Клинические рекомендации по диагностике и лечению больных раком печени и внепеченочных желчных протоков

1. Определение, классификации, стадирование.

Классификация МКБ – 10.

С22 Злокачественное новообразование печени и внутрипеченочных желчных протоков

С22.0 Печеночноклеточный рак. Гепатоцеллюлярный рак.

С22.1 Рак внутрипеченочных желчных протоков. Холангиокарцинома

С22.2 Гепатобластома

С22.3Ангиосаркома печени

С22.4 Другие саркомы печени

С22.7 Другие уточненные раки печени

С22.9 Злокачественное образование печени неуточненное

Применима только для первичного гепатоцеллюлярного рака и холангиокарциномы печени (опухоль желчных внутрипеченочных протоков). Диагноз должен быть подтвержден гистологически.

Анатомические области:

клиническая классификация TNM

Наиболее распространенная злокачественная опухоль печени - это печеночно–клеточный рак (гепатоцеллюлярная карцинома – ГЦК, или гепатоцеллюлярный рак – ГЦР) – опухоль, исходящая из гепатоцита. Реже встречаются холангиокарциномы (ХК, или холангиоцеллюлярный рак, ХЦР) - опухоли из эпителия внутрипеченочных желчных протоков, смешанные гепатохолангио-карциномы, а также фиброламеллярная карцинома (ФЛК), которая формально классифицируется как вариант ГЦК.

В большинстве случаев злокачественные опухоли печени выявляются у больных, длительно страдающих другими заболеваниями, вовлекающими в патологический процесс печеночную паренхиму с развитием хронического воспаления. Согласно теории клональной эволюции воспаление сопровождается многократно повторяющимся повреждением печеночных клеток, что запускает процессы регенерации, фиброзирования и, в конечном итоге, приводит к циррозу печени. Высокий уровень клеточного оборота увеличивает вероятность генетических нарушений, включая мутации, перекомпоновки, делеции, анеуплоидии, и амплификации генов. Это ведет к активизации онкогенов, активирующих рост, и подавлению генов-супрессоров. Гистологические изменения идут в направлении от фокусов регенерации гепатоцитов через гиперпластические узлы с формированием участков дисплазии – предшественников опухоли.

Теория стволовой опухолевой клетки – предшественницы позволяет объяснить гетерогенность в морфологии и молекулярно-генетическом профиле, различия в клиническом течении, случаи заболевания без фоновой патологии печени.

Выраженность нарушений функций печени ограничивает возможности лечения опухоли, и бόльшая часть пациентов погибает от нарастающей печеночной недостаточности.

Дополнительные исследования при наличии показаний:

Рекомендации по инструментальному обследованию

Ультразвуковая компьютерная томография (УЗКТ) применяется на этапе скрининга, для чрескожной биопсии и интервенционных вмешательств и, иногда, мониторинга эффективности лечения. Чувствительность метода невысока для обнаружения узлов малого размера (рис. 1).

Для дифференциальной диагностики, оценки распространенности процесса, стадирования заболевания выполняется компьютерная и/или магнитно-резонансная томография.

Методы объективной визуализации (мультифазная контрастная КТ, динамическая контрастная МРТ или УЗКТ с контрастным усилением) позволяют оценить сосудистый профиль объемного образования, выявить признаки типичной для ГЦР картины васкуляризации: усиление в артериальную фазу и «вымывание» в портальную фазу. В международных (АASLD и EASL) руководствах диагноз печеночно-клеточного рака считается обоснованным, если оба метода (динамическая КТ и МРТ) независимо выявляют типичную васкуляризацию в опухоли.

Наиболее часто для уточненной диагностики ГЦР используют РКТ или МРТ с обязательным внутривенным контрастированием и оценкой особенностей васкуляризации новообразования в различные (в артериальную, венозную и отсроченную) фазы исследования при рекомендуемой скорости введения контрастного препарата 2-4-8 мл/сек (при РКТ).

В отличие от окружающей неизмененной паренхимы печени, которая питается из системы портальной вены, гепатоцеллюлярные опухоли кровоснабжаются преимущественно из системы печеночной артерии, поэтому в типичных случаях они характеризуются диффузным, гетерогенным «усилением» в артериальную (как при РКТ, так и при МРТ) фазу с последующим вымыванием контрастного препарата в венозную и отсроченные фазы, что считается классическим отображением ГЦР.

Пункционная биопсия выявленного образования рекомендуется при атипичных проявлениях ГЦР, в частности, при гипо- или изоваскулярных его вариантах, т.к. их РКТ/МРТ диагностика может быть значительно затруднена.

Особенности отображения гепатоцеллюлярных опухолей зависят как от их размеров, так и от степени их дифференцировки.

При диффузионно-взвешенной МРТ (ДВ-МРТ = DWI) показатели истинного коэффициента диффузии (ИКД) не коррелируют со степенью злокачественности ГЦР, хотя и создается впечатление о некотором повышении сигнала на ДВ-изображениях по мере возрастания упомянутой степени, однако предсказывать уровень дифференцировки опухолей дооперационно - невозможно (вследствие значительного разброса значений ИКД).

Гепатоспецифичные (гепатобилиарные) МР-контрастные вещества ^[1] обеспечивают 2–этапное контрастное «усиление» паренхимы печени: на I этапе – в артериальную, венозную и отсроченные фазы; на II этапе – гадоксетовая кислота интенсивно поглощается гепатоцитами, что приводит к последовательному нарастанию интенсивности отображения паренхимы и усилению степени контрастности между тканью печени и негепатоцеллюлярными новообразованиями. Другими словами, очаги в печени, не содержащие гепатоцитов, не накапливают контрастный препарат, т.е. не «усиливаются», но лучше различимы на фоне контрастированной паренхимы.

Гепатоспецифическая (гепатобилиарная) фаза после введения гадоксетовой кислоты обычно наступает (при нормальной функции печени) через 10-20 мин и длится как минимум 60 мин. У пациентов с циррозом и нарушенной функцией печени пик контрастирования паренхимы трудно предсказуем. Он наступает значительно позже – более чем через 30-40 мин.

Показания к применению МР-контрастного препарата гадоксетовой кислоты:

Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ/КТ) с глюкозой не рекомендуется для рутинной диагностики и стадирования ГЦК. ПЭТ/КТ с холином может быть полезен для выявления внепеченочных метастазов.

Биопсия позволяет получить морфологическое подтверждение ГЦР. В руках опытного хирурга частота осложнений пункции печени (чаще кровотечение) не превышает 1-2%. Пункционная биопсия с получением столбика ткани (кор- биопсия) предпочтительнее аспирационной тонкоигольной биопсии. При выявлении (мультифазная КТ) в цирротической печени опухоли с характерной для ГЦК васкуляризацией и подтверждении диагноза контрастной МРТ морфологическая верификация не обязательна. Биопсия опухоли в печени необходима при

При тромбоцитопении (<50,000/мкл) до манипуляции проводится профилактическая трансфузия тромбоцитарного концентрата. Отрицательный результат биопсии – не снимает диагноза злокачественной опухоли печени и предполагает дальнейшее наблюдение: риск прогрессирования опухоли (в среднем в течение 17 мес) по биопсийному каналу составляет 0 - 11%. Биопсия локального образования в цирротической печени не нужна, если: (i) не планируется какого-либо лечения в связи с декомпенсированным циррозом и/или другой тяжелой патологией; (ii) планируется резекция печени. В перспективе будет очень востребована морфологическая диагностика с молекулярно-генетическими исследованиями и таргетной терапией ГЦР. Уже выделяются различные подклассы печеночноклеточного рака (Wnt, пролиферативный и воспалительный) (Villanueva, 2007).

Гистологическая классификация опухолей печени предложена ВОЗ в 1983 г. и используется до настоящего времени. Она предусматривает следующие варианты:

Согласно рекомендациям NCCN Guidelines (version 2. 2011), core-биопсия узловых образований печени проводится в тех случаях, когда диагноз ГЦР не может быть установлен неинвазивными методами исследования. Согласно Stephen A, Geller, Lydia M. Petrovich, 2009 (Biopsy interpretation of the liver), core-биопсия узловых образований печени необходима для подтверждения диагноза ГЦР или иного опухолевого процесса.

К патологическим процессам, которые необходимо дифференцировать с ГЦР, можно отнести макрорегенераторные узлы, гепатоцеллюлярную аденому, холангиоцеллюлярный рак, гепатобластому, метастатические опухоли и некоторые опухоли иного генеза (например, ангиомиолипома).

В некоторых случаях т.н. печеночноклеточная дисплазия (ранее существовавший термин), в настоящее время мелко-крупноклеточные изменения могут быть идентичны по строению ГЦР.

Для дифференциальной диагностики между ГЦР и макрорегенераторными узлами с мелко- крупноклеточными изменениями помимо стандартных окрасок (гематокисилином и эозином, окраска на ретикулиновые волокна) и оценки цитологической атипии гепатоцитов могут быть применены иммуногистохимические (ИГХ) маркеры – глипикан-3, глютамин-синтетаза, CD31, обычно позитивные при ГЦР.

Сложность представляет собой и дифференциальная диагностика ГЦР и гепатоцеллюлярной аденомы (ГЦА). Согласно последней классификации ВОЗ, 2010), существует 4 генотипически- фенотипических подтипа ГЦА. Наиболее сложной в диагностическом отношении является бета-катенинактивированная ГЦА (10%), ее наличие может привести к ГЦР. Дифференциально-диагностическим маркером является глютамин-синтетаза, кроме того характерна выраженная экспрессия бета-катенина.

Особую сложность представляет собой дифференциальная диагностика ГЦР и ХЦР на материале core-биопсий. Наличие определенного типа структур, внутриклеточного муцина, выраженной десмопластической реакции стромы свидетельствуют, как правило, о ХЦР. В то время как наличие желчного пигмента способствует диагнозу ГЦР.

Однако, десмопластическая реакция стромы наблюдается при достаточно редком - скиррозном варианте ГЦР. В случае достаточного количества биопсийного материала целесообразно проведение ИГХ исследования с применением расширенной панели в связи с тем, что не существует единственно точного маркера для выявления ГЦР. В панель включают HepPar1, глютамин-синтетазу, цитокератины 7, 18,19, раковый эмбриональный антиген, CD10 иальфа-фетопротеин. С особой осторожностью необходимо оценивать экспрессию цитокератинов 7 и 19. По некоторым данным, цитокератин 7 может быть позитивен в 15%-50% случаев, цитокератин 19 - в 10% (в частности, это характерно и для комбинированного гепатоцеллюлярного рака/холангиокарциномы).

ГЦР необходимо дифференцировать с некоторыми метастатическими опухолями, имитирующим строение ГЦР. К ним относят светлоклеточный рак почки (ИГХ маркер - Pax2), адренокортикальный рак (melan A, inhibin, calretinin), меланому (HMB45, S100), GIST, эпителиоидноклеточный вариант (CD117).

Лабораторные тесты позволяют получить общее представление о функции печени, но выявляемые отклонения неспецифичны для ГЦР. Признаки цитолиза, нарушения конъюгации билирубина и белково-синтетической функции и/или холестаза зависят от выраженности цирроза, размеров, локализации и количества опухолевых узлов, а также от степени нарушения магистрального кровотока и оттока желчи.

Альфа-фетопротеин (АФП) – опухолево-специфический маркер для ГЦК, но его уровень может повышаться при гепатитах, других болезнях печени и иных опухолях. В случаях раннего ГЦР АФП повышается лишь у 10-20% больных. Оптимальный баланс между специфичностью и чувствительностью соблюдается при пороговом уровне АФП=20 нг/мл, однако при этом чувствительность теста составляет лишь 60%. Уровень АФП быстро увеличивается при инвазии сосудов в растущую опухоль. При наличии гиперваскулярного узлового образования в печени (≥2 см) на фоне цирроза АФП выше 400 нг/мл определенно подтверждает диагноз ГЦР.

Классификация Child-Pugh была разработана и всегда используется для оценки выраженности цирроза печени. В ней учитываются билирубин, альбумин, протромбиновое время, клинически определяемый асцит и энцефалопатия. Каждый признак в зависимости от выраженности оценивается в баллах от 1 до 3. (таблица 1). Сумма баллов 5-6, 7-9, и 10-15 классифицируются как цирроз Child-Pugh класса A, B, и C, соответственно.

Должна быть оценена выраженность портальной гипертензии: эзофагогастродуоденоскопия (ЭГДС) для оценки наличия и выраженности варикозного расширения вен пищеводно- кардиального отдела, иногда выполняется измерение градиента давления в портальной вене.

При сопутствующем хроническом вирусном гепатите необходима консультация гепатолога, определение HBsAg, HCV антител. Если выявляется HBsAg, необходимо определение HBeAg, HBeAb и количественное определение ДНК HBV. При подозрении на острый вирусный гепатит необходим анализ на HBcAb IgG.

Резекция - методы выбора лечения раннего ГЦР без сопутствующего цирроза печени. Наилучшие результаты резекции получены у больных с опухолью < 5 см, ограниченной пределами органа и без признаков инвазии в магистральные сосуды. Размер опухоли не является абсолютным противопоказанием операции. Резекция печени не всегда оправдана при многоузловом ГЦР - мультифокальный рост предполагает внутрипеченочные метастазы.

Критерии резектабельности:

У больных без цирроза печени необходимо отдавать предпочтение анатомическим резекциям печени. Это объясняется 2 причинами: возможное образование опухолевых сателлитов около основного очага и наличием опухолевых тромбов в венозной системе печени.
Планирование и реализация хирургического лечения при первичном раке печени включает несколько этапов:

Абсолютные противопоказания к хирургическому лечению:

К относительным противопоказаниям можно отнести:

В хирургии печени в настоящее время применяются наиболее часто следующие доступы. У астеничных больных – срединная лапаротомия, подреберный доступ, срединноправоподреберный доступ. У гиперстеников - срединная лапаротомия, подреберный доступ,срединно-правоподреберный доступ, двухподреберный доступ. Торакоабдоминальные доступы в настоящее время имеют ограниченные показания к применению.

На левой половине печени выполнимы следующие операции:

На правой части печени возможны следующие операции:

Варианты анатомических резекций печени представлены в Брисбейнской классификации 2000г.

Не существует адъювантной терапии печеночно-клеточного рака с доказанным эффектом снижения риска рецидива и продления жизни.

Наличие опухолевого тромба в воротной вене резко ограничивает возможность проведения специального лечения. Лечения большинства больных с опухолевым тромбом часто ограничивается симптоматической терапией. Ведущие факторы риска рецидива - низкая дифференцировка опухоли, сателлитные очаги и инвазия опухоли в сосуды.

Неблагоприятные факторы прогноза:

При билобарном поражении, возможно проведение гемигепатэктомии (или другие анатомические резекции) на стороне, имеющей больший объем поражения, а на стороне с меньшим поражением производим локальное воздействие на опухолевые узлы (экономные резекции печени, РЧА или криодеструкция опухоли). Важным условием для осуществления подобной тактики является, во-первых, небольшие размеры остающихся очагов и, во-вторых, ограниченное их число.

Резекция печени у больных с циррозом печени, осложненном портальной гипертензией (Child-Pugh A-С) не выполняются из-за высокой послеоперационной летальности (превышает 20%). У больных с циррозом печени Child-Pugh A без признаков портальной гипертензии возможно выполнение как анатомических (см. Бринсбенскую классификацию 2000г.), так и неанатомических резекций печени.

Барселонская система стадирования (BCLC - Barcelona Clinic Liver Cancer) применима для ГЦР на фоне цирроза и учитывает стадию опухолевого процесса, функциональное состояния печени, объективное состояния больного и предполагаемую эффективность лечения. Она разделяет пациентов на пять стадий болезни: от 0 стадии – очень ранней, и А – ранней, до стадии D – терминальной (рис. 2). Кроме того, система BCLC связывает эти состояния болезни с рекомендуемыми оптимальными лечебными стратегиями и прогнозом опухолевого процесса. Стадия BCLC, равно как прогноз и тактика лечения могут меняться при прогрессировании опухолевого заболевания и/или цирроза.

Трансплантации печени при ГЦР - одновременное лечение и опухолевого процесса, и сопутствующего цирроза печени. Для оценки состояния кандидатов на трансплантацию печени используется классификация MELD (Model for End-stage Liver Disease). Ортотопическая трансплантация печени – метод выбора лечения раннего ГЦР, в случаях не подходящих для резекции (множественное опухолевое поражение, цирроз или выраженное нарушение функции печени). Чаще используются так называемые «Миланские» критерии: размер единственной опухоли не более 5 см или при наличии в печени до 3 очагов с диаметром наибольшего узла не более 3 см, отсутствием инвазии в сосуды. При соблюдении «Миланских» критериев на этапе отбора кандидатов для трансплантации печени 5-летняя выживаемость пациентов достигает 70%, частота рецидивирования опухоли - <15%. Несколько исследований указывают на ранний рецидив заболевания после трансплантации при высоком АФП (>400 нг/мл), возрасте >60 лет и > 20 баллов по шкале MELD. Пациенты, ожидающие трансплантацию печени, могут получать как неоадъювантное так и иное противоопухолевое лечение, в том числе абляцию, эмболизацию и парциальную резекцию печени, что увеличивает вероятность выполнения трансплантации печени вне стандартных показаний.

Послеоперационное стадирование производится на основании классификации TNM с учетом предоперационного обследования.

При наличии солитарных либо единичных опухолевых узлов ГЦР до 3 см в диаметре у больных, не подлежащих оперативному лечению, рекомендуется выполнять локальную деструкцию посредством РЧА, криодеструкция либо МВА. В том случае, если опухоль прилежит к критичным органам и структурам, целесообразно использовать инъекции этанола (рис. 3).

Радиочастотная аблация (РЧА)– наиболее широко используемый метод термической деструкции, предпочтительный вариант лечения пациентов, страдающих ГЦР в ранней стадии, когда нельзя выполнить трансплантацию либо резекцию. (Микроволновая абляция – метод термодеструкции, подобный РЧА, но использующий более высокую частоту энергии).

Показания к проведению локальной термодеструкции при ГЦР:

Противопоказания к проведению локальной термодеструкции при ГЦР:

Лечение эффективно, если удается добиться 100% некроза опухоли, что зависит от оперативной доступности опухоли, возможности воздействия методики на окружающую узел печеночную ткань, размеров узла. Наилучшие результаты получены в лечении опухолевых узлов < 3 см, при размерах узла 3-5 см чаще планируется РЧА + трансартериальная химиоэмболизация. Пятилетняя выживаемость больных ГЦР на фоне циррозе класса CP A после РЧА опухолей <5 см составляет 60%. Возможности применения РЧА ограниченны при множественном (n > 3-4) очаговом поражении, больших (>5 см) размерах узла, вероятностью осложнений (~10%, включая внутрибрюшное кровотечение и экссудативный плеврит).

Эффект криовоздействия основывается на неспецифическом некрозе тканей, вызванном прямым воздействием холода и непрямым воздействием путем микрососудистых тромбозов. Криоаппликатор подводится непосредственно к опухоли, и замораживание происходит путем охлаждения аппликатора жидким азотом до температуры –180С. Особенностью криохирургии является ее возможность воздействия на опухоли больших размеров. Возможна как чрескожная, так и интраоперационная криодеструкция опухоли.

Транс-артериальная химиоэмболизация (ТАХЭ) - основной метод локорегиональной терапии ГЦР. Через ангиографический катетер, установленный в артерии, питающей опухоль, вводится цитостатик (доксорубицин, митомицин С, др.) в смеси с жировой эмульсией (липиодол или этиодол) или микросферами и рентген-контрастным препаратом. ТАХЭ применяется в первой линии паллиативного лечения больных ГЦР при нерезектабельном/неоперабельном процессе без признаков инвазии сосудов и внепеченочных проявлений заболевания.

Виды артериальной химиоэмболизации при ГЦР:

TAХЭ с DEB - современная система доставки препаратов, содержащая биосовместимые, нерезорбируемые полимерные микросферы из поливинилового спирта с сульфонильными группами, создающими в результате статического заряда обратимую ионную связь с полярными молекулами, такими как доксорубицин. Второй тип суперабсорбирующих полимерных микросфер из акриламина также обладает статическим зарядом и возможностью «загружать» доксорубицин. Микросферы проявляют микроэмболический эффект и не блокируют кровоток на уровне более крупных ветвей печеночной артерии, поэтому, характерный для ТАХЭ пост-эмболизационный синдром проявляется реже и в меньшей степени. При выраженном циррозе (CP C) ТАХЭ не проводится.

Показания к проведению ТАХЭ печени при ГЦР:

Противопоказания к проведению ТАХЭ печени при ГЦР:

Выбор метода ТАХЭ при ГЦР.

Лучшие результаты ТАХЭ достигаются у пациентов с функционально сохранной печенью (цирроз Child-Pugh A) и опухолевым процессом без инвазии в сосуды. При тромбозе воротной вены ТАХЭ не проводится, однако, в ряде случаев возможна суперселективная эмболизация с микросферами. Селективная ТАХЭ (сегментарные или субсегментарные артерии) не менее эффективна, чем неселективное введение химиоэмболизата.

Трансартериальная радиоэмболизация (ТАРЭ) представляет лучевое воздействие радиоизотопа Иттрий⁹⁰ (бета- излучатель), адсорбированного на поверхности микросфер. Как метод лечения ГЦР, утвержден в США и некоторых странах Европы. Он сочетает в себе эмболизирующий эффект микросфер и локальное лучевое воздействие. Эмболизирующая смесь вводится селективно в артерии, питающие опухоль(и). В отличие от ТАХЭ, глубина внутритканевого (внутриопухолевого) проникновения существенно больше, благодаря малому диаметру сфер.

Показания к проведению ТАРЭ:

Противопоказания к проведению ТАРЭ:

Дистанционная лучевая терапия ГЦР редко применялась в случаях, не подходивших под другие варианты локорегионального лечения и/или резекции и включала случаи заболевания ГЦК от Т1 до Т4. Иногда проводится конформная 3 D (30–60 Гр) лучевая терапия на опухоль убольных без цирроза и признаков опухолевой инвазии в нижнюю полую вену, портальную вену и ее ветви.

Целью лекарственного лечения больного ГЦР является увеличение продолжительности жизни. Внепеченочное метастазирование, прогрессирование процесса в печени после применения локальных методов лечения - показание к лекарственной терапии. ГЦР - опухоль, устойчивая к цитотоксической терапии, поэтому рекомендуется в первую очередь рассмотреть возможность лечения в рамках клинических исследований. Определение показаний и противопоказаний к химиотерапии ГЦР лучше отнести к компетенции мультидисциплинарных специализированных центров/отделов имеющих опыт лечения ГЦР. Наличие и выраженность цирроза печени конкурентно влияют на продолжительность жизни. При суб- и декомпенсированном циррозе (класс Child-Pugh В или С) цитотоксическое лечение не проводится.

Стандартное обследования до назначения системной химиотерапии и в процессе лечения призвано оценить распространенность ГЦР (по BCLC), наличие и выраженность цирроза печени (портальная гипертензия, функциональные резервы печени: класс по Child-Pugh) и обязательно включает:

Лекарственная терапия ГЦР возможна при наличии противопоказаний к локальным методам лечения. Согласно классификации BCLC это случаи заболевания не хуже стадии С: объективное состояние больного по шкале ECOG в пределах 0-1, цирроз класса А (Child- Pugh). Как правило, опухолевый процесс характеризуется множественным метастатическим поражением печени, других органов и систем. Прогноз жизни больного ГЦР часто определяется не только опухолевым процессом, но и течением цирроза печени. Поэтому, из других важных критериев отбора больных ГЦР для проведения химиотерапии необходимо указать следующие:

Современные возможности лекарственной терапии ГЦР ограничены. Поэтому, при выборе варианта лечения в первую очередь следует рассмотреть возможность проведения лечения в рамках исследовательских программ (например, клинических исследований).

Сорафениб – на сегодня единственный препарат, достоверно увеличивающий продолжительность жизни больных распространенным ГЦР. По результатам неинтервенционного клинического исследования GIDEON (>3200 пациентов) медиана продолжительности жизни больных печеночно-клеточным раком не подлежащих оперативному и локорегионарному лечению составляет 13,6 мес (при компенсированной функции печени – не хуже Child-Pugh А). В ряде случаев, особенно при успешном лечении цирроза возможно и оправдано применение сорафениба и при циррозе Child-Pugh В. Пока не выделено каких-либо предикторов эффективности лечения сорафенибом. Начальная суточная доза сорафениба составляет 800 мг. При развитии выраженной (≥2 степени) специфической токсичности суточная доза может быть снижена до 600/400/200 мг, возможен временный перерыв в приеме препарата с последующей редукцией дозы.

Лечение сорафенибом может осложняться диареей, повышением АД, астенией и кожной токсичностью в виде сыпи, эритемы, зуда и ладонно-подошвенная эритродизэстезия (ладонно- подошвенный синдром). Обычно проявления токсичности хорошо корригируются назначением дополнительной симптоматической терапии или редукцией дозы Сорафениба. Так при диарее рекомендуется соблюдение диеты с исключением овощей и фруктов, назначается лоперамид, при повышении АД – антигипертензивная терапия, при кожной токсичности – антигистаминные препараты и кремы (с мочевиной) местно. При развитии токсичности 3-4 степени необходим перерыв в приеме препарата на 1 неделю, активная симптоматическая терапия. При уменьшении проявлений токсичности < 2 степени лечение сорафенибом возобновляется в редуцированной дозе и на фоне симптоматической терапии. Непереносимая токсичность лечения сорафенибом в дозе 200 мг/через день – показание к отмене терапии.

Терапия сорафенибом возможна при уровне тромбоцитов выше 50 тыс/мкл (не увеличивает вероятности геморрагических осложнений) без признаков геморрагического синдрома. Цитотоксическая полихимиотерапия эффективна в ~20% случаев, но не увеличивает продолжительности жизни; в ряде случаев может рассматриваться в качестве паллиативной опции. При ограниченной доступности сорафениба и в отсутствии противопоказаний возможна химиотерапия антрациклин-/платино-содержащими режимами в сочетании с фторпиримидинами. (таблица 3) Больные циррозом печени плохо переносят химиотерапию, что резко снижает возможности проведения активного лечения.

Лекарственное лечение ГЦР при хроническом гепатите В или носительстве вируса гепатита В проводится одновременно с противовирусным лечением препаратами – аналогами нуклеотидов (например, энтекавир 0,5 или 1 мг/сут). Противовирусное лечение проводится независимо от выраженности цитолитического синдрома и количества копий вируса все время химиотерапии.

Хронический гепатит С не влияет на возможности проведения системной противоопухолевой терапии: нет убедительных данных, свидетельствующих об активации HСV-инфекции, или гепатита С на фоне иммуносупрессии. Однако, химиотерапия у пациентов с хроническим гепатитом С чаще осложняется гепатотоксичностью и лекарственным гепатитом. Больные ГЦР на фоне хронического гепатита С не нуждаются в специфическом противовирусном лечении. Неспецифическая терапия для профилактики лекарственного поражения печени - препараты урсодезоксихолевой кислоты (10–15 мг/кг/сут), S-адеметионина (800 мг/сут). Назначение препаратов эссенциальных фосфолипидов неэффективно.

Тамоксифен не имеет преимуществ относительно симптоматического лечения. Применение аналогов соматостатина, по данным литературы, не увеличивает продолжительности жизни, но иногда дает объективные эффекты. Интерферон-2α в стандартных дозах неэффективен, иногда используется в режимах комбинированной химиотерапии.

Оценка эффективности противоопухолевого лечения производится по критериям RECIST 1.1 и/или mRECIST (для опухолевого поражения печени при циррозе): выполняется КТ и/или МРТ (с контрастным усилением) каждые 2-3 месяца. Критерии mRECIST основываются на измерении активного (только гиперваскулярного участка, не учитывается зона некроза) опухолевого компонента таргетного очага и включают рекомендации по оценке сосудистой инвазии, регионарных лимфоузлов, асцита/плеврита и новых очагов.

Определение уровня АФП в динамике показано пациентам с исходно высоким показателем опухолевого маркера, самостоятельного клинического значения не имеет.

При противопоказаниях к лекарственному лечению проводится симптоматическая терапия, направленная на коррекцию симптомов опухолевого процесса и осложнений цирроза печени.

Выраженность цирроза определяет возможности проведения противоопухолевой терапии в большинстве случаев ГЦР. Необходимо подробное обследование, направленное на исключение или уточнение выраженности цирроза печени (классификация Child-Pugh) на всем протяжении лечения, в т.ч. выраженность портальной гипертензии.

Основные симптомы портальной гипертензии - асцит, варикозное расширение вен пищевода и желудка, спленомегалия, тромбоцитопения и печеночная энцефалопатия. Ежегодный риск кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода и желудка - 5-15% - в большей степени зависит от степени нарушения функции печени и резко возрастает на фоне эрозивно- язвенного процесса.

Для предупреждения желудочно-пищеводного кровотечения при варикозе II-III степени показана первичная профилактика неселективными β-адреноблокаторами. Лигирование варикозно расширенных вен проводится при неэффективности медикаментозного лечения, угрозе кровотечения и для вторичной профилактики рецидивного кровотечения, что не исключает вероятность кровотечения на фоне противоопухолевой терапии.

При нарушении белково-синтетической функции печени (снижении уровня альбумина плазмы <30 г/л) на фоне противоопухолевого лечения значительно возрастает вероятность осложнений лечения. Заместительная курсовая терапия раствором альбумина 20% (100-200 мл №5-8) быстро улучшает качество жизни больного.

Группы риска:

Уровень АФП плазмы больше не рассматривается как метод скрининга ГЦР. Целесообразно определение АФП одновременно с УЗвТ печени. УЗвТ - начальный этап диагностики, когда может быть заподозрен ранний рак печени. Повышение уровня АФП (> 25 нг/мл) – показание к углубленному обследованию: УЗвТ и/или КТ/МРТ с контрастированием. При отсутствии опухолевых образований – повторное обследование каждые 3 мес (УЗвТ и/или КТ/МРТ, АФП).

Алгоритм дальнейшего обследования зависит от размеров выявляемых масс в печени, наличие/отсутствие цирроза. При обнаружении малых узлов (< 1 см) проводится наблюдение и повторная УЗвТ с периодичностью в 3-6 мес; если в цирротической печени выявляются узлы 1-2 см - назначают дообследование: два динамических контрастных метода визуализации (КТ,и МРТ по 3-фазному протоколу, включая позднюю артериальную и портальную венозную фазы для определения характеристик перфузии, наличия и числа очагов, сосудистой анатомии и внепеченочных проявлений).

У больных с терминальным циррозом печени (Child-Pugh С) лечение ограничивается симптоматической терапией, направленной на коррекцию осложнений цирроза печени,болевым синдромом.

Холангиоцеллюлярный рак печени или рак внутрипеченочных желчных протоков – редкое заболевание для России, Западной Европы и Северной Америки.

Холангиокарцинома (ХК) или холангиоцеллюлярный рак – это не очень распространённая форма рака. В США заболеваемость ХК составляет 1-2 на 100 тыс. населения. В других странах заболеваемость, по-видимому, близка к этому показателю, но точных статистических данных опубликовано крайне мало. Больше работ посвящено изучению аутопсийного материала, где частота опухолей желчных протоков варьирует от 0,01% до 2% всех вскрытий и может составлять до 2% среди всех опухолей (K.Kuwayti et al., 1957 и др.). Однако в некоторых регионах, эндемичных по гельминтозам класса трематод, паразитирующих во внутрипечёночных желчных протоках, заболеваемость ХК значительно повышается. Эти гельминты (Opisthorchis felineus, Opisthorchis Viverrini, Clonorchis sinensis) распространены среди некоторых прибрежных районов РФ, Казахстана, Китая, Таиланда и др. регионов.

Заражение описторхозом происходит при употреблении в пищу сырой или недостаточно обработанной рыбы карповых пород. В нашей стране наиболее крупный эндемический очаг описторхоза расположен в Обь-Иртышском бассейне на севере Тюменской области. Заболеваемость первичным раком печени в этом регионе в 10 раз выше, чем на остальной территории Российской Федерации (А.А.Шайн, 1992). Повышенная заболеваемость зарегистрирована также среди населения стран Азии, в которых имеются эндемические очаги описторхоза или клонорхоза (H.Pit et al., 1995). В Таиланде, где приблизительно 7 млн. людей инфицированы описторхиями, заболеваемость ХК составляет 87 на 100 тыс. (P.Watanapa, 1996).

Другие факторы, способные повлиять на частоту возникновения ХК, по-видимому, менее значимы, но целый ряд патологических состояний всё же увеличивает риск развития ХК. Очевидно, наиболее частым из них в странах Запада и Америке является первичный склерозирующий холангит (ПСХ). Это аутоиммунное заболевание, характеризующееся воспалением перидуктальных тканей, неизбежно приводящим к мультифокальным стриктурам внутрипечёночных и внепечёночных желчных протоков. Среди всех больных ПСХ у 70 – 80% одновременно имеется и язвенный колит, однако только у незначительного числа больных язвенным колитом развивается ПСХ (U.Broome et al., 1996). Естественное течение холангита очень разнообразно и истинное распространение ХК у данной группы больных достоверно не известно. В исследовании U.Broom et al., 1996 (Швеция), среди 305 пациентов ПСХ, наблюдавшихся более 5 лет, рак развился у 8%. С другой стороны скрытая форма ХК выявлена более чем в 40% аутопсийных образцов и у 36% печёночных эксплантатов среди больных с ПСХ (U.Broome et al., 1996; H.Pit et al., 1995 и др.). Прогрессирующее ухудшение функции печени представляет большую угрозу для жизни больных ПСХ, поэтому они даже в случаях отсутствия признаков опухолевой трансформации часто являются кандидатами для трансплантации печени.

Повышенный риск развития ХК при болезни Кароли (врождённое расширение внутрипечёночных желчных протоков) достаточно известен (P.Hewitt et al., 1995 и др.). По данным M.Dayton et al., (1983) при болезни Кароли у 7% пациентов развивается ХК. Злокачественная трансформация очень редко наблюдается в холедохеальных кистах, выявленных в раннем возрасте. Однако частота ХК существенно увеличивается (примерно до 15 – 20%) у больных, которые не лечились до 20-летнего возраста, а также у тех, кто лечился путём дренирования кист (P.Lipsett et al., 1994 и др.). Причины увеличения частоты ХК у лиц с кистозной болезнью не ясны. Возможно они связаны с патологией холедохо-панкреатического соустья, предрасполагающей к рефлюксу панкреатического секрета в билиарное дерево, хроническому воспалению и бактериальной загрязненности (K.Tanaka et al., 1998 и др.). Подобный механизм может также объяснить увеличение частоты ХК, выявленное у больных, подвергшихся трансдуоденальной сфинктеропластике. В серии из 119 больных, подвергшихся этой процедуре по поводу доброкачественных заболеваний, K.Hakamada et al.,1997, обнаружили ХК в 7,4% случаев за период в 18 лет. Однако в доступной нам литературе кроме этого исследования нам не встретилось иных работ, подтверждающих данное положение.

Ещё одно заболевание, которое может иметь отношение к возникновению ХК, это гепатолитиаз, также известный, особенно в зарубежной литературе, как возвратный пиогенный холангиогепатит или восточный холангиогепатит. Это заболевание возникает как результат хронической портальной бактериемии и портального флебита, что ведет к повышению образования внутрипеченочных пигментных камней. Закупорка внутрипеченочных протоков ведет к хроническому рецидивирующему холангиту и образованию стриктур. При этом заболевании наибольшей угрозой для жизни является сепсис, однако примерно у 10% больных развивается ХК (S.Kubo et al., 1995 и др.).

Наконец, ряд радионуклидных и химических канцерогенов также ассоциируется с повышенным риском развития ХК, включая торий, радон нитрозамины, диоксин и асбестоз (W. Jarnagin, 2000).

При ХЦР жалобы, в основном, неспецифические, а желтуха, боли, лихорадка более характерны для распространенного процесса. В уточняющей диагностике используются УзВТ, контрастные КТ и МРТ.

ХЦР следует дифференцировать от неопухолевой патологии печени (в т.ч. паразитарных заболеваниях), доброкачественных образований (~20%), метастазов других злокачественных опухолей и гепатоцеллюлярного рака. Если у пациента без признаков (или анамнестических данных) опухоли внепеченочный локализации и/или цирроза печени при компъютерной томографии выявлено объемное образование с контрастированием в венозную фазу, можно заподозрить внутрипеченочный ХЦР.

Опухолевый маркер СА 19-9 полезное дополнение для уточняющей диагностики ХЦР, однако, не рассматривается как доказательство холангиогенной этиологии выявленной опухоли. Решающее значение имеет морфологическая диагностика: гистологическое исследование биоптата опухолевой ткани. Внутрипеченочный ХЦР, развивающийся из протоков может иметь смешанную гистологическую картину – сочетание ГЦР и ХЦР. Дополнительное иммуногистохимическое исследование биоптата (уже после исключения другой этиологии опухоли) с окраской на цитокератины 7 и 20, как правило, позволяет дифференцировать холангиокарциному от других видов аденокарциномы.

На сегодняшний день используются клинико-анатомической классификации рака внутрипеченочных желчных протоков по ТNМ Международного противоракового союза (7-я редакция, 2011г.)

Морфологическое подтверждение диагноза обязательно до начала специального лечения.

Диагноз рака желчных протоков считается подтвержденным, если результат гистологического исследования соответствует аденокарциноме желчного происхождения (например, фенотип цитокератина СК7+ СК20-).

Больные с диагнозом холангиоцеллюлярный рак должны быть тщательно обследованы для исключения другой первичной опухоли.

Японские исследователи (Liver Cancer Study Group of Japan (LCSGJ)) предложили выделить три макроскопически различных типа ХЦР Узловой тип – округлый узел, не имеющий фиброзной капсулы, с экспансивной формой роста, локализующийся в периферических отделах паренхимы печени. Границы этой опухоли легко определяются, она не врастает в крупные ветви портальной триады. Перидуктально-инфильтративный тип – опухоль распространяется вдоль крупного желчного протока, прорастает окружающие сосуды, нервы и паренхиму печени, в результате чего приводит к расширению периферических желчных протоков. Внутрипротоковый тип - опухоль растет внутри желчного протока (наподобие полипа) прорастает его стенку, часто вызывает опухолевую окклюзию протока. Это тип опухоли обычно встречается в крупных желчных протоках .

Для лимфогенного метастазирования выделяют три основных пути в зависимости от локализации опухоли в печени. Гепатодуоденальный путь (наиболее частый), диафрагмальный путь (через связочный аппарат печени) и торакальный путь (через малый сальник, кардиальный отдел и малую кривизну желудка). До настоящего времени выявляемость ХЦР на ранних стадиях остается очень низкой. Зачастую выявляются запущенные стадии болезни, чем обусловлены плохие результаты лечения.

Единственным радикальным методом лечения холангиоцеллюлярного рака позволяющим рассчитывать на увеличение продолжительности жизни пациентов является хирургическое лечение. Прогноз после резекции печени остается неудовлетворительным. По данным литературы, общая выживаемость в сроки наблюдения 5 лет колеблется от 20% до 40%, медиана 12-37 месяцев. Резекция печени - единственный способ существенно продлить жизнь больного. Холангиоцеллюлярный рак печени редко развивается на фоне цирроза печени. Опухоль может развиться в любом отделе печени. Предпочтение отдается анатомическим резекциям печени. Возможные варианты анатомических резекций печени представлены в Брисбейнской классификации (2000г) (см. раздел «Хирургическое лечение больных гепатоцеллюлярным раком без цирроза печени»).

Объем хирургического вмешательства должен быть выбран с учетом местной распространенности опухолевого процесса. Соблюдение гистологически чистого края обязательно.

Врастание узловой формы ХЦР во внутрипеченочную портальную триаду является основной причиной внутриорганного метастазирования и на основании этого рекомендуется выполнять только анатомические резекции печени.

Особенности резекции печени при холангиоцеллюлярном раке:

По результатам мета-анализа (A.M.Horgan, и соавт. 2012) 22 клинических исследований (более 6700 больных) в группе адъювантной химиотерапии отмечено статистически незначимое увеличение продолжительности жизни (ОР=0.74) в сравнении с оперативным лечением. Преимущество адъювантной терапии было достоверным для случаев с метастазами врегионарные лимфоузлы (N1, p=0.04: ОR=0,49) или при нерадикальной резекции (R1, p=0,02, ОR=0,36).

В 90-х годах XX века позиция хирургов, была очень агрессивная, так как единственным позволяющим надеяться на увеличение продолжительности жизни больных ХЦР, был радикальный хирургический метод лечения, Pichlmayr с соавт. в 1995 году одним из первых доложил о 18 ортотопических трансплантаций печени (ОТП) при ХЦР. Медиана продолжительности жизни их пациентов составила 5 мес., одногодичная общая выживаемость 13,9%. Casavilla с соавт., в 1997 году доложили о 20 ОТП выполненных у больных нерезектабельным ХЦР и сопутствующим циррозом. Послеоперационная смертность составила 7,9%, рецидив болезни развился у 59.3% больных, общая 1,3,5 летняя выживаемость составила 57%, 34% и 26% соответственно. Исследователи из этой клиники стали рекомендовать выполнение ОТП пациентам ХЦР, при условии тщательной оценки распространенности болезни. Современные исследователи - Becker с соавт. (2008г.), Ghali с соавт. (2005г), Robles с соавт. (2004г.) сообщают о своих результатах ОТП у больных с ранними стадиями ХЦР. Общая 5 летняя выживаемость колеблется от 20% до 42%, рецидивы болезни развиваются у 35%-80% .

Противоопухолевая химиотерапия увеличивает продолжительность жизни больных нерезектабельным и метастатическим ХЦР. Комбинация гемцитабин
производные платины эффективнее других режимов в отношении непосредственной противоопухолевой активности, контроля роста опухоли и общей выживаемости. Режим Гемцитабин+Цисплатин эффективнее монотерапии гемцитабином: продолжительность жизни в группе комбинированной химиотерапии (GC, медиана выживаемости - 11.7 мес) существенно выше, чем при монотерапии (G – 8,1 мес, OR 0.64; 95% DI, 0.52 - 0.80; P<0.001)

Для пациентов пожилого возраста, отягощенных сопутствующей патологией оправдана монотерапия гемцитабином. При ослабленном состоянии больного вследствие быстро прогрессирующего опухолевого процесса польза химиотерапии сомнительна.

Относительные противопоказания к цитостатической терапии:

При дальнейшей отрицательной динамике показателей, отражающих степень повреждения печеночной паренхимы на фоне адекватного симптоматического лечения (включая дренирование желчных протоков) и ухудшении самочувствия пациента возрастает вероятность развития печеночной недостаточности. В этой ситуации химиотерапия не проводится.

При развитии механической желтухи декомпрессия желчных протоков может продлить жизнь больному, создать условия для проведения химиотерапии. Хирургическое, эндоскопическое и чрескожное (в т.ч. чрезпеченочное) дренирование – возможные варианты декомпрессии желчных протоков. Чрескожное чрезпеченочное дренирование возможно при значительном расширении внутрипеченочных желчных протоков.

Адекватный отток желчи имеет принципиальное значение для возможности проведения химиотерапии. До 40% больных нуждаются в восстановлении желчеоттока. Нельзя проводить химиотерапию в условиях нарушенной дренажной функции желчевыводящей системы, осложнившейся механической желтухой. Возникновение механической желтухи резко ограничивает возможность проведения специального лечения.

Симптоматическая терапия может включать препараты урсодезоксихолевой кислоты, адеметионин, глюкокортикоиды, нестероидные противовоспалительные препараты и в ряде случаев улучшает переносимость химиотерапии и качество жизни больных.

1.Методология

Оценка значимости в· соответствии с рейтинговой схемой (табл.1).

При отборе публикаций, как потенциальных источников доказательств, использованная в каждом исследовании методология изучается для того, чтобы убедиться в ее валидности. Результат изучения влияет на уровень доказательств, присваиваемый публикации, что в сою очередь влияет на силу, вытекающих из нее рекомендаций.

Классификация МКБ – 10.

С 24.0 – рак внепеченочных желчных протоков.

2.Определение, классификации, стадирование.

Международная классификация по системе TNM Правила классификации.

Классификация применима только для рака. Должно быть гистологическое подтверждение диагноза.

При оценки категорий ТNМ используются следующие методики:

Регионарными лимфатическими узлами являются лимфатические узлы, расположенные около пузырного и общего желчного протока, ворот печени головки поджелудочной железы, двенадцатиперстной кишки, портальной, чревной и верхней брыжеечной артерии.

TNM Клиническая классификация.

N- Регионарные лимфатические узлы

рTNM Патологоанатомическая классификация.

G – гистопатологическая дифференцировка:

Смотри раздел «Эпидемиология и скрининг больных с холангиокарциномой».

У 85% больных первым симптомом заболевания является механическая желтуха. Клиническая картина может сопровождаться болевым синдромом, холангитом.

Диагноз устанавливается на основании комплексного обследования:

Стадирование заболевание осуществляется после комплексного обследования по системе ТNM (7- издание). Местная распространенность процесса оценивается по Bismuth-Corlette.

Морфологическое подтверждение диагноза обязательно до начала специального лечения. Диагноз рака желчных протоков считается подтвержденным, если результат гистологического исследования соответствует аденокарциноме желчного происхождения (например, фенотип цитокератина СК7+ |СК20-). Опухоль локализуется в конфлюенсе желчных протоков и/или в долевых протоках.

Лечение больных раком внепеченочных желчных протоков, как правило, начинается с дренирования желчных протоков (ликвидация механической желтухи). Применяются следующие методики дренирования желчных протоков:

Смотри раздел «Хирургическое лечение больных гепатоцеллюлярным раком без цирроза печени».

Объем хирургического вмешательства должен быть выбран с учетом местной распространенности опухолевого процесса. Лимфаденэктомия является обязательной процедурой. При лимфаденэктомии производится удаление следующих групп лимфоузлов - клетчатка с лимфоузлами в области печеночно-двенадцатиперстной связки, панкреатодуоденальной зоны, по ходу общей печеночной артерии.

При вовлечении в опухолевый процесс воротной вены оправдана ее краевая или циркулярная резекция с последующей пластикой. Систематическая резекция воротной вены (концепция Neuhaus) вне зависимости от ее вовлечения в опухолевый процесс не является общепризнанной. Сегментэктомия I является обязательной процедурой особенно при Bismuth- Corlette IIIa и Bismuth-Corlette IIIв. Лечение данной группы больных затрудняет неточная дооперационная оценка распространенности первичной опухоли: до 29% пациентов выполняются R1 и R2 резекции. Предоперационное морфологическое подтверждение диагноза может представлять значительные сложности. При характерной клинике и соответствующей рентгенологической картине от морфологического подтверждения диагноза перед операцией можно воздержаться.

Врастание опухоли во внутрипеченочную портальную триаду является основной причиной внутриорганного метастазирования и на основании этого рекомендуется выполнять только анатомические резекции печени.

Интраоперационное гистологическое исследование краев резекции желчных протоков является обязательной процедурой.

Перед резекцией печени оправдано дренировование только одной доли печени. К двухстороннему дренированию прибегают в случае холангита или холангиогенных абсцессов, низком темпе коррекции гипербилирубинемии, при отсутствии уверенности в объеме предполагаемой операции. Предпочтение - чрескожная чреспеченочная холангиостомия.

В группе больных, которым планируется правосторонняя гемигепатэктомия или расширенная правосторонняя гемигепатэктомия необходимо оценка объема остающейся левой доли печени.

При показателе менее 40% оставшейся паренхимы печени оправдано выполнение эмболизации правой ветви воротной вены. Резекция печени возможна через 3 недели после данной процедуры с учетом контрольного измерения остающегося объема печени.

Хирургическое лечение является единственным методом выбора для обеспечения долговременной выживаемости у пациентов с холангиокарциномой ворот печени , но ассоциировано с высоким уровнем осложнений и смертности. Уровень послеоперационной смертности составляет от 8 до 20%, осложнения проявляются в 70 - 90% случаев.

Паллиативные, или условно радикальные резекции могут улучшить результаты лечения пациентов с внепеченочными желчными протоками - приводятся довольно высокие показатели долговременной выживаемости и эффективности.

Имеются единичные публикации о целесообразности пересадки печени у больных с опухолями внепеченочных желчных протоков. В клинике Мейо после предоперационной химио-лучевой (брахитерапии) терапии у нерезектабельных больных выполнены 9 ОТП, медиана продолжительности жизни составила 44 мес. (17-83мес), 7 из 9 пациентов пережили 3-х годичный срок наблюдения и только у 1 пациента развился рецидив опухоли. Целесообразность такого подхода оспаривается. Пересадка печени оправдана только в рамках клинических исследований.

Роль адъювантной химиотерапии после R0 резекций при холангиокарциноме обсуждается ввиду разноречивых данных о ее эффективности. Некоторые исследователи приводят данные об улучшении выживаемости. Однако, такие результаты спорны, т.к., во многих случаях они статистически недостоверны и ограничены ввиду короткого периода наблюдения. Ряду исследователей не удалось продемонстрировать какого-либо превосходства в показателях выживаемости, предоставляемых послеоперационной химиотерапией.

Значимое влияние адъювантной химиотерапии на выживаемость отмечено в подгруппе пациентов с метастатическим поражением лимфоузлов , но не в подгруппе без поражения лимфоузлов. Адъювантная химиотерапия ассоциирована с лучшей выживаемостью пациентов с позитивным статусом краев резекции, хотя разница не достигла статистически значимого уровня.

У больных подвергшихся R1 или R2 резекции оправдано проведение дополнительных методов лечения. К ним относятся – системная химиотерапия, лучевая терапия (с включением внутрипротоковой лучевой терапии), фотодинамическая терапия.

У части больных может применяться неоадъювантная терапия. Объективными критериями оценки могут быть признаны показатели безрецидивной и общей выживаемости. Такие распространённые критерии, как опухолевый ответ и лечебный патоморфоз, малоэффективны в изучении эффективности предоперационной химиотерапии в комбинированном лечении опухоли внепеченочных желчных протоков. У пациентов с диагнозом внепеченочной холангиокарциномы, которые подверглись дооперационной химиолучевой терапии, может быть получен полный морфологический ответ.

Результаты таких видов лечения требуют дальнейшего изучения. Таким образом, роль паллиативной неоадъювантной терапии все еще является исследовательской.

Системная химиотерапия не проводится у больных при показателях билирубина выше 2-х норм. Наличие дренажей в желчных протоках не является противопоказанием к проведению системной химиотерапии. Наличие гнойного холангита может изменять сроки проводимого лечения. Необходимо оценивать наличие холангиогенного сепсиса. Динамический контроль за холангиостомами позволяет снизить вероятность гнойных осложнений.

Лучевая терапия может проводится неоперабельным больным при отсутствии внепеченочных проявлений заболевания. Применяется дистанционная и внутрипротоковая лучевая терапия. Возможно комбинирование данных методик. Дистанционная лучевая терапия рака внепеченочных желчных протоков в самостоятельном варианте имеет ограниченное применение по причине высокого риска лучевых повреждений прилежащих органов и собственно ткани печени, имеющими низкую толерантность к лучевой нагрузке, что не позволяет подвести к опухоли радикальную дозу облучения. Внутрипротоковая лучевая терапия позволяет подводить источник радиоактивного излучения (гранулированный 192-Ir) непосредственно к опухоли, минимизируя побочные лучевые влияния на интактные органы и ткани. Внутрипротоковая лучевая терапия выполняется посредством последовательного автоматического введения гранулированного источника излучения в пораженный опухолью желчный проток через установленный чрескожный чреспеченочный желчеотводящий катетер. Облучение проводится ежедневно, фракционно, по 4гр за фракцию, до достижения лечебной дозы в 60Гр по изоэффекту. Метод достоверно улучшает результаты лечения больных раком внепеченочных желчных протоков по сравнению с паллиативными желчеотводящими вмешательствами.

Фотодинамическая терапия (ФДТ) – бинарный метод лечения, включающий селективное накопление опухолью фотосенсибилизатора и последующую его активацию светом определенной длинной волны. Это запускает каскад внутриклеточных реакций, приводящих к гибели опухолевые клетки. Возможно, некроз в зоне накопления фотосенсибилизатора – один из механизмов действия ФДТ. Предполагается, что иммунологический и антибактериальный компоненты ФДТ также имеют значение в улучшении выживаемости.

Внутрипротоковая ФДТ выполняется после предварительной билиарной декомпрессии. Низкая токсичность фотосенсибизаторов позволяет производить вмешательство даже при частично купированной желтухе. Доставка света к инфильтрированным опухолью протокам может осуществляться эндоскопически либо интервенционно под рентгено-телевизионным контролем по холангиостомическим каналам. Сеансы внутрипротоковой ФДТ могут производиться многократно.

Не многочисленные клинические исследования продемонстрировали обнадеживающие результаты. Очевидна необходимость в рандомизированных исследованиях.

Определенные перспективы может иметь сочетанное лечение, включающее системную химиотерапию и внутрипротоковую ФДТ либо внутрипротоковую брахитерапию с последующей внутрипротоковой ФДТ и др. комбинации. Имеются единичные сообщения о целесообразности применения неоадъювантной ФДТ для увеличения радикальности оперативных вмешательств и уменьшения частоты несостоятельности гепатикоеюноанастомозов в послеоперационном периоде.

Поскольку основным и ранним синдромом при раке внепеченочных желчных протоков угрожающим жизни больного, является механическая желтуха, паллиативными методами лечения следует считать различные способы желчеотводящих вмешательств. При своевременном желчеотведении и ликвидации механической желтухи средняя продолжительность жизни пациентов достигает 12 месяцев.

Наименее инвазивным способом является эндоскопическое транспапиллярное стентирование желчных протоков. Однако имеет ограниченное применение в связи с технически сложным выполнением, частой миграцией стента, быстрой его окклюзией солями желчных кислот или опухолевыми массами.

Наибольшее распространение получила методика чрескожного чреспеченочного дренирования желчных протоков, с установкой наружного или наружно-внутренних транспеченочных катетеров. Достоинствами методики являются адекватное контролируемое желчеотведение, возможность быстрой замены катетеров при их обтурации, создает удобный доступ для дальнейших диагностических и лечебных манипуляций в зоне опухолевого поражения протоков. Недостатком является инвазивность процедуры.

Чрескожное чреспеченочное стентирование желчных протоков самораскрывающимися нитиноловыми эндопротезами. Преимущества: более длительный срок службы, меньшее число миграций, высокое качество жизни. Недостатки: небольшой срок функционирования стента, невозможность или значительные трудности при его извлечении, при обтурации – необходимость выполнения повторного чрескожного чреспеченочного дренирования желчных протоков.