Российское общество онкомаммологов (РООМ) |
Клинические рекомендации РООМ эффективности и безопастности удаления первичной опухоли у больных РМЖ IV стадии
А.А. Божок, Э.Э. Топузов, А.Д. Зикиряходжаев, А.С. Сухотько, В.А. Хайленко, Ю.С. Шатова, Н.А. Климов, Р.М. Палтуев
© Общероссийская общественная организация «Российское общество онкомаммологов».
Все права защищены. Никакая часть данной книги не может быть воспроизведена в какой бы то ни было форме и какими бы то ни было средствами без письменного разрешения правообладателя.
А.А. Божок Д.м.н., онколог высшей квалификационной категории, пластический хирург. Ученый секретарь Российского общества онкомаммологов |
|
Э.Э. Топузов Член Правления РООМ, д.м.н., проф., ГБОУ ВПО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России, Санкт-Петербург |
|
А.Д. Зикиряходжаев Член Правления РООМ, д.м.н., ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» – филиал ФГБУ НМИРЦ Минздрава России, Москва |
|
А.С. Сухотько Член РООМ, к.м.н., ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» – филиал ФГБУ НМИРЦ Минздрава России, Москва |
|
В.А. Хайленко Член Правления РООМ, д.м.н., проф., ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва |
|
Ю.С. Шатова Председатель регионального отделения РООМ в Ростовской области, д.м.н., ФГБУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт», Ростов-на-Дону |
|
Н.А. Климов Врач онколог, к.м.н, Сочинский онкологический диспансер 2 г. Сочи, Краснодарский край. |
|
Р.М. Палтуев Исполнительный директор РООМ, к.м.н., ФГБУ «НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова», Санкт-Петербург |
Совет Экспертов РООМ
Семиглазов Владимир Федорович Академик РАЕН, Член-корреспондент РАН, доктор медицинских наук, профессор. Президент Российского общества онкомаммологов |
|
Манихас Георгий Моисеевич Главный врач Санкт-Петербургского Государственного Учреждения Здравоохранения «Городской клинический онкологический диспансер». Доктор медицинских наук. Заслуженный врач РФ. Зав. кафедрой онкологии факультета последипломного образования ГМУ им. акад. И.П. Павлова. Вице-президент Российского общества онкомаммологов |
|
Палтуев Руслан Маликович Старший научный сотрудник ФГБУ НИИ Онкологии им. Н.Н. Петрова. Исполнительный директор Российского общества онкомаммологов |
|
Апанасевич Владимир Иосифович Главный врач Санкт-Петербургского Государственного Учреждения Здравоохранения «Городской клинический онкологический диспансер». Доктор медицинских наук. Заслуженный врач РФ. Зав. кафедрой онкологии факультета последипломного образования ГМУ им. акад. И.П. Павлова. Председатель регионального отделения Российского общества онкомаммологов Приморского края |
|
Артамонова Елена Владимировна Доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник отделения изучения новых противоопухолевых лекарств РОНЦ им. Н.Н.Блохина МЗ РФ. Член Российского общества онкомаммологов |
|
Бесова Наталия Сергеевна Кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник отделения химиотерапии ФГБУ Российского онкологического центра им. Н. Н. Блохина МЗ РФ. Член Российского общества онкомаммологов |
|
Божок Алла Александровна (Ученый секретарь РООМ) Доктор медицинских наук, онколог высшей квалификационной категории, пластический хирург. Ученый секретарь Российского общества онкомаммологов |
|
Владимиров Владимир Иванович Доктор медицинских, профессор. Член Российского общества онкомаммологов |
|
Возный Эдуард Кузьмич Заведующий отделением химиотерапии ГКБ №57, президент московского общества химиотерапевтов. Член Российского общества онкомаммологов |
|
Высоцкая Ирина Викторовна Профессор, кафедры онкологии ГБОУ ВПО 1МГМУ им. И.М.Сеченова. Член Российского общества онкомаммологов |
|
Горбунова Вера Андреевна Заведующая отделением химиотерапии ГУ Российский онкологический научный центр им. академика Н.Н. Блохина МЗ РФ, доктор медицинских наук, профессор. Член Российского общества онкомаммологов |
|
Дашян Гарик Альбертович Ведущий научный сотрудник отделения опухолей молочной железы ФГБУ «НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава, доктор медицинских наук. Член правления Российского общества онкомаммологов |
|
Демидов Сергей Михайлович Доктор медицинских наук, заведующим кафедрой онкологии и медицинской радиологии. Член Российского общества онкомаммологов |
|
Ермощенкова Мария Владимировна К.м.н, научный сотрудник Московского научно-исследовательского онкологического института имени П.А. Герцена. Член Российского общества онкомаммологов |
|
Зикиряходжаев Азиз Дильшодович Доктор медицинских наук, заведующий отделением опухолей молочной железы, ведущий научный сотрудник ФГБУ "НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова" МЗ РФ, профессор кафедры онкологии СЗГМУ им. И.И. Мечникова. Член Российского общества онкомаммологов |
|
Захарова Наталья Александровна Доктор медицинских наук, профессор кафедры онкологии, лучевой диагностики и лучевой терапии Ханты-Мансийской государственной медицинской академии. Член Российского общества онкомаммологов |
|
Исмагилов Артур Халитович Доктор медицинских наук, профессор кафедры онкологии и хирургии КГМА, ведущий научный сотрудник отдела реконструктивной хирургии Приволжского филиала ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» МЗ РФ. Член Российского общества онкомаммологов |
|
Константинова Мария Михайловна доктор медицинских наук, профессор, заместитель директора по лечебной работе, главный врач ФГБУ «Институт хирургии имени А.В. Вишневского». Член Российского общества онкомаммологов |
|
Корытова Луиза Ибрагимовна Заслуженный деятель науки, доктор медицинских наук, профессор. Член правления Российского общества онкомаммологов |
|
Криворотько Петр Владимирович доктор медицинских наук, заведующий отделением опухолей молочной железы, ведущий научный сотрудник ФГБУ «НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова» МЗ РФ, профессор кафедры онкологии СЗГМУ им. И.И. Мечникова. Член Российского общества онкомаммологов |
|
Кудайбергенова Асель Галимовна К.м.н., старший научный сотрудник лаборатории клинической цитологии ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина» МЗ РФ, врач-патологоанатом патологоанатомического отделения ФГБУ «НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова» МЗ РФ. Член Российского общества онкомаммологов |
|
Лазарев Александр Федорович Главный врач КГБУЗ «Алтайский краевой онкологический диспансер», директор Алтайского филиала ФГБУ РОНЦ им.Н.Н. Блохина МЗ РФ, заведующий кафедрой онкологии ГОУ ВПО «Алтайский государственный медицинский университет». Член Российского общества онкомаммологов |
|
Летягин Виктор Павлович Профессор, главный научный сотрудник этого хирургическим отделением опухолей молочных желез. Член Российского общества онкомаммологов |
|
Манзюк Людмила Валентиновна Доктор медицинских наук, профессор. Член Российского общества онкомаммологов |
|
Манихас Алексей Георгиевич Доктор медицинских наук, врач первой категории, хирург, онколог, заведующего 1 хирургическим (маммологическим) отделением СПб ГУЗ ГКОД. Член правления Санкт-Петербургского регионального отделения Российского общества онкомаммологов |
|
Маслюкова Елизавета Александровна К.м.н., научный сотрудник отделения лучевой терапии онкологических заболеваний ФГБУ «Российский научный центр радиологии и хирургических технологий», врач-радиотерапевт. Член Российского общества онкомаммологов |
|
Орлова Рашида Вахидовна Доктора медицинских наук, профессор кафедры онкологии Медицинской Академии последипломного образования, профессор кафедры госпитальной хирургии с курсом клинической онкологии медицинского факультета СПБГУ, ведущий научный сотрудник ФГУ Российского научного центра радиологии и хирургических технологий. Член Российского общества онкомаммологов |
|
Переводчикова Наталия Иннокентьевна Профессор, доктор медицинских наук – является ведущим научным сотрудником отделения химиотерапии ФГБУ «Российский онкологический центр им. Н.Н. Блохина». Член Российского общества онкомаммологов |
|
Пожарисский Казимир Марианович Зав. лабораторией, профессор, доктор медицинских наук, академик РАЕН, член международной академии патологии. Член правления Российского общества онкомаммологов |
|
Портной Сергей Михайлович Ведущий научный сотрудник Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина МЗ РФ |
|
Савёлов Никита Александрович К.м.н., ведущий специалист по ИГХ и ISH диагностике патологоанатомического отделения ГАУЗ «Московская городская онкологическая больница № 62» ДЗМ. Член Российского общества онкомаммологов |
|
Семиглазов Владислав Владимирович Доктор медицинских наук, заведующий кафедрой онкологии Санкт-Петербургского Государственного медицинского университета им. акад. И.П.Павлова, ведущий научный сотрудник отделения общей онкологии НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова. Член Российского общества онкомаммологов |
|
Семиглазова Татьяна Юрьевна Старший научный сотрудник отдела терапевтической онкологии ФГБУ «НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздравсоцразвития, доцент кафедры Северо-Западного государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова, врач высшей категории, кандидат медицинских наук. Член правления Российского общества онкомаммологов |
|
Слонимская Елена Михайловна Доктор медицинских наук, профессор, руководитель отделения общей онкологии НИИ онкологии СО РАМН, профессор кафедры онкологии Сибирского Государственного медицинского университета, Заслуженный врач РФ. Член правления Томского регионального отделения Российского общества онкомаммологов |
|
Строяковский Даниил Львович К.м.н., зав. химиотерапевтическим отделением МГОБ №62. Член Российского общества онкомаммологов |
|
Топузов Эльдар Эскендерович доктора медицинских наук , заведующий кафедрой госпитальной хирургии ГБОУ ВПО СЗГМУ им. И.И.Мечникова. Член Российского общества онкомаммологов |
|
Трофимова Оксана Петровна Доктор медицинских наук, профессор, ведущий научный сотрудник ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» МЗ РФ. Член Российского общества онкомаммологов |
|
Хайленко Виктор Алексеевич Доктор медицинских наук, профессор, академик РАЕН, заведующий кафедрой онкологии Факультета усовершенствования врачей Российского национального исследовательского медицинского университета. Член Российского общества онкомаммологов |
|
Чагунава Олег Леонтьевич Главный врач Федерального государственного бюджетного учреждения здравоохранения Санкт-Петербургской клинической больницы Российской академии наук, кандидат медицинских наук,врач-хирург, онколог-маммолог. Член Российского общества онкомаммологов |
|
Шатова Юлиана Сергеевна Ведущий научный сотрудник ФГБУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» МЗ РФ, отделение опухолей костей, кожи, мягких тканей и молочной железы №1, Председатель регионального отделения Российского общества онкомаммологов Ростовской области |
|
Шинкарев Сергей Алексеевич Доктор медицинских наук. Член Российского общества онкомаммологов |
Введение
Рак молочной железы (РМЖ) по‑прежнему является одной из главных проблем клинической онкологии в связи с тем, что частота встречаемости этого заболевания остается самой высокой среди злокачественных опухолей у женщин во всем мире. В России РМЖ занимает 1‑е место в структуре заболеваемости у женщин – 20,9 % в 2015 г. В структуре смертности от злокачественных новообразований у женщин наибольший удельный вес также принадлежит РМЖ – 16,7 % [1]. Заслуживает особого внимания тот факт, что именно злокачественные новообразования молочной железы имеют наибольший удельный вес в возрастной группе 30–59 лет (27,1 %), что определяет крайне высокую социальную значимость этого заболевания. Заболеваемость РМЖ неуклонно растет, прирост стандартизированного показателя на 100 тыс. женского населения с 2005 по 2015 г. составил 21,39 %. По данным В.М. Мерабишвили [2], у значительного числа больных в России (11,5 %) РМЖ выявляется на IV стадии.
Несколько десятилетий назад диагноз диссеминированного РМЖ был практически приговором, средняя продолжительность жизни не превышала 15 мес, более 3 лет удавалось прожить 15 % больных, а более 5 лет – лишь 10 % [2-4]. Однако достижения в лечении метастатического РМЖ позволили существенно повлиять на течение заболевания, продлить жизнь и улучшить качество жизни больных [5]. В России отмечается некоторое снижение смертности от РМЖ – стандартизированный показатель на 100 тыс. женского населения за период с 2005 по 2015 г. снизился на 12,53 % [1]. В значительной степени это объясняется достижениями последних лет в лечении РМЖ. Теперь средняя продолжительность жизни больных составляет 51 мес, а 3‑ и 5‑летняя общая выживаемость при некоторых формах (метастазирование в кости, мягкие ткани) достигает 61 и 40 % соответственно.
Существует множество публикаций, доказывающих целесообразность хирургического лечения определенной части больных метастатическим РМЖ. Свыше 25 % пациенток после такой терапии живут 15 лет и более [6-8]. На сегодняшний день нет четкого представления о значимости циторедуктивных операций при диссеминированном РМЖ. Наиболее дискутабельным вопросом являются критерии отбора больных для подобного лечения; нет четкого представления, что играет детерминирующую роль – локализация метастазов, чувствительность к системному лечению, биологические характеристики опухоли или же комбинация этих факторов.
Материалы и методы
В исследовании проанализированы результаты лечения 608 больных первично‑распространенным РМЖ (ПРРМЖ) в период с 1990 по 2015 г. по данным 5 лечебных учреждений: НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова и СЗГМУ им. И.И. Мечникова (n = 191), МНИОИ им. П.А. Герцена (n = 176), РОНЦ им. Н.Н. Блохина (n = 197) и Ростовского научно‑исследовательского онкологического института (n = 44). Средний период наблюдения составил 56 мес (наименьший – 34 мес в МНИОИ им. П.А. Герцена, наибольший – 118 мес в НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова и СЗГМУ им. И.И. Мечникова).
Исследуемую и контрольную группы формировали ретроспективно. В исследуемую группу включали больных ПРРМЖ, которым было выполнено удаление первичной опухоли и проводилась системная противоопухолевая терапия. Пациенткам контрольной группы проводили только системную противоопухолевую терапию. Группы формировали «методом пар», т. е. для каждой больной из исследуемой группы подбирали пациентку со схожими прогностическими характеристиками из контрольной группы. В НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова, СЗГМУ им. И.И. Мечникова и РОНЦ им. Н.Н. Блохина группы формировали в соотношении 1:1, в МНИОИ им. П.А. Герцена и Ростовском научно‑исследовательском онкологическом институте – в соотношении 2:1 в пользу исследуемой группы. В итоге были сформированы группы, сопоставимые по локализации метастазов, их количеству, биологическим характеристикам опухоли (табл. 1).
Характеристика |
Число больных, n (%) |
|
Исследуемая группа (n = 321) |
Контрольная группа (n = 287) |
|
Средний возраст (M ± σ), лет |
54,7 ± 0,6 |
53,5 ± 0,9 |
Репродуктивная функция: |
|
|
Локализация отдаленных метастазов: |
|
|
Число метастазов: |
|
|
Системное лечение до операции |
230 (72) |
– |
Ответ на системное лечение* |
138 (60) (до операции) |
123 (43) (1‑я линия) |
Категория сТ: |
|
|
Категория сN: |
|
|
Степень дифференцировки опухоли: |
|
|
Биологический тип опухоли: |
|
|
РЭ/РП: |
|
|
HER‑2/neu: |
|
|
Таргетная терапия |
24 (36) |
21 (33) |
Края резекции: |
|
|
Примечание. РЭ – рецепторы эстрогенов; РП – рецепторы прогестерона. *Ответ на системное лечение – частичный или полный регресс при проведении химиотерапии, то же и стабилизация более 6 мес при проведении эндокринотерапии.
Для оценки величины ответа опухоли на лечение использовали критерии эффективности терапии солидных опухолей по шкале RECIST 1.1. Для микроскопической оценки степени и характера патоморфоза опухоли применяли классификацию Miller–Payne. Началом исследования была дата гистологического или цитологического подтверждения диагноза. Конец исследования – дата последнего визита больной или смерть от РМЖ. В качестве основного критерия оценки эффективности лечения в группах выбрана общая выживаемость, дополнительного критерия – выживаемость до прогрессирования.
Статистическая обработка данных проведена с помощью программного пакета Statistica 6.0 (Stat Soft Inc.). Использована программа корреляционного однофакторного и многофакторного анализа. Выживаемость больных вычисляли по методу Каплана– Майера; оценивали 1‑, 3‑, 5‑летнюю выживаемость. Учитывали только летальные исходы, обусловленные РМЖ. Для сравнения показателей выживаемости использовали критерий log‑rank; для вычисления относительного риска летального исхода – модель пропорциональных рисков по Коксу, которая позволяет прогнозировать риск наступления события в течение определенного периода с учетом вклада каждого независимого фактора прогноза, исключая корреляцию между ними.
Результаты
В исследуемую группу (хирургическое лечение и системная терапия) включена 321 больная, в контрольную (только системная противоопухолевая терапия) – 287 больных. Изучена 1‑, 3‑ и 5‑летняя общая выживаемость, а также выживаемость без прогрессирования. На рис. 1 графически представлены отдаленные результаты лечения в обеих группах. Наибольшие потери, связанные с гибелью больных от прогрессирования заболевания, наблюдались в течение первых 3 лет наблюдения. Уже на 1‑м году наблюдения зарегистрированы различия в показателях выживаемости между группами, с течением времени разрыв увеличивается. В группе, где была выполнена мастэктомия, 3‑летний период пережили 65 % больных, в группе контроля лишь 47 %; 5‑летняя выживаемость составила соответственно 45 и 21 % (p < 0,001). Медиана выживаемости в исследуемой группе была равна 35 мес, в контрольной – 23 мес (p < 0,01). Прогрессирование через 3 года в исследуемой группе наблюдалось у 54 % больных, в контрольной – у 77 %; через 5 лет – соответственно у 71 и 90 % (p < 0,01). Среднее время до прогрессирования заболевания в исследуемой группе составило 12 мес, в контрольной – 8 мес (p < 0,02).

При статистической обработке на 1‑м этапе проведен подгрупповой анализ влияния ряда признаков на эффективность удаления первичной опухоли при ПРРМЖ. В однофакторном анализе наиболее значимыми признаками оказались: локализация отдаленных метастазов, их количество, ответ на системную противоопухолевую терапию, биологические характеристики опухоли – экспрессия рецепторов эстрогенов (РЭ), рецепторов прогестерона (РП), «чистота» краев резекции.
Наиболее эффективным удаление первичной опухоли было при локализации отдаленных метастазов в костях. При метастазах в кости 1‑, 3‑ и 5‑летняя выживаемость в группе больных, подвергшихся мастэктомии (n = 113), составила соответственно 99, 71 и 62 %, медиана выживаемости – 45,5 мес. В группе контроля (n = 101) 1‑летняя выживаемость была 100 %, 3‑летняя – 44 %, 5‑летняя – 21 %, медиана выживаемости – 33,5 мес (р = 0,001). Среднее время до прогрессирования в исследуемой группе составило 30 мес, в контрольной – 18 мес (р = 0,001). При локализации метастазов в мягких тканях, висцеральных органах, поражении нескольких органов и систем различия между группами были менее значимыми или отсутствовали.
Число отдаленных метастазов также оказалось значимым прогностическим фактором. При 1 или 2 метастазах в единственном органе удаление первичной опухоли увеличивало медиану выживаемости с 26 до 39 мес (р = 0,001). Но при 3 и более очагах разницы в выживаемости между группами не получено (р = 0,07).
В подгрупповом анализе обнаружено значимое влияние на эффективность оперативного лечения ответа на предоперационную системную терапию. При наличии частичного или полного регресса в ответ на системное лечение 1‑й линии удаление первичной опухоли увеличивало 3‑летнюю выживаемость до 77 % по сравнению с 54 % в контрольной группе, а 5‑летнюю – до 57 % против 29 % (p = 0,0001). Медиана выживаемости при наличии ответа на системную терапию составила в исследуемой группе 43 мес, а в контрольной – 26 мес (р = 0,0001). При отсутствии ответа на системное лечение различие в показателях выживаемости в группах было статистически не достоверно (p = 0,09). Медиана общей выживаемости составила 27 мес против 21 мес.
Из биологических характеристик опухоли наиболее значимым фактором, определяющим высокую эффективность оперативного лечения, оказалась высокая экспрессия рецепторов стероидных гормонов. У больных с высоким уровнем экспрессии РЭ/РП удаление первичной опухоли увеличивало среднюю продолжительность жизни с 34 до 49 мес (р = 0,005). В подгруппе пациенток с низким уровнем экспрессии удаление первичной опухоли также несколько улучшало прогноз, но не столь значимо – средняя продолжительность жизни составила 33 мес против 26 мес в контрольной группе (р = 0,001). При анализе влияния HER‑2‑cтатуса, степени гистологической злокачественности опухоли, категорий T и N, молекулярного типа опухоли установлено, что различия между группами менее значимы или отсутствуют.
Определенный интерес представляют результаты анализа полноты резекции первичной опухоли. Оказалось, что лишь достижение «чистых» краев резекции позволяет улучшить прогноз больной (рис. 2). При «чистых» краях резекции медиана выживаемости составила 39 мес, при наличии опухолевых клеток в краях резекции и отсутствии информации о краях резекции – 22 и 29 мес соответственно, примерно такой же показатель у неоперированных больных – 23 мес (p = 0,0000).

Второй задачей исследования являлось проведение многофакторного анализа в целях выявления независимых прогностических факторов для больных ПРРМЖ и оценки их значимости. На 1‑м этапе выделены следующие факторы (категориальные переменные) прогноза: возраст, репродуктивная функция, локализация отдаленных метастазов, число метастатических очагов в 1 органе, ответ на системное лечение, экспрессия РЭ/РП, биологический тип опухоли, оперативное лечение первичной опухоли, достижение «чистых» краев резекции. На 2‑м этапе использовали пошаговый исключающий метод. Из модели исключены возраст, как менее значимый фактор по сравнению с репродуктивной функцией, биологический тип опухоли – этот фактор оказался менее значимым по сравнению с экспрессией РЭ / РП.
Таким образом, по результатам многофакторного анализа категориальных переменных наиболее неблагоприятными факторами, существенно увеличивающими риск смерти от РМЖ, являются: репродуктивный возраст больной, множественный характер поражения (более 3 очагов в 1 органе), висцеральные метастазы (особенно в печень) или поражение нескольких органов и систем, отсутствие ответа на сис темную терапию, отсутствие экспрессии РЭ / РП, неудаленная первичная опухоль, у оперированных больных – рак в краях резекции (табл. 2).
Фактор и категория риска |
Относительный риск |
95 % доверительны интервал |
р |
|
нижняя граница |
верхняя граница |
|||
Менструальная функция: репродуктивный возраст |
1,6 |
1,2 |
2,3 |
0,002 |
Количество метастазов: 3 очага и более в 1 органе |
1,9 |
1,2 |
3,1 |
0,003 |
Локализация метастазов: |
|
|
|
|
Отсутствие ответа на системную терапию 1‑й линии |
2,1 |
1,3 |
3,6 |
< 0,05 |
Отсутствие экспрессии рецепторов эстрогенов/прогестерона |
1,9 |
1,4 |
2,4 |
0,001 |
Неудаленная первичная опухоль |
2,8 |
2,4 |
3,2 |
0,001 |
Рак в краях резекции |
3,0 |
2,6 |
3,5 |
0,001 |
Обсуждение
В настоящее время не существует единого стандарта лечения больных ПРРМЖ. Удаление первичной опухоли таким больным обычно не рекомендуется. Более того, распространено мнение, что такой подход может даже стимулировать прогрессирование заболевания [9-13]. Безусловными показаниями к удалению первичной опухоли при наличии отдаленных метастазов являются местные осложнения заболевания – кровотечение, распад опухоли. Однако в последнее время с появлением новых высокоэффективных цитостатических и таргетных препаратов для системного лечения РМЖ наблюдается возобновление интереса к проблеме контроля первичной опухоли при ПРРМЖ [4, 6, 14-24].
Существует несколько патофизиологических обоснований целесообразности удаления первичной опухоли при ПРРМЖ. Одно из них базируется на наблюдениях об обратной корреляции выживаемости и числа метастазов, а также пораженных органов и систем [22, 25, 26]. Есть результаты целенаправленных иммунологических исследований об активации иммунной системы и улучшении соматического статуса после удаления первичной опухоли [27]. Установлено, что некоторые опухоли, в том числе РМЖ, способны индуцировать иммуносупрессию и за счет секреции цитокинов ускорять прогрессирование болезни. Выявлена прямая корреляция степени иммуносупрессии и количества циркулирующих микрометастазов опухоли [28].
Подтверждение эффективности удаления первичной опухоли при ПРРМЖ получено в клинической практике, однако лишь 2 исследования проведены проспективно с использованием метода рандомизации пациентов по виду лечения. В 2015 г. R. Badwe и соавт. [29] опубликовали результаты исследования NCT00193778, проведенного в Мумбае в 2005–2013 гг., в которое были включены 350 пациенток с ПРРМЖ. В исследуемой группе up-front выполнялось оперативное лечение, за исключением случаев, когда опухоль была нерезектабельна. Таким пациенткам на 1‑м этапе проводили 6–8 циклов химиотерапии, при регрессе опухоли больную включали в исследование. При среднем периоде наблюдения 23 мес не получено достоверных различий в показателях выживаемости в группах – средняя продолжительность жизни составила 19,2 мес в группе оперированных больных и 20,5 мес в контрольной группе (р = 0,79). Авторы не рекомендуют удаление первичной опухоли при ПРРМЖ в качестве рутинной практики, в том числе у больных, ответивших на проведенную front-line химиотерапию. Однако следует отметить, что продолжительность наблюдения за пациентками недостаточна для окончательных выводов.
Второе рандомизированное исследование проведено в Турции как многоцентровое в 2007–2013 гг. Включены 274 больных ПРРМЖ. Результаты были представлены в 2016 г. на ASCO [30]. Всем пациенткам, вошедшим в исследуемую группу, 1‑м этапом выполняли удаление первичной опухоли. В этом исследовании зарегистрировано статистически достоверное увеличение медианы выживаемости с 37 до 46 мес после оперативного лечения (р = 0,01). Наиболее значимые улучшения показателей выживаемости после операции наблюдались у больных с РЭ+ и/или РП+, HER‑2/neu– статусом опухоли, а также при метастатическом поражении только опорно‑двигательного аппарата. По мнению авторов, именно такие пациентки являются наилучшими кандидатками для удаления первичной опухоли.
Все остальные опубликованные исследования носят ретроспективный характер [6, 10, 12, 18, 27, 31–33]. Наиболее крупные исследования проведены E. Rapiti и соавт. (2006) [23] и S.A. Khan и соавт. (2002) [6, 34]. Так, в работе E. Rapiti и соавт. были выделены основные прогностические факторы риска. Значимыми оказались биологические характеристики опухоли, число отдаленных метастазов и «чистота» краев резекции. При этом выполнение подмышечной лимфаденэктомии не влияло на течение заболевания. Полное удаление первичной опухоли с морфологическим подтверждением «чистых» краев операционной раны снижало относительный риск смерти на 40 % по сравнению с больными, получившими только паллиативное лечение (р = 0,049). Подобные результаты получены в работе S.A. Khan (2002). Также ретроспективно изучены результаты лечения крупной выборки 16 023 больных РМЖ в период 1990–1993 гг., у которых в момент первичной постановки диагноза были обнаружены отдаленные метастазы. После удаления первичной опухоли относительный риск смерти снижался на 39 %, 3‑летняя выживаемость составила 35 % у пациенток после хирургического лечения с «чистыми» краями резекции, 26 % в группе с признаками опухолевого роста в краях резекции и 17,3 % у неоперированных больных (р = 0,0001). Также подтверждено отсутствие значимого влияния подмышечной лимфаденэктомии на продолжительность жизни.
E. Harris и соавт. [35] в 2013 г. опубликовали достаточно убедительные результаты метаанализа, выполненного по материалам 10 публикаций, отобранных в MEDLINE. Обобщены результаты лечения 28693 больных ПРРМЖ, 52,8 % из которых подверглись удалению первичной опухоли. Отмечено статистически достоверное увеличение 3‑летней выживаемости в исследуемой группе (40 % против 22 %; р < 0,01). При подгрупповом анализе наилучшие результаты после оперативного лечения наблюдались при меньшем размере первичной опухоли, менее значимых сопутствующих заболеваниях, одиночных очагах метастатического поражения. Зависимости эффекта лечения от локализации метастазов, биологических характеристик опухоли (степени гистологической злокачественности, экспрессии стероидных гормонов) выявлено не было.
Результаты проведенного исследования по материалам 5 крупных онкологических центров по основным показателям совпадают с приведенными зарубежными работами. Исследование носит ретроспективный характер, однако необходимо отметить продуманный методологический подход к формированию сравниваемых групп, благодаря которому они сопоставимы по основным факторам прогноза. Главным результатом исследования является доказанный факт, что удаление первичной опухоли при ПРРМЖ оправданно, так как достоверно увеличивает продолжительность жизни с 23 до 35 мес (p < 0,01). Конечно, не всем больным ПРРМЖ может быть предложена подобная тактика. Очень важной частью исследования является оценка эффекта оперативного лечения в различных подгруппах. Установлено, что наиболее эффективно удаление первичной опухоли при метастатическом поражении костей, 1–2 метастазах в пределах 1 органа, наличии ответа на системное лечение, высокой экспрессии РЭ/РП, возможности достижения «чистоты» краев резекции. При других параметрах эффект от операции менее значим или отсутствует.
Полученная информация крайне важна для практикующих онкологов, так как позволяет индивидуально подходить к планированию лечения больных с впервые выявленным диссеминированным РМЖ, оценивать целесообразность удаления первичной опухоли и, таким образом, значимо влиять как на качество жизни больных, так и на ее продолжительность.
Выводы
Удаление первичной опухоли при впервые выявленном распространенном РМЖ статистически достоверно увеличивает медиану выживаемости с 23 до 35 мес (р = 0,01).
Наиболее эффективно оперативное лечение при метастатическом поражении костей, 1–2 метастазах в пределах 1 органа, наличии ответа на системное лечение, высокой экспрессии РЭ/РП, возможности достижения «чистоты» краев резекции.
Независимыми факторами прогноза у больных ПРРМЖ, существенно увеличивающими риск смерти, являются: множественный характер поражения (более 3 очагов в 1 органе), висцеральные метастазы (особенно в печень) или поражение нескольких органов и систем, отсутствие ответа на системную терапию, отсутствие экспрессии РЭ/РП, репродуктивный возраст, неудаленная первичная опухоль, у оперированных пациенток – рак в краях резекции.
Результаты НИР были обсуждены делегатами IV Всероссийского конгресса РООМ.
Рекомендации РООМ Хирургическое удаление первичной опухоли у больных IV стадии может быть рекомендовано у больных с метастазами в кости ответивших на системное лечение. Уровень достоверности доказательств 1Б
ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES
-
Злокачественные новообразования в России в 2015 году (заболеваемость и смертность). Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена, 2017. 250 с. [Malignant tumors in Russia in 2015 (incidence and mortality). Ed. by A.D. Kaprin, V.V. Starinskiy, G.V. Petrova. Moscow: P.A. Herzen Moscow Oncology Research Institute, 2017. 250 p. (In Russ.)].
-
Мерабишвили В.М. Выживаемость онкологических больных. СПб., 2011. С. 178, 261–4. [Merabishvili V.M. Survival of cancer patients. Saint Petersburg, 2011. Pp. 178, 261–4. (In Russ.)].
-
Семиглазов В.Ф., Нургазиев К.Ш., Арзуманов А.С. Опухоли молочной железы (лечение и профилактика). Алматы, 2001. [Semiglazov V.F., Nurgaziev K.Sh., Arzumanov A.S. Breast tumors (prevention and treatment). Almaty, 2001. (In Russ.)].
-
Fields R.C., Jeffe D.B., Trinkaus K. et al. Surgical resection of the primary tumor is associated with increased long‑term survival in patients with stage IV breast cancer after controlling for site of metastasis. Ann Surg Oncol 2007;14(12):3345–51. DOI: 10.1245/s10434‑007‑9527‑0. PMID: 17687611.
-
Семиглазов В.Ф., Моисеенко В.М. Современное лекарственное лечение местнораспространенного и метастатического рака молочной железы. СПб., 1997. С. 26–35. [Semiglazov V.F., Moiseenko V.M. Modern drug therapy for locally advanced and metastatic breast cancer. Saint Petersburg, 1997. Pp. 26–35. (In Russ.)].
-
Khan S.A. Does resection of an intact breast primary improve survival in metastatic breast cancer? Oncology (Williston Park) 2007;21(8):924–31. PMID: 17715695.
-
Sinha P., Clements V.K., Miller S., Ostrand-Rosenberg S. Tumor immunity: a balancing act between T cell activation, macrophage activation and tumor‑induced immune suppression. Cancer Immunol Immunother 2005;54(11):1137–42. DOI: 10.1007/s00262‑005‑0703‑4. PMID: 15877228.
-
Wood W.C. Breast surgery in advanced breast cancer: local control in the presence of metastases. Breast 2007;16(Suppl 2):S63–6. DOI: 10.1016/j.breast.2007.07.008. PMID: 17889540.
-
Baum M., Demichelli R., Hrushesky W., Retsky M. Does surgery unfavourably perturb the “natural history” of early breast cancer by accelerating the appearance of distant metastases? Eur J Cancer 2005;41(4):508–15. DOI: 10.1016/j.ejca.2004.09.031. PMID: 15737554.
-
Coffey J.C., Wang J.H., Smith M.J. Excisional surgery for cancer cure: therapy at a cost. Lancet Oncol 2003;4(12):760–8. PMID: 14662433.
-
Fisher B., Grunduz N., Saffer E.A. Influence of the interval between primary tumor removal and chemotherapy on kinetics and growth of metastases. Cancer Res 1983;43(4):1488–92. PMID: 6831397.
-
Grunduz N., Fisher B., Saffer E.A. Effect of surgical removal on the growth and kinetics of residual tumor. Cancer Res 1979;39(10):3861–5. PMID: 476622.
-
Kaufmann M., Henderson I.C., Egnofer E. Therapeutic management of metastatic breast cancer. Consensus Development in Cancer Therapy. Berlin; NY: de Gruyter, 1989. Pp. 67–8, 71, 77–8, 84.
-
Babiera G.V., Rao R., Feng L. et al. Effect of primary tumor extirpation in breast cancer patients who present with stage IV disease and an intact primary tumor. Ann Surg Oncol 2006;13(6):776–82. PMID: 16614878.
-
Bafford A.C., Burstein H.J., Barkley C.R. et al. Breast surgery in stage IV breast cancer: impact of staging and patient selection on overall survival. Breast Cancer Res Treat 2009;115(1):7–12. DOI: 10.1007/s10549-008-0101-7. PMID: 18581232.
-
Blanchard D.K., Shetty P.B., Hilsenbeck S.G., Elledge R.M. Association of surgery with improved survival in stage IV breast cancer patients. Ann Surg 2008;247(5):732–40. DOI: 10.1097/SLA.0b013e3181656d32. PMID: 18438108.
-
Cady B., Nathan N.R., Michaelson J.S. et al. Matched pair analyses of stage IV breast cancer with or without resection of primary breast site. Ann Surg Oncol 2008;15(12): 3384–95. DOI: 10.1245/s10434-008-0085-x. PMID: 18726129.
-
Gnerlich J., Jeffe D.B., Deshpande A.D. et al. Surgical removal of the primary tumour increases overall survival in patients with metastatic breast cancer: analysis of the 1988–2003 SEER data. Ann Surg Oncol 2007;14(8):2187–94. DOI: 10.1245/s10434-007-9438-0. PMID: 17522944.
-
Lang J.E., Babiera G.V. Locoregional resection in stage IV breast cancer: tumor biology, molecular and clinical perspectives. Surg Clin North Am 2007;87(2):527–38. DOI: 10.1016/j.suc.2007.01.001. PMID: 17498542.
-
Leung A.M., Vu H.N., Nguyen K.A. et al. Effects of surgical excision on survival of patients with stage IV breast cancer. J Surg Res 2010;161(1):83–8. DOI: 10.1016/j.jss.2008.12.030. PMID: 19375721.
-
Morrow M., Goldstein L. Surgery of the primary tumor in metastatic breast cancer: closing the barn door after the horse has bolted? J Clin Oncol 2006;24(18):2694–6. DOI: 10.1200/JCO.2006.05.9824. PMID: 16702578.
-
Nash C.H. 3rd, Jones S.E., Moon T.E. et al. Prediction of outcome in metastatic breast cancer treated with adriamycin combination chemotherapy. Cancer 1980;46(11):2380–8. PMID: 6449280.
-
Rapiti E., Verkooijen H.M., Vlastos G. Complete excision of primary breast tumor improves survival of patients with metastatic breast cancer at diagnosis. J Clin Oncol 2006;24(18):2743–9. PMID: 16702580.
-
Ruterkamp J., Voogd A.C., Bosscha K. et al. Impact of breast surgery on survival in patients with distant metastases at initial presentation: a systematic review of the literature. Breast Cancer Res Treat 2010;120(1):9–16. DOI: 10.1007/s10549-009-0670-0. PMID: 20012891.
-
Hortobagyi G.N., Smith T.L., Legha S.S. et al. Multivariate analysis of prognostic factors in metastatic breast cancer. J Clin Oncol 1983;1(12):776–86. PMID: 6668494.
-
Vincent M.D., Powles T.J., Skeet R. et al. An analysis of possible prognostic features of long term and short term survivors of metastatic breast cancer. Eur J Cancer Clin Oncol 1986;22(9):1059–65. PMID: 3780813.
-
Caras I., Grigorescu A., Stavaru C. et al. Evidence for immune defects in breast and lung cancer patients. Cancer Immunol Immunother 2004;53(12):1146–52. DOI: 10.1007/s00262-004-0556-2. PMID: 15185014.
-
Campbell M.J., Scott J., Maecker H.T. et al. Immune dysfunction and micrometastases in women with breast cancer. Breast Cancer Res Treat 2005;91(2):163–71. DOI: 10.1007/s10549-004-7048-0. PMID: 15868444.
-
Badwe R., Hawaldar R., Nair N. et al. Locoregional treatment versus no treatment of the primary tumour in metastatic breast cancer: an open-label randomized controlled trial. Lancet Oncol 2015;16(13):1380–8. DOI: 10.1016/S1470-2045(15)00135-7. PMID: 26363985.
-
Soran A., Ozmen V., Ozbas S. et al. A randomized controlled trial evaluating resection of the primary breast tumor in women presenting with de novo stage IV breast cancer: Turkish Study (Protocol MF07-01). J Clin Oncol 2016;34 Supl: abstr 1005.
-
Chia S.K., Speers C.H., D’yachkova Y. et al. The impact of new chemotherapeutic and hormone agents on survival in a population-based cohort of women with metastatic breast cancer. Cancer 2007;110(5):973–9. DOI: 10.1002/cncr.22867. PMID: 17647245.
-
Comen E.A., Norton L., Massague J. Breast cancer tumour size, nodal status and prognosis: biology trumps anatomy. J Clin Oncol 2011;29(19):2610–2. DOI: 10.1200/JCO.2011.36.1873. PMID: 21606411.
-
Danna E.A., Sinha P., Gilbert M. et al. Surgical removal of primary tumor reverses tumor-induced immunosuppression despite the presence of metastatic disease. Cancer Res 2004;64(6):2205–11. PMID: 15026364.
-
Khan S.A., Stewart A.K., Morrow M. Does aggressive local therapy improve survival in metastatic breast cancer? Surgery 2002;132(4):620–6. PMID: 12407345.
-
Harris E., Barry M., Kell M.R. Meta-analysis to determine if surgical resection of the primary tumour in the setting of stage IV breast cancer impacts on survival. Ann Surg Oncol 2013;20(9):2828–34. DOI: 10.1245/s10434-013-2998-2. PMID: 23653043.