивость гепатоцитов к воспалительным агентам, нормализует спектр липидов, что делает рациональным ее применение у пациентов с НАЖБП (68).

Достоверное снижение инсулинорезистентности (p<0,001), нормализация липидного профиля с повышением уровня ЛПВП (p=0,037) и снижением толщины комплекса интима-медиа коронарных артерий у пациентов с НАЖБП (p<0,001), а также достоверное снижение уровня АЛТ и АСТ (p<0,001) на фоне терапии УДХК были также показаны в исследовании O. Coskun и Ratziu V. с соавторами (69). Таким образом, УДХК у пациентов с НАЖБП приводит к уменьшению стеатоза, эффектов липотоксичности, и, по ряду данных, фиброза печени; оказывает метаболический эффект, способствуя нормализации липидного спектра, уменьшает инсулинорезистентность и приводит к уменьшению толщины интимы-медии (70).

Комбинация УДХК и витамина E приводит к снижению сывороточных трансаминаз, улучшению гистологических показателей в печени, уменьшает гепатоцеллюлярный апоптоз, восстанавливает циркулирующий уровень адипонектина, что помимо цитопротективного оказывает метаболический эффект и делает использование данной комбинации рациональным (71).

В российском мультицентровом исследовании РАКУРС «Изучение влияния урсодезоксихолевой кислоты на эффективность и безопасность терапии с татинами у больных с заболеваниями печени, желчного пузыря и/или желчевыводящих путей с использованием препарата Урсосан» было показано, что применение УДХК со статинами приводит к более существенному снижению показателей общего холестерина (ОХ) и холестерина ЛПНП (ХС -ЛПНП), чем монотерапия статинами (72,73). Вторичный анализ исследования РАКУРС показал, что достоверное снижение этих показателей происходит как у пациентов с НАЖБП на стадии стеатоза, так и на стадии стеатогепатита. (74)

Исследование РАКУРС, также, продемонстрировало, что комбинированный прием УДХК в дозе 15 мг/кг в сут и статинов приводит к статистически значимому снижению активности АЛТ, АСТ, ЩФ и ГГТ у пациентов, нуждающихся в терапии статинами и имеющими исходно нарушенные функциональные печеночные тесты (р<0,005).

Вторичный анализ данного исследования показал, что в группе пациентов с НАСГ комбинированная терапия УДХК в дозе 15 мг/кг в сут и статинами приводила к достоверному снижению активности печеночных ферментов, в частности, АЛТ. (72,73,74).

В методических рекомендациях МЗ РФ «Диспансерное наблюдение больных хроническими неинфекционными заболеваниями и пациентов с высоким риском их развития» под редакцией Бойцова С.А., Чучалина А.Г. (75) предложена следующая схема совместного назначения УДХК и статинов у пациентов с высоким риском ССО, дислипидемией и сопутствующей патологией печени: «Если у пациента уровень трансаминаз более чем в 3 раза превышает верхнюю границу нормы, то рекомендуется начинать лечение с назначения урсодезоксихолевой кислоты (УДХК) в рекомендуемой дозировке (15 мг/кг массы тела) в течение 3-х месяцев. После снижения уровня трансаминаз рекомендуется присоединить к терапии статины. Доза статинов может быть меньше рекомен дуемой. Совместное назначение статинов и УДХК позволяет добиться нормализации показателей липидного спектра без повышения уровня трансаминаз. Если же уровень трансаминаз не превышает трех норм, то пациентам с патологией печени (в том числе неалкогольной жировой болезнью печени и неалкогольным стеатогепатитом) с высоким уровнем общего ХС и ХС ЛНП можно сразу назначить комбинированную терапию: статин+УДХК 15 мг/кг массы тела курсом от 3 до 6 месяцев или до нормализации уровня трансаминаз.

Таким образом, в приведенных выше исследованиях было показано, что применение УДХК у пациентов с НАЖБП позволяет снизить уровень АЛТ, АСТ, ГГТ, уменьшить выраженность стеатоза и, по некоторым данным, фиброза печени, а также позитивно повлиять на метаболические показате ли, определяющие риск развития сердечно - сосудистых осложнений у пациен тов с НАЖБП. Тяжелых побочных эффектов УДХК у пациентов с НАЖБП отмечено не было, препарат имеет широкий терапевтический диапазон по дозе применения и отличается хорошей переносимостью (67).

Эссенциальные фосфолипиды обладают антиоксидантным, противовоспалительным действием и способны восстанавливать целостность клеточных мембран. По некоторым данным, их применение при НАЖБП уменьшает выраженность стеатоза печени (по данным УЗИ) и снижает уровень активности сывороточных трансаминаз. В зависимости от соотношения количеств линолевой и линоленов ой кислот у препаратов эссенциальных фосфолипидов могут отмечаться дополнительные свойства (например, гиполипидемические). Подтверждение долгосрочного благоприятного эффекта пероральной лекарственной формы эссенциальных фосфолипидов в лече нии стеатоза печени было получено в пяти рандомизированных исследованиях с использованием объективной оценки исхода, где были получены положительные результаты (76-80).

В рандомизированном плацебо-контролируемом двойном слепом 6-месячном исследовании (76), проведенном у пациентов с жировой инфильтрацией печени в сочетании с сахарным диабетом 2 типа, показано улучшение гистологической картины печени в 46,7% случаев в группе пациентов, получающих эссенциальные фосфолипиды в дозе 1800мг в сутки (по 2 капсулы 3 раза в день).

Рандомизированное проспективное слепое клиническое исследование (77), проведенное в России у пациентов с сахарным диабетом и НАСГ, включающее 215 пациентов с сахарным диабетом 2 типа с неосложненным течением, контролируемым диетой и приемом метформина. Отмечено достоверное снижение активности АЛТ, АСТ, ГГТ и значительное улучшение эхо - структуры печени после 6 месяцев терапии эссенциальными фосфолипидами. В группе длительного исследования (период наблюдения 7 лет) показано замедление процессов фиброгенеза на основании оценки гистологической картины печени и показателей неинвазивного теста фибромакс.

Изучение эффективности эссенциальных фосфолипидов в 3-х репрезентативных группах пациентов с НАЖБП: первичная НАЖБП, НАЖБП и сахарный диабет 2 типа на фоне базовой терапии метформином и пиоглитазоном, НАЖБП и смешанная гиперлипидемия, получающих аторвастатин и эзетимиб, показало снижение активности трансаминаз, улучшение эхоструктуры печени по данным УЗИ и эластографии вне зависимости от степени НАЖБП и наличия фонового заболевания (p≤0.001). Все пациенты получали эссенциальные фосфоли пиды 1800 мг/день в течение 24 недель, затем 900 мг в течение следующих 24 недель, стандартизированную диету и дозированные физические нагрузки.

Рецидив через 6 месяцев после отмены лечения был зафиксирован у 35,9 % пациентов первичной НАЖБП и у 27.1% пациентов с НАЖБП и сахарным диабетом 2 типа или смешанной гиперлипидемией. (78)

При сочетании НАЖБП и сахарного диабета 2 типа одновременное назначение эссенциальных фосфолипидов и метформина способствует нормализации аминотрансфераз и уменьшению гипертриглицеридемии и уровня ЛПНП (79, 80). Применение эссенциальных фосфолипидов у беременных с наличием НАЖБП снижает активность АЛТ и АСТ, уменьшает выраженность метаболической плацентарной недостаточности и степень гестоза (81, 82).

Первое в России наблюдательное широкомасштабное многоцентровое исследование оценки практики назначения Эссенциале Форте Н LIDER, выполненное в соответствии с современными международными стандартами, показало высокую удовлетворенность клинической эффективностью терапии и хороший профиль безопасности препарата при использовании в рекомендованных дозах (1800 мг в сутки) и режиме (по 2 капсулы 3 раза в день) до 12 недель длительности приема в условиях реальной практики (82).

Препараты растительного происхождения. Есть некоторые дан ные о возможной эффективности в лечении НАЖБП препаратов на основе расторопши. Основным действующим началом экстракта расторопши является силимарин, наиболее активным компонентом которого, в свою очередь служит силибинин. Механизм действия силимарина изучен недостаточно. Имеются определенные данные о противовоспалительных и антифибротических свойствах силибинина, что актуально в лечении неалкогольного стеатогепатита у пациентов с ожирением. В одном небольшом плацебо-контролируемом исследовании пациенты с НАСГ получали Легалон, и в этой группе было отмечено снижение сывороточных трансаминаз, однако, убедительных данных о долгосрочном положительном влиянии силибилина на течение НАСГ не получено (84,85,86).

Метадоксин. Метадоксин представляет собой синтетический препарат, который в настоящее время лицензирован для применения у пациентов с алкогольной болезнью печени в Италии, Португалии, Корее и других странах; его эффективность подтверждена рядом опубликованных клинических исследований. В экспериментах доказано, что данное соединение повышает активность ферментов, участвующих в метаболизме этанола, восстанавливает соотношение насыщенных и ненасыщенных свободных жирных кислот в плазме, уменьшает повреждающее действие свободных ради калов, способствует поддержанию нормального уровня АТФ и глутатиона в клетке, способствует восстановлению редокс -потенциала клеток. Кроме того, метадоксин способствует уменьшению накопления триглицеридов и жирных кислот в клетках печени, таким образом, оказывая влияние на процессы некроза и апоптоза гепатоцитов, а также снижает индукцию синтеза ФНО -альфа. Принимая во внимание накопленные данные о патогенезе НАСГ, роли оксидативного стресса в развитии заболевания и свойствах метадоксина, предполагается, что данный препарат может быть эффективен в лечении НАЖБП, требуются дальнейшие клинические исследования. Убедительных данных о клинически значимом положительном влиянии метадоксила на биохимическую и гистологическую картину при НАСГ не получено (87).

S-аденозил-L-метионин. S-аденозил-L-метионин (адеметионин), образуется из метионина в процессе АТФ-зависимой реакции, катализируемой метионин - аденозилтрансферазой и участвует в трех основных биохимических процессах в организме: трансметилирования, транссульфуриров ании и трансаминировании. В реакциях трансметилирования, 85% которых протекают именно в печени [<88>], адеметионин донирует метильную группу для синтеза фосфолипидов клеточных мембран, нейротрансмиттеров, нуклеиновых кислот и белков. Что наиболее важно, реакции метилирования необходимы для образования фосфотидилхолина (ФХ) из фосфотидилэтаноламинов (ФЭА) [<88>].

В эксперименте показано, недостаток S-аденозил-L-метионина приводит к нарушению синтез а ФХ и сборки ЛПОНП, которые ответственны за элиминацию триглицеридов и жирных кислот из гепатоцита, что сопровождалось развитием и прогрессированием стеатогепатита [<89>]. Таким образом, нарушения баланса ФХ/ФЭА являются одним из ключевых механизмов формирования и прогрессирования НАЖБП и обосновывает патогенетическое применение адеметионина у данной категории пациентов [89].Тем не менее, у бедительных данных о клинически значимом долгосрочном положительном влиянии S -аденозил-L-метионина на биохимическую и гистологи ческую картину при НАСГ в настоящее время не получено. В ближайшее время ожидаются результаты только что завершенного клинического исследования эффектов адеметионина у пациентов с НАЖБП (исследование EXPO), зарегистрированного в международной базе клинических исследований под номером NCT01754714 (90-93).

Препараты адеметионина обычно применяется в дозе 800 – 1600 мг /сутки (таблетирование формы), или 400 – 800 мг/сутки (форма для внутримышечного или внутривенного введения). Для лечения госпитальных пациенто в рекомендуется использование ступенчатой терапии: внутривенное введение препарата в стандартных дозах продолжительностью до 2 недель, с последующим переходом на пероральную терапию на амбулаторном этапе. В настоящий момент данные об адекватной продолжительности терапии при НАСГ на сегодняшний день отсутствуют. Пациентам пожилого возраста, ввиду возможного снижения функции почек, дозы адеметионина следует подбирать, начиная с нижних пределов диапазона доз. Учитывая тонизирующий эффект адеметионина, его не следует принимать перед сном.

Побочных эффектов на фоне приема данного препарата, как правило, не отмечается. Возможно развитие бессонницы, нарушений настроения и раздражительности при приеме больших доз (более 1600 мг/сут) адеметионина, в связи с чем, рекомендуется проводить индивидуальный подбор максимальной дозы и принимать последнюю доз у препарата не позднее 18 ч. (93)

Противовоспалительное действие глицирризиновой кислоты обусловлено ингибированием гистаминовых серотониновых, брадикининовых и других воспалительных реакций, а также уменьшением сосудистой проницаемости, антипролиферативным и антикининовым эффектами. Предположительный механизм противовоспалительного действия - ингибирование протеинкиназы С, блокиру ющей рецепторы лейкоцитов CD4+, что приводит к уменьшению воспалительного процесса. Противовоспалительное действие также связывают с ее псевдокортикоидным эффектом: глицирризиновая кислота ингибирует 11β -оксистероиддегидрогеназу (катализирующую переход кортизола в кортизон), что приводит к увеличению кортизола в крови и уменьшению иммуносупрессорного действия кортизона.

Антиоксидантную активность глицирризина связывают с блокированием усиленного перекисного окисления липидов через фосфорилирование 5 -липоксигеназы. Кроме того, глицирризиновая кислота способна связываться с прооксидантом простагландином Е 2 и инактивировать ферменты, инициирующие перекисное окисление липидов.

Таким образом, гистологические и биохимические исследования показали, что ведение глицирризиновой кислоты восстанавливает функциональную активность клеток печени, нормализует ферментный спектр крови у больных острыми и хроническими гепатитами различной этиологии. Глицирризиновая кислота дополняет гепатопротекторное действие фосфолипидов (94), обладая высокой биологической активностью. Убедительных данных о клинически значимом долгосрочном положительном влиянии глицирризиновой кислоты на биохимическую и гистологическую картину при НАСГ в настоящее время не получено (95).

НАЖБП представляет собой весьма гетерогенную группу заболеваний, значительно различающихся по совокупности этиопатогенетических факторов, скорости прогрессирования и прогнозу. В то время как у большинства пациентов стеатоз так и остается стеатозом в течение всей жизни, у некоторых из них болезнь характеризуется неуклонно прогрессирующим течением с развитием цирроза, а в ряде случаев – гепатоцеллюлярной карциномы. Гетерогенность НАЖБП обусловливает отсутствие единого общепринятого стандарта лечения таких больных. Безусловно, всем пациентам с избыточной массой тела необходимо рекомендовать ее снижение путем соблюдения низкокалорийной диеты и регулярных физических нагрузок, причем эффект последних представляется более значимым. Назначение средств, повышающих чувствительность тканей к инсулину, обосновано с патогенетической точки зрения, однако не всегда оказывает выраженное и стойкое действие. Другой важный механизм развития воспаления на фоне стеатоза, то есть перехода НАЖБП в стадию НАСГ – оксидативный стресс, ведущий к повреждению мембран и избыточной продукции провоспалительных и профиброгенных цитокинов. Следовательно, назначение препаратов с мембраностабилизирующим и антиоксидантным действием также выглядит логичным у пациентов с НАСГ. Для подтверждения теоретического обоснования применения указанных лекарственных средств и выбора их оптимальной комбинации требуются развернутые мультицентровые исследования с обязательной динамической оценкой гистологической картины печени на фоне терапии.