Russian Association of Oncological Mammology

http://www.breastcancersociety.ru/

http://breastcancergroup.net /

http://www.bcguidelines.ru/ Клинические рекомендации РООМ по неоадъювантной и адъювантной терапии РМЖ.(электронная версия). http://www.abcguidelines.ru/ Клинические рекомендации РООМ по лечению метастатического РМЖ. (электронная версия).

Клинические рекомендации РООМ по лечению метастазов рака молочной железы в головной мозг

Д.м.н. Т.Ю. Семиглазова, д.м.н. В.Б. Карахан, д.м.н. Г.М. Дашян, к.м.н. Е.С. Половников, к.м.н. Д.Р. Насхлеташвили, к.м.н. Д.М. Белов

© Общероссийская общественная организация «Российское общество­ онкомаммологов».

Все права защищены. Никакая часть данной книги не может быть воспроизведена в какой бы то ни было форме и какими бы то ни было средствами без письменного разрешения правообладателя.

Клинические рекомендации Российского общества онкомаммологов

2 0 1 7

Клинические рекомендации по лечению метастазов рака молочной железы в головной мозг

Татьяна Юрьевна Семиглазова

Д.м.н., старший научный сотрудник отдела терапевтической онкологии ФГБУ «НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России, доцент кафедры онкологии ГБОУ ВПО «СЗГМУ им. И.И. Мечникова» Минздрава России, врач высшей категории. Член правления Российского общества онкомаммологов

Владислав Борисович Карахан

Д.м.н., проф., ведущий научный сотрудник нейрохирургического (онкологического) отделения ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН. Член Российского общества онкомаммологов

Давид Романович Насхлеташвили

К.м.н., старший научный сотрудник нейрохирургического (онкологического) отделения НИИ КО ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН, врач высшей катнгории. Член Европейской ассоциации по нейроонкологии (EANO),

EORTC, RUSSCO, ESMO, ASCO,

Российского общества онкомаммологов

Гарик Альбертович Дашян

Д.м.н., ведущий научный сотрудник отделения опухолей молочной железы ФГБУ «НИИ онкологии им. проф.

Н.Н.Петрова» Минздрава России. Член правления Российского общества онкомаммологов­

Дмитрий Михайлович Белов

К.м.н., научный сотрудник нейрохирургического (онкологического) отделения ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН.

Член Российского общества онкомаммологов

Евгений Сергеевич Половников

К.м.н., врач-радиолог отделения радиотерапии ФГБУ ННИИПК им. акад. Е.Н. Мешалкина Минздрава России. Член Российского общества онкомаммологов

1

Клинические рекомендации Российского общества онкомаммологов

2 0 1 7

Совет Экспертов РООМ

Семиглазов Владимир Федорович

Академик РАЕН, Член-корреспондент РАН, доктор медицинских наук, профессор. Президент Российского общества онкомаммологов

Манихас Георгий Моисеевич

Главный врач Санкт-Петербургского Государственного Учреждения Здравоохранения «Городской клинический онкологический диспансер». Доктор медицинских наук. Заслуженный врач РФ.

Зав. кафедрой онкологии факультета последипломного образования ГМУ им. акад. И.П. Павлова. Вице-президент Российского общества онкомаммологов

Палтуев Руслан Маликович

Старший научный сотрудник ФГБУ НИИ Онкологии им. Н.Н. Петрова. Исполнительный директор Российского общества онкомаммологов

Апанасевич Владимир Иосифович

Главный врач Санкт-Петербургского Государственного Учреждения Здравоохранения «Городской клинический онкологический диспансер». Доктор медицинских наук. Заслуженный врач РФ. Зав. кафедрой онкологии факультета последипломного образования ГМУ им. акад. И.П. Павлова. Председатель регионального отделения Российского общества онкомаммологов Приморского края

Артамонова Елена Владимировна

Доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник отделения изучения новых противоопухолевых лекарств РОНЦ им. Н.Н.Блохина МЗ РФ. Член Российского общества онкомаммологов

Бесова Наталия Сергеевна

Кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник отделения химиотерапии ФГБУ Российского онкологического центра им. Н. Н. Блохина МЗ РФ. Член Российского общества онко­

маммологов

Божок Алла Александровна (Ученый секретарь РООМ)

Доктор медицинских наук, онколог высшей квалификационной категории, пластический хирург. Ученый секретарь Российского общества онкомаммологов

Владимиров Владимир Иванович

Доктор медицинских, профессор. Член Российского общества онкомаммологов

Возный Эдуард Кузьмич

Заведующий отделением химиотерапии ГКБ №57, президент московского общества химиотерапевтов. Член Российского общества онкомаммологов

Высоцкая Ирина Викторовна

Профессор, кафедры онкологии ГБОУ ВПО 1МГМУ им. И.М.Сеченова. Член Российского общества онкомаммологов

Горбунова Вера Андреевна

Заведующая отделением химиотерапии ГУ Российский онкологический научный центр им. академика Н.Н. Блохина МЗ РФ, доктор медицинских наук, профессор. Член Российского общества онкомаммологов

Дашян Гарик Альбертович

Ведущий научный сотрудник отделения опухолей молочной железы ФГБУ «НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава, доктор медицинских наук.

Член правления Российского общества онкомаммологов­

Демидов Сергей Михайлович

Доктор медицинских наук, заведующим кафедрой онкологии

имедицинской радиологии. Член Российского общества онко­ маммологов

Ермощенкова Мария Владимировна

К.м.н, научный сотрудник Московского научно-исследовательского онкологического института имени П.А. Герцена. Член Российского общества онкомаммологов

Зикиряходжаев Азиз Дильшодович

Доктор медицинских наук, заведующий отделением опухолей молочной железы, ведущий научный сотрудник ФГБУ "НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова" МЗ РФ, профессор кафедры онкологии СЗГМУ им. И.И. Мечникова. Член Российского общества онкомаммологов

Захарова Наталья Александровна

Доктор медицинских наук, профессор кафедры онкологии, лучевой диагностики и лучевой терапии Ханты-Мансийской государственной медицинской академии. Член Российского общества онкомаммологов

Исмагилов Артур Халитович

Доктор медицинских наук, профессор кафедры онкологии и хирургии КГМА, ведущий научный сотрудник отдела реконструктивной хирургии Приволжского филиала ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» МЗ РФ. Член

Российского общества онкомаммологов

Константинова Мария Михайловна

доктор медицинских наук, профессор, заместитель директора по лечебной работе, главный врач ФГБУ «Институт хирургии имени А.В. Вишневского». Член Российского общества онко­ маммологов

2

Клинические рекомендации Российского общества онкомаммологов

2 0 1 7

Корытова Луиза Ибрагимовна

Заслуженный деятель науки, доктор медицинских наук, профессор. Член правления Российского общества онкомаммологов

Криворотько Петр Владимирович

доктор медицинских наук, заведующий отделением опухолей молочной железы, ведущий научный сотрудник ФГБУ «НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова» МЗ РФ, профессор кафедры онкологии СЗГМУ им. И.И. Мечникова. Член Российского общества онкомаммологов

Кудайбергенова Асель Галимовна

К.м.н., старший научный сотрудник лаборатории клинической цитологии ФГБУ «Российский онкологический научный центр им.

Н.Н.Блохина» МЗ РФ, врач-патологоанатом патологоанатомического отделения ФГБУ «НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова» МЗ РФ. Член

Российского общества онкомаммологов­

Переводчикова Наталия Иннокентьевна Профессор, доктор медицинских наук – является ведущим научным сотрудником отделения химиотерапии ФГБУ «Российский онкологический центр им. Н.Н. Блохина». Член Российского общества онкомаммологов

Пожарисский Казимир Марианович

Зав. лабораторией, профессор, доктор медицинских наук, академик РАЕН, член международной академии патологии. Член правления

Российского общества онкомаммологов

Портной Сергей Михайлович

Ведущий научный сотрудник Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина МЗ РФ

Лазарев Александр Федорович

Главный врач КГБУЗ «Алтайский краевой онкологический диспансер», директор Алтайского филиала ФГБУ РОНЦ им.Н.Н. Блохина МЗ РФ, заведующий кафедрой онкологии ГОУ ВПО «Алтайский государственный медицинский университет». Член Российского общества онкомаммологов

Летягин Виктор Павлович

Профессор, главный научный сотрудник этого хирургическим отделением опухолей молочных желез. Член Российского общества онкомаммологов

Манзюк Людмила Валентиновна

Доктор медицинских наук, профессор. Член Российского общества онкомаммологов

Манихас Алексей Георгиевич

Доктор медицинских наук, врач первой категории, хирург, онколог, заведующего 1 хирургическим (маммологическим) отделением СПб ГУЗ ГКОД. Член правления Санкт-Петербургского регионального отделения Российского общества онкомаммологов

Маслюкова Елизавета Александровна

К.м.н., научный сотрудник отделения лучевой терапии онкологических заболеваний ФГБУ «Российский научный центр радиологии

ихирургических технологий», врач-радиотерапевт. Член Российского общества онкомаммологов

Орлова Рашида Вахидовна

Доктора медицинских наук, профессор кафедры онкологии Медицинской Академии последипломного образования, профессор кафедры госпитальной хирургии с курсом клинической онкологии медицинского факультета СПБГУ, ведущий научный сотрудник ФГУ Российского научного центра радиологии и хирургических технологий. Член Российского общества онкомаммологов­

Савёлов Никита Александрович К.м.н., ведущий специалист по ИГХ и ISH диагностике патологоанатомического отделения ГАУЗ «Московская городская онкологическая больница № 62» ДЗМ. Член Российского общества онкомаммологов

Семиглазов Владислав Владимирович

Доктор медицинских наук, заведующий кафедрой онкологии Санкт- Петербургского Государственного медицинского университета им. акад. И.П.Павлова, ведущий научный сотрудник отделения общей онкологии НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова. Член Российского общества онко­ маммологов

Семиглазова Татьяна Юрьевна

Старший научный сотрудник отдела терапевтической онкологии ФГБУ «НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздравсоцразвития, доцент кафедры Северо-Западного государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова, врач высшей категории, кандидат медицинских наук. Член правления Российского общества онкомаммологов

Слонимская Елена Михайловна

Доктор медицинских наук, профессор, руководитель отделения общей онкологии НИИ онкологии СО РАМН, профессор кафедры онкологии Сибирского Государственного медицинского университета, Заслуженный врач РФ. Член правления Томского регионального отделения Российского общества онкомаммологов

Строяковский Даниил Львович

К.м.н., зав. химиотерапевтическим отделением МГОБ №62. Член

Российского общества онкомаммологов­

Топузов Эльдар Эскендерович

доктора медицинских наук , заведующий кафедрой госпитальной хирургии ГБОУ ВПО СЗГМУ им. И.И.Мечникова. Член Российского общества онкомаммологов

3

Клинические рекомендации Российского общества онкомаммологов

2 0 1 7

Трофимова Оксана Петровна

Доктор медицинских наук, профессор, ведущий научный сотрудник ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» МЗ РФ. Член Российского общества онкомаммологов

Хайленко Виктор Алексеевич

Доктор медицинских наук, профессор, академик РАЕН, заведующий кафедрой онкологии Факультета усовершенствования врачей Российского национального исследовательского медицинского университета. Член Российского общества онкомаммологов­

Чагунава Олег Леонтьевич

Главный врач Федерального государственного бюджетного учреждения здравоохранения Санкт-Петербургской клинической больницы Российской академии наук, кандидат медицинских наук,врач-хирург, онколог-маммолог. Член Российского общества онкомаммологов

Шатова Юлиана Сергеевна

Ведущий научный сотрудник ФГБУ «Ростовский научно- исследовательский онкологический институт» МЗ РФ, отделение опухолей костей, кожи, мягких тканей и молочной железы №1, Председатель регионального отделения Российского общества онкомаммологов Ростовской области

Шинкарев Сергей Алексеевич

Доктор медицинских наук. Член Российского общества онко­ маммологов

4

Клинические рекомендации Российского общества онкомаммологов

2 0 1 7

Актуальность

Количество больных раком молочной железы (РМЖ)

сметастазами в головной мозг (МГМ) ежегодно увеличи‑ вается из‑за улучшения системной терапии экстракрани‑ ального поражения. Многие больные стали доживать до МГМ, которые ассоциируются с агрессивным течени‑ ем заболевания, 1‑годичная выживаемость больных не превышает 20 % (Harputluoglu H., 2008). Факторами риска развития МГМ являются: пременопаузальный воз‑

раст больных; отрицательный статус рецепторов эстроге‑ нов и прогестерона; наличие ≥ 2 локализаций метастазов, включая легкие и печень (Brufsky A., 2009). Частота выяв‑ ления МГМ, по литературным данным, колеблется от 6 до 43 % и зависит от биологического подтипа РМЖ. Наи‑ более часто МГМ регистрируют у больных с HER-2+ и трижды негативным подтипами (20–48 % случаев) (Lin N., 2004, 2008; Niwinska A., 2010). Характеристики течения РМЖ с МГМ в зависимости от биологического подтипа опухоли представлены в табл. 1.

Обследование больных на предмет наличия метастазов в головной мозг Обследование больных на предмет наличия мтс

вГМ должно учитывать биологический подтип МРМЖ. При Her 2 положит и трижды негативном подтипе РМЖ рекомендуется при выявлении метаста‑ тического заболевания на этапе первичного обследо‑ вания выполнение МРТ или Кт головного мозга Всем больным, далее контроль очагов (у пациентов не име‑ ющих Мтс в ГМ) и повторное выполнение данного обследования по показаниям.

Патофизиология метастазирования в головной мозг Доказано, что сверхэкспрессия HER-2 у больных

РМЖ является достоверным предсказывающим (пре‑

диктивным) фактором развития МГМ. Международ‑ ная исследовательская группа по РМЖ провела ретро‑ спективный метаанализ, включавший данные о 9524 больных ранним РМЖ, никогда не получавших тра‑ стузумаб. МГМ развивались в 6,8 % случаев у больных HER-2+ РМЖ и в 3,5 % случаев у больных HER-2– РМЖ (р < 0,01), в качестве первого очага прогресси‑ рования – у 2,7 % и у 1 % больных соответственно (Pestalossi B., 2006). В проспективном эпидемиологи‑ ческом исследовании registHER (медиана наблюдения 25 мес) среди 1009 первичных больных HER-2+ мета‑ статическим РМЖ МГМ были обнаружены в 33,2 % случаев (Brufsky A., 2008).

Гиперэкспрессия НER-2 потенцирует инвазию

иметастазирование РМЖ в головной мозг через уве‑ личение экспрессии хемокинового трансмембран‑ ного рецептора (CXCR), определяющего движение опухолевых клеток к тому или иному органу. Экс‑ прессия CXCR4 в 3,4 раза выше в клетках HER-2+ РМЖ, чем в HER-2– РМЖ. При этом для опухолей, при которых наблюдается экспрессия рецептора CXCR4, характерно метастазирование в легкие, пе‑ чень и головной мозг. Опухолевые клетки, экспрес‑ сирующие рецептор CXCR, селективно «привлека‑

ются» в эти органы, в больших количествах продуцирующие стромальный клеточный фактор-1α (SDF-1α). Исследования in vitro показали, что SDF- 1α повышает проницаемость сосудов и ведет к пене‑ трации эндотелиальных клеток сосудов головного мозга человека клетками РМЖ. Гематоэнцефаличе‑ ский барьер перестает выполнять свою функцию.

Метастазы в мозг носят гематогенный характер

ипродуцируют более высокие уровни фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) по сравнению с первичной опухолью РМЖ и метастатическими очагами других

Таблица 1. Сравнительная характеристика больных РМЖ с МГМ HER-2+ и трижды негативного подтипов (Lin N., 2004, 2008, 2010; Bruf- sky A., 2008; Dawood S., 2009; Niwinґska A., 2010; Gil-Gil M. J., 2014).

Характеристика

ER– / PR– / HER-2–

HER-2+

 

 

 

Частота МГМ при раннем РМЖ

6,2–6,7 %

6,8–7,8 %

Частота МГМ при диссеминированном РМЖ

25–46 %

20–48 %

.2+ class="tr6 td6">

МГМ

Ассоциируются с прогрессированием

Больные доживают до МГМ (в 33 %

.2+ class="tr8 td7">

метастазов в других органах

.2+ class="tr8 td8">

единственный очаг прогрессирования)

 

Роль системного лечения

.2+ class="tr6 td7">

Минимальна

.2+ class="tr6 td8">

Увеличивает общую выживаемость

.2+ class="tr8 td6">

после лучевой терапии

 

 

Контроль за экстракраниальными метастазами после

.2+ class="tr9 td7">

Редко

.2+ class="tr9 td8">

50 %

.2+ class="tr8 td6">

выявления МГМ

 

 

Медиана выживаемости

.2+ class="tr6 td7">

От 2,9 до 7 мес

.2+ class="tr6 td8">

От 3 до 33 мес

.2+ class="tr8 td6">

с момента МГМ

 

 

.2+ class="tr9 td6">

Причина смерти

Прогрессирование экстракраниальных

.2+ class="tr9 td8">

> 50 % от прогрессирования МГМ

.2+ class="tr8 td7">

метастазов

 

 

 

 

 

5

Клинические рекомендации Российского общества онкомаммологов

2 0 1 7

локализаций. Выявлена четкая корреляция между ги‑ перэкспрессией VEGR и HER-2+, активацией mTOR

иусилением ангиогенеза и метастазирования, особен‑ но в головной мозг (Klos К., 2006).

Среди факторов риска развития МГМ у больных РМЖ с трижды негативным подтипом описаны гипер‑ экспрессия EGFR и цитокератинов 5 / 6 (Hicks D., 2006), а также мутация BRCA1 (Foulkes W., 2003; Albiges L., 2005).

Лечение больных с МГМ основывается на мульти‑ дисциплинарном подходе с привлечением различных специалистов – нейрохирургов, радиологов, химиоте‑ рапевтов, онкологов. Оказание больным РМЖ ком‑ плексного лечения: локального контроля (хирургиче‑ ского и лучевого) и системной терапии (химио-, гормонотерапии, таргетной, поддерживающей тера‑ пии) по поводу МГМ приводит к увеличению продол‑ жительности и улучшению качества жизни больных. Тактику лечения больных РМЖ с МГМ определяют с учетом следующих наиболее значимых факторов: ко‑ личества, размера и локализации МГМ; общего статуса больного; наличия и контроля экстракраниальных ме‑ тастазов (висцерального криза); неврологической сим‑ птоматики; резервов для дальнейшего лечения.

Хирургическое лечение является стандартом тера‑ пии больных РМЖ с единичными (хирургически до‑ ступными) МГМ при условии контроля экстракрани‑ альных метастазов. В целях профилактики локального рецидива в блок удаляемого метастаза необходимо включать зону перифокального мозгового вещества толщиной до 10 мм (при физиологической дозволен‑ ности). Рассматриваются возможности облучения по‑ лости (ложа опухоли) после хирургического лечения (Jensen C. A., 2011; Kelly P. J., 2012). По сравнению с ис‑ пользованием только радиотерапии комбинированное лечение значимо улучшает выживаемость больных, что и определило роль хирургии в лечении одиночных МГМ (Kocher M., 2011).

При крупных метастазах кистозной и солидно-ки‑ стозной структуры наиболее эффективной является ме‑ тодика имплантации фракционно-дренажной системы (резервуара Оммайя) в кистозный компонент опухоли.

Показаниями к хирургическому лечению больных с единичными МГМ также являются:

дислокационная и компрессионная неврологи‑ ческая симптоматика;

неврологическая симптоматика при отсутствии прогрессирования экстракраниальных метастазов.

Хирургическое лечение может быть рассмотрено у больных с множественными МГМ в следующих кли‑ нических ситуациях:

угрожающее жизни состояние, возникшее вследствие масс-эффекта, кровотечения или гидроце‑ фалии;

один из метастазов определяет тяжесть состоя‑ ния больного и после удаления этого очага планиру‑ ется консервативное лечение (даже незначительный отек в задней черепной ямке может вызвать гидроце‑ фалию);

возможно удаление всех топически разобщен‑ ных 2–4 олигометастатических очагов с изменением позиционирования больного за одну операционную сессию.

Лучевая терапия на область головного мозга явля‑ ется основным методом лечения больных РМЖ

сМГМ (Tsao M., 2006). Облучение всего головного мозга (ОВГМ, WBRT) – стандартный метод лечения больных РМЖ с множественными краниальными ме‑ тастазами (более 3–4 очагов). Наиболее часто исполь‑ зуется режим 10 фракций по 3 Гр (до суммарной оча‑ говой дозы 30 Гр). Возможно также применение следующих режимов: 20 фракций по 2 Гр, 12–14 фрак‑ ций по 2,5 Гр, 5 фракций по 4 Гр.

Лучевая терапия ОВГМ снижает неврологиче‑ ский дефицит и зависимость от кортикостероидов, в 60 % случаев позволяет достичь объективного отве‑ та (полного или частичного регресса метастазов) и увеличивает среднюю продолжительность жизни больных РМЖ до 3–6 мес. Прогностически значи‑ мыми факторами являются состояние больного (по шкале Карновского или шкале ECOG) и наличие экстракраниальных метастазов. При этом роль ОВГМ в лечении больных с МГМ минимальна при некон‑ тролируемом висцеральном кризе (Tsao M., 2006; Li J., 2008).

Стереотаксическая радиохирургия (СРХ, SRS) имеет неоспоримое преимущество в своей неинвазив‑ ности и может быть применена у больных с МГМ при таких хирургически недоступных локализациях, как ствол мозга, базальные ганглии, функционально значимые зоны коры головного мозга. Показаниями к СРХ являются:

наличие 1–4 очагов (возможна при ≥ 5 метаста‑ зах (Yamamoto M., 2013));

ожидаемая продолжительность жизни больного ≥ 3 мес;

удовлетворительное состояние больного (индекс Карновского ≥ 70 %);

размеры метастазов не более 3,5 см;

глубокое расположение и бессимптомное тече‑ ние метастазов;

очаги четко отграничены от окружающего мозга, не обладают инфильтративным ростом;

сферическая форма метастазов (Andrews D., 2004; Yamamoto M., 2013).

Дозы, применяемые при СРХ, определяются объемом метастаза и составляют: 24 Гр при макси‑ мальном диаметре 2 см, 18 Гр – до 3 см, 15 Гр –

6

29+ class="tr0 td9">

Клинические рекомендации Российского общества онкомаммологов

 

 

 

 

 

 

 

 

2 0 1 7

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

8+ class="tr10 td32">

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

8+ class="tr4 td40">

������ ��������

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

8+ class="tr11 td40">

(�� �����������)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

3+ class="tr12 td42">

 

3+ class="tr13 td43">

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

6+ class="tr6 td58">

≥ 70 %

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

3+ class="tr6 td60">

 

4+ class="tr6 td61">

< 70 %

 

 

 

 

 

2+ class="tr8 td62">

 

 

2+ class="tr8 td63">

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

11+ class="tr17 td76">

��������������

 

 

 

 

 

 

 

.2+9+ class="tr18 td78">

����������� ����

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

.2+11+ class="tr17 td76">

��������� �������

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2+ class="tr0 td82">

1–3

 

 

 

6+ class="tr0 td84">

> 3

 

 

 

 

 

 

 

2+ class="tr0 td86">

1–3

 

 

5+ class="tr0 td88">

> 3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2+ class="tr8 td89">

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2+ class="tr19 td89">

 

2+ class="tr19 td94">

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

5+ class="tr17 td99">

����� �� ±

 

 

 

.2+3+ class="tr18 td27">

.2+4+ class="tr18 td102">

 

 

 

2+ class="tr17 td103">

��� ±

 

 

 

4+ class="tr17 td104">

� �

 

 

 

 

 

3+ class="tr17 td105">

� �

 

 

 

.2+2+ class="tr3 td82">

� �;

 

 

 

 

 

 

 

 

 

.2+2+ class="tr3 td103">

� �

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

.2+4+ class="tr3 td106">

��� ���������

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

.2+2+ class="tr11 td82">

��� ± �

.2+3+ class="tr11 td15">

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

.2+ class="tr11 td12">

 

.2+ class="tr11 td37">

 

.2+4+ class="tr11 td106">

�������

.2+ class="tr11 td36">

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Алгоритм локального контроля (хирургического и / или лучевого) в лечении метастазов РМЖ в головной мозг

до 4 см (Andrews D., 2004). При этом проведе- ние радиохирургического лечения с последующим ОВГМ увеличивает локальный контроль над забо‑ леванием, но не влияет на показатели общей выжи‑ ваемости (Nieder С., 2014). Лучевой терапии всего объема головного мозга после резекции или радио‑ хирургии МГМ можно избежать в некоторых случа‑ ях, особенно у пациентов с люминальными (гормо‑ ночувствительными) подтипами метастатического РМЖ (Chen X., 2012).

Если повторное ОВГМ не проводится, то СРХ при наличии показаний может чередоваться с ОВГМ и наоборот (Aoyama H., 2006).

На основании собственных результатов и литера‑ турных сведений (Andrews D., 2004; Chen X., 2012; Yamamoto M., 2013) разработан алгоритм локального лечения больных РМЖ с МГМ (рисунок).

Осложнения радиотерапии подразделяют на острые и поздние (отсроченные). К острым отно‑

сятся дерматит, алопеция, головные боли, эмето‑ генный эффект, астения, сонливость, средний отит, отек головного мозга, припадки (преимущественно после радиохирургии); к поздним и более гроз‑ ным – снижение памяти, умственной работоспо‑ собности, вплоть до деменции (после тотального облучения нейрокогнитивные расстройства) и ра‑ дионекроз (Korytko T., 2006; Handbook of Evidence- Based Radiation Oncology, 2010; Brain tumors: an encyclopedic approach, 2012). Поскольку побоч‑ ные эффекты лучевой терапии достоверно ухудша‑ ют качество жизни больных, все большая роль в ле‑ чении МГМ отводится лекарственному лечению.

Системная терапия рака молочной железы с метас- тазами в головной мозг в зависимости от биологиче- ского подтипа Если МГМ сформировался, то это означает, что ге‑

матоэнцефалический барьер открыт и утратил способ‑

Таблица 2. Сравнительная продолжительность жизни больных (медиана выживаемости) различными биологическими подтипами РМЖ с МГМ в зависимости от проведенного лечения

 

 

.2+ class="tr17 td111">

Лучевая терапия

Лучевая терапия

Лучевая терапия +

.2+ class="tr8 td109">

Характеристика

.2+ class="tr8 td110">

Лучевая терапия

.2+ class="tr8 td112">

+ химиотерапия

.2+ class="tr8 td113">

химиотерапия

.2+ class="tr8 td111">

+ химиотерапия

 

 

.2+ class="tr8 td112">

+ гормонотерапия

.2+ class="tr8 td113">

+ таргетная терапия

 

 

 

 

 

 

 

 

Трижды негативный

.2+ class="tr5 td115">

3 мес

.2+ class="tr5 td116">

4 мес

.2+ class="tr5 td117">

.2+ class="tr5 td118">

.2+ class="tr8 td114">

(ER– / PR– / HER-2–)

 

 

 

 

HER-2+

4 мес

8 мес

13 мес

Люминальный

.2+ class="tr6 td115">

3 мес

.2+ class="tr6 td116">

.2+ class="tr6 td117">

14 мес

.2+ class="tr6 td118">

.2+ class="tr8 td114">

(ER+ / PR+ /–HER-2–)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

7

2+ class="tr0 td3">

Клинические рекомендации Российского общества онкомаммологов

 

2 0 1 7

4+ class="tr1 td5">

Таблица 3. Алгоритм системного лечения больных РМЖ с МГМ в зависимости от биологического подтипа

.2+ class="tr3 td6">

Биологический подтип РМЖ

1‑й этап лечения

2+ class="tr2 td8">

2‑й этап лечения

.2+ class="tr5 td7">

(локальный контроль)

.2+2+ class="tr5 td8">

(системная терапия)

 

±дексаметазон 4–24 мг в / м. GP:

гемцитабин 1000 мг / м2 в / в – в 1‑й, 8‑й дни; цисплатин 50 мг / м2 в / в – в 1‑й, 8‑й дни. Повторение цикла каждые 3–4 нед

EP:

этопозид 100 мг / м2 в / в – 1–3‑й дни; цисплатин 50 мг / м2 в / в – 1‑й, 8‑й дни. Повторение цикла каждые 3–4 нед

Капецитабин 2000 мг / м2 в сутки внутрь – 1–14‑й дни каждые 3 нед (в том числе в сочетании с лучевой терапией)

FАC:

циклофосфан 500 мг / м2 в / в – 1‑й день; доксорубицин 50 мг / м2 в / в – 1‑й день; 5‑фторурацил 500 мг / м2 в / в – 1‑й день. Повторение цикла каждые 3 нед

Трижды негативный

Общее облучение головного мозга

АС:

 

(ER– / PR– / HER-2–)

или СРХ обязательны

2+ class="tr6 td13">

циклофосфан 600 мг / м2 в / в – 1‑й день;

 

 

2+ class="tr5 td13">

доксорубицин 60 мг / м2 в / в –1‑й день.

 

 

Повторение цикла каждые 3 нед

 

 

 

CMF:

 

 

 

2+ class="tr5 td13">

циклофосфан 100 мг / м2 внутрь – 1–14‑й дни;

 

 

2+ class="tr5 td13">

метотрексат 40 мг / м2 в / в – 1‑й, 8‑й дни;

 

 

2+ class="tr5 td13">

5‑фторурацил 600 мг / м2 в / в – 1‑й, 8‑й дни.

 

 

Повторение цикла каждые 4 нед;

 

 

 

или

 

 

 

2+ class="tr5 td13">

циклофосфан 600 мг / м2 в / в – 1‑й день;

 

 

2+ class="tr5 td13">

метотрексат 40 мг / м2 в / в – 1‑й день;

 

 

2+ class="tr5 td13">

5‑фторурацил 600 мг / м2 в / в – 1‑й день.

 

 

Повторение цикла каждые 3 нед

 

 

 

2+ class="tr3 td13">

Ломустин 100–130 мг / м2 внутрь в 1‑й день.

 

 

Повторение цикла каждые 6 нед;

 

 

 

или

 

 

 

2+ class="tr5 td13">

ломустин 75 мг / м2 внутрь – 1‑й день.

 

 

Повторение цикла каждые 3 нед

 

 

.2+ class="tr8 td10">

± хирургическое лечение

± дексаметазон 4–24 мг в / м.

 

 

.2+2+ class="tr5 td13">

При отсутствии висцерального криза следующая линия

.2+ class="tr5 td9">

Гормоночувствительный

.2+ class="tr5 td10">

по показаниям;

.2+ class="tr5 td11">

гормонотерапии

 

.2+ class="tr5 td9">

(ER+ / HER-2–)

.2+ class="tr5 td10">

± общее облучение головного

 

.2+ class="tr5 td11">

или переход на химиотерапию

 

 

.2+ class="tr5 td10">

мозга или СРХ

 

 

.2+ class="tr5 td11">

(см. трижды негативный РМЖ)

 

 

 

 

 

 

 

1) Таксаны + трастузумаб

 

 

 

2) Доцетаксел+

 

 

Пациенты не получавшие

Трастузумаб + пертузумаб

 

 

предшествующую терапию

(Пациентка могли получать

 

.2+ class="tr9 td10">

± хирургическое лечение

таксанами и трастузумабом

предшествующую (нео)адъювантную

 

 

.2+ class="tr11 td12">

терапию, в том числе - с использованием

.2+ class="tr5 td9">

HER-2+

.2+ class="tr5 td10">

по показаниям;

 

 

.2+ class="tr5 td12">

трастузумаба и/или таксанов)

.2+ class="tr5 td9">

(HER2+ER+ / –)

.2+ class="tr5 td10">

± общее облучение головного

 

 

 

 

мозга или СРХ

 

.2+ class="tr14 td12">

1) Трастузумаб эмтанзин

 

 

 

 

 

.2+ class="tr16 td11">

Пациенты предлеченные

2) Капецитабин+лапатиниб

 

 

.2+ class="tr5 td12">

3) Продолжение лечения

 

 

.2+ class="tr5 td11">

таксанами и трастузумабом.

 

 

.2+ class="tr17 td12">

трастумабом + смена цитостатика

 

 

 

8

3+ class="tr4 td119">

Клинические рекомендации Российского общества онкомаммологов

 

 

2 0 1 7

 

4+ class="tr24 td123">

Таблица 4. Анализ общей выживаемости больных (n = 1164) HER-2+ диссеминированным РМЖ с момента выявления МГМ

 

 

 

.2+ class="tr25 td125">

Автор

.2+ class="tr25 td126">

n

2+ class="tr9 td127">

Медиана общей выживаемости, мес

 

.2+2+ class="tr25 td36">

р

 

 

 

 

 

лечение с трастузумабом

лечение без трастузумаба

 

 

 

 

 

 

 

2+ class="tr23 td129">

 

 

D. Kirsch, 2005

47

26

9

2+ class="tr11 td134">

0,0001

 

M. Pinder, 2007

292

33,5

29,4

 

 

R. Bartsch, 2007

53

21,0

3,0

2+ class="tr5 td134">

< 0,001

 

D. Сhurch, 2008

26

11,9

3,0

2+ class="tr4 td134">

0,05

 

A. Brufsky, 2008

332

17,5

5,5

 

 

S. Dawood, 2008

280

11,6

6,1

2+ class="tr5 td134">

0,03

 

B.-H. Nam, 2008

56

12,8

4,0

2+ class="tr4 td134">

< 0,0011

 

I. H. Park, 2009

78

13,6

5,5

2+ class="tr5 td134">

< 0,001

 

 

 

 

 

 

 

 

ность в полной мере выполнять свою функцию. Поэ‑ тому становится возможным проведение лекарственной терапии для больных РМЖ с МГМ. Лечение больных РМЖ с МГМ целесообразно начи‑ нать с локального контроля (операции по показаниям; лучевой терапии на весь головной мозг; радиохирур‑ гического лечения) с последующим решением вопро‑ са о проведении системной терапии (гормонотерапия, химиотерапия ± таргетная терапия) с учетом биологи‑ ческого подтипа (табл. 2, 3).

За последние десятилетия в клинических иссле‑ дованиях (без учета иммуногистохимических харак‑ теристик РМЖ) в лечении больных с МГМ показали эффективность практически все цитостатики и ре‑ жимы, эффективные в лечении РМЖ, но наиболь‑ шую – капецитабин, цисплатин, темозоломид и вы‑ сокодозный метотрексат (Cagatay A., 2010). Частота объективных ответов капецитабина в монорежиме варьирует от 15 до 47 % (Wang M., 2001; Siegelmann- Danieli N., 2003; Hikino H., 2006; Семиглазова Т. Ю., 2012; Насхлеташвили Д. Р., 2013). Предпочтительны‑ ми комбинаторными партнерами для цисплатина оказались этопозид – схема EP (Cocconi G., 1990; Franciosi V., 1999) и гемцитабин – схема GP (Naskhletashvili D. R., 2010). Несмотря на то что те‑ мозоломид в клинических исследованиях эффекти‑ вен и в комбинации, и в качестве радиосенсибили‑ затора (Cagatay A., 2011), в рутинной практике он применяться не может, поскольку не зарегистриро‑ ван для лечения больных РМЖ. Методика примене‑ ния высокодозного метотрексата в дозе 6 г / м2 на фо‑ не антидота лейковорина эффективна в терапии МГМ, но крайне сложна для воспроизведения

вобычной клинической практике (Lassman A., 2006). Трижды негативный подтип опухоли у больных

РМЖ с МГМ является практически абсолютным по‑ казанием к лучевой терапии (общему облучению го‑

ловного мозга или СРХ). Системное лекарственное лечение в данной клинической ситуации малоэффек‑ тивно, оно возможно и контролирует экстракрани‑ альные метастазы, но не влияет на показатели общей выживаемости.

Внастоящее время в клинических испытаниях изучается несколько новых таргетных препаратов, применяющихся при лечении HER-2+ РМЖ, но только трастузумаб и лапатиниб, и в меньшей степени – бевацизумаб исследуются при метастазах РМЖ в головной мозг. Трастузумаб – первый тар‑ гетный препарат, зарегистрированный для лечения больных местно-распространенным и метастатичес‑ ким HER-2+ РМЖ, достоверно увеличивает общую

выживаемость данной категории пациентов, но в среднем у трети больных HER-2+ РМЖ, полу‑ чавших трастузумаб, развиваются МГМ. Однако данная частота МГМ идентична той, которая на‑ блюдается у больных HER-2+ РМЖ, никогда не подвергавшихся лечению трастузумабом (33 %) (Brufsky A., 2009).

Учитывая, что продолжение терапии трастузума‑ бом с момента выявления МГМ статистически досто‑ верно увеличивает общую выживаемость больных HER-2+ РМЖ (табл. 4), встает вопрос о смене режима химиотерапии. Из всех цитостатиков, которые актив‑ но изучаются, при HER-2+ РМЖ с МГМ признанным комбинаторным препаратом считается капецитабин (Cagatay A., 2010; Семиглазова Т., 2012; Насхлеташви‑ ли Д. Р., 2013; Семиглазов В., 2013).

Лапатиниб – обратимый ингибитор цитоплазма‑ тического домена тирозинкиназ HER-1 и HER-2

вкомбинации с капецитабином показал клинически значимую эффективность и хорошую переносимость у больных с HER-2+ РМЖ с МГМ, ранее получав‑ ших терапию, содержащую трастузумаб (Lin N., 2008, Семиглазова Т. Ю., 2012; Насхлеташвили Д. Р.,

9

2+ class="tr0 td14">

Клинические рекомендации Российского общества онкомаммологов

 

2 0 1 7

2013). Но наилучшие результаты достигнуты в груп‑

3+ class="tr18 td17">

больных с МГМ без лечения составляет 1 мес, то тера‑

пе больных, получавших комплексное лечение,

3+ class="tr9 td17">

пия кортикостероидами продлевает ее до 2,5 мес

включающее лучевую терапию, цитостатики и ком‑

3+ class="tr9 td17">

(Dawood S., 2008). Дексаметазон вводят внутримышеч‑

бинацию трастузумаба и лапатиниба (Bartsch R.,

3+ class="tr9 td17">

но 8 мг 2 раза в день до 24 мг в сутки на фоне приема

2011; Naskhletashvili D., 2013).

3+ class="tr9 td17">

омепразола внутрь 20–40 мг в сутки (с целью профи‑

Таким образом, внедрение в клиническую практи‑

3+ class="tr9 td17">

лактики стероидных язв). Больным сахарным диа‑

ку анти-HER-2 таргетных препаратов, в том числе

бетом дексаметазон следует

2+ class="tr9 td19">

назначать аккуратно

трастузумаба и лапатиниба, дает обоснованную на-де‑

3+ class="tr9 td17">

и под постоянным контролем дневных колебаний

жду на улучшение результатов лечения больных HER-

глюкозы в крови.

 

 

2+ РМЖ с МГМ.

3+ class="tr9 td17">

Среди диуретиков препаратом выбора является

Важной составляющей поддерживающей терапии

3+ class="tr9 td17">

диакарб, который в дозе 250 мг больные принимают

больных РМЖ с МГМ является противоотечная тера‑

3+ class="tr9 td17">

внутрь утром. Подавление активности карбоангидра‑

пия. В целях купирования симптоматики перифокаль‑

3+ class="tr9 td17">

зы в головном мозге обусловливает также и противо‑

ного отека назначаются кортикостероиды и мочегон‑

3+ class="tr9 td17">

судорожную активность препарата. Длительность дей‑

ные препараты. Если медиана общей выживаемости

ствия препарата до 12 ч.

 

 

10