Клинические рекомендации по диагностике и лечению больных раком прямой кишки

C20 Злокачественное новообразование (ЗНО) прямой кишки.

Эпителиальные опухоли

* Опухоли делятся на высоко- (более чем в 95 % клеток определяются железистые структуры), умеренно- (железистые структуры определяются в 50-95 % клеток), низкодифференцированные (железистые структуры определяются в 5-50 %клеток) и недифференцированные (железистые структуры определяются в <5 % клеток)

** Устанавливается, если >50 % объёма опухоли представлено внеклеточной слизью. Всегда расцениваются как низкодифференцированные.

*** Устанавливается, если >50 % внутриклеточного объёма представлено слизью. Всегда расцениваются как низкодифференцированные.

Для рака прямой и ободочной кишки используется единая классификация.

Т_Х – недостаточно данных для оценки первичной опухоли.
Т_is – преинвазивная карцинома (интраэителиальная инвазия или инвазия собственной пластинки слизистой оболочки).
Т₁ – опухоль распространяется в подслизистый слой стенки кишки
Т₂ – опухоль распространяется на мышечный слой, без прорастания стенки кишки.
Т₃ – опухоль прорастает все слои стенки кишки с распространением в параректальную клетчатку, без поражения соседних органов.
Для опухолей, расположенных в верхнеампулярном и ректосигмоидном отделах прямой кишки (покрытых брюшиной), символ Т₃ характеризует распространение опухоли до субсерозы (не прорастают серозную оболочку).
Т₄ – опухоль прорастает в окружающие органы и ткани или серозную оболочку при локализации в верхнеампулярном и ректосигмоидном отделах прямой кишки (покрытых брюшиной).
Т_4а – прорастание висцеральной брюшины
Т_4b– прорастание в другие органы и структуры

N_Х – недостаточно данных для оценки регионарных лимфатических узлов.
N₀ – поражения регионарных лимфатических узлов нет.
N₁– метастазы в 1-3 (включительно) регионарных лимфатических узлах.
N_1a – метастазы в 1 регионарном лимфатическом узле.
N_1b – 2-3 лимфатических узла.
N_1c – диссеминаты в брыжейке без поражения регионарных лимфатических узлов
N₂ – метастазы в более чем 3-х регионарных лимфатических узлах.
N_2a – поражено 4-6 лимфатических узлов.
N_2b – поражено 7 и более лимфатических узлов.

М₀ – отдаленных метастазов нет.
М₁ – наличие отдаленных метастазов.
М_1a– наличие отдаленных метастазов в одном органе.
М_1b– наличие отдаленных метастазов более чем в одном органе или по брюшине.

При планировании местного иссечения Т₁ рака прямой кишки предлагается детальное стадирование заболевания по следующим критериям на основании данных МРТ и ТРУЗИ:
Т_1sm1 – глубина инвазии подслизистого слоя до 1/3.
Т_1sm2 – умеренная глубина инвазии подслизистого слоя – до 2/3 T_1sm3 – полная инвазия опухолью всего подслизистого слоя

При установке стадии T_1sm3 риск поражения регионарных лимфатических узлов достигает 20-27% и, при отсутствии клинических противопоказаний, пациентам должна предлагаться операция в объёме тотальной или частичной мезоректумэктомии. Окончательное стадирование по Kikuchi проводится по результатам гистологического исследования после удаления опухоли.

Особенность – благоприятный прогноз (5-летняя выживаемость более 90%) и возможность применения органосохранных и функционально-щадящих способов лечения (эндоскопическая резекция слизистой) с высокой эффективностью (IB).

Показания к проведению органосохранного лечения (В):

Трансанальная эндоскопическая резекция (TEO, TEM, TAMIS) должна сопровождаться полнослойным иссечением стенки кишки с прилежащей мезоректальной клетчаткой и последующим ушиванием оставшегося дефекта.

При выявлении после морфологического исследования удалённой трансанально опухоли факторов негативного прогноза выполняется стандартная операция с тотальной мезоректумэктомией (TMЭ). Факторы негативного прогноза:

Адъювантная терапия не проводится.

Прогноз также благоприятен (5-летняя выживаемость может достигать более 90 %). Основной вид лечения – хирургический, без использования комбинированных методов. Объём операции – тотальная или частичная мезоректумэктомия в зависимости от локализации опухоли. Адъювантная химиотерапия не проводится. При выявлении после операции

назначается послеоперационная химиолучевая терапия. Дистанционная конформная лучевая терапия проводится ежедневно с РОД 2 Гр, СОД 44 Гр на зоны регионарного метастазирования, включая пресакральные, параректальные, обтураторные, внутренние подвздошные, нижние брыжеечные лимфоузлы. На ложе удаленной опухоли, без перерыва в лечении, СОД составляет 50 Гр в комбинации с фторпиримидинами. Химиолучевая терапия проводится в самостоятельном виде, либо в комбинации с адъювантной химиотерапией (см. разделы 4.3, 4.4); (I, A).

Все больные данной группы подлежат проведению предоперационной лучевой/химиолучевой терапии и последующего радикального хирургического лечения (I, А).

Адъювантная химиотерапия назначается пациентам с сT₄N₀ или сТ_1-4N⁺ (см. раздел 4.4). При pT₃ или pT_1-3N_1-2 в случае, если лучевая терапия не была проведена до операции, она проводится после хирургического вмешательства (курс дистанционной конформной лучевой терапии в комбинации с химиотерапией фторпиримидинами. Лучевая терапия РОД 2 Гр, СОД 44 Гр на зоны регионарного метастазирования. СОД 54 Гр на первичную опухоль. Лечение ежедневно, 5 раз в неделю, фотонами 6-18 МэВ (см. раздел 4.3) в самостоятельном виде (при pT₃N₀), либо в комбинации с адъювантной химиотерапией (см. раздел 4.4)

(Т₄N_0-2M₀). Вколоченные неподвижные опухоли, врастающие в окружающие органы и ткани, когда исходная возможность выполнения резекции в объёме R0 сомнительна. Всем пациентам этой группы на первом этапе лечения показано проведение мелкофракционной дистанционной конформной лучевой терапии в комбинации с химиотерапией фторпиримидинами. Лучевая терапия РОД 2 Гр, СОД 44 Гр на зоны регионарного метастазирования. СОД 54 Гр на первичную опухоль. Лечение ежедневно, 5 раз в неделю, фотонами 6-18 МэВ (см. раздел 4.3). Через 6-8 недель после окончания курса химиолучевой терапии повторно выполняется МРТ малого таза, оценивается операбельность опухоли (В). Дальнейшие варианты лечения включают попытку радикального хирургического лечения, паллиативное хирургическое лечение, паллиативную лекарственную терапию или продолжение лучевой терапии до СОД 70 Гр. У пациентов старческого возраста с тяжёлыми сопутствующими заболеваниями допустимо проведение дистанционной конформной лучевой терапии РОД 5 Гр, СОД 25 Гр в течение 5 последовательных дней с пролонгированным интервалом (6-10 недель) до оценки эффекта и решения вопроса о проведении хирургического вмешательства (С).

При исходной возможности выполнения R0 резекции метастазов рака прямой кишки в печень или лёгкие, а также при переходе метастатического поражения этих органов в резектабельное состояние в процессе химиотерапевтического лечения проведение хирургического лечения в объёме R0 может обеспечить 5-летнюю выживаемость у 30-50 % пациентов. Все больные с изолированным метастатическим поражением печени/лёгких на долечебном этапе должны обсуждаться совместно с торакальными хирургами/хирургами-гепатологами.

Хирургическое вмешательство в объеме R0 необходимо выполнять, как только метастазы станут резектабельными. Пролонгация химиотерапии может приводить к повышению частоты токсических поражений печени, а также к «исчезновению» части метастазов, что затрудняет их идентификацию хирургом во время резекции. Радиочастотная аблация (РЧА) метастазов в печень или стереотаксическое лучевое воздействие может применяться как дополнение к резекции для достижения радикальности вмешательства, так и самостоятельно при невозможности хирургического лечения. Добавление моноклональных антител к химиотерапии не показано при резектабельных метастазах, так как может ухудшать отдаленные результаты (II, В). В то же время при потенциально резектабельных очагах, когда в случае объективного ответа есть шанс выполнить R0/R1 резекцию, их применение оправдано (II, В). При близком расположении метастатических очагов в печени к магистральным структурам, высоком риске их прогрессирования и перехода в нерезектабельное состояние на первом этапе лечения, по решению консилиума, возможно хирургическое вмешательство на печени (при условии отсутствия симптомов со стороны первичной опухоли). Для остальных пациентов тактика лечения зависит от исходной стадии cTN.

При наличии нерезектабельных (потенциально резектабельных) метастазов показано проведение максимально эффективной химиотерапии, задачей которой является достижение объективного эффекта и перевод нерезектабельных метастазов в резектабельные. Показано применение двойных комбинаций (FOLFOX, XELOX или FOLFIRI). В случае отсутствия мутации RAS возможно добавление к режимам химиотерапии FOLFIRI или FOLFOX (но не XELOX или FLOX) анти-EGFR моноклональных антител, что позволяет увеличить частоту выполнения R0- резекций печени. Альтернативой является добавление бевацизумаба к любому двойному режиму химиотерапии (вне зависимости от мутации RAS), что повышает частоту выраженного лекарственного патоморфоза по сравнению с одной химиотерапией. Другой возможной опцией повышения резектабельности является применение «тройной» комбинации FOLFOXIRI, к которой возможно добавление МКА, однако более высокая токсичность режима требует осторожности при его назначении. Внутриартериальная химиотерапия остается экспериментальным методом и не рекомендуется к рутинному применению в первой линии терапии. Различные методы эмболизации печеночной артерии, внутриартериальная химиотерапия могут применяться у отдельных пациентов с изолированным или преобладающим метастатическим поражением печени при исчерпанности возможностей системной терапии. Больные, у которых ответ на лечение недостаточен для перевода опухоли в резектабельное состояние, подлежат паллиативному лекарственному лечению. Вопрос об удалении первичной опухоли решается индивидуально с учётом риска развития связанных с ней осложнений. При условии хорошего ответа на проводимую терапию проводится повторная оценка резектабельности метастатических очагов.

При исходной возможности выполнения R0 резекции метастазов рака прямой кишки в печень или лёгкие, а также при переходе метастатического поражения этих органов в резектабельное состояние в процессе химиотерапевтического лечения проведение хирургического лечения в объёме R0 может обеспечить 5-летнюю выживаемость у 30-50 % пациентов. При исходной резектабельности метастатических очагов наиболее оправданной тактикой является проведение на первом этапе хирургического лечения с послеоперационной химиотерапией двойными (FOLFOX, XELOX) комбинациями препаратов (II, B). Альтернативой данному подходу является проведение периоперационной (около 3 мес. терапии FOLFOX или XELOX до резекции печени и столько же после нее) химиотерапии (II,В).

При распространённом опухолевом процессе в печени, делающем невозможным/сомнительным выполнение R0– резекции, показано проведение максимально активной терапии для перевода этих метастазов в резектабельные. Обычно применяют двойные комбинации химиопрепаратовс (FOLFOX, XELOX, FOLFIRI) с возможным добавлением (принципы лечения указаны выше) МКА (А). Другой возможной опцией повышения резектабельности является применение «тройной» комбинации FOLFOXIRI, к которой возможно добавление МКА, однако более высокая токсичность режима требует осторожности при его назначении. При проведении периоперационной химиотерапии общая продолжительность химиотерапевтического лечения должна составлять 6 месяцев.

(функционально неоперабельный). Риск проведения операции превышает риск, связанный с прогрессированием онкологического заболевания. Решение о наличии противопоказаний к хирургическому лечению может приниматься только на консилиуме с участием хирурга, терапевта, анестезиолога, реаниматолога. Больные данной группы подлежат паллиативному лекарственному лечению либо симптоматической терапии. Возможно стентирование опухоли или формировании разгрузочной кишечной стомы.

Если лучевая терапия не проводилась при лечении первичной опухоли – показано проведение предоперационной дистанционной конформной лучевой терапии РОД 2 Гр, СОД 44 Гр на зону регионарного метастазирования, СОД 54 Гр на зону рецидива. Лечение ежедневно, 5 раз в неделю, фотонами 6-18 МэВ на фоне химиотерапии фторпиримидинами (см. раздел 4.3). Даже если пациенту ранее проводилась лучевая терапия, необходимо рассмотреть вопрос о возможности дополнительного облучения или локального стереотаксического лучевого воздействия. Операцию выполняют через 6-8 недель после химиолучевой терапии. В случае невозможности проведения лучевой терапии и выполнения хирургического вмешательства проводят паллиативную химиотерапию.

Выбор лечебной тактики осуществляется на мультидисциплинарном консилиуме с участием хирурга- проктолога, гепатохирурга, лучевого терапевта и химиотерапевта, на основании результатов дооперационного обследования с определением клинической стадии заболевания.

Показания (В):

При выявлении после окончательного морфологического исследования удалённого препарата факторов негативного прогноза показано выполнение операции в объёме мезоректумэктомии. Факторы негативного прогноза:

Возможные вариантами эндоскопического лечения тубуло-виллёзных аденом при недоступности трансанальной эндоскопической микрохирургии:

Однако использование этих методик связано с большим риском положительного края резекции и рецидивов.

Наиболее частые осложнения эндоскопического лечения – болевой синдром, кровотечение, перфорация.

При лечении рака прямой кишки сT₃N₀ или сТ_1-3N_1-2 с локализацией в верхне- или среднеампулярном отделе и отсутствии поражения потенциального циркулярного края резекции по данным МРТ, оптимальным является проведение курса дистанционной конформной лучевой терапии. РОД на первичную опухоль и зону регионарного метастазирования 5 Гр, 5 фракций до СОД 25 Гр в течение 5 последовательных дней с последующим хирургическим лечением в течение 3 дней (I, А) или через 4-6 недель (B). При технической доступности возможно дополнение курса лучевой терапии использованием локальной гипертермии в дни 3; 4; 5 при температуре 41-43 ⁰С в течение 60 мин (С). При подозрении на вовлечение потенциального циркулярного края резекции по данным предоперационного обследования или низко расположенных опухолях, показано проведение пролонгированной химиолучевой терапии (дистанционной конформной лучевой терапии в комбинации с химиотерапией). Лучевая терапия РОД 2 Гр, СОД 44 Гр на зону регионарного метастазирования. СОД 54 Гр на первичную опухоль (I, A). Лечение ежедневно, 5 раз в неделю, фотонами 6-18 МэВ на фоне химиотерапии фторпиримидинами (табл.1)). При технической доступности возможно дополнение курса лучевой терапии использованием локальной гипертермии после СОД 16 Гр 2 раза в неделю с интервалом 72 часа при температуре 41-43 ⁰С в течение 60 минут, всего 4-5 сеансов (С). Хирургическое вмешательство проводится через 6-8 недель после завершения химиолучевой терапии. Объём облучения на зону регионарного метастазирования должен включать пресакральные, параректальные, обтураторные, внутренние подвздошные, нижние брыжеечные лимфоузлы. Начинается дистанционная лучевая терапия с объемного 3D– планирования и выполняется по технологии конформной лучевой терапии. Предлучевая топометрическая подготовка включает в себя выполнение КТ и МРТ исследований, на основании чего формируется план облучения. Точность воспроизведения условий лучевой терапии контролируется с помощью системы портальной визуализации. Возможно проведение лучевой терапии на протонных ускорителях энергией 70-250 МэВ с использованием протонных комплексов.

Добавление в режимы химиолучевой терапии оксалиплатина, иринотекана и моноклональных антител не улучшает результаты.

При местно-распространенных неоперабельных опухолях (сТ₄N_0-2) на первом этапе обязательно проводится одновременная химиолучевая терапия (50-54 Гр по 2 Гр за фракцию на фоне терапии фторпиримидинами (табл.1). Хирургическое вмешательство проводится через 6-8 недель после завершения химиолучевой терапии в случае объективного ответа.

В сравнении с послеоперационной химиолучевой терапией эффективность предоперационной химиолучевой терапии выше, а токсичность меньше, поэтому применение послеоперационной лучевой терапии (54 Гр по 2 Гр за фракцию на фоне терапии фторпиримидинами (табл.1)) допустимо только у пациентов, которым по каким-либо причинам такое лечение не было выполнено на дооперационном этапе или при выявлении положительного циркулярного края резекции после хирургического лечения (II, A).
В случае, когда пациенту показано проведение и адъювантной химиотерапии (T_1-4N_1-2) возможны два варианта лечения:

Адъювантная химиотерапия назначается пациентам с сT₄N₀ или сТ_1-4N⁺ (А). Даже если в результате проведенного предоперационного химиолучевого лечения имеет место уменьшение стадии вследствие объективного эффекта, необходимо проводить адъювантную химиотерапию, исходя из данных предоперационного стадирования. Общая продолжительность адъювантной химиотерапии, включая пред- или послеоперационную химиолучевую терапию, должна составлять 6 месяцев. Обнаруженная микросателлитная нестабильность ^[1] опухоли при II стадии свидетельствует о хорошем прогнозе и проведение химиотерапии, как правило, не требуется (С).

Минимальный объем химиотерапии при IIB-III стадии включает в себя фторпиримидины, которые можно применять в различных вариантах: струйно (режим клиники Мейо, Roswell Park), инфузионный (режимы De Gramount, AIO) или перорально (капецитабин) (табл. 2). Струйные режимы 5‑фторурацила обладают большей токсичностью, но не меньшей эффективностью в адъювантной терапии, чем инфузионные.

Оптимальный объем адъювантной химиотерапии при IIB-III стадии включает в себя комбинацию оксалиплатина с фторпиримидинами в течение 6 месяцев (I,A). Наиболее оптимальными являются режимы FOLFOX или XELOX. Комбинация оксалиплатина со струйным 5-фторурацилом (режим FLOX) обладает схожей эффективностью, но сопряжена с высокой токсичностью (табл.3) (II,A). При развитии симптомов полинейропатии 2-3 ст. (степень 2: симптомы, ограничивающие работоспособность и физическую активность пациента) показана отмена оксалиплатина и продолжение монотерапии фторпиримидинами. В адъювантной терапии колоректального рака не должны применяться иринотекан и моноклональные антитела, в частности, бевацизумаб и цетуксимаб, включение которых в режимы химиотерапии по результатам рандомизированных исследований не приводит к улучшению показателей выживаемости (I,A).

Задачей паллиативной химиотерапии при метастатическом раке прямой кишки является увеличение продолжительности жизни, уменьшение симптомов болезни и улучшение качества жизни. Пациенты, получившие все три активных химиопрепарата (иринотекан, оксалиплатин и фторпиримидины), имеют достоверно большую продолжительность жизни. При этом не важно, за сколько линий терапии это удается реализовать. До сих пор четко не ясна оптимальная продолжительность первой линии терапии. Возможными вариантами являются:

В качестве первой линии терапии у больных с малосимптомным процессом (статус ECOG 0-1) в отдельных случаях возможно назначение монотерапии фторпиримидинами (табл. 2) (I,А). При прогрессировании заболевания к режиму возможно добавление оксалиплатина, а в качестве третьей линии – иринотекан и фторпиримидины. Другим возможным вариантом лечения является проведение первой линии химиотерапии двойной комбинацией (FOLFOX, XELOX или FOLFIRI) на протяжении не менее 3-4 месяцев с последующей возможной поддерживающей терапией фторпиримидинами (I,А). Оксалиплатин в монотерапии малоэффективен и должен применяться в комбинации с фторпиримидинами (II,B). При прогрессировании после ранее достигнутого эффекта необходимо рассмотреть вопрос о повторном применении ранее эффективного режима.
У пациентов с клинически значимыми симптомами заболевания (ECOG 1-2) с обширной диссеминацией необходимо проведение в первой линии двойных комбинаций. В случае прогрессирования опухолевого процесса после первой линии терапии, вторая линия может быть назначена больным с удовлетворительным общим статусом (ECOG ≤ 2). При рефрактерности к режиму FOLFOX (XELOX) в качестве второй линии обычно назначается режим FOLFIRI или монотерапия иринотеканом, при рефрактерности к режиму FOLFIRI – FOLFOX (XELOX) (II,А) (табл.3,4).
В случае химиорезистентной опухоли (прогрессирование заболевания в процессе или ближайшее время после окончания химиотерапии с включением иринотекана, оксалиплатина и фторпиримидинов) проведение дальнейшей химиотерапии не показано.
Ослабленным пациентам со статусом по шкале ECOG > 2 рекомендуется малотоксичная монохимиотерапия фторпиримидинами или симптоматическая терапия (II,В). К вышеперечисленным режимам возможно добавление МКА (бевацизумаб, цетуксимаб или панитумумаб, что увеличивает продолжительность жизни (I, A). В монотерапии бевацизумаб малоэффективен и может применяться в таком виде только в поддерживающей терапии (II,В). Рекомендуется продолжение терапии бевацизумабом в монотерапии или с фторпиримидинами до прогрессирования заболевания (II,А). В случае дальнейшего прогрессирования заболевания возможно продолжение бевацизумаба со сменой режима химиотерапии, что приводит к увеличению продолжительности жизни (II,В). На сегодняшний день неизвестны клинические или молекулярные факторы, предсказывающие эффективность бевацизумаба. Наибольшую активность бевацизумаб демонстрирует в первой и во второй линиях терапии; добавление бевацизумаба к режимам на основе оксалиплатина (II,A) или иринотекана (III,B) во второй линии лечения достоверно увеличивает продолжительность жизни (II,А). Во второй линии терапии возможно применение другого антиангиогенного моноклонального антитела – афлиберцепта. Его добавление к режиму FOLFIRI привело к достоверному повышению продолжительности жизни (II,А).

В отличие от бевацизумаба моноклональные анти-EGFR антитела активны как в монотерапии, так и в комбинации с химиотерапией, но лишь у пациентов с отсутствием мутации RAS (KRAS и NRAS) (I,A). Добавление цетуксимаба и панитумумаба к режимам FOLFIRI или FOLFOX увеличивает частоту объективных эффектов, время до прогрессирования и продолжительность жизни больных (I,А). В тоже время их совместное применение с комбинациями оксалиплатина и капецитабина (XELOX) или оксалиплатина и струйного 5-фторурацила (FLOX) не рекомендовано, так как не приводит к улучшению как непосредственных, так и отдаленных результатов (I,A). Самостоятельная активность цетуксимаба и панитумумаба позволяет рекомендовать их в монотерапии у пациентов в третьей – четвертой линии (I,A). Совместное применение бевацизумаба и анти-EGFR антител ухудшает результаты лечения и не рекомендуется (I,A).

*режим характеризуется более высокой, чем FOLFIRI, частотой развития диареи.

Целью так называемой «наилучшей поддерживающей терапии» (от англ. Best supportive care) является профилактика и облегчение симптомов заболевания и поддержание качества жизни пациентов и их близких, независимо от стадии заболевания и потребности в других видах терапии. В случае рака прямой кишки меры, направленные на облегчение основных симптомов, способствуют увеличению продолжительности жизни.

Пациентам с острым кровотечением необходимо выполнить срочное эндоскопическое исследование, провести системную гемостатическую терапию. В зависимости от результатов исследования производят эндоскопическую остановку кровотечения. При невозможности/неэффективности эндоскопического гемостаза проводится экстренное хирургическое вмешательство.