Клинические рекомендации по диагностике и лечению рака предстательной железы

Тактика активного наблюдения у больных РПЖ подразумевает отказ от применения каких-либо методов терапии до выявления признаков прогрессирования заболевания или его более агрессивного течения.

Тактика активного наблюдения подразумевает проведение контрольного обследования с периодичностью не реже чем 1 раз в 6 мес. с проведением ПРИ, контроля уровня ПСА, определения времени удвоения ПСА (оптимальная периодичность контроля ПСА – каждые 3 месяца), а также выполнении повторных биопсий предстательной железы с периодичностью не менее чем 1 раз в год.

Радикальная простатэктомия (РПЭ) является рекомендуемым методом терапии для больных локализованным РПЖ с ожидаемой продолжительностью жизни >10 лет. Функциональные и онкологические результаты операции существенно зависят от опыта хирурга. Лучшие результаты отмечаются в крупных онкологических центрах со значительным опытом выполнения данного хирургического вмешательства. Частота недержания мочи может быть существенно снижена при максимальном выделении проксимального отдела уретры в области верхушки предстательной железы и сохранении ее сфинктера. Сохранение шейки мочевого пузыря может способствовать более раннему восстановлению функции удержания. Применение современной техники оперативного вмешательства существенно сокращает частоту развития стриктур в послеоперационном периоде и улучшить функциональные результаты. Применение нервосберегающей техники позволяет в большинстве случаев добиться восстановления эректильной функции в послеоперационном периоде. Вероятность восстановления потенции после операции существенно зависит от сохранности эректильной функции до выполнения хирургического вмешательства, а также от качества и количества сохраненных сосудисто-нервных пучков. Применение методики нервосбережения при проведении РПЭ также позволяет оптимизировать результаты континенции в послеоперационном периоде. Проведение хирургического лечения возможно у больных с ожидаемой продолжительностью жизни >10 лет при наличии РПЖ высокого и очень высокого риска, а также при наличии местно- распространенного онкологического процесса. При проведении хирургического лечения в данных клинических ситуациях следует выполнять обширную резекцию парапростатических тканей с резекцией сосудисто-нервных пучков, а также расширенную тазовую лимфаденэктомию. Малоинвазивные методики операций, такие как лапароскопическая и роботизированная РПЭ, позволяют сократить травматичность оперативного вмешательства и снизить объем кровопотери. Отдаленные функциональные и онкологические результаты открытых и малонивазивных операций сопоставимы. В то же время период наблюдения по результатам сравнительных исследований существенно короче в группах роботической и лапароскопической РПЭ.

РПЭ у больных локализованным РПЖ низкого риска (клиническая стадия T1-T2a, сумма Глисона ≤ 6, уровень ПСА < 10 нг/мл):

РПЭ у больных локализованным РПЖ промежуточного (клиническая стадия T2b-T2c, сумма Глисона 7, уровень ПСА 10-20 нг/мл) и высокого риска (клиническая стадия ≥T3a, сумма Глисона 8-10, уровень ПСА >20 нг/мл).

Рандомизированное сравнительное исследование по изучению эффективности хирургического лечения и тщательного динамического наблюдения в группе больных промежуточного риска продемонстрировало достоверные преимущества РПЭ в виде снижения опухолево-специфической и общей смертности, а также снижения риска прогрессирования и появления отдаленных метастазов в группе хирургического лечения за медиану периода наблюдения 12,8 лет. Таким образом, хирургическое лечение является методом выбора в данной подгруппе больных.

РПЭ у больных промежуточного и высокого риска:

ТЛАЭ является наиболее точным методом оценки состояния тазовых лимфатических узлов (ЛУ) у больных РПЖ как при выполнении хирургического, так и лучевого лечения. Метастатическое поражение ЛУ у больных РПЖ является неблагоприятным прогностическим фактором, существенно сокращающим показатели безрецидивной и общей выживаемости пациентов. Как правило, наличие метастазов в ЛУ, выявленных при плановом морфологическом исследовании после выполненной ТЛАЭ, является показанием к назначению адъювантной гормональной терапии. ТЛАЭ в стандартном объеме с удалением только наружной подвздошной и обтураторной клетчатки с ЛУ обладает низкой диагностической эффективностью и приводит к недооценке 50% лимфогенных метастазов. Исследования по лимфосцинтиграфии и определению сторожевых ЛУ (СЛУ) продемонстрировали, что внутренняя подвздошная группа ЛУ является основной по вероятности наличия метастазов, количеству и частоте локализации СЛУ. У больных РПЖ низкого риска нет необходимости выполнять ТЛАЭ по причине невысокой (<5%) вероятности наличия метастазов в ЛУ. ТЛАЭ в расширенном объеме с удалением наружных, обтураторных, внутренних и общих подвздошных ЛУ следует выполнять всем больным промежуточного или высокого риска. Расширенная ТЛАЭ обладает существенным диагностическим преимуществом по сравнению со стандартной ТЛАЭ. Кроме того, ряд исследований продемонстрировал терапевтическое значение расширенной ТЛАЭ, как в подгруппе больных с отсутствием метастазов в ЛУ, так и при наличии их метастатического поражения. Частота интра- и послеоперационных осложнений сопоставима при выполнении стандартной и расширенной ТЛАЭ при наличии соответствующего хирургического опыта. При выполнении расширенной ТЛАЭ может быть отмечена несколько большая частота и длительность лимфореи в послеоперационном периоде.

Общепринятой концепции определения биохимического рецидива после РПЭ не существует. Отсутствие железистой ткани после полного удаления предстательной железы подразумевает наличие неопределяемого уровня ПСА. Тем не менее, рядом исследований показано, что незначительные пороговые концентрации ПСА в сыворотке крови могут определяться даже при отсутствии признаков биохимического прогрессирования, что носит название «доброкачественный» биохимический рецидив. Важен не только сам факт повышения уровня ПСА, но и рост маркера в динамике. Наиболее часто используемой терминологией при трактовке биохимического рецидива является постоянное повышение уровня ПСА > 0,2 нг/мл в трех измерениях с интервалом ≥ 2 недель.

ДЛТ наряду с хирургическим лечением является одним из радикальных методов терапии локализованного и местно-распространенного РПЖ. Несмотря на отсутствие рандомизированных исследований, непосредственно сравнивающих данные опции, ДЛТ является равноэффективным хирургическому лечению методом терапии больных РПЖ. Многочисленные ретроспективные сравнительные исследования продемонстрировали схожие показатели общей и безрецидивной выживаемости в подгруппах больных, получавших хирургическое или лучевое лечение.

Совершенствование методов ДЛТ, разработка и внедрение 3-х мерной конформной ДЛТ (3DCRT), а также ДЛТ с модуляцией интенсивности дозы (IMRT) позволило существенно увеличить дозу излучения, подводимую к опухоли, без увеличения риска развития лучевых осложнений и реакций и, соответственно, оптимизировать отдаленные и функциональные результаты терапии.

Больные локализованным (T1b-T2cN0M0) РПЖ являются основными кандидатами для проведения ДЛТ. Тем не менее, конформная ДЛТ с эскалацией дозы излучения посредством применения методики IMRT возможна и у пациентов с местно-распространенным процессом (T3a-T4N0M0) в качества одного из компонентов комбинированного лечения, а также у больных с биохимическим рецидивом после РПЭ. При планировании ДЛТ следует учитывать ряд клинических, конституциональных и патоморфологических факторов. Кроме того, при выборе метода терапии необходимо основываться на предпочтениях пациента. Среди клинических факторов наиболее значимыми являются ожидаемая продолжительность жизни, функциональный статус и наличие сопутствующих соматических заболеваний. Проведение ДЛТ возможно больным с ожидаемой продолжительностью жизни ≥ 10 лет и отсутствием выраженной сопутствующей патологии. ДЛТ противопоказана при наличии сопутствующих инфекционно-воспалительных заболеваний мочеполовой системы, прямой кишки, а также больным с наличием протеза тазобедренного сустава, поскольку в данном случае существенно усложняется процесс разметки и точного планирования полей облучения из-за наличия большого количества артефактов при проведении визуализации. Кроме того, проведение конформной ДЛТ может быть невозможным у больных, ранее перенесших облучение зоны малого таза по поводу колоректального рака или семиномы. У больных с наличием большого объема предстательной железы, а также при сниженной емкости мочевого пузыря, микроцистисе, проведение ДЛТ также может быть затруднено по причине невозможности проведения адекватного планирования и высокого риска развития осложнений. В данных случаях проведение неоадъювантной гормональной терапии (ГТ) может способствовать сокращению размеров ПЖ и оптимизации алгоритма планирования проводимого облучения.

Помимо конституциональных и соматических факторов при планировании конформной ДЛТ следует учитывать ряд клинических и морфологических параметров, характеризующих агрессивность и распространенность онкологического процесса. При проведении планирования и разметки полей облучения следует оценить такие факторы как наличие экстракапсулярной инвазии, инвазии семенных пузырьков, а также наличие метастазов в ЛУ. С этой целью широко используется комплекс основных прогностических факторов, среди которых основными являются уровень ПСА, дифференцировка опухоли по шкале Глисона, клиническая стадия, количество позитивных биопсийных столбиков, процент опухолевой ткани в биоптате. Комплексное использование данных предоперационного обследования позволило разработать предикторные таблицы и номограммы, посредством которых возможно ориентировочно оценить риск наличия экстракапсулярной экстензии опухоли, инвазии семенных пузырьков и наличие метастазов в ЛУ (см. выше). Кроме того, использование данных факторов прогноза позволяет распределить больных РПЖ на группы риска, а так же прогнозировать отдаленные результаты лечения. Наиболее известной на сегодняшний день является классификация групп риска РПЖ по D’Amico и соавт (см. выше), которая разработана с целью предсказания вероятности развития биохимического рецидива заболевания у больных РПЖ после проведения ДЛТ или РПЭ.

Поскольку после проведения ДЛТ часть железистой ткани ПЖ остается жизнеспособной и продолжает секретировать ПСА, а эффект от облучения может развиваться еще в течение определенного времени после проведенного лечения, для оценки эффективности проведенной лучевой терапии используют термин надир ПСА. Этот термин характеризует минимальный уровень ПСА, достигнутый в процессе проведенного лечения. С целью классификации и терминологии рецидива после ДЛТ в 1996 году состоялась совещание экспертов Американского общества терапевтических радиологов и онкологов (American Society for Therapeutic Radiology and Oncology – ASTRO), результатом которого явилось введение в клиническую практику критериев ASTRO для характеристики биохимического рецидива после лучевого лечения. Согласно данной терминологии биохимическим рецидивом считали трехкратное повышение уровня ПСА выше надира с интервалом между измерениями уровня маркера не менее 2 недель. Данная терминология при оценке биохимического рецидива после лучевого лечения использовалась до 2005 года, когда был произведен пересмотр классификации и введено новое определение биохимического рецидива заболевания, которое могло быть применено к клиническим ситуациям при проведении комбинированного гормоно-лучевого лечения, а также у больных после брахитерапии. Согласно данной терминологии, или классификации Феникс (Phoenix, надир + 2) биохимическим рецидивом считают повышение уровня ПСА на 2 нг/мл и более по отношению к минимальному значению, достигнутому в процессе проведения терапии. Использование критериев Феникс позволяет более точно определить дату развития биохимического рецидива у больных, которым проведена ДЛТ или брахитерапия в комбинации с гормональным лечением, поскольку именно у данных пациентов наиболее часто отмечаются подъемы ПСА из-за всплесков уровня тестостерона на фоне проводимой гормональной терапии.

С целью определения объема и дозы облучения необходимо руководствоваться следующей информацией:

Брахитерапия, или интерстициальная внутритканевая лучевая терапия является вариантом лучевой терапии, при котором производят внедрение радиоактивных источников в предстательную железу. Требуется проведение анестезии и катетеризации мочевого пузыря. После имплантации источников и восстановления мочеиспускания больной может быть выписан из стационара на 1-2 сутки после манипуляции.

Выделяют низкодозную и высокодозную брахитерапию. При низкодозной брахитерапии производят постоянную имплантацию источников I125 или Pd103 (йод-125 или палладий-103). После имплантации источников рекомендуется проводить постимплантационный дозиметрический контроль качества имплантации.

У больных РПЖ со значительным (> 50см3) или крайне малым (<15 см3) объемом предстательной железы, а также после выполненной ТУР железы в анамнезе, наличием симптомов обструкции (сумма баллов по вопроснику IPSS > 12) может быть отмечен повышенный риск развития осложнений после проведения брахитерапии.

При проведении высокодозной брахитерапии производят временную имплантацию радиоактивных игл Ir¹⁹² (иридий-192). Методика используется для повышения эффективности и снижения токсичности лучевой терапии у больных РПЖ высокого риска. Применяется совместно с ДЛТ. Методика высокодозной брахитерапии заключается во внедрении радиоактивных игл и подведении доз по 9,5-11,5 Гр за 2 фракции; или по 5,5-7,5 Гр за 3 фракции; или по 4-6 Гр за 4 фракции с последующим проведением ДЛТ в дозе 40-50 Гр.

Выделяют раннюю и позднюю лучевую токсичность. Наибольшее значение в клинической практике имеет поздняя лучевая токсичность.

При проведении хирургического лечения у больных местно-распространённым РПЖ основной проблемой является увеличение вероятности развития локо-регионарного рецидива или появления отдалённых метастазов. При наличии экстракапсулярного распространения опухоли частота развития местного рецидива достигает 30%. Общая 5-летняя выживаемость больных местно-распространённым РПЖ после лучевой терапии составляет 56-72%; 10-летняя – 32-42%. Безрецидивная 5-летняя выживаемость – 32-60%; 10-летняя – 26-54% соответственно. По данным мультивариантного анализа результатов крупного рандомизированного исследования независимыми факторами прогноза развития местного рецидива после операции явились:

Следующие неблагоприятные прогностические факторы следует считать показанием к назначению немедленной адъювантной лучевой терапии после операции:

Адъювантную ДЛТ следует проводить не позднее чем в течение 1 года после операции или при восстановлении мочеиспускания и после купирования побочных эффектов проведенного хирургического лечения.

Больные РПЖ с наличием высокого риска прогрессирования заболевания также могут быть оставлены под тщательным динамическим наблюдением с проведением регулярного контроля уровня ПСА 1 раз в 3 мес. При выявлении признаков биохимического прогрессирования или выявлении местного рецидива возможно проведение «спасительной» лучевой терапии.

При проведении адъювантной или спасительной ДЛТ рекомендуемые доза радиации составляют 64-68 Гр на зону ложа предстательной железы. Также возможно облучение зон регионарного лимфооттока.

Мультимодальный подход с применением методов неоадъювантной, сопутствующей и адъювантной гормональной терапии является общепризнанным при проведении лучевого лечения у больных РПЖ.

Паллиативная лучевая терапия может быть применена с обезболивающей целью у больных с наличием костных метастазов. У больных с солитарными очагами при локализованном болевом синдроме возможно применение ДЛТ на зону изолированного поражения. При наличии множественного поражения костей возможно применение радионуклидов стронция-89 или самария-153.

Преимущества:

Недостатки:

В настоящее время в лечении больных диссеминированным РПЖ основное место занимает гормональная терапия (ГТ). Путем блокады андрогенов удается достичь стабилизации заболевания более чем у 80% пациентов, однако среднее время до прогрессирования после проведенной ГТ у больных метастатической формой РПЖ составляет около 2-х лет. Проведение ГТ не приводит к излечению больного, однако способствует увеличению продолжительности жизни, снижению вероятности развития осложнений,
связанных с прогрессированием заболевания, а также улучшает качество жизни пациентов. Прогноз при проведении ГТ у больных диссеминированным РПЖ или в случае выявления прогрессирования заболевания после проведенного радикального лечения определяется начальной распространенностью заболевания, стартовым уровнем ПСА, его динамикой в процессе проведения терапии, а также агрессивностью и дифференцировкой опухоли.

Назначение самостоятельной ГТ оправдано не только у больных диссеминированным
РПЖ, но и при выявлении местного прогрессирования заболевания после проведения методов радикального лечения (хирургического или лучевого).

Сроки назначения ГТ (немедленная терапия или отсроченная) должны быть установлены индивидуально для каждого пациента и определяются следующими факторами:

Немедленная ГТ рекомендуется у больных метастатическим РПЖ с наличием симптомов заболевания, при коротком (< 6 мес) периоде удвоения ПСА, а также у пациентов молодого возраста с высоким уровнем ПСА (> 50 нг/мл).

Методика проводимой ГТ должна быть определена для каждого больного индивидуально. Основные принципы при выборе метода терапии следующие:

Несмотря на кастрационный уровень тестостерона у большинства больных с диссеминированным опухолевым процессом в течение 12-18 месяцев после начала ГТ развивается прогрессирование заболевания в форме кастрационно-резистентного РПЖ (КРРПЖ). Группу этих больных характеризует отсутствие эффекта от стандартного гормонального лечения: рост ПСА на фоне кастрационного уровня тестостерона, прогрессирование со стороны пораженных лимфоузлов и костных метастазов. Средняя продолжительность жизни данной группы больных составляет в среднем 6-18 месяцев.

Лечение КРРПЖ является сложной проблемой. После проведения кастрационной ГТ немногие схемы лечения оказываются эффективными при прогрессировании процесса. Потеря зависимости опухолевых клеток от уровня тестостерона может иметь несколько механизмов: мутация андрогенных рецепторов, гиперэкспрессия андрогенных рецепторов в результате амплификации генов, стимуляция рецепторов факторами роста и активаторами транскрипции. В связи с этим для лечения КРРПЖ применяют различные варианты терапии, направленные на патогенетические механизмы развития гормонорефрактерности: отмену или замену антиандрогенов, назначение препаратов, блокирующих синтез андрогенов надпочечников (кетоконазол, аминоглутемид), селективные ингибиторы цитохрома P-450 – кофермента CYP17 (абиратерон), антагонисты андрогеновых рецепторов (энзалутамид), больших доз антиандрогенов (бикалутамид 150 мг), ингибиторов факторов роста, вакцины, химиотерапия. Также возможно применение симптоматической паллиативной лучевой терапии на наиболее болезненные участки пораженных костных тканей и конгломераты лимфатических узлов, применение бисфосфонатов и радиофармтерапия Самарием-153 и Стронцием-89, а также новые радиофармпрепараты (альфарадин).

Четких показаний к применению того или иного метода в настоящее время не существует. Тем не менее, стандартным методом терапии КРРПЖ является химиотерапия доцетакселом в дозе 75 мг/м² 1 раз в 3 недели в/в в комбинации с преднизолоном 10 мг/сутки постоянно, так как данная схема лечения в рандомизированном исследовании привела к достоверному увеличению общей выживаемости больных.