Клинические рекомендации по диагностике и лечению метастазов рака молочной железы в кости

Метастазы в кости при раке молочной железы (РМЖ) проявляются клинически у 70–80 % больных с распространенными формами заболевания, при этом в процесс в основном вовлекаются кости осевого скелета, что отражает особенности распределения красного костного мозга. При аутопсии умерших от РМЖ в 90 % случаев выявляются костные метастазы.

Условно выделяют несколько типов костных метастазов: остеолитические (преобладает остеолизис), остеобластические (характеризуются склеротическими явлениями) и смешанные. Анализ результатов биопсий метастазов в кости показал, что не бывает только остеолитических или остеобластических очагов, поскольку процессы резорбции и восстановления костной ткани идут в обоих типах очагов, но с разной интенсивностью.

К диагностическим методам относят радиоизотопное сканирование скелета (остеосцинтиграфию), рентгенографию, рентгеновскую компьютерную томографию (КТ) и магнитно-резонансную томографию (МРТ).

Остеосцинтиграфия – рутинный скрининговый метод диагностики метастазов во всем скелете, позволяющий в 59 % случаев обнаружить костные метастазы задолго до появления изменений на рентгенограммах. Данный инструментальный метод обладает высокой чувствительностью и низкой специфичностью (радио-активный изотоп технеция (99m Тс) – маркер остеобластической активности и увеличения кровотока).

Возможны ложноотрицательные результаты при литических очагах, так как нет субстрата для радиоактивной метки – повышенного притока крови, формирования остеоидов и их повышенной минерализации. Очаги гиперфиксации 99m Тс требуют обязательного подтверждения рентгенографией, МРТ / КТ по показаниям.

Стандартной рентгенографии подвергаются симптоматические очаги (боль, деформация) и очаги повышенной фиксации радиофармпрепарата 99m Тс.

Рент-генография используется для оценки эффективности лекарственного лечения. Метод чувствителен при литических и остеобластических очагах.

Отмечено, что около 50 % костных метастазов, подтвержденных данными аутопсии, не определялись на рентгенограммах. Причинами ложноотрицательных результатов могут быть: применение данного метода в рентген-негативной фазе; потеря минерального состава костной ткани на момент обследования до 30 %; массивное поражение костного мозга. Важно, что наличие метастазов в костном мозге совместимо с нормальной рентгенологической картиной костей скелета.

Рентгеновская КТ – метод получения высококачественных тонкослойных срезов (томограмм) и реконструкции изображений объекта. Основной метод в уточняющей диагностике костных метастазов таза и опорно-двигательной системы. Недостатком метода являются лучевая нагрузка на пациента и применение больших доз йодсодержащего контрастного препарата.

МРТ – уточняющий и высокочувствительный метод к рентген-негативным очагам и минимальным очагам в костях позвоночника. Может быть использован для оценки эффективности лечения. Ограничения при проведении МРТ: I триместр беременности, клаустрофобия, наличие у больной конструкций, содержащих металл (кардиостимулятора, слуховых протезов и стимуляторов, гемостатических клипс, металлических протезов и осколков, искусственных клапанов сердца).

Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) с радиоизотопом 18F-люородеоксиглюкозой сочетает в себе элементы как КТ, так и обычного радиоизотопного исследования. Метод позволяет измерить излучение введенного пациенту радиоизотопа и преобразовать его в томографическое изображение. В основе этого метода лежит возможность при помощи специального детектирующего оборудования (ПЭТ-сканера) отслеживать распределение в организме глюкозы, меченной позитрон-излучающим радиоизотопом. Отмечена высокая чувствительность метода при литических очагах, низкая – при остеобластических. Роль ПЭТ в диагностической визуализации метастазов в кости окончательно не определена.

Hunter в 1770 г. обнаружил, что при формировании новой кости старая кость резорбируется. Данный процесс получил название костного ремоделирования.

В костной ткани метастатические клетки нарушают скоординированное взаимодействие между остеокластами – клетками, отвечающими за лизис кости,и остеобластами – костеобразующими клетками, что ведет к повышению скорости патологического ремоделирования. В результате разрушения костной ткани и / или хаотического формирования костной массы образуется хрупкая костная ткань, склонная к переломам. Ключевая роль в данном процессе отводится системе RANK – RANK-лиганд, открытой в 1997 г. RANK – это рецепторы активатора ядерного фактора каппа В на поверхности преостеокластов, активация которых происходит под действием RANK-лигандов, вырабатываемых остеобластами в ответ на стимуляцию остеотропными факторами роста (1,25‑дигидровитамином D3, паратиреоидным гормоном, простагландином Е2, интерлейкином-1, прокатепсином D и др.). Остеокласты созревают и разрушают костную ткань (остеолизис). Для поддержания баланса остеобласты вырабатывают остеопротегерин, который ингибирует RANK-лиганд и не дает ему связаться с рецептором RANK. Повышение продукции остеопротегерина останавливает созревание и активацию остеокластов, что ведет к репарации (остеосинтезу). Костные метастазы секретируют факторы роста и цитокины, под влиянием которых остеобласты вырабатывают RANK-лиганд – важнейший медиатор жизнедеятельности остеокластов. Остеокласты резорбируют кость и высвобождают факторы роста опухолевых клеток, тем самым замыкая «порочный круг» между остеолизисом и распространением опухоли.

Метастатическое поражение костей редко бывает бессимптомным. У больных с костными метастазами могут возникать различные осложнения, так называемые «события, связанные со скелетом» – skeletal related event (SRE), к которым относятся:

Часто именно боль является первым клиническим симптомом метастазов в кости (в 71 % случаев), при этом более половины больных трактуют ее как непереносимую. Причинами боли могут быть опухолевая инфильтрация нервных окончаний; механическая стимуляция рецепторов из‑за растяжения тканей растущим метастазом; субклинический или клинический перелом; химическая стимуляция рецепторов биологически активными простагландинами (PGE1 и PGE2), высвобождаемыми в больших количествах при остеолизе. Последний механизм, вероятно, является доминирующим. Для устранения боли, связанной с осложнениями, классифицированными как костные осложнения, наряду с наркотическими анальгетиками как минимум 40 % пациентов требуется хирургическое вмешательство и / или лучевая терапия.

Патологические переломы наряду с болевым синдромом и гиперкальциемией являются характерными для клинической картины метастазов в кости. При тщательном поиске переломы позвонков могут быть выявлены у 46 % больных метастатическим РМЖ, которые сопровождаются усилением болей, кифозом, снижением роста и иногда параплегией. Приблизительно у одной четверти больных РМЖ с метастазами в кости наблюдаются патологические переломы длинных трубчатых костей. Риск патологических переломов в длинных трубчатых костях коррелирует со степенью деструкции кортикального слоя.

Перелом становится вероятным при разрушении кортикального слоя более чем на 50 %.

Компрессия спинного мозга в ряде случаев является состоянием, требующим экстренной медицинской помощи. Симптомами компрессии спинного мозга являются выраженная боль (95 %), прогрессирующая мышечная слабость (76 %), нарушение функции органов малого таза (57 %) и нарушение чувствительности (51 %). Длительное сдавление или деформация нервных тканей приводит к необратимому параличу.

Гиперкальциемия, наблюдающаяся у 30–40 % больных РМЖ с метастазами в костях.

Лечение больных РМЖ с метастазами в кости направлено на увеличение общей выживаемости, снижение токсичности лечения и повышение качества жизни и заключается в мультидисциплинарном подходе, предусматривающем:

Встречается у 10–20 % онкологических больных, чаще у пациентов с распространенными формами болезни (20–40 %), причем независимо от наличия или отсутствия метастазов в костях.

Гиперкальциемия приводит к полиурии, нарушениям со стороны желудочно-кишечного тракта, прогрессирующей дегидратации и снижению скорости клубочковой фильтрации. В результате увеличивается обратное всасывание кальция в почках, системная гиперкальциемия усугубляется, создавая патологический «замкнутый круг».

Таким образом, в механизме развития гиперкальциемии, индуцированной злокачественными опухолями, основную роль играют:

В клинической практике под гиперкальциемией понимают повышение уровня кальция выше верхней границы нормы – 2,6 ммоль / л.

Выделяют легкую степень – уровень кальция 2,6– 3,0 ммоль / л, среднюю – уровень кальция 3,0– 3,38 ммоль / л, высокую – уровень кальция выше 3,38 ммоль / л.

Симптомы гиперкальциемии варьируют в зависимости от уровня кальция в сыворотке крови и состояния пациента: от сухости во рту, жажды, полиурии, запора, тошноты, рвоты до почечной недостаточности и помрачения сознания. Гиперкальциемия с уровнем кальция в сыворотке крови выше 3,0–3,2 ммоль / л представляет реальную угрозу жизни пациента и требует немедленного начала интенсивной инфузионной терапии под контролем общего состояния, уровня электролитов в сыворотке крови и диуреза. Основные принципы лечения гиперкальциемии при злокачественных новообразованиях заключаются в регидратации, которая способствует усилению выведения кальция с мочой и антирезорбтивной терапии различ- ными остеомодифицирующими агентами, вызывающими подавление костной резорбции (бисфосфонаты, деносумаб, кальцитонин).

Остеопороз – системное прогрессирующее метаболическое заболевание скелета, характеризующееся снижением плотности костной ткани, нарушением микроархитектоники, повышением хрупкости костей и, как следствие, понижением их плотности и нарастающим риском переломов. Остеопороз при раннем раке молочной железы чаще является вторичным или ятрогенным, так как, развивается на фоне противоопухолевой лекарственной терапии, в частности, на фоне адъювантной гормонотерапии ингибиторами ароматазы (ИА). Потеря костной массы на фоне противоопухолевого лечения называется CTIBL (Cancer Ttriatment Indiuced Bon Loss). Основным осложнением CTIBL являются различные травматичсеские переломы. Для профилактики этих осложнений в настоящее время зарегистрирован, моноклональное антитело (Деносумаб). – (Регистрационное удостоверение ЛП000 850. Показание к применению – Лечение потери костной массы у женщин, получающих терапию ингибиторами ароматазы).

Применяют 6 мг ибандроновой кислоты внутривенно капельно в течение не менее 15 мин один раз в 3–4 нед. Только у пациентов с нормально функционирующими почками или с нарушением легкой степени тяжести (клиренс креатинина >50 мл / мин) возможна 15 – минутная инфузия.

При приеме ибандроновой кислоты внутрь рекомендуемая доза – 50 мг один раз в сутки.

Таблетки принимают не менее чем за 30 мин до первого в этот день приема пищи или жидкости (кроме чистой воды) или других лекарственных средств и биологически активных добавок. Таблетки следует проглатывать целиком, запивая стаканом (180–240 мл) ибандроновой кислоты.

Ибандроновую кислоту применяют при этом состоянии только в виде 1–2‑часовых внутривенных инфузий. Лечение начинают после адекватной гидратации 0,9 % раствором натрия хлорида. Доза препарата зависит от степени тяжести гиперкальциемии. При тяжелой гиперкальциемии (≥3 ммоль / л) однократно вводят 4 мг ибандроновой кислоты.

Больным с умеренной гиперкальциемией (<3 ммоль / л) – 2 мг.

Максимальная разовая доза ибандроновой кислоты (6 мг) не риводит к усилению эффекта.

При недостаточной эффективности первого введения или при рецидиве гиперкальциемии возможно повторное введение.

При метастазах злокачественных опухолей в кости (преимущественно остеолитического характера) и миеломной болезни препарат вводят по 90 мг однократно в виде инфузий, длящихся 2–4 ч и осуществляемых каждые 4 нед. Для приготовления инфузионного раствора сухое вещество предварительно растворяют в воде для инъекций (15 мг – в 5 мл, 30 мг – в 10 мл), затем разбавляют 0,9 % раствором натрия хлорида или 5 % раствором декстрозы в 1 л для лечения гиперкальциемии, в 500 мл – в остальных случаях.

Для разведения нельзя применять растворы, содержащие кальций.

При остеолизе, индуцированном опухолью, с сопутствующей гиперкальциемией проводят регидратацию 0,9 % раствором натрия хлорида перед курсом лечения или во время него.

Суммарная доза памидроновой кислоты от 30 до 90 мг может быть введена как в виде однократной инфузии, так и за несколько инфузий, осуществляемых в течение 2–4 последовательных дней. Существенное снижение концентрации кальция в крови обычно наблюдается через 24–48 ч, нормализация – в течение 3–7 дней. При назначении пациентам с выраженными нарушениями функций почек скорость инфузии не должна превышать 20 мг / ч.

Для профилактики этих осложнений в настоящее время зарегистрирован,моноклональное антитело (Деносумаб). – (Регистрационное удостоверение ЛП-000 850. Показание к применению – Лечение потери костной массы у женщин, получающих терапию ингибиторами ароматазы).

В связи с возможностью развития остеонекроза нижней челюсти, на фоне приема остеомодифицирующих агентов перед началом лечения рекомендуется профилактический осмотр у стоматолога.