Клинические рекомендации Российского общества по изучению печени по ведению взрослых пациентов с алкогольной болезнью печени

Алкоголь — это психоактивная субстанция, способная вызывать зависимость.

В России употребление алкоголя с вредными последствиями (в соответствии с МКБ‑10) представляет собой медицинскую, экономическую и социальную проблему. Число больных алкоголизмом и алкогольными психозами, зарегистрированных наркологической службой в 2012 г., составило 1922 836 человек, или 1344,1 на 100 тыс. населения (~1,3% от общей численности населения), 435617 пациентов обратились за наркологической помощью в связи с употреблением алкоголя с вредными последствиями. Таким образом, суммарное число больных с алкогольными расстройствами в 2012 г. составило 2 358 453. Общий показатель распространенности алкогольных расстройств остается высоким и составляет 1648,6 на 100 тыс. населения — 1,6% населения страны [14].

А.Ю. Егоров и соавт. [15] провели скрининг алкогольной зависимости у пациентов, поступавших в течение нескольких дней в НИИ скорой помощи им. И.И. Джанелидзе в Санкт-Петербурге. Согласно полученным данным, алкогольная зависимость выявлена у 16,7% от всех поступивших в этот период больных, употребление алкоголя с пагубными последствиями — у 3,5%. При этом лишь 3,2% этих больных состояли на наркологическом учете, т.е. в поле зрения наркологов попадал лишь каждый шестой–седьмой больной, нуждающийся в специализированной наркологической помощи. Столь тревожная ситуация послужила поводом для выработки государственной концепции по снижению вреда, наносимого населению вследствие злоупотребления алкоголем [16].

Анализ популяционного исследования, выполненного в г. Москве в 2012 г., в которое были включены 5000 участников, показал, что зло употребляют алкоголем 12,5% из обследованных лиц, а зависимость наблюдается у 5% согласно ответам на вопросы валидизированных опросников CAGE и AUDIT (описание вопросников см. далее). Употребление алкогольных напитков в дозе, наносящей вред здоровью (более 2 баллов в опроснике CAGE, более 16 баллов в опроснике AUDIT; p=0,04), — независимый фактор риска повреждения печени [12].

Одна из причин высокой смертности при вредных последствиях алкоголизации населения — характерный для России стиль употребления преимущественно крепких алкогольных напитков в отличие от большинства европейских средиземноморских стран, где пьют преимущественно вино.

В России неоднократно проводили популяционные исследования с целью изучения особенностей употребления алкогольных напитков. Последняя публикация (2014 г.) основана на результатах анонимного анкетирования выборки населения г. Ярославля в количестве 1000 человек. В исследовании изучали отношение населения к проблемам потребления алкоголя, частотно-количественные характеристики употребления различных видов алкогольных напитков, наличие у опрашиваемых типичных проблем, связанных с употреблением алкоголя, а также определяли половые и возрастные различия, выявляли группы риска. Наибольшая часть опрошенных были в трудоспособном возрасте, проживали в семье, имели детей, были заняты активной трудовой деятельностью и имели доход на семью от 20000 до 50000 рублеи в месяц. При этом среди мужчин доля предпочитавших крепкие напитки составила 83%, пиво — 64%, в то время как 72% женщин предпочитали сухое вино и 44% — крепкие напитки. Каждый четвертый мужчина (23%) и каждая двенадцатая женщина (8,1%) употребляли алкоголь не реже 2–3 раз в неделю. При этом около 40% мужчин выпивали за один раз 7 стандартных доз (определение стандартной дозы см. далее) крепкого алкоголя и более (210 г и более) [17].

Время приема пищи также оказывает влияние на последствия употребления алкоголя. Так, при употреблении алкоголя во время еды риск развития хронических заболеваний меньше, чем при употреблении его в отдельное от приема пищи время. Опубликованные в 2016 г. результаты мета-анализа с включением пяти когортных исследований и четырех исследований случай– контроль (1990 случаев и 432133 участника), свидетельствуют, что при употреблении не менее двух чашек кофе в день снижается риск развития ЦП, в том числе алкогольного [18].

Количество принимаемого алкоголя и стиль его употребления необходимо систематизированно изучать в клинической практике врача любого профиля, в частности у пациентов с заболеваниями печени. В международном сообществе принято выражать количество алкоголя в граммах, рассчитывая его по количеству принятых индивидуумом стандартных доз — СД («standart drink» в англоязычной литературе).

Одна СД = 10 г этанола, что соответствует 30 мл крепких напитков (водка, коньяк и т.п.), 250 мл 5% пива, 100 мл 12% вина.

Для удобства восприятия и экономии времени врача на рис. 1 показано соответствие объема и крепости применяемых в быту алкогольных напитков количеству содержащихся в них СД алкоголя.

Количество СД алкоголя в напитке можно рассчитать следующим образом:

Количество СД алкоголя = Объем (мл) × ABV (%) × 8/10000,

где ABV(%) = Alcohol by volume (%), что означает процент алкоголя в напитке.

Гепатотоксичные дозы алкоголя: для мужчин 40–80 г/сут в пересчете на чистый этанол, что составляет 100–200 мл водки (крепость 40 об%), 400–800 мл сухого вина (крепость 10%), 800– 1600 мл пива (крепость 5 об%); для женщин более 20 г этанола в сутки.

Сбор алкогольного анамнеза (скрининг) должен быть стандартизован. Для этого существуют валидизированные опросники, «золотым стандартом» среди которых остается вопросник AUDIT (Alcohol Use Disorders Inventory Test), разработанный ВОЗ в 1982 г., который демонстрирует высокую чувствительность и специфичность в разных странах. Вопросник AUDIT включает 10 вопросов, которые можно условно разделить на секции: вопросы № 1–3 дают возможность получить от пациента информацию о количестве принимаемого алкоголя, вопросы № 4–6 направлены на выявление зависимости, вопросы № 7–10 позволяют получить информацию о проблемах, которые ассоциированы с приемом алкоголя (табл. 1). Каждый пункт оценивают путем выбора варианта ответа пациентом с последующим подсчетом баллов. В зависимости от количества набранных баллов производят интерпретацию теста.

Английская версия вопросника CAGE дает возможность понять происхождение аббревиатуры: 1. Have you ever felt you needed to Cut down on your drinking? 2. Have people Annoyed you by criticizing your drinking? 3.Have you ever felt Guilty about drinking? 4. Have you ever felt you needed a drink first thing in the morning (Eye-opener) to steady your nerves or to get rid of a hangover?

Патологические состояния, ассоциированные с алкоголем, разделяют на две основные категории: расстройства употребления алкоголя и расстройства, вызванные употреблением алкоголя.

Расстройства употребления алкоголя включают злоупотребление алкоголем (или чрезмерное употребление алкоголя) и алкогольную зависимость, или алкоголизм. Диагностика алкогольной зависимости основывается на формализованных критериях МКБ‑10, универсальных для любых психоактивных веществ.

Для констатации зависимости от алкоголя требуется наличие трех и более признаков из приведенного ниже перечня, наблюдавшихся в одно и то же время в течение последнего года:

В классификации DSM‑5, используемой в США и некоторых других странах, впервые в истории создания диагностических классификаторов устранено разграничение чрезмерного употребления алкоголя и алкогольной зависимости, что облегчает оказание помощи пациентам, испытывающим трудности с алкоголем, врачами любых специальностей, в том числе гастроэнтерологами.

Расстройства, вызванные употреблением алкоголя, — это его неблагоприятные медицинские последствия: алкогольное поражение внутренних органов (включая АБП) и алкогольное поражение нервной системы (в том числе алкогольная полинейропатия), а также психические расстройства (например, алкогольные психозы).

Расстройства употребления алкоголя, в первую очередь алкогольная зависимость, входят в компетенцию психиатров и наркологов, расстройства, вызванные употреблением алкоголя, — предмет деятельности интернистов и неврологов, а также врачей других специальностей в зависимости от характера пагубных последствий пьянства.

Терапевтическую помощь пациентам с алкогольными расстройствами обычно оказывают в два этапа: первый — лечение синдрома отмены алкоголя и предупреждение либо лечение его осложнений — алкогольной эпилепсии и алкогольного делирия; второй — противорецидивная и поддерживающая терапия.

«Золотой стандарт» в лечении синдрома отмены алкоголя — бензодиазепины, из которых препаратами первой линии служат диазепам и хлордиазепоксид. Альтернативой бензодиазепинам в лечении синдрома отмены алкоголя являются антиконвульсанты с нормотимическими свойствами, включая карбамазепин и вальпроаты, реже используют топирамат и ламотриджин; имеются также сообщения об эффективности прегабалина и габапентина в плане уменьшения выраженности проявлений синдрома отмены.

Доказанной клинической эффективностью в противорецидивной и поддерживающей терапии алкогольной зависимости характеризуются дисульфирам (наименее предпочтительный в связи с низкой приверженностью пациентов лечению и достаточно высоким риском развития побочных эффектов и опасных осложнений терапии), акампросат (не зарегистрированный в Российской Федерации), налтрексон и налмефен. Кроме того, получены данные об эффективности в лечении алкогольной зависимости упомянутых выше антиконвульсантов, а также баклофена, ондансетрона, мемантина и некоторых других лекарственных средств.

Опасным осложнением систематического злоупотребления алкоголем является синдром Вернике–Корсакова, развитие которого связано с дефицитом тиамина (витамин В₁), а также с недостаточностью процессов фосфорилирования, что затрудняет превращение тиамина в тиаминпирофосфат (ТПФ), представляющий собой активную часть ТПФ-зависимых ферментов (альфа-кетоглутаратдегидрогеназы, пируватдегидрогеназы и транскетолазы), катализирующих обменные процессы в нервной ткани.

Синдром Вернике–Корсакова включает две фазы: первая, относительно обратимая и поддающаяся лечению, — энцефалопатия Вернике, вторая, нередко необратимая, при которой терапевтическое вмешательство может быть запоздалым, — корсаковский психоз.

Важно принимать во внимание, что тетрада симптомов энцефалопатии Вернике, соответствующая классическим описаниям данного расстройства, — офтальмоплегия, нистагм, помрачение сознания и атаксия — в большинстве случаев отсутствует, в связи с чем для распознавания этого расстройства требуется особое внимание врачей.

Энцефалопатию Вернике относят к категории опасных алкогольных психозов: частота смертельного исхода в отсутствие лечения составляет 15%, а вероятность перехода в корсаковский психоз, практически не поддающийся обратному развитию, достигает 60%.

Для предотвращения развития и лечения синдрома Вернике–Корсакова используют тиамин, который во втором случае вводят внутривенно в высоких дозах (более подробно см. далее).

В лечении алкогольной зависимости у пациентов с ЦП только баклофен продемонстрировал эффективность и безопасность [2].

Врачам-гастроэнтерологам/гепатологам, терапевтам и другим специалистам, не имеющим специального сертификата для оказания наркологической/психиатрической помощи, рекомендуется в своей клинической практике использовать методику кратких профилактических консультирований (КПК), которая в английской версии имеет название «brief interventions». Суть КПК заключается в мотивации пациента (или просто человека) к изменению поведения, связанного с употреблением алкоголя, например уменьшению частоты употребления и объема спиртных напитков, более безопасному поведению, обращению за специализированным наркологическим лечением и т.д. В мотивационном интервью используют определенные приемы: эмпатию (осознанное сопереживание текущему эмоциональному состоянию другого человека), рефлексивное слушание (ведение тематически направленного диалога между врачом / медицинским работником и пациентом с целью получения сведений от него), следование за сопротивлением пациента (сопротивление в психологии и психоанализе — психические силы и процессы, мешающие свободному ассоциированию пациента, его воспоминаниям, проникновению в глубины бессознательного, осознанию бессознательных представлений и желаний, пониманию истоков возникновения патологических симптомов, приниманию пациентом предоставляемых в его распоряжение аналитиком или психологом интерпретаций, проведению психоаналитического лечения и решению проблемы), учет актуальной готовности к изменениям и актуальных потребностей, постановку конкретных задач с определением конкретных действий.

Методика КПК была разработана не так давно, в ее основу легли большие достижения в изучении поведения человека в течение последних десятилетий. Впервые она описана W. Miller в 1993 г. и была основана на его собственном опыте лечения больных с алкогольной зависимостью. В настоящее время научно доказана эффективность этой методики при лечении лиц с зависимостью от употребления различных субстанций, в основе ее техники лежат исследование и разрешение амбивалентности, присущей каждому человеку. КПК включает три ключевых положения: 1) это особый вид беседы об изменениях (консультирование, лечение, способ коммуникации); 2) беседа всегда совместная и личностно-ориентированная, предполагающая партнерство, а не взаимоотношения эксперта и получателя; 3) она побуждает к воспоминаниям, ее цель — вызвать у пациента желание изменить обстоятельства, себя, свою жизнь и т.д.

КПК помогают справиться с алкогольной проблемой на ее любой стадии, дают возможность мотивировать пациента, в том числе к лечению алкогольной зависимости, приему лекарственных препаратов. Овладеть техникой КПК может каждый желающий работник здравоохранения, для этого не нужно какой-либо особой специализации.

Обоснование эффективности КПК. Большой вклад в изучение эффективности различных мер по уменьшению вреда, который причиняет населению злоупотребление алкоголем, внесли эксперты Организации экономического сотрудничества и развития, результаты их работы опубликованы в 2015 г. [22].

Разные стратегии и инструменты, используемые для оказания влияния на количество потребляемого алкоголя, изучали в трех странах: Чехии, Канаде и Германии. Опыт Чехии как страны из Восточно-Европейского региона может быть полезен для РФ.

В данной работе изучали следующие инструменты для уменьшения вреда, наносимого алкоголем: ценовую политику (налоги, минимальная стоимость единицы алкоголя, регуляторные ограничения); рекламу (ограничение рекламы алкогольных напитков, ограничение времени продажи алкогольных напитков, ограничения по содержанию алкоголя в крови для водителей автотранспорта); образование (просветительная работа среди населения о вреде злоупотребления алкоголем); медицинское сообщество (внедрение методики КПК в практику врача-интерниста, медикаментозная терапия алкогольной зависимости и психосоциальная поддержка, программы «Workplace» — меры по уменьшению ущерба, наносимого работодателю из-за алкоголизации сотрудников).

Наибольший вклад в улучшение здоровья населения и уменьшение вредных последствий злоупотребления алкоголем в Чехии внесла методика КПК, на втором месте — налоги на продажу алкоголя и минимальная стоимость единицы алкоголя. Данная стратегия была предложена в 2012 г. в Шотландии. Она заключалась в фиксации минимальной стоимости единицы алкоголя (10 мл чистого этанола), ниже которой она не должна опускаться законодательно. Согласно результатам исследований, целью которых стало изучение влияния данной стратегии на лиц с разным доходом и различными типами потребления спиртных напитков, эта стратегия влияет преимущественно на лиц с низкими доходами, употребляющих алкоголь в количествах, вызывающих пагубные последствия, и мало влияет на умеренно пьющих лиц, а также тех, кто имеет высокие доходы. Третье место занимают регуляторные ограничения на рекламу алкогольных напитков, время продажи алкоголя, мероприятия «на рабочем месте» и образовательные программы.

Россия относится к числу стран, в которых ограничительные меры наиболее строгие, тем не менее уровень алкоголизации населения и смертность в связи с пагубными последствиями алкоголизации по-прежнему высокие.

На основании накопленного опыта можно сделать вывод, что самыми эффективными инструментами в борьбе с пагубными последствиями злоупотребления алкоголем, в частности ЦП и раком печени, служат: деятельность врачебного сообщества, в первую очередь врачей-интернистов, которые заняты не только купированием соматических последствий алкоголизма, но и коррекцией явной или потенциальной алкогольной зависимости с помощью методики КПК, а также мотивацией пациентов к обращению в наркологическую службу; ограничительные меры государства.

В организме человека этанол окисляется до ацетальдегида при участии фермента АДГ и далее посредством АлДГ до ацетата. В обеих реакциях в качестве кофермента выступает никотинамид-динуклеотид (НАД), который восстанавливается до НАДН. Меньшая часть этанола окисляется до ацетальдегида в микросомах гладкого эндоплазматического ретикулума системой микросомального этанолового окисления. Ацетальдегид способствует перекисному окислению липидов, нарушению электронно-транспортной цепи в митохондриях, подавлению репарации ДНК и стимуляции синтеза коллагена. Усиленное перекисное окисление липидов приводит к прямому повреждению плазматических и внутриклеточных мембран из-за снижения содержания в них фосфатидилхолина, в результате чего повышается проницаемость мембран, нарушаются мембранный транспорт и функции рецепторов [2, 8].

В норме фосфатидилхолин образуется из фосфатидилэтаноламина путем метилирования при участии S-аденозилметионина (SAMe). При АБП происходит снижение активности фосфатидилэтаноламинметилтрансферазы (рис. 2). Кроме того, у таких больных содержание SAMe в печени снижено уже на стадии стеатоза, при этом активность SAMе-синтетазы остается нормальной [4, 23]. Уменьшение количества SAMe коррелирует с показателями оксидативного стресса, такими как повышение уровня 4-HNE (один из токсичных альдегидов) и снижение уровня глутатиона, что ассоциировано с повреждением митохондрий. В организме SAMe образуется в процессе превращения метионина при участии АТФ и фермента S-аденозилметионинсинтетазы в гомоцистеин и антиоксиданты цистеин и глутатион. Как следствие этих эффектов повышается элиминация из гепатоцитов свободных радикалов и других токсичных метаболитов [4, 23]. Большую роль в патогенезе алкогольного повреждения печени играет транслокация липополисахаридов (ЛПС) через кишечную стенку. ЛПС в комплексе с липополисахаридсвязывающим белком (ЛПБ) взаимодействует с CD14 на мембране клетки Купфера. Экспериментально было доказано, что макрофаги печени играют ключевую роль в развитии алкогольного гепатита. Для их активации комплексом ЛПС–ЛПБ необходимо участие трех компонентов: CD14, Толл-подобного рецептора 4-го типа (TLR4) и белка MD2 (белок MD — миелоидный белок дифференцировки), участвующего в связывании TLR4 с комплексом ЛПС–ЛПБ. Затем запускается сложныи каскад реакций, приводящий к секреции большого количества туморнекротизирующего фактора альфа (ТНФα), продукция которого клетками Купфера служит основным патогенетическим звеном в развитии развернутой клинической картины воспаления. Уровень циркулирующих в крови ТНФ и растворимых рецепторов к ТНФ коррелирует с уровнем эндотоксемии и стадией заболевания [4, 24].

У большинства пациентов с АБП отсутствуют симптомы заболевания печени, а диагноз устанавливают при проведении скринингового обследования. У части пациентов обнаруживают признаки систематического злоупотребления алкоголем, такие как увеличение околоушных слюнных желез, недостаточность питания, саркопения, контрактура Дюпюитрена, симметричная периферическая нейропатия.

По результатам анализов крови можно выявить: макроцитоз (увеличение среднего объема эритроцитов), повышение уровня гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТП), преимущественное повышение активности аспарагиновой аминотрансферазы (АсАТ). Следует отметить, что чувствительность АсАТ для АБП составляет 50%, специфичность — приблизительно 80%. Значение АсАТ редко превышает 300 ед/л. Полезно использовать значение коэффициента Де Ритиса (АсАТ/АлАТ — аланиновая аминотрансфераза) >1, однако чувствительность и специфичность этого показателя не уточнялись [2].

При тяжелом поражении печени, включая стадию цирроза, обнаруживают признаки нарушения ее функции: снижение концентрации сывороточного альбумина, увеличение протромбинового времени, повышение уровня билирубина, тромбоцитопения.

Для подтверждения факта систематического злоупотребления алкоголем в клинической практике применяют два показателя: углеводно-дефицитный (десиализированный) трансферрин и ГГТП

Углеводно-дефицитный трансферрин (УДТ). В норме молекула трансферрина содержит 4–6 молекул сиаловых кислот. Чрезмерное употребление алкоголя, определяемое как прием более 60 г этанола ежедневно в течение 7–10 дней подряд, приводит к уменьшению степени сиалирования трансферрина в печени, поэтому количество молекул сиаловых кислот в трансферрине уменьшается до двух и менее. Этот трансферрин и называют УДТ (не все исследователи включат в состав УДТ трансферрин с 3 молекулами сиаловых кислот). При систематическом употреблении алкоголя УДТ составляет более 5% от общего количества молекул трансферрина сыворотки крови. Чувствительность и специфичность маркера в отношении выявления лиц, злоупотребляющих алкоголем, выше, чем всех других тестов. После прекращения приема алкоголя улучшается способность печени синтезировать нормальный трансферрин, поэтому через 2–3 нед этот показатель нормализуется [2, 25–27].

Алкоголь стимулирует экспрессию гена ГГТП. Активность сывороточной ГГТП повышена примерно у 75% лиц, злоупотребляющих алкоголем (чувствительность 60–90%, специфичность 50–72%). При скрининговом исследовании повышение активности ГГТП выявляют у 20% мужчин и 15% женщин, принимающих около 40 г алкоголя в день, и у 40–50% мужчин и 30% женщин, выпивающих более 60 г алкоголя в день. Период полураспада ГГТП составляет 14–26 дней, поэтому активность фермента в крови нормализуется в течение 4–5 нед после прекращения приема алкоголя [25, 27]

При употреблении алкоголя в количестве более 50 г в день чувствительность УДТ 69%, специфичность 92%, для ГГТП эти показатели составляют 73% и 75% соответственно [2, 26, 27]

В то же время ГГТП, как и щелочная фосфатаза (ЩФ), служит классическим маркером холестаза. Дополнительную клиническую информацию дает оценка коэффициентов ГГТП/ЩФ и ГГТП/(ЩФ × АлАТ), так как синтез ЩФ и АлАТ не стимулируется этанолом. Это позволит проводить дифференциальную диагностику между АБП и холестатическими заболеваниями печени другой этиологии, при которых более пропорционально повышается активность и ЩФ, и ГГТП. Однако эти коэффициенты еще не валидизированы, поэтому их не применяют широко в клинической практике. На уровень ГГТП также влияют индекс массы тела и пол [2].

С целью определения стадии заболевания (выраженности фиброза) при АБП доступны сывороточные тесты. Изначально их разрабатывали для пациентов с гепатитом С, а потом стали использовать при АБП. Необходимо учитывать, что пороговые значения для разграничения стадий фиброза различаются в зависимости от этиологии поражения печени.

Индекс APRI (отношение значения АсАТ к уровню тромбоцитов) оценивали у 1308 пациентов с АБП, при этом чувствительность составила 13,2%, специфичность — 77,6% . Диагностическую точность индекса в диагностике фиброза при АБП не изучали [2].

ФиброТест® — сывороточный биомаркер фиброза, который включает следующие параметры: уровни α₂-макроглобулина, гаптоглобина, ГГТП, аполинопротеина (АроА1) и билирубина, а также пол и возраст пациента. В исследовании с участием 221 пациента с гистологически доказанной АБП среднее значение ФиброТеста® составило 0,29 для тех, у кого не было фиброза, и 0,88 у пациентов с ЦП, AUROC для пациентов с ЦП 0,95.

Фиброметр® — сывороточный маркер фиброза, который включает протромбиновое время, уровни α₂-макроглобулина и гиалуроновой кислоты, возраст пациента, его диагностическая точность при АБП подобна таковой ФиброТеста®, AUROC 0,962.

Hepascore® — сывороточный маркер фиброза, который включает уровни билирубина, ГГТП, гиалуроновой кислоты, α₂-макроглобулина, возраст и пол пациента.

Диагностическую точность ФиброТеста®, Фиброметра® и Hepascore® оценивали при АБП. Диагностические показатели Фиброметра® и Hepascore® не отличались от таковых ФиброТеста® при выраженном фиброзе (AUROC около 0,80) и ЦП (AUROC около 0,90), но были достоверно выше, чем результаты исследования фиброза посредством непатентованных методов (APRI, Forns — включает количество тромбоцитов, уровни ГГТП и холестерина, возраст пациента; FIB4 — включает количество тромбоцитов, активность АлАТ и АсАТ, возраст пациента). Использование комбинаций каких-либо из этих тестов не повышает диагностическую точность, и не рекомендуют применять в клинической практике [2].

AshTest® — комбинация шести параметров, которые входят в состав ФиброТеста/АктиТеста (FibroTest–ActiTest): уровни ГГТП, АлАТ, общего билирубина, α₂-макроглобулина, ApoА1, гаптоглобина с уровнем АсАТ. Все эти показатели подвергают обработке посредством специального алгоритма с поправкой на возраст и пол пациента. Первоначально этот тест был валидизирован для диагностики алкогольного гепатита (алкогольного стеатогепатита) у лиц, злоупотребляющих алкоголем, а далее был предложен в качестве альтернативы трансъюгулярной биопсии печени у лиц с предполагаемым алкогольным гепатитом тяжелого течения, что помогает принять решение о назначении кортикостероидов. Значение AshTest® варьирует от 0 до 1,00. Большее значение предполагает более высокую вероятность тяжелого поражения ткани печени. Риск того, что диагноз алкогольного гепатита посредством этого теста будет установлен некорректно, составляет 2–7%. AshTest® можно использовать как альтернативу трансъюгулярной биопсии печени у пациентов с алкогольным ЦП и клиническими признаками алкогольного гепатита тяжелого течения для принятия обоснованного решения о назначении кортикостероидов [28].

Транзиентная эластография (Фиброскан®). Измерение плотности ткани печени — надежный инструмент для определения степени выраженности фиброза (стадии заболевания печени) у пациентов с АБП. При этом пограничное значение данного показателя для выраженного фиброза (стадии 3 и 4) выше, чем таковое для вирусного гепатита. Соответственно пациенты с алкогольным ЦП имеют более высокие показатели плотности печени в сравнении с таковыми при вирусном ЦП. Следует учитывать, что у больных с АБП при воспалительном процессе, т.е. наличии алкогольного гепатита, показатель плотности ткани печени значительно повышается независимо от стадии фиброза.

При интерпретации результатов эластографии необходимо учитывать, что воспаление, холестаз, застойные явления, часто наблюдающиеся при АБП, влияют на значение плотности ткани печени независимо от стадии фиброза. Соответственно в процессе ведения пациента, при построении диагноза, прогноза, выборе лечебной тактики необходимо учитывать все данные, полученные при обследовании: клинические, лабораторные, результаты визуальной диагностики. Более того, само по себе употребление алкоголя также влияет на показатель плотности ткани печени, увеличивая его в период приема алкоголя, уменьшая в период абстиненции и вновь повышая при рецидиве. Согласно результатам систематического обзора с включением пяти ретроспективных и семи проспективных исследований (834 пациента), рекомендовано использовать транзиентную эластографию для уточнения стадии АБП со следующими пограничными значениями: фиброз 4-й стадии — 12,5 кРа, фиброз 3-й стадии — 9,5 кРа [2, 29].

Методы визуальной диагностики заболеваний печени включают ультразвуковое исследование (УЗИ), магнитно-резонансную томографию (МРТ) и компьютерную томографию (КТ). При АБП с помощью этих методов можно определить стеатоз, исключить другие причины повреждения гепатобилиарной зоны, выявить признаки выраженного фиброза/ЦП и их осложнений. Необходимо понимать, что ни один из методов визуальной диагностики не позволяет установить этиологическую причину поражения печени [2, 30].

Стеатоз печени можно обнаружить при УЗИ, МРТ и КТ. Из этих методов наименьшими чувствительностью и специфичностью характеризуется УЗИ, особенно если стеатоз составляет приблизительно 20–30%. МРТ и магнитно-резонансная спектроскопия (МРС) — более надежные инструменты для определения количества стеатоза, но методы стандартизации этих исследований еще в разработке, более того, стоимость их высока, а доступность — ограничена. В клинической практике при обследовании лиц, злоупотребляющих алкоголем, для скрининга стеатоза и более тяжелых форм поражения печени с развитием портальной гипертензии, выявления очаговых образований можно использовать УЗИ [2].

Морфологический спектр проявлений АБП состоит из четырех групп изменений:

1) стеатоз, преимущественно макровезикулярный, реже — микро -, макровезикулярный;

2) повреждение гепатоцитов, часто описываемое как баллонная дистрофия;

3) воспалительный инфильтрат преимущественно лобулярной локализации;

4) фиброз различной степени, вплоть до выраженного, с нарушением долькового строения печеночной ткани и формированием стадии ЦП.

У одного пациента возможно сочетание различных видов морфологических изменений либо присутствие какого-либо одного из них, например стеатоза.

Частота выявления отдельных морфологических изменений печени среди лиц, злоупотребляющих алкоголем, неизвестна. Согласно результатам отдельных исследований с проведением биопсии печени, частота обнаружения стеатоза составляет 28%, фиброза (в сочетании со стеатозом и без него) — 20%, алкогольного гепатита — 8,5%, ЦП — 29% [2].

Наиболее часто и рано выявляемый гистологический признак АБП — макровезикулярный стеатоз, который традиционно считали доброкачественным и обратимым состоянием в случае абстиненции. Получены данные об ассоциации стеатоза с риском быстрой прогрессии в фиброз, развитии ЦП в течение 10,5 лет у 10% больных [2].

При алкогольном гепатите (стеатогепатите) наблюдается сочетание стеатоза, баллонной дистрофии и воспаления, которое представлено полиморфно-клеточным нейтрофильным инфильтратом. Наличие телец Мэллори и гигантских митохондрий нехарактерно для АБП, тем не менее встречается достаточно часто и ассоциируется с активным употреблением алкоголя [2].

Развитие фиброза лежит в основе формирования ЦП при АБП, что наблюдается у 40% больных алкогольным гепатитом. ЦП, как правило, бывает микронодулярным, иногда — макро-, микронодулярным [2].

В клинической практике не всем пациентам с АБП требуется проведение биопсии печени с последующим морфологическим исследованием. Обычно противопоказанием к выполнению этой манипуляции служит высокий риск развития кровотечений из-за часто встречающихся нарушений коагуляции. При выполнении биопсии печени пациентам, у которых выявлено низкое содержание тромбоцитов или увеличение протромбинового времени, необходимо использовать трансъюгулярный, а не привычный чрескожный доступ.

Основными показаниями к выполнению биопсии печени при АБП служат:

Результаты гистологического исследования позволяют четко определить прогноз заболевания у конкретного пациента. Так, морфологически подтвержденный диагноз алкогольного гепатита сочетается с худшим долгосрочным прогнозом (смертность на 50% выше) в сравнении с таковым на стадии стеатоза [2].

В круг дифференциального диагноза должны быть включены следующие заболевания: неалкогольный стеатогепатит, лекарственное поражение печени, острые вирусные гепатиты, болезнь Вильсона, аутоиммунные болезни печени, недостаточность α₁-антитрипсина. Для исключения указанных заболеваний необходим тщательный сбор анамнеза, рациональное использование лабораторных тестов, инструментальных методов, в ряде случаев — выполнение биопсии печени (рис. 3).

Абстиненция — первоочередная и одна из основных терапевтических мер при любой форме и стадии АБП. Продолжение приема алкоголя значительно ухудшает жизненный прогноз пациента: существует риск прогрессирования заболевания печени, развития выраженного фиброза и цирроза, осложнений портальной гипертензии, гепатоцеллюлярной карциномы и рака других локализаций (колоректального, верхних отделов желудочно-кишечного тракта, поджелудочной железы и т.д.) [31]. При полном отказе от приема алкоголя возможны нормализация гистологической картины ткани печени, снижение давления в воротной вене, прекращение прогрессирования цирроза, предотвращение осложнений и улучшение жизненного прогноза пациента. При невозможности полного отказа от приема алкоголя уменьшение его дозы также несет в себе положительный потенциал.

Врач любого профиля должен уделить внимание алкогольному анамнезу пациента.

Нутритивная поддержка. У подавляющего большинства лиц, злоупотребляющих алкоголем, выявляют алиментарные нарушения. Наиболее часто наблюдаются выраженная белковая недостаточность, дефицит тиамина, фолиевой кислоты, пиридоксина, цинка, витаминов А и D. Тяжесть нутритивных нарушений коррелирует с тяжестью течения заболевания и жизненным прогнозом [2]. Пациентам с АБП показано полноценное энтеральное питание, при необходимости возможно энтеральное зондовое или парентеральное питание. Больным рекомендуют калорийный пищевой рацион (не менее 2000 ккал/сут) с высоким содержанием белка (1,0–1,25 г на 1 кг массы тела в сутки), жиров (70–140 г) и углеводов (280–325 г). Необходимо помнить, что при наличии признаков печеночной энцефалопатии количество белка в рационе следует ограничивать только в индивидуальных случаях белковой интолерантности. Оно должно составлять не менее 60 г/сут, в основном за счет белков растительного происхождения и лактальбумина.

Тиамин (витамин В₁). Недостаток тиамина (поступает в организм с пищей) вследствие хронического употребления алкоголя служит одним из факторов повреждения головного мозга. Тиамин — кофактор, участвующий в метаболизме углеводов, его дефицит влияет на многочисленные клеточные функции, в частности снижается утилизация глюкозы нейронами и повреждаются митохондрии. Накопление глутамата в результате снижения активности альфа-кетоглутаратдегидрогеназы на фоне дефицита энергии оказывает нейротоксическое действие. Вследствие этого происходят уменьшение числа нейронов, демиелинизация и глиоз области перивентрикулярного серого вещества. Хроническое употребление алкоголя приводит к неадекватному потреблению тиамина с продуктами питания, уменьшению его абсорбции из желудочно-кишечного тракта, уменьшению использования тиамина клетками. Более того, существуют различия между индивидуумами в восприимчивости к дефициту тиамина.

Клинически при хронической алкогольной интоксикации дефицит тиамина реализуется в синдром Вернике–Корсакова, который включает два компонента: острую алкогольную энцефалопатию Вернике (проявляется тошнотой, рвотой, нистагмом, амнезией, спутанностью сознания, мышечными нарушениями и т.д.) и хроническую алкогольную энцефалопатию — корсаковский психоз (амнезия, конфабуляции, галлюцинации и т.д.).

Признаки корсаковского психоза появляются, когда угасают симптомы энцефалопатии Вернике. Если быстро и эффективно лечить энцефалопатию Вернике, последующая стадия может не развиться.

Неотложная терапия энцефалопатии Вернике: тиамин в дозе 500 мг 3 раза в сутки внутривенно капельно в течение 2–3 дней, далее — по 250 мг/сут внутривенно капельно столь длительно, сколь это необходимо в зависимости от динамики симптомов в каждом конкретном случае, затем — 50–100 мг тиамина внутрь столь длительно, сколь это необходимо.

Профилактика энцефалопатии Вернике и лечение дефицита тиамина: стандартная доза тиамина — 100 мг/сут внутривенно в течение 3–7 дней, далее — внутрь по 50–100 мг тиамина столь длительно, сколь это необходимо. Продолжительность инфузии тиамина 30 мин.

Дополнительная терапия: коррекция электролитных нарушений: введение калия, магния, пиридоксина, цианокоболамина, никотиновой, аскорбиновой и фолиевой кислот. Возможно назначение поливитаминных смесей внутрь [32].

Пациенты с алкогольным гепатитом средней тяжести (нетяжелого течения, т.е. индекс Мэддрея <32) не нуждаются в лечении ГКС. Им необходимы воздержание от приема алкоголя и полноценное питание. Из медикаментозных препаратов можно использовать следующие.

Рандомизированное контролированное исследование, проведенное группой J. Mato [48], продемонстрировало, что применение адеметионина при алкогольном ЦП классов А и В по Чайлду– Пью в дозе 1200 мг/сут внутрь в течение 2 лет обусловливает достоверно более низкую летальность или потребность в трансплантации печени в сравнении с этими показателями в группе плацебо (12 и 29% соответственно). Основываясь на полученных данных, можно предположить, что благоприятное влияние адеметионина на течение алкогольного ЦП обусловлено его мембранопротективным и антиоксидантным действием, а также подавлением продукции провоспалительных цитокинов (TNFα) [49].

Лечение осложнений ЦП не зависит от этиологии заболеваний, его необходимо проводить согласно современным клиническим рекомендациям, разработанным Российским обществом по изучению печени, которые и представлены на его сайте: http://rsls.ru/files/recomend_cirrosis7.01.15-5.pdf [50].

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.