Клинические рекомендации по диагностике и лечению больных с герминогенными опухолями яичка

Диагноз устанавливается на основании гистологического исследования яичка после выполнения орхофуникулэктомии.

Выполнение биопсии показано больным с первичными опухолями забрюшинного пространства или средостения. При метастазах из невыявленного первичного очага обязательно исследование опухолевых маркеров - альфа-фетопротеина (АФП) и бета- хорионического гонадотропина (ХГЧ)..

Пациентам с обширным метастатическим поражением легких или других органов по жизненным показаниям показано немедленное начало химиотерапии. Диагноз в этих случаях может быть установлен без выполнения биопсии на основании сочетания типичной клинической картины и значимо повышенных опухолевых маркеров – АФП и ХГЧ.

Всем пациентам выполняется полный общий анализ крови, биохимический анализ крови (мочевина, креатинин, электролиты, оценка функции печени), коагулограмма.

У всех пациентов исследуются опухолевые маркеры (АФП, ХГЧ, ЛДГ) перед и 7-10дней после орхофуникулэктомии, выполняется УЗИ мошонки, КТ (предпочтительнее) органов грудной клетки, брюшной полости и малого таза с внутривенным контрастированием. При невозможности выполнения КТ - рентгенография органов грудной клетки, УЗИ органов брюшной полости, забрюшинного пространства, органов малого таза.

Необходимо выполнение МРТ (если нет – КТ) головного мозга с внутривенным контрастированием у больных с высоким уровнем ХГЧ (свыше 50.000 Е/мл) и/или с множественными метастазами в легкие.

Радиоизотопная сцинтиграфия костей скелета выполняется по клиническим показаниям.

Возможно выполнение биопсии здорового контралатерального яичка, особенно при его атрофии (объем <12 мл) в молодом возрасте (до 30 лет). В этом случае риск ВГННТ достигает 33%.

Стадирование осуществляется в соответствии с классификацией TNM 2010 года. Для больных с метастазами обязательно определение прогностической группы согласно классификации International Germ Cell Consensus Group (IGCCCG) [таблица 1].

внутрипротоковая герминогенная неоплазия неклассифицированного типа (ВГННТ, ранее обозначалась как carcinoma in situ),

семинома (варианты - семинома с клетками синцитиотрофобласта, сперматоцитарная семинома и сперматоцитарная семинома с саркомой),

эмбриональный рак,

опухоль желточного мешка,

трофобластические опухоли (варианты - хориокарцинома, монофазная хориокарцинома, трофобластическая опухоль места крепления плаценты)

тератома (варианты – дермоидная киста, монодермальная тератома, тератома с соматической малигнизацией),

смешанные опухоли (с более, чем одним гистологическим вариантом).

размер первичной опухоли свыше 4см

инвазия опухоли в кровеносные сосуды

лучевая терапия на парааортальные лимфоузлы (B) и

адъювантная химиотерапия карбоплатином (B).

Для больных, находившихся под наблюдением: Осмотр, АФП, ХГЧ, УЗИ органов брюшной полости, забрюшинного пространтсва, подвздошных областей – каждые 2 месяца – 1-й год; каждые 4 месяца – 2-й и 3-й года; 4-й и 5-й года – каждые 6 месяцев, далее – ежегодно (до 10 лет). Рентгенография органов грудной клетки выполняется два раза в год первые два года, далее - ежегодно.

Для больных, получавших адъювантную терапию: Осмотр, АФП, ХГЧ, ЛДГ, УЗИ органов брюшной полости и малого таза – каждые 3 месяца – 1-й год; каждые 4 месяца – 2-й год; 3-й год – 1 раз в полгода, далее - ежегодно (до 10 лет). Рентгенография органов грудной клетки выполняется два раза в год – первый год, далее – ежегодно.

лучевая терапия на парааортальные и ипсилатеральные подвздошные области (dogleg) по 2Гр в день – 5 дней в неделю до 30 Гр (IIA стадия) и 36Гр (IIB стадия) (B).

Равноценным подходом может быть проведение химиотерапии как при IIC стадии (см. ниже) (B).

У больных с благоприятным прогнозом по IGCCCG проводится химиотерапия тремя курсами ВЕР или 4 курса ЕР (B). Роль блеомицина в лечении ранних стадий семином точно не определена. Поэтому, у больных старше 40 лет или с нарушением функции легких в анамнезе возможно отказаться от применения блеомицина (C++++). При промежуточном прогнозе по IGCCCG назначаются 4 курса ВЕР или 4 курса PEI при противопоказаниях к блеомицину (B).

Больным с рецидивом заболевания после ранее проведенной dogleg лучевой терапии показано проведение 3 курсов химиотерапии по программе ВЕР или 4 курсов ЕР.

Больные, достигшие полного эффекта, остаются под наблюдением (B).

Резидуальная опухоль по завершении химиотерапии в подавляющем большинстве случаев представлена некрозом. Кроме того, вследствие особенностей роста семиномы, попытка удаления остаточных забрюшинных лимфоузлов лишь в половине случаев бывает радикальной. Поэтому пациентам с остаточной опухолью после химиотерапии также рекомендуется наблюдение (B). Лучевая терапия не улучшает результатов лечения (C++++).

При остаточной опухоли свыше 3см ПЭТ в ряде случаев позволяет выявить оставшуюся жизнеспособную опухоль (C+++). В таком случае показано оперативное лечение (C+++)

Если после орхофуникулэктомии ограничиться наблюдением, то прогрессирование заболевания наблюдается у 30% больных. Для I стадии при несеминомных ГО известен ряд факторов, негативно влияющих на риск рецидива. Важнейшим из них является инвазия опухоли в кровеносные и лимфатические сосуды (A). Таким образом, выбор тактики после выполнения орхофуникулэктомии у больных I стадией определяется наличием опухолевой инвазии в сосуды. Пациенты с опухолевой инвазией в сосуды имеют риск развития рецидива около 50%, тогда как без инвазии – около 20%.

При отсутствии инвазии (низкий риск рецидива) больным рекомендуется наблюдение (B). В этом случае выполнение орхофуникулэктомии позволяет излечить 76-88% больных с клинически I стадией, а у 12-24% с прогрессированием ранняя диагностика прогрессирования и начало химиотерапии приводит к излечению подавляющего большинства пациентов. Только при невозможности наблюдения больным с отсутствием инвазии в сосуды яичка проводят 1 курс адъювантной химиотерапии комбинацией BEP (B).

Больным с наличием опухолевой инвазии (высокий риск рецидива) в сосуды яичка рекомендовано проведение 1 курса химиотерапии комбинацией ВЕР (C). Это позволяет достигнуть 5-летней безрецидивной и общей выживаемости 97% и 99%, соответственно. Недостатком такого подхода является тот факт, что, по крайней мере, у 50% больных проведение адъювантной химиотерапии является излишним, и сопровождается побочными эффектами. Теоретически, один курс ВЕР может обладать отсроченной токсичностью, но данных, подтверждающих это, пока нет. Тем больным, которые отказываются от наблюдения или адъювантной химиотерапии, может быть предложено выполнение профилактической нервосберегающей забрюшинной лимфаденэктомии (НЗ-ЗЛАЭ) (B). Следует помнить, что при этом 50% больных будут подвергнуты ненужному оперативному вмешательству, следствием которого будет ретроградная эякуляция у 6-8% из них как результат повреждения симпатических нервных волокон. Кроме того, выполнение профилактической ЗЛАЭ не предотвратит развитие отдаленных метастазов (в основном, в легких) у 10% больных.

Для пациентов с планируемой химиотерапией следует рассмотреть вопрос о возможности криоконсервации спермы (B).

При нормальных опухолевых маркерах и размерах забрюшинных лимфоузлов до 2 см (IIA) по данным КТ, в 10-20% случаев в них при патоморфологическом исследовании не обнаруживаются метастазы. Таким образом, выполнение НЗ-ЗЛАЭ при IIA стадии позволяет части больным избежать химиотерапии. Важнейшим осложнением ЗЛАЭ является развитие ретроградной эякуляции, имеющей место даже при выполнении НЗ- ЗЛАЭ в 3-8%. При рN+ в зависимости от степени распространенности процесса возможно как наблюдение, так и проведение 2 курсов адъювантной химиотерапии ВЕР.

Альтернативой НЗ-ЗЛАЭ является выполнение КТ в динамике и проведение при прогрессировании химиотерапии в соответствие с прогнозом по IGCCCG.

При повышенных опухолевых маркерах показано проведение химиотерапии в соответствие с прогнозом по IGCCCG.

При нормальных маркерах, изолированных одной зоной, бессимптомных, малочисленных метастазах до 5см, подходы соответствуют таковым при IIA стадии. При множественных, симптомных метастазах показано проведение 3 курсов химиотерапии по программе ВЕР.

При повышенных опухолевых маркерах показано проведение химиотерапии в соответствие с прогнозом по IGCCCG.

Показано проведение химиотерапии в соответствие с прогнозом по классификации IGCCCG.

Больным с благоприятным прогнозом показано проведение 3 курсов ВЕР или 4 курса ЕР (B).

Больные с промежуточным прогнозом согласно классификации IGCCCG должны получить 4 курса химиотерапии комбинацией BEP (B), что позволяет добиться 5-летней выживаемости у 80% больных. По данным исследования EORTC добавление паклитаксела к режиму ВЕР (режим ТВЕР) при поддержке филграстима улучшило отдаленные результаты по сравнению со стандартным ВЕР у пациентов с промежуточным прогнозом (B).

Для больных с неблагоприятным прогнозом стандартная терапия подразумевает проведение 4 курсов BEP (B). В этом случае, согласно анализу IGCCCG, 5-летняя выживаемость составляет около 50%. В настоящее время отсутствуют убедительные свидетельства, что другие режимы химиотерапии или высокодозная химиотерапия с последующей трансплантацией костного мозга улучшает результаты этой группы больных по сравнению со стандартным BEP. При противопоказаниях к назначению блеомицина вместо ВЕР возможно проведение 4 курсов режимом PEI (B). Однако при равной эффективности, последняя комбинация является более миелотоксичной.

Все циклы химиотерапии проводятся каждые 3 недели (считая от начала предыдущего курса химиотерапии). Возможна задержка очередного курса лечения при наличии лихорадки, нейтропении менее 500/мкл или тромбоцитопении менее 50000/мкл в 1 день планируемого курса (C). Не рекомендуется профилактическое назначение гранулоцитарного колонистимулирующего фактора (Г-КСФ) всем больным герминогенными опухолями, получающим химиотерапию комбинациями BEP или EP + (B). Однако если при проведении предыдущего курса химиотерапии отмечена фебрильная нейтропения, нейтропения IV степени длительностью свыше 7 дней или осложненная инфекцией, обосновано профилактическое назначение Г-КСФ при проведении всех последующих курсов химиотерапии (C).

нейтропения, осложненная инфекцией 3/4 степени, либо

нейтропения 4 степени длительностью свыше 7 дней, либо

тромбоцитопения 4 степени длительностью свыше 3 дней, или потребовавшая трансфузии тромбоконцентрата, то редукция дозы этопозида на 20 – 40 % должна быть использована во всех последующих курсах.

Необходимо перед каждым курсом химиотерапии определять опухолевые маркеры, по окончании химиотерапии – повторить КТ исходных зон поражения.

Остаточные образования после окончания химиотерапии размерами свыше 1см следует стремиться удалить (В). Оптимальное время выполнения хирургического вмешательства – 4-6 недель после завершения химиотерапии.

В случае поражения нескольких анатомических областей хирургическое лечение начинается с зоны максимального поражения (С).

Больные с полным регрессом, либо те, у которых в резецированной резидуальной опухоли обнаружены некроз или тератома, подлежат наблюдению (В). При наличии в радикально резецированной опухоли жизнеспособной злокачественной опухоли показано проведение 2 курсов химиотерапии по программе VeIP или TIP (С).

Перед началом химиотерапии рецидива важно исключить синдром «растущей зрелой тератомы» - появление или увеличение в размерах метастазов на фоне снижающихся/нормальных опухолевых маркеров. В данной ситуации показано хирургическое лечение в виде резекции метастазов или, при невозможности, их биопсии (В).

Стандартной химиотерапией рецидива являются комбинации на основе ифосфамида - прежде всего – режим TIP (В), позволяющие добиться длительной выживаемости у 25% больных с несеминомной опухолью. Альтернативой могут служить режимы PEI (особенно если пациент не получал в первой линии терапии этопозид) и VeIP (B). Обычно проводится 4 курса. Не показано преимущество того или иного режима в качестве второй линии терапии. Применение высокодозной химиотерапии с поддержкой костномозгового кроветворения достоверно не улучшает результаты лечения (С), однако может применяться в центрах, имеющих опыт ее проведения (С).

Прогноз при рецидивах семиномы существенно лучше, вторая линия цисплатин- содержащей химиотерапии излечивает около 50% больных. Режимы те же, что и для несеминомных ГО. После завершения химиотерапии рецидива в случае наличия остаточной опухоли рекомендовано ее удаление. При обнаружении в удаленных массах жизнеспособной семиномы оправданно проведение послеоперационной лучевой терапии.

Таким образом, химиотерапия второй линии на основе ифосфамида (VeIP, PEI или TIP) является обязательной у больных с рецидивами, имеющих хороший прогноз (достигнутый ранее полный эффект, чувствительный к цисплатину рецидив, семинома). Она позволяет добиться излечения у 30-50% таких пациентов. Больные с платино-резистентными рецидивами, несеминомными внегонадными опухолями средостения практически не имеют реальных шансов на излечение. Им показано проведение химиотерапии с включением новых, экспериментальных препаратов.

Принципы хирургии при рецидивах остаются такими же, как и после индукционной химиотерапии: в случае нормализации опухолевых маркеров или персистенции их на низком уровне показано удаление всей резидуальной опухоли (В).

В случае роста маркеров, несмотря на проводимую терапию, исчерпанность возможностей химиотерапии, локализации опухоли в одной анатомической области возможна попытка ее удаления. Этот подход дает шанс спасти около 25% пациентов, особенно с поздними рецидивами, умеренно повышенным уровнем АФП и забрюшинной локализации резидуальной опухоли (С). При бурном прогрессировании с ростом ХГЧ оперативное лечение бессмысленно (С().

К поздним рецидивам относятся рецидивы после 2 лет по окончании предшествующей химиотерапии. Их доля от общего числа рецидивов не превышает 5%. Особенностью поздних рецидивов является низкая чувствительность к химиотерапии, что позволяет рекомендовать в случае потенциально резектабельных опухолей на первом этапе выполнять хирургическое лечение даже в случае повышенных маркеров (С). При невозможности радикального удаления опухоли и повышенных маркерах необходимо начинать химиотерапию второй линии с последующим выполнением операции.

Физикальный осмотр, опухолевые маркеры – ежемесячно в первый год, каждые 2 месяца во второй год, каждые 3 месяца на третий год, каждые 4 месяцев на четвертый год, каждые 6 месяцев в пятый год, далее - ежегодно.
УЗИ органов брюшной полости, забрюшинного пространства и пахово-подвздошных областей – каждые 2 месяца в первый год, каждые 3 месяца – на второй год, каждые 4 месяца – 3-4 года, далее ежегодно.

Рентгенография органов грудной клетки выполняется каждый второй визит.

Физикальный осмотр, опухолевые маркеры, УЗИ органов брюшной полости, забрюшинного пространства и пахово-подвздошных областей – каждые 2-3 месяца в первый год, каждые 3 месяца во второй год, затем каждые 4 месяца на третий и четвертый года, раз в полгода на пятый год и далее ежегодно.

Рентгенография органов грудной клетки выполняется каждый второй визит.