Клинические рекомендации РООМ по лечению метастазов рака молочной железы в головной мозг

Количество больных раком молочной железы (РМЖ) сметастазами в головной мозг (МГМ) ежегодно увеличивается из‑за улучшения системной терапии экстракраниального поражения. Многие больные стали доживать до МГМ, которые ассоциируются с агрессивным течением заболевания, 1‑годичная выживаемость больных не превышает 20 % (Harputluoglu H., 2008). Факторами риска развития МГМ являются: пременопаузальный возраст больных; отрицательный статус рецепторов эстрогенов и прогестерона; наличие ≥ 2 локализаций метастазов, включая легкие и печень (Brufsky A., 2009). Частота выявления МГМ, по литературным данным, колеблется от 6 до 43 % и зависит от биологического подтипа РМЖ. Наиболее часто МГМ регистрируют у больных с HER-2+ и трижды негативным подтипами (20–48 % случаев) (Lin N., 2004, 2008; Niwinska A., 2010). Характеристики течения РМЖ с МГМ в зависимости от биологического подтипа опухоли представлены в табл. 1.

Обследование больных на предмет наличия мтс вГМ должно учитывать биологический подтип МРМЖ. При Her 2 положит и трижды негативном подтипе РМЖ рекомендуется при выявлении метастатического заболевания на этапе первичного обследования выполнение МРТ или Кт головного мозга Всем больным, далее контроль очагов (у пациентов не имеющих Мтс в ГМ) и повторное выполнение данного обследования по показаниям.

Доказано, что сверхэкспрессия HER-2 у больных РМЖ является достоверным предсказывающим (предиктивным) фактором развития МГМ. Международная исследовательская группа по РМЖ провела ретроспективный метаанализ, включавший данные о 9524 больных ранним РМЖ, никогда не получавших трастузумаб. МГМ развивались в 6,8 % случаев у больных HER-2+ РМЖ и в 3,5 % случаев у больных HER-2– РМЖ (р < 0,01), в качестве первого очага прогрессирования – у 2,7 % и у 1 % больных соответственно (Pestalossi B., 2006). В проспективном эпидемиологическом исследовании registHER (медиана наблюдения 25 мес) среди 1009 первичных больных HER-2+ метастатическим РМЖ МГМ были обнаружены в 33,2 % случаев (Brufsky A., 2008).

Гиперэкспрессия НER-2 потенцирует инвазию и метастазирование РМЖ в головной мозг через увеличение экспрессии хемокинового трансмембранного рецептора (CXCR), определяющего движение опухолевых клеток к тому или иному органу. Экспрессия CXCR4 в 3,4 раза выше в клетках HER-2+ РМЖ, чем в HER-2– РМЖ. При этом для опухолей, при которых наблюдается экспрессия рецептора CXCR4, характерно метастазирование в легкие, печень и головной мозг. Опухолевые клетки, экспрессирующие рецептор CXCR, селективно «привлекаются» в эти органы, в больших количествах продуцирующие стромальный клеточный фактор-1α (SDF-1α). Исследования in vitro показали, что SDF- 1α повышает проницаемость сосудов и ведет к пенетрации эндотелиальных клеток сосудов головного мозга человека клетками РМЖ. Гематоэнцефалический барьер перестает выполнять свою функцию.

Метастазы в мозг носят гематогенный характер и продуцируют более высокие уровни фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) по сравнению с первичной опухолью РМЖ и метастатическими очагами других локализаций. Выявлена четкая корреляция между гиперэкспрессией VEGR и HER-2+, активацией mTOR и усилением ангиогенеза и метастазирования, особенно в головной мозг (Klos К., 2006).

Среди факторов риска развития МГМ у больных РМЖ с трижды негативным подтипом описаны гиперэкспрессия EGFR и цитокератинов 5 / 6 (Hicks D., 2006), а также мутация BRCA1 (Foulkes W., 2003; Albiges L., 2005).

Лечение больных с МГМ основывается на мультидисциплинарном подходе с привлечением различных специалистов – нейрохирургов, радиологов, химиотерапевтов, онкологов. Оказание больным РМЖ комплексного лечения: локального контроля (хирургического и лучевого) и системной терапии (химио-, гормонотерапии, таргетной, поддерживающей терапии) по поводу МГМ приводит к увеличению продолжительности и улучшению качества жизни больных. Тактику лечения больных РМЖ с МГМ определяют с учетом следующих наиболее значимых факторов: количества, размера и локализации МГМ; общего статуса больного; наличия и контроля экстракраниальных метастазов (висцерального криза); неврологической симптоматики; резервов для дальнейшего лечения.

Хирургическое лечение является стандартом терапии больных РМЖ с единичными (хирургически доступными) МГМ при условии контроля экстракраниальных метастазов. В целях профилактики локального рецидива в блок удаляемого метастаза необходимо включать зону перифокального мозгового вещества толщиной до 10 мм (при физиологической дозволенности). Рассматриваются возможности облучения полости (ложа опухоли) после хирургического лечения (Jensen C. A., 2011; Kelly P. J., 2012). По сравнению с использованием только радиотерапии комбинированное лечение значимо улучшает выживаемость больных, что и определило роль хирургии в лечении одиночных МГМ (Kocher M., 2011).

При крупных метастазах кистозной и солидно-кистозной структуры наиболее эффективной является методика имплантации фракционно-дренажной системы (резервуара Оммайя) в кистозный компонент опухоли.

Показаниями к хирургическому лечению больных с единичными МГМ также являются:

Хирургическое лечение может быть рассмотрено у больных с множественными МГМ в следующих клинических ситуациях:

Лучевая терапия на область головного мозга является основным методом лечения больных РМЖ с МГМ (Tsao M., 2006). Облучение всего головного мозга (ОВГМ, WBRT) – стандартный метод лечения больных РМЖ с множественными краниальными метастазами (более 3–4 очагов). Наиболее часто используется режим 10 фракций по 3 Гр (до суммарной очаговой дозы 30 Гр). Возможно также применение следующих режимов: 20 фракций по 2 Гр, 12–14 фракций по 2,5 Гр, 5 фракций по 4 Гр.

Лучевая терапия ОВГМ снижает неврологический дефицит и зависимость от кортикостероидов, в 60 % случаев позволяет достичь объективного ответа (полного или частичного регресса метастазов) и увеличивает среднюю продолжительность жизни больных РМЖ до 3–6 мес. Прогностически значимыми факторами являются состояние больного (по шкале Карновского или шкале ECOG) и наличие экстракраниальных метастазов. При этом роль ОВГМ в лечении больных с МГМ минимальна при неконтролируемом висцеральном кризе (Tsao M., 2006; Li J., 2008).

Стереотаксическая радиохирургия (СРХ, SRS) имеет неоспоримое преимущество в своей неинвазивности и может быть применена у больных с МГМ при таких хирургически недоступных локализациях, как ствол мозга, базальные ганглии, функционально значимые зоны коры головного мозга. Показаниями к СРХ являются:

Дозы, применяемые при СРХ, определяются объемом метастаза и составляют: 24 Гр при максимальном диаметре 2 см, 18 Гр – до 3 см, 15 Гр –до 4 см (Andrews D., 2004). При этом проведение радиохирургического лечения с последующим ОВГМ увеличивает локальный контроль над заболеванием, но не влияет на показатели общей выживаемости (Nieder С., 2014). Лучевой терапии всего объема головного мозга после резекции или радиохирургии МГМ можно избежать в некоторых случаях, особенно у пациентов с люминальными (гормоночувствительными) подтипами метастатического РМЖ (Chen X., 2012).

Если повторное ОВГМ не проводится, то СРХ при наличии показаний может чередоваться с ОВГМ и наоборот (Aoyama H., 2006).

На основании собственных результатов и литературных сведений (Andrews D., 2004; Chen X., 2012; Yamamoto M., 2013) разработан алгоритм локального лечения больных РМЖ с МГМ (рисунок).

Осложнения радиотерапии подразделяют на острые и поздние (отсроченные). К острым относятся дерматит, алопеция, головные боли, эметогенный эффект, астения, сонливость, средний отит, отек головного мозга, припадки (преимущественно после радиохирургии); к поздним и более грозным – снижение памяти, умственной работоспособности, вплоть до деменции (после тотального облучения нейрокогнитивные расстройства) и радионекроз (Korytko T., 2006; Handbook of EvidenceBased Radiation Oncology, 2010; Brain tumors: an encyclopedic approach, 2012). Поскольку побочные эффекты лучевой терапии достоверно ухудшают качество жизни больных, все большая роль в лечении МГМ отводится лекарственному лечению.

Если МГМ сформировался, то это означает, что гематоэнцефалический барьер открыт и утратил способность в полной мере выполнять свою функцию. Поэтому становится возможным проведение лекарственной терапии для больных РМЖ с МГМ. Лечение больных РМЖ с МГМ целесообразно начинать с локального контроля (операции по показаниям; лучевой терапии на весь головной мозг; радиохирургического лечения) с последующим решением вопроса о проведении системной терапии (гормонотерапия, химиотерапия ± таргетная терапия) с учетом биологического подтипа (табл. 2,3).

За последние десятилетия в клинических исследованиях (без учета иммуногистохимических характеристик РМЖ) в лечении больных с МГМ показали эффективность практически все цитостатики и режимы, эффективные в лечении РМЖ, но наибольшую – капецитабин, цисплатин, темозоломид и высокодозный метотрексат (Cagatay A., 2010). Частота объективных ответов капецитабина в монорежиме варьирует от 15 до 47 % (Wang M., 2001; SiegelmannDanieli N., 2003; Hikino H., 2006; Семиглазова Т. Ю., 2012; Насхлеташвили Д. Р., 2013). Предпочтительными комбинаторными партнерами для цисплатина оказались этопозид – схема EP (Cocconi G., 1990; Franciosi V., 1999) и гемцитабин – схема GP (Naskhletashvili D. R., 2010). Несмотря на то что темозоломид в клинических исследованиях эффективен и в комбинации, и в качестве радиосенсибилизатора (Cagatay A., 2011), в рутинной практике он применяться не может, поскольку не зарегистрирован для лечения больных РМЖ. Методика применения высокодозного метотрексата в дозе 6 г / м2 на фоне антидота лейковорина эффективна в терапии МГМ, но крайне сложна для воспроизведения в обычной клинической практике (Lassman A., 2006).

Трижды негативный подтип опухоли у больных РМЖ с МГМ является практически абсолютным показанием к лучевой терапии (общему облучению головного мозга или СРХ). Системное лекарственное лечение в данной клинической ситуации малоэффективно, оно возможно и контролирует экстракраниальные метастазы, но не влияет на показатели общей выживаемости.

В настоящее время в клинических испытаниях изучается несколько новых таргетных препаратов, применяющихся при лечении HER-2+ РМЖ, но только трастузумаб и лапатиниб, и в меньшей степени – бевацизумаб исследуются при метастазах РМЖ в головной мозг. Трастузумаб – первый таргетный препарат, зарегистрированный для лечения больных местно-распространенным и метастатическим HER-2+ РМЖ, достоверно увеличивает общую выживаемость данной категории пациентов, но в среднем у трети больных HER-2+ РМЖ, получавших трастузумаб, развиваются МГМ. Однако данная частота МГМ идентична той, которая наблюдается у больных HER-2+ РМЖ, никогда не подвергавшихся лечению трастузумабом (33 %) (Brufsky A., 2009).

Учитывая, что продолжение терапии трастузумабом с момента выявления МГМ статистически достоверно увеличивает общую выживаемость больных HER-2+ РМЖ (табл. 4), встает вопрос о смене режима химиотерапии. Из всех цитостатиков, которые активно изучаются, при HER-2+ РМЖ с МГМ признанным комбинаторным препаратом считается капецитабин (Cagatay A., 2010; Семиглазова Т., 2012; Насхлеташвили Д. Р., 2013; Семиглазов В., 2013).

Лапатиниб – обратимый ингибитор цитоплазматического домена тирозинкиназ HER-1 и HER-2 – вкомбинации с капецитабином показал клинически значимую эффективность и хорошую переносимость у больных с HER-2+ РМЖ с МГМ, ранее получавших терапию, содержащую трастузумаб (Lin N., 2008, Семиглазова Т. Ю., 2012; Насхлеташвили Д. Р.,2013). Но наилучшие результаты достигнуты в группе больных, получавших комплексное лечение, включающее лучевую терапию, цитостатики и комбинацию трастузумаба и лапатиниба (Bartsch R., 2011; Naskhletashvili D., 2013).

Таким образом, внедрение в клиническую практику анти-HER-2 таргетных препаратов, в том числе трастузумаба и лапатиниба, дает обоснованную надежду на улучшение результатов лечения больных HER2+ РМЖ с МГМ.

Важной составляющей поддерживающей терапии больных РМЖ с МГМ является противоотечная терапия. В целях купирования симптоматики перифокального отека назначаются кортикостероиды и мочегонные препараты. Если медиана общей выживаемости больных с МГМ без лечения составляет 1 мес, то терапия кортикостероидами продлевает ее до 2,5 мес (Dawood S., 2008). Дексаметазон вводят внутримышечно 8мг 2 раза в день до 24мг в сутки на фоне приема омепразола внутрь 20–40мг в сутки (с целью профилактики стероидных язв). Больным сахарным диабетом дексаметазон следует назначать аккуратно и под постоянным контролем дневных колебаний глюкозы в крови.

Среди диуретиков препаратом выбора является диакарб, который в дозе 250мг больные принимают внутрь утром. Подавление активности карбоангидразы в головном мозге обусловливает также и противосудорожную активность препарата. Длительность действия препарата до 12 ч.