Клинические рекомендации РООМ эффективности и безопастности удаления первичной опухоли у больных РМЖ IV стадии

Рак молочной железы (РМЖ) по‑прежнему является одной из главных проблем клинической онкологии в связи с тем, что частота встречаемости этого заболевания остается самой высокой среди злокачественных опухолей у женщин во всем мире. В России РМЖ занимает 1‑е место в структуре заболеваемости у женщин – 20,9 % в 2015 г. В структуре смертности от злокачественных новообразований у женщин наибольший удельный вес также принадлежит РМЖ – 16,7 % [1]. Заслуживает особого внимания тот факт, что именно злокачественные новообразования молочной железы имеют наибольший удельный вес в возрастной группе 30–59 лет (27,1 %), что определяет крайне высокую социальную значимость этого заболевания. Заболеваемость РМЖ неуклонно растет, прирост стандартизированного показателя на 100 тыс. женского населения с 2005 по 2015 г. составил 21,39 %. По данным В.М. Мерабишвили [2], у значительного числа больных в России (11,5 %) РМЖ выявляется на IV стадии.

Несколько десятилетий назад диагноз диссеминированного РМЖ был практически приговором, средняя продолжительность жизни не превышала 15 мес, более 3 лет удавалось прожить 15 % больных, а более 5 лет – лишь 10 % [2-4]. Однако достижения в лечении метастатического РМЖ позволили существенно повлиять на течение заболевания, продлить жизнь и улучшить качество жизни больных [5]. В России отмечается некоторое снижение смертности от РМЖ – стандартизированный показатель на 100 тыс. женского населения за период с 2005 по 2015 г. снизился на 12,53 % [1]. В значительной степени это объясняется достижениями последних лет в лечении РМЖ. Теперь средняя продолжительность жизни больных составляет 51 мес, а 3‑ и 5‑летняя общая выживаемость при некоторых формах (метастазирование в кости, мягкие ткани) достигает 61 и 40 % соответственно.

Существует множество публикаций, доказывающих целесообразность хирургического лечения определенной части больных метастатическим РМЖ. Свыше 25 % пациенток после такой терапии живут 15 лет и более [6-8]. На сегодняшний день нет четкого представления о значимости циторедуктивных операций при диссеминированном РМЖ. Наиболее дискутабельным вопросом являются критерии отбора больных для подобного лечения; нет четкого представления, что играет детерминирующую роль – локализация метастазов, чувствительность к системному лечению, биологические характеристики опухоли или же комбинация этих факторов.

В исследовании проанализированы результаты лечения 608 больных первично‑распространенным РМЖ (ПРРМЖ) в период с 1990 по 2015 г. по данным 5 лечебных учреждений: НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова и СЗГМУ им. И.И. Мечникова (n = 191), МНИОИ им. П.А. Герцена (n = 176), РОНЦ им. Н.Н. Блохина (n = 197) и Ростовского научно‑исследовательского онкологического института (n = 44). Средний период наблюдения составил 56 мес (наименьший – 34 мес в МНИОИ им. П.А. Герцена, наибольший – 118 мес в НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова и СЗГМУ им. И.И. Мечникова).

Исследуемую и контрольную группы формировали ретроспективно. В исследуемую группу включали больных ПРРМЖ, которым было выполнено удаление первичной опухоли и проводилась системная противоопухолевая терапия. Пациенткам контрольной группы проводили только системную противоопухолевую терапию. Группы формировали «методом пар», т. е. для каждой больной из исследуемой группы подбирали пациентку со схожими прогностическими характеристиками из контрольной группы. В НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова, СЗГМУ им. И.И. Мечникова и РОНЦ им. Н.Н. Блохина группы формировали в соотношении 1:1, в МНИОИ им. П.А. Герцена и Ростовском научно‑исследовательском онкологическом институте – в соотношении 2:1 в пользу исследуемой группы. В итоге были сформированы группы, сопоставимые по локализации метастазов, их количеству, биологическим характеристикам опухоли (табл. 1).

Примечание. РЭ – рецепторы эстрогенов; РП – рецепторы прогестерона. *Ответ на системное лечение – частичный или полный регресс при проведении химиотерапии, то же и стабилизация более 6 мес при проведении эндокринотерапии.

Для оценки величины ответа опухоли на лечение использовали критерии эффективности терапии солидных опухолей по шкале RECIST 1.1. Для микроскопической оценки степени и характера патоморфоза опухоли применяли классификацию Miller–Payne. Началом исследования была дата гистологического или цитологического подтверждения диагноза. Конец исследования – дата последнего визита больной или смерть от РМЖ. В качестве основного критерия оценки эффективности лечения в группах выбрана общая выживаемость, дополнительного критерия – выживаемость до прогрессирования.

Статистическая обработка данных проведена с помощью программного пакета Statistica 6.0 (Stat Soft Inc.). Использована программа корреляционного однофакторного и многофакторного анализа. Выживаемость больных вычисляли по методу Каплана– Майера; оценивали 1‑, 3‑, 5‑летнюю выживаемость. Учитывали только летальные исходы, обусловленные РМЖ. Для сравнения показателей выживаемости использовали критерий log‑rank; для вычисления относительного риска летального исхода – модель пропорциональных рисков по Коксу, которая позволяет прогнозировать риск наступления события в течение определенного периода с учетом вклада каждого независимого фактора прогноза, исключая корреляцию между ними.

В исследуемую группу (хирургическое лечение и системная терапия) включена 321 больная, в контрольную (только системная противоопухолевая терапия) – 287 больных. Изучена 1‑, 3‑ и 5‑летняя общая выживаемость, а также выживаемость без прогрессирования. На рис. 1 графически представлены отдаленные результаты лечения в обеих группах. Наибольшие потери, связанные с гибелью больных от прогрессирования заболевания, наблюдались в течение первых 3 лет наблюдения. Уже на 1‑м году наблюдения зарегистрированы различия в показателях выживаемости между группами, с течением времени разрыв увеличивается. В группе, где была выполнена мастэктомия, 3‑летний период пережили 65 % больных, в группе контроля лишь 47 %; 5‑летняя выживаемость составила соответственно 45 и 21 % (p < 0,001). Медиана выживаемости в исследуемой группе была равна 35 мес, в контрольной – 23 мес (p < 0,01). Прогрессирование через 3 года в исследуемой группе наблюдалось у 54 % больных, в контрольной – у 77 %; через 5 лет – соответственно у 71 и 90 % (p < 0,01). Среднее время до прогрессирования заболевания в исследуемой группе составило 12 мес, в контрольной – 8 мес (p < 0,02).

При статистической обработке на 1‑м этапе проведен подгрупповой анализ влияния ряда признаков на эффективность удаления первичной опухоли при ПРРМЖ. В однофакторном анализе наиболее значимыми признаками оказались: локализация отдаленных метастазов, их количество, ответ на системную противоопухолевую терапию, биологические характеристики опухоли – экспрессия рецепторов эстрогенов (РЭ), рецепторов прогестерона (РП), «чистота» краев резекции.

Наиболее эффективным удаление первичной опухоли было при локализации отдаленных метастазов в костях. При метастазах в кости 1‑, 3‑ и 5‑летняя выживаемость в группе больных, подвергшихся мастэктомии (n = 113), составила соответственно 99, 71 и 62 %, медиана выживаемости – 45,5 мес. В группе контроля (n = 101) 1‑летняя выживаемость была 100 %, 3‑летняя – 44 %, 5‑летняя – 21 %, медиана выживаемости – 33,5 мес (р = 0,001). Среднее время до прогрессирования в исследуемой группе составило 30 мес, в контрольной – 18 мес (р = 0,001). При локализации метастазов в мягких тканях, висцеральных органах, поражении нескольких органов и систем различия между группами были менее значимыми или отсутствовали.

Число отдаленных метастазов также оказалось значимым прогностическим фактором. При 1 или 2 метастазах в единственном органе удаление первичной опухоли увеличивало медиану выживаемости с 26 до 39 мес (р = 0,001). Но при 3 и более очагах разницы в выживаемости между группами не получено (р = 0,07).

В подгрупповом анализе обнаружено значимое влияние на эффективность оперативного лечения ответа на предоперационную системную терапию. При наличии частичного или полного регресса в ответ на системное лечение 1‑й линии удаление первичной опухоли увеличивало 3‑летнюю выживаемость до 77 % по сравнению с 54 % в контрольной группе, а 5‑летнюю – до 57 % против 29 % (p = 0,0001). Медиана выживаемости при наличии ответа на системную терапию составила в исследуемой группе 43 мес, а в контрольной – 26 мес (р = 0,0001). При отсутствии ответа на системное лечение различие в показателях выживаемости в группах было статистически не достоверно (p = 0,09). Медиана общей выживаемости составила 27 мес против 21 мес.

Из биологических характеристик опухоли наиболее значимым фактором, определяющим высокую эффективность оперативного лечения, оказалась высокая экспрессия рецепторов стероидных гормонов. У больных с высоким уровнем экспрессии РЭ/РП удаление первичной опухоли увеличивало среднюю продолжительность жизни с 34 до 49 мес (р = 0,005). В подгруппе пациенток с низким уровнем экспрессии удаление первичной опухоли также несколько улучшало прогноз, но не столь значимо – средняя продолжительность жизни составила 33 мес против 26 мес в контрольной группе (р = 0,001). При анализе влияния HER‑2‑cтатуса, степени гистологической злокачественности опухоли, категорий T и N, молекулярного типа опухоли установлено, что различия между группами менее значимы или отсутствуют.

Определенный интерес представляют результаты анализа полноты резекции первичной опухоли. Оказалось, что лишь достижение «чистых» краев резекции позволяет улучшить прогноз больной (рис. 2). При «чистых» краях резекции медиана выживаемости составила 39 мес, при наличии опухолевых клеток в краях резекции и отсутствии информации о краях резекции – 22 и 29 мес соответственно, примерно такой же показатель у неоперированных больных – 23 мес (p = 0,0000).

Второй задачей исследования являлось проведение многофакторного анализа в целях выявления независимых прогностических факторов для больных ПРРМЖ и оценки их значимости. На 1‑м этапе выделены следующие факторы (категориальные переменные) прогноза: возраст, репродуктивная функция, локализация отдаленных метастазов, число метастатических очагов в 1 органе, ответ на системное лечение, экспрессия РЭ/РП, биологический тип опухоли, оперативное лечение первичной опухоли, достижение «чистых» краев резекции. На 2‑м этапе использовали пошаговый исключающий метод. Из модели исключены возраст, как менее значимый фактор по сравнению с репродуктивной функцией, биологический тип опухоли – этот фактор оказался менее значимым по сравнению с экспрессией РЭ / РП.

Таким образом, по результатам многофакторного анализа категориальных переменных наиболее неблагоприятными факторами, существенно увеличивающими риск смерти от РМЖ, являются: репродуктивный возраст больной, множественный характер поражения (более 3 очагов в 1 органе), висцеральные метастазы (особенно в печень) или поражение нескольких органов и систем, отсутствие ответа на сис­ темную терапию, отсутствие экспрессии РЭ / РП, неудаленная первичная опухоль, у оперированных больных – рак в краях резекции (табл. 2).

В настоящее время не существует единого стандарта лечения больных ПРРМЖ. Удаление первичной опухоли таким больным обычно не рекомендуется. Более того, распространено мнение, что такой подход может даже стимулировать прогрессирование заболевания [9-13]. Безусловными показаниями к удалению первичной опухоли при наличии отдаленных метастазов являются местные осложнения заболевания – кровотечение, распад опухоли. Однако в последнее время с появлением новых высокоэффективных цитостатических и таргетных препаратов для системного лечения РМЖ наблюдается возобновление интереса к проблеме контроля первичной опухоли при ПРРМЖ [4, 6, 14-24].

Существует несколько патофизиологических обоснований целесообразности удаления первичной опухоли при ПРРМЖ. Одно из них базируется на наблюдениях об обратной корреляции выживаемости и числа метастазов, а также пораженных органов и систем­ [22, 25, 26]. Есть результаты целенаправленных иммунологических исследований об активации иммунной системы и улучшении соматического статуса после удаления первичной опухоли [27]. Установлено, что некоторые опухоли, в том числе РМЖ, способны индуцировать иммуносупрессию и за счет секреции цитокинов ускорять прогрессирование болезни. Выявлена прямая корреляция степени иммуносупрессии и количества циркулирующих микрометастазов опухоли [28].

Подтверждение эффективности удаления первичной опухоли при ПРРМЖ получено в клинической практике, однако лишь 2 исследования проведены проспективно с использованием метода рандомизации пациентов по виду лечения. В 2015 г. R. Badwe и соавт. [29] опубликовали результаты исследования NCT00193778, проведенного в Мумбае в 2005–2013 гг., в которое были включены 350 пациенток с ПРРМЖ. В исследуемой группе up-front выполнялось оперативное лечение, за исключением случаев, когда опухоль была нерезектабельна. Таким пациенткам на 1‑м этапе проводили 6–8 циклов химиотерапии, при регрессе опухоли больную включали в исследование. При среднем периоде наблюдения 23 мес не получено достоверных различий в показателях выживаемости в группах – средняя продолжительность жизни составила 19,2 мес в группе оперированных больных и 20,5 мес в контрольной группе (р = 0,79). Авторы не рекомендуют удаление первичной опухоли при ПРРМЖ в качестве рутинной практики, в том числе у больных, ответивших на проведенную front-line химиотерапию. Однако следует отметить, что продолжительность наблюдения за пациентками недостаточна для окончательных выводов.

Второе рандомизированное исследование проведено в Турции как многоцентровое в 2007–2013 гг. Включены 274 больных ПРРМЖ. Результаты были представлены в 2016 г. на ASCO [30]. Всем пациенткам, вошедшим в исследуемую группу, 1‑м этапом выполняли удаление первичной опухоли. В этом исследовании зарегистрировано статистически достоверное увеличение медианы выживаемости с 37 до 46 мес после оперативного лечения (р = 0,01). Наиболее значимые улучшения показателей выживаемости после операции наблюдались у больных с РЭ⁺ и/или РП⁺, HER‑2/neu^– статусом опухоли, а также при метастатическом поражении только опорно‑двигательного аппарата. По мнению авторов, именно такие пациентки являются наилучшими кандидатками для удаления первичной опухоли.

Все остальные опубликованные исследования носят ретроспективный характер [6, 10, 12, 18, 27, 31–33]. Наиболее крупные исследования проведены E. Rapiti и соавт. (2006) [23] и S.A. Khan и соавт. (2002) [6, 34]. Так, в работе E. Rapiti и соавт. были выделены основные прогностические факторы риска. Значимыми оказались биологические характеристики опухоли, число отдаленных метастазов и «чистота» краев резекции. При этом выполнение подмышечной лимфаденэктомии не влияло на течение заболевания. Полное удаление первичной опухоли с морфологическим подтверждением «чистых» краев операционной раны снижало относительный риск смерти на 40 % по сравнению с больными, получившими только паллиативное лечение (р = 0,049). Подобные результаты получены в работе S.A. Khan (2002). Также ретроспективно изучены результаты лечения крупной выборки 16 023 больных РМЖ в период 1990–1993 гг., у которых в момент первичной постановки диагноза были обнаружены отдаленные метастазы. После удаления первичной опухоли относительный риск смерти снижался на 39 %, 3‑летняя выживаемость составила 35 % у пациенток после хирургического лечения с «чистыми» краями резекции, 26 % в группе с признаками опухолевого роста в краях резекции и 17,3 % у неоперированных больных (р = 0,0001). Также подтверждено отсутствие значимого влияния подмышечной лимфаденэктомии на продолжительность жизни.

E. Harris и соавт. [35] в 2013 г. опубликовали достаточно убедительные результаты метаанализа, выполненного по материалам 10 публикаций, отобранных в MEDLINE. Обобщены результаты лечения 28693 больных ПРРМЖ, 52,8 % из которых подверглись удалению первичной опухоли. Отмечено статистически достоверное увеличение 3‑летней выживаемости в исследуемой группе (40 % против 22 %; р < 0,01). При подгрупповом анализе наилучшие результаты после оперативного лечения наблюдались при меньшем размере первичной опухоли, менее значимых сопутствующих заболеваниях, одиночных очагах метастатического поражения. Зависимости эффекта лечения от локализации метастазов, биологических характеристик опухоли (степени гистологической злокачественности, экспрессии стероидных гормонов) выявлено не было.

Результаты проведенного исследования по материалам 5 крупных онкологических центров по основным показателям совпадают с приведенными зарубежными работами. Исследование носит ретроспективный характер, однако необходимо отметить продуманный методологический подход к формированию сравниваемых групп, благодаря которому они сопоставимы по основным факторам прогноза. Главным результатом исследования является доказанный факт, что удаление первичной опухоли при ПРРМЖ оправданно, так как достоверно увеличивает продолжительность жизни с 23 до 35 мес (p < 0,01). Конечно, не всем больным ПРРМЖ может быть предложена подобная тактика. Очень важной частью исследования является оценка эффекта оперативного лечения в различных подгруппах. Установлено, что наиболее эффективно удаление первичной опухоли при метастатическом поражении костей, 1–2 метастазах в пределах 1 органа, наличии ответа на системное лечение, высокой экспрессии РЭ/РП, возможности достижения «чистоты» краев резекции. При других параметрах эффект от операции менее значим или отсутствует.

Полученная информация крайне важна для практикующих онкологов, так как позволяет индивидуально подходить к планированию лечения больных с впервые выявленным диссеминированным РМЖ, оценивать целесообразность удаления первичной опухоли и, таким образом, значимо влиять как на качество жизни больных, так и на ее продолжительность.

Удаление первичной опухоли при впервые выявленном распространенном РМЖ статистически достоверно увеличивает медиану выживаемости с 23 до 35 мес (р = 0,01).

Наиболее эффективно оперативное лечение при метастатическом поражении костей, 1–2 метастазах в пределах 1 органа, наличии ответа на системное лечение, высокой экспрессии РЭ/РП, возможности достижения «чистоты» краев резекции.

Независимыми факторами прогноза у больных ПРРМЖ, существенно увеличивающими риск смерти, являются: множественный характер поражения (более 3 очагов в 1 органе), висцеральные метастазы (особенно в печень) или поражение нескольких органов и систем, отсутствие ответа на системную терапию, отсутствие экспрессии РЭ/РП, репродуктивный возраст, неудаленная первичная опухоль, у оперированных пациенток – рак в краях резекции.

Результаты НИР были обсуждены делегатами IV Всероссийского конгресса РООМ.

Рекомендации РООМ Хирургическое удаление первичной опухоли у больных IV стадии может быть рекомендовано у больных с метастазами в кости ответивших на системное лечение. Уровень достоверности доказательств 1Б